KR20150009565A - 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 그 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물, 그 제조방법과 용도에 관한 것이다. 상기 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물은 일반식(I)로 표시되는 구조를 구비한다. 상기 일반식(I)로 표시되는 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 신호 경로를 억제할 수 있기에, 암과 같은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 관련질병 치료용 약물 제조에 사용될 수 있다.

Description

피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 그 제조방법 및 용도{Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compound, and preparation method and application thereof}
본 발명은 일반식 I 로 표시되는 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물, 그 제조방법과 용도에 관한 것이다. 일반식 I 로 표시되는 화합물 I 은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K)의 신호 경로를 억제할 수 있기에, 암과 같은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 관련질병 치료용 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.
PI3K 는 지방과 단백질의 이중 키나아제인 바, 포스파티딜이노시톨 중 이노시톨(phosphatidyl-inositol) 고리의 3 위치를 인산화시켜 포스파티딜이노시톨-3-인산(PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-디인산(PIP2)과 포스파티딜이노시톨-3,4,5-삼인산(PIP3)을 생성할 수 있다. PIP, PIP2 와 PIP3 는 중요한 제 2 전달자(second messenger)로서, PH 구조구(pleckstrin homology domain), FYVE 구조구(제일 처음 발견한 FYVE 구조구를 함유한 단백질 Fab1p, YOTB, Vac1p 과 EEA1 의 첫번째 자모로 명명하였음, 참고문헌 Gaullier, J, M.; Simonsen, A.; D' Arrigo, A.; Bremnes, B.; Stenmark, H., Chem. Phys. Lipids, 1999, 98: 87-94 를 참조바람), PX 구조구(Phox homology domain) 및 기타 인지질 결합 구역을 함유하는 단백질과 결합하고 활성화되어 하나의 신호 캐스캐이드(signal cascade) 복합물을 형성하고, 최종적으로 세포의 증식, 분화, 생존과 전이 등 활동을 조절한다(문헌 Vanhaesebroeck, B.; Leevers, S. J.; Ahmadi, K.; Timms, J.; Katso, R.; Driscoll, P. C.; Woscholski, R.; Parker, P. J.; Waterfield, M. D., Annu. Rev. Biochem., 2001, 70: 535-602 를 참조바람).
유전자 서열의 동원성, 기질(substrate) 특이성 및 기능이 다르다는데 의하면, PI3K 슈퍼패밀리(superfamily)는 주요하게 I 형, II 형과 III 형 PI3K 세가지로 나뉜다. I 형 PI3K 는 지금까지 연구가 가장 넓은 한가지이다. I 형 PI3K 의 기질은 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜이노시톨-4-인산(PI(4)P), 포스파티딜이노시톨 4,5-이인산(PI(4,5)P2)이다. 이는 하나의 촉매 아단위(subunit)와 하나의 조절 아단위로 이루어진 헤테로다이머이다. 조절 아단위와 활성 매커니즘이 다르기때문에, I 형 PI3K 는 또 PI3K IA 와 PI3K IB 두가지로 나뉜다. 여기서, PI3K IA 는 PI3Kα, PI3Kβ와 PI3Kδ를 포함하고, 수용체 타이로신(Tyrosine) 키나아제로 활성화되며, PI3K IB 는 단지 PI3Kγ로 이루어지고, G 단백 커플링 수용체로 활성화된다. PI 와 PI(4)P 는 II 형 PI3K 의 기질이다. II 형 PI3K 는 PI3KC2α, PI3KC2β와 PI3KC2γ를 포함한다. 이들의 특징은 탄소단에 하나의 C2 구역이 있다는 것인 바, 이는 이들의 활성이 칼슘 이온의 조절제어를 받는다는 것을 의미한다. III 형 PI3K 의 기질은 PI 뿐이다. 이들의 활성화 매커니즘은 지금까지 밝혀지지 않았다(문헌 Engelman, J. A.; Luo, J.; Cantley, L. C., Nat. Rev. Genet., 2006, 7: 606-619 을 참조바람).
PI3K 의 과도한 활성화는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제/단백질 키나아제 B/포유동물 라파마이신 타깃 단백(PI3K/Akt/mTOR)의 신호 경로를 개통하여 세포의 생존과 증식을 촉진하고, 이는 60％의 인류 종양에 광범위하게 존재한다. 암억제 유전자 PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)는 포스파티딜이노시톨 중 이노시톨 고리 3 위치를 인산화시키고, PI3K 의 활성을 길항시키며, 많은 암 중에서 기능이 부족하다. 일부 흔히 보는 상피암에서, 코드가 p110α인 유전자 PI3K3CA 의 돌연변이 확율은 30％를 초과한다. 이밖에, 기타 암에서 PI3K3CA 와 단백질 키나아제 B(Akt)의 유전자 증폭이 단백질의 발현을 촉진한다는 것을 발견하였다(문헌 Engelman, J. A., Nat. Rev. Cancer, 2009, 9: 550-562 를 참조바람). 이런 사실은 모두 PI3K 와 종양의 발생발전이 밀접한 관계가 있다는 것으 표명한다. 라파마이신 표적단백질(mTOR)은 단백질 키나아제 B 의 중요기질 중 하나인 바, 세린/트레오닌(Serine threonine) 키나아제이다. 단백질 키나아제 B 는 두가지 경로를 통하여 라파마이신 표적단백질을 활성화시키는 바, 직접 mTOR 를 인산화시키거나, 또는 불활성화 암억제 유전자 TSC2 (Tuberous sclerosis protein 2)를 통하여 간접적으로 mTOR 의 활성을 증강시킨다. 활성화된 mTOR 는 주요하게 리보솜 S6 키나아제(S6K1, 또는 P70S6K 라고 함), 진핵세포를 조절제어하는 것을 통하여 초기인자 4E(eIF-4E) 결합 단백질 1(4E-BP1)를 번역하고, 신호 전달 및 전사 활성화 인자 3(STAT3) 등 다운스트림 신호 경로를 번역시켜, 직접적 또는 간접적으로 번역 초기단계, 전사, 마이크로필라멘트 재조합, 막 이송, 단백질 분해, 단백질 키나아제 C(PKC)의 경로에 참여하고, 리보솜 단백질의 합성과 tRNA 의 합성 등 아수의 세포 증식과 성장에 관련된 부분의 조절제어에 참여한다. 따라서, mTOR 는 하나의 세포 성장과 증식의 중심 조절 단백질이고, 새로운 항종양 약물의 타깃 포인트가 되었다.
PI3K 및 다운스트림 신호 단백질 mTOR 의 억제제는 전망이 아주 좋은 항종양 약물이다. 현재, 다수의 PI3K 범 억제제는 이미 임상연구에 들어갔는 바, 예를 들면 GDC-0941, XL-147, PX-866 등이다. 그러나 이런 임상연구의 약물은 종류와 수량에서 항종양 약물의 연구 수요를 만족시키지 못할 뿐만아니라, PX-866 는 Wortmannin 에서 오기에 합성이 쉽지 않고, GDC-0941 의 활성도 향상시켜야 하는 등 여러가지 문제가 존재한다. 따라서, 활성이 더욱 높고, 안전성이 더욱 좋은 타깃 PI3K 항종양 약물을 발견하고 연구해내는 것은 현재 국제적인 항종양 약물 연구개발의 중요한 분야 중 하나이다.
피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진의 구조는 약물 화학에서 하나의 우월한 구조이다. 상기 우월한 구조를 푸린(purine) 유사물로 보도한 후(문헌 Hayashi, M.; Araki, A.; Maeba, I., Heterocycles, 1992, 34: 569-574. Patil, S. A.; Otter, B. A.; Klein, R. S., Tetrahedron Lett., 1994, 35: 5339-5342 을 참조바람), 이런 우월한 구조를 함유하는 화합물이 점점 더 많이 합성되었고 여러가지 생물활성을 나타냈다. 예를 들면 JAK2 억제제(문헌 Weinberg, L. R.; Albom, M. S.; Angeles, T. S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 21: 7325-7330 을 참조바람), 범 Aurora 키나아제 억제제(Abraham, S.; Hadd, M. J.; Tran, L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21: 5296-5300.), p38α유사분열원 활성화 단백질 키나아제(p38α MAPK) 억제제(Liu, C.; Lin, J.; Wrobleski, S. T. et al., J. Med. Chem., 2010, 53: 6629-6639.), 림파종 키나아제 ALK 억제제(Mesaros, E. F.; Thieu, T. V.; Wells, G. J. et al., J. Med. Chem., 2012, 55: 115-125.), VEGFR-2 와 FGFR-1 이중 억제제(Cai, Z.-w.; Zhang, Y.; Borzilleri, R. M. et al., J. Med. Chem., 2008, 5: 1976-1980.), VEGFR-2 억제제(Hunt, J. T.; Mitt, T.; Borzilleri, R. et al., J. Med. Chem., 2004, 47: 4054-4059.), EGFR1/2 억제제(Gavai, A. V.; Fink, B. E.; Fairfax, D. J. et al., J. Med. Chem., 2009, 52: 6527-6530.), IGF-1R 억제제(문헌 Wittman, M. D.; Carboni, J. M.; Yang, Z. et al. J. Med. Chem., 2009, 52: 7360-7363 을 참조바람), Met 키나아제 억제제(문헌 Schroeder, G. M.; Chen, X.-T.; Williams, D. K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 18: 1945-1951 을 참조바람)으로 사용되고, 이밖에 이런 우월한 구조를 함유하는 화합물 EGFR 억제제 AC-480(WO-2004054514), VEGF-2 수용체길항제 BMS-690514(WO2005/066176A1), IGF-1R 길항제 BMS-754807(US2008/0009497 A1) 등은 모두 이미 임상연구에 들어갔다. 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진 모핵의 합성방법도 보도된 바가 있는 바, 예를 들면 문헌 Thieu, T; Sclafani, J. A.; Levy, D. V. et al., Org. Lett., 2011, 13: 4204-4207 이다. 이상에서 언급된 문장을 제외하고도, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진 모핵구조, 예를 들면 키나아제 억제제(공개번호 : US2006/0084650A1), EGFR 키나아제 억제제(공개번호 : US2006/0089358A1, WO2006/069395), VEGFR-2 와 FGFR-1 억제제(공개번호 : WO2004/009784, WO2004/043912), 중간체 합성방법 특허출원(WO2007/005709, WO2008/083398), 타이로신 수용체키나아제 억제제(WO2007/061882, WO2008/131050), Aurora 키나아제 억제제(공개번호 : WO2009/136966), JAK 키나아제 억제제(공개번호 : WO2010/002472)에 관한 많은 특허출원이 있다. 상술한 바와 같은 이미 보도된 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진은 모두 본 발명에 따른 화합물 및 그 PI3K 억제제로 사용되는 내용을 포함하지 않는다.
상술한 바를 감안하여, 본 발명자는 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진을 모핵구조로 하여, 일련의 PI3K 억제제를 설계합성하였고, 본 발명의 화합물은 체내외에서 모두 양호한 생물황성을 나타내며 새로운 항종양 약물로 발전할 전망이 높다.
본 발명의 목적은 새로운 일반식 I 로 표시되는 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진 유도체를 제공하는데 있다.
Figure pct00001
상기 식에서,
X=CH 또는 N 이고,
R1 는 -NR5R6 이며,
R2 는
Figure pct00002
이고,
R3 은 -NH2, -NHC(O)NHR11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, -CH2OH, -CH2S(O)2R12 또는 -CH2NHS(O)2R12 이며,
R4 는 H 또는 CF3 이고,
R5 와 R6 은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나 또는 이들과 연결된 질소원자와 함께 치환 또는 비치환된 5∼8 원 포화 헤테로고리이며, 상기 치환기는 -S(O)2R12 이고,
R7, R8, R9 와 R10 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 R7 와 R8 또는 R9 와 R10 은 이들과 연결된 탄소원자를 브리지 헤드 탄소원자로 하여 모르폴린 고리와 이고리식 헤테로 브리지 고리를 형성하며,
R11 은 C1-C4 알킬, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 벤질, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 페닐, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 이소옥사졸 또는 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 피리딜이고, 상기 하나 또는 다수의 치환기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CF3, -C(O)OR12, -C(O)NR12R15,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
으로부터 선택된 기이며;
R12 와 R15 는 각각 독립적으로 C1-C3 의 알킬이다.
바람직하게는, 상기 일반식 I 의 구조는 하기와 같다.
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
R1, R2, R11 과 R12 의 정의는 상술한 바와 같다.
진일보로 바람직하게는,
R1 은 디메틸아미노 또는 1-메틸술포닐피페라진이고,
R2 는 모르폴린, (S)-3-메틸모르폴린 또는 8-옥시-3-니트릴 헤테로 이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기이며,
R3 은 -NH2, -NHC(O)NHR11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, -CH2OH, -CH2S(O)2R12 또는 -CH2NHS(O)2R12 이고,
R4 는 H 또는 CF3 이며,
R11 은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 터트부틸, 이소부틸, 4-플루오로벤질 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 페닐, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 이소옥사졸 또는 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 피리딘 고리이고, 상기 치환기는 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 카르베톡시, 디메틸아미노카르보닐, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐과 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐로부터 선택된다.
진일보로 바람직하게는, 일반식 I 로 표시되는 화합물은 하기와 같은 구조를 구비한다.
Figure pct00008
R1, R2, R11 과 R12 의 정의는 상술한 정의와 같고,
R16 과 R17 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나, 또는 R16 와 R17 가 이들과 연결된 질소원자와 4-메틸피페라진, 4-디메틸아미노피페리딘 또는 피페리딘-1-기를 형성한다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 하기의 표 1 로 표시되는 화합물을 제공한다.
표 1. 대표적인 일반식 I 로 표시되는 화합물의 구조
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명의 다른 목적은 하기의 단계를 포함하는 일반식 I 로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 식에서, R13 은 니트릴 또는 -CH2OAc 이고, R14 는 아미노 또는 -CH2OH 이다.
단계 1)에서, 피롤로 유도체 1 이 무수처리를 거친 N,N-디메틸포름아미드에서 염기의 존재하에서 클로라민과 N-아미노화 반응을 진행하여 화합물 2 를 얻는다.
단계 2)에서, 식 2 로 표시되는 화합물에 대하여 정제를 진행하지 않고 아미노분해를 진행하여 화합물 3 을 얻는다.
단계 3)에서, 화합물 3 과 방향족 알데히드를 금속 루이스산의 작용하에서 화합물 IIa 를 얻거나, 또는 루이스산, 예를 들면 트리플루오로붕소의 에테르 용액으로 화합물 3 과 알데히드의 축합을 촉매화하여 시프 염기(Schiff base)를 얻고 나서, 산화, 고리닫기를 진행하여 화합물 IIa 를 얻는다.
상기 금속 루이스산은 1 가 또는 2 가의 구리 시약이고, 예를 들면 브롬화 제 1 구리, 염화 제 1 구리, 아세트산구리 일수화물, 브롬화구리, 무수염화구리 또는 염화구리 이수화물 등이고, 바람직하게는 염화구리 이수화물인데, 그 이유는 염화구리 이수화물이 기타 구리 시약에 비하여 산율이 더 높고 뒤처리가 더욱 쉽기때문이다. 반응용매는 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드이고, 반응온도는 80-150℃이다.
단계 4)에서, 화합물 IIa 가 염소화 반응을 거쳐 화합물 IIb 를 얻는다.
상기 염소화 반응 시약은 삼염화산화인 또는 오염화인이고, 사용된 염기는 N,N-디메틸아닐린 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이다.
단계 5)에서, 화합물 IIb 가 모르폴린 또는 이의 유도체와 친핵 치환반응을 진행하여 화합물 IIc 를 얻는다.
단계 6)에서, 화합물 IIc 의 에스테르기가 가수분해반응을 진행하거나 또는 먼저 화합물 IIc 의 니트릴기가 환원반응을 발생한 후 다시 IIc 의 에스테르기가 가수분해반응을 진행하도록 한다.
단계 7)에서, 화합물 IId 가 아민 또는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 3-8 원 포화 헤테로고리와 반응하여 화합물 IIe 를 얻는다.
상기 아민은 디메틸아민 또는 메틸술포닐피페라진이다.
단계 8)에서, 환원제를 사용하여 화합물 IIe 를 환원시켜 화합물 I'를 얻는다.
상기 환원제는 보레인 테트라하이드로퓨란(borane Tetrahydrofuran) 또는 보레인 디메틸설파이드(borane dimethyl sulfide )이다.
단계 9)에서, 화합물 I'가 진일보로 반응(R11NCO 와 첨가반응을 발생하거나, R11OC(O)Cl 와 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응을 발생하거나, R11C(O)OH 또는 R11C(O)Cl 와 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응을 발생하거나, 또는 R12S(O)2Cl 와 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응)을 발생하여 일반식 I 로 표시되는 화합물을 얻는다.
구체적으로 일반식 Ia-If 로 표시되는 화합물은 하기의 단계를 통하여 제조될 수 있다.
(1) 일반식 IIIa-IIIc 로 표시되는 화합물의 합성과 N-(5-알데히드-4-(트리플루오로메틸)피리딜-2-)트리메틸아세틸 아미드(7)의 합성:
Figure pct00017
피롤로 유도체 1 이 무수처리를 거친 N,N-디메틸포름아미드에서 염기의 존재하에서 클로라민과 N-아미노화 반응을 진행하는 바, 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 칼륨 t-부톡시드일 수 있고, 얻는 화합물 2 는 정제를 거치지 않고, 밀봉된 관에서 포화된 암모니아의 메탄올 용액 또는 시중에서 판매되는 농아모니아수 용액으로 직접 아미노분해를 진행하여 화합물 3 을 얻는다. 화합물 3 과 상응한 방향족 알데히드(p-니트로벤잘데하이드(p-nitrobenzaldehyde), 3-포르밀벤질에틸에티르, N-(5-알데히드-4-(트리플루오로메틸)피리딜-2-)트리메틸아세틸 아미드)은 적합한 금속 루이스산의 작용하에서 화합물 IIIa, IIIb 또는 IIIc 를 얻고, 루이스산, 예를 들면 트리플루오로붕소의 에테르 용액으로 화합물 3 과 여러가지 알데히드의 축합을 촉매화하여 시프 염기를 얻고 나서, 산화, 고리닫기를 진행하여 화합물 IIIa, IIIb 또는 IIIc 를 얻을 수도 있다. 여기서, 금속 루이스산는 1 가 또는 2 가의 구리 시약이고, 예를 들면 브롬화 제 1 구리, 염화 제 1 구리, 아세트산구리 일수화물, 브롬화구리, 무수염화구리, 염화구리 이수화물 등이다. 염화구리 이수화물이 기타 구리 시약에 비하여 산율이 더 높고 뒤처리가 더욱 쉬우며, 반응용매는 디메틸술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드이고, 반응온도는 80-150℃이다.
Figure pct00018
여기서, 알데히드 7 은 3 단계를 거쳐 합성된다. 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘(4)이 클로로포름에서 N-브로모부탄이미드로 브롬화 반응을 진행하여 화합물 5 를 얻는다.화합물 5 의 아미노는 피발올(pivaloyl)로 보호된 후, n-부틸리튬/N,N-디메틸포름아미드/무수테트라하이드로퓨란의 조건하에서 화합물 7 을 얻는다.
(2) X=CH, R3 은 NHC(O)NHR11 인 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진 유도체 Ia, Ib 의 합성:
화합물 IIIa 은 삼염화산화인 또는 오염화인의 염소화를 거쳐 8 을 얻고, 염소화물 8 은 테트라하이드로퓨란에서 모르폴린 및 모르폴린의 유사물과 실온에서 반응을 진행하여 화합물 9 를 얻는다. 화합물 9 는 5％ 또는 10％의 팔라듐 카본 환원을 거쳐 화합물 10 을 얻고, 화합물 10 은 염기성 조건하에서 에스테르기와 가수분해하여 산 11 을 얻으며, 화합물 11 은 디메틸아민, 메틸술포닐피페라진 등 아민과 축합하여 12 를 얻는다. 화합물 12 를 환원제로 환원하여 화합물 13 을 얻고, 사용된 환원제는 보레인 테트라하이드로퓨란 또는 보레인 디메틸설파이드 용액이다. 환원산물 13 은 무수디클로로메탄에서 일련의 이소시아네이트(isocyanate) 에스테르와 실온에서 반응하거나 또는 상응한 아실 아지드화물과 디옥산(dioxane)에서 환류하여 Ia 를 얻는다. R11 이 4-카르베톡시페닐일 때, Ia 는 가수분해하여 화합물 14 를 생성한다. 화합물 14 는 디메틸아민, N-메틸피페라진, 4-디메틸아미노피페리딘 등과 축합하여 Ib 을 얻는다.
Figure pct00019
Figure pct00020
(3) X=CH, R3 이 CH2OH, CH2S(O)2R12, CH2NHS(O)2R12 인 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진 유도체 Ic-e 의 합성:
Figure pct00021
Figure pct00022
화합물 IIIb 가 염소화된 후, 테트라하이드로퓨란에서 모르폴린 및 모르폴린의 유사물과 실온에서 반응하여 화합물 16 을 얻는다. 화합물 16 에스테르기는 가수분해를 거친 후 화합물 17 을 얻고, 17 은 디메틸아민, 메틸술포닐피페라진 등 아민과 축합하여 18 을 얻는다. 화합물 18 은 보레인 테트라하이드로퓨란 용액 또는 보레인 디메틸설파이드 용액으로 환원되어 Ic 를 얻는다. Ic 는 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)의 작용하에서, 히드록시기가 떨어지기 쉬운 메탄설포네이트(methanesulfonate)로 전환되어 화합물 19 를 얻는다. 화합물 19 는 N-메틸피롤리돈에서, 알킬황산나트륨과 120℃의 마이크로웨이브에서 30 분간 반응하여 화합물 Id 를 얻는다. 화합물 19 는 먼저 아미노분해되어 화합물 20 을 얻고, 20 은 이어서 알킬설포클로라이드와 반응하여 화합물 Ie 을 얻는다.
(4)X=N, R3 은 NH2, NHC(O)NHR11, NHC(O)OR11 이고, R4 는 CF3 인 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진 유도체 If-Ig 의 합성:
Figure pct00023
화합물 IIIc 는 염소화를 거친 후, 테트라하이드로퓨란에서 모르폴린및 모르폴린의 유사물과 실온에서 반응하여 화합물 22 를 얻는다. 화합물 22 의 에스테르기는 가수분해를 거친 후 산물 23, 23 와 아민이거나 치환 또는 비치환된 포화 헤테로고리와 축합하여 24 를 얻는다. 화합물 24 는 보레인 테트라하이드로퓨란 용액 또는 보레인 디메틸설파이드 용액으로 환원되어 If 를 얻는다. 화합물 If 는 무수디클로로메탄에서 이소시아네이트에스테르 또는 클로로포르메이트와 실온에서 반응하여 Ig 를 얻는다.
본 발명에 따른 화합물은 PI3K 키나아제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있다. 따라서, 이런 화합물은 PI3K 경로와 관련된 질병을 치료하는데 사용될 수 있고, 특히 종양 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제와 라파마이신 표적단백질 억제제의 약물을 제조하는데 있어서, 즉 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 관련질병을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서 일반식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 응용을 제공하는데 있다. 상기 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 관련질병은 종양을 포함한다. 상기 종양은 인간 횡문근육종, 비소세포폐암, 인간 신경교종, 전립선암, 난소암, 간암, 결장암, 유선암 등을 포함한다.
이밖에, 본 발명은 치료효과량의 일반식 I 로 표시되는 화합물을 포함하는 약물 조성물을 제공하는 바, 상기 약물 조성물은 담체, 부형제 등과 같은 기타 성분을 더 포함할 수 도 있다.
본 발명은 치료효과량의 일반식 I 로 표시되는 화합물을 포함하는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 관련질병의 치료방법을 제공한다.
도 1 은 I-33 이 인간 횡문근육종 Rh30 세포와 인간 신경교종 U87MG 세포 PI3K 신호 경로에 대한 영향을 나타낸 도면이다.
도 2 는 화합물 I-30, I-33 이 인간 신경교종 U87-MG 누드마우스 피하이시 종양의 성장 억제 작용을 나타내는 도면이다.
이하, 실시예를 결부하여 본 발명에 대하여 진일보로 설명하기로 한다. 그러나 이런 실시예들은 절대 본 발명에 대한 어떠한 한정도 아니다. 모든 실시예에서, 1H NMR 는 BrucherAM-400 형과 GEMINI-300 형 핵자기공명분광계(NMR spectrometer)로 기록하였고, 화학 변위는 δ(ppm)로 표시하였고, 질량 스펙트럼은 MAT-95 형 질량 분석기로 기록하였으며, 분리용 실리카겔은 200∼300 메쉬이다.
실시예
1, 1-아미노-5-아미드-1H-피롤로-3-메틸 포르메이트(3)의 제조
Figure pct00024
9 g 염화암모늄, 330 mL 에테르의 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 피펫(pipette)으로 15 mL 농암모니아수를 첨가하며, 항압 적하 깔때기를 통하여 216 mL 5％(질량백분비)의 하이포아염소산나트륨(sodium hypochlorite) 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 -10℃하에서 30 분간 교반한다. 분액을 진행하고, 유기층은 냉각된 포화 식염수로 세척하며(클로라민은 불안정하기에 냉각된 포화 식염수로 세척하여야 한다), 유기층에 무서염화칼슘을 첨가하고 -40℃에 놓고 1 시간 건조시킨 후 사용한다.
화합물 피롤로-1,3-디카르복시산 에스테르 1(5 g, 25.4 mmol, 그 제조방법은 문헌 Kamijo, S., Kanazawa, C., and Yamamoto Y. J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 9260-9266 을 참조바람. 사용된 원료 메틸프로피로레이트, 이소니트릴에테르아세트산은 다그로 캐미칼(Dagro chemical)에서 구매함)을 25 mL 무수처리를 거친 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 아이스배스로 0℃까지 냉각시킨다. 배치(batch) 방식으로 수산화나트륨(60％, 광물유로 포장, 1.22 g, 30.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, 일차적으로 앞에서 얻은 300mL 클로라민에테르 용액을 첨가하고, 질소 기체로 보호한다. 실온하에서 하루밤 교반한다. 포화 티오황산나트륨 용액으로 퀀칭(quenching)하고, 물을 넣어 희석한다. 에테르층, 물층을 분리하고 에테르아세트산으로 1 번 추출하며, 유기층을 합병하고, 물로 세번 세척하고, 무수 황산나트륨으로건조시키며, 감압농축하여 6.2g 의 조품을 얻는다. 정제를 거치지 않고 직접 아미노분해를 진행한다. 매 3g 의 조품에 80ml 의 포화 메탄올암모니아 용액을 첨가하고, 80℃에서 관을 닫고 이틀간 반응시키며 고체가 석출할 때까지 농축시키고 1 시간 좌우 정치시키며, 여과를 진행하여 3g 의 백색 고체를 얻는다. 두 단계의 수율은 64.6％이다. m.p. 는 222-224℃이다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.95 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (EI) m/z (％):183 (M+ , 100).
2, 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-브로모피리딘(5)의 제조
2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘(5 g, 30.8 mmol, 하북랑팡베이신화학공업유한회사(河北廊坊北
Figure pct00025
化工有限公司))을 100 mL 클로로포름에 용해시키고, 배치 방식으로 N-브로모부탄이미드(5.92 g, 33.3 mmol)를 첨가하며, 실온하에서 어둡거나 빛을 피해 3 시간 교반한다. 농축시키고, 컬럼을 통과시켜 정제하여(석유에테르:에테르아세트산=10;1 와 디클로로메탄 구배 용출), 4.33g 의 적색 고체를 얻는다. 수율은 58.2％이다. LC-MS:240 (M+ 1), 242 (M+ 2+ 1).
3, N-(5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-기)트리메틸아세틸 아미드(6)의 제조
Figure pct00026
아이스배스에서, 화합물 5(50.0 g, 207 mmol)와 트리에틸아민(37.9 mL)의 디클로로메탄(300.0 mL) 용액에 점차적으로 29.8 g 트리메틸아세틸 클로라이드(226 mmol)를 적가하되, 1 시간 내에 적가를 끝내고, 계속하여 원료가 소실될 때까지 2 시간 교반한다. 반응액에 150 mL 물을 첨가하고, 실온하에서 10 분간 교반하여 유기층을 분리해낸다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키며, 에테르아세트산을 플래시 컬럼(LZ146175CN08)에 통과시켜 백색 고체(57.7 g, 85.6％)를 얻는다.
m.p. 126-128 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (brs, 1H), 1.33 (s, 9H).
4, N-(5-포르밀-4-(트리플루오로메틸)피리딜-2-)트리메틸아세틸 아미드(7)의 제조
Figure pct00027
화합물 6(15.0 g, 46.2 mmol)을 350 mL 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 질소 기체의 보호하에서, -78℃까지 냉각시키며, 반응액에 45 mL 2.5 Mn-부틸리튬의 테트라하이드로퓨란 용액을 천천히 적가하되 1 시간 내에 적가를 끝낸다. 상기 반응액을 -78℃의 온도하에서 1 시간 교반한 후, 15 mL 무수 N, N-디메틸포름아미드를 -78℃의 온도하에서 계속하여 2.5 시간 교반한다. 반응액에 120mL 1M 의 희염산을 넣어 퀀칭하고, 에테르아세트산으로 추출한다(200 mL×3). 유기층을 합병하고 순차적으로 물(200 mL×3), 포화 식염수(200 mL)를 사용하여 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과를 진행한다. 액체를 여과시키고 농축한 후 컬럼에 통과시켜 정제하여(석유에테르:디클로로메탄:에테르아세트산=60;10;1) 백색 고체 7.1 g(56.1％)을 얻는다. m.p. 96-98 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 10.32 (br s, 1 H), 9.01(s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
5, 화합물 IIIa-IIIc 의 통용적인 제조방법
화합물 3(55 mg, 0.3 mmol), 상응한 알데히드(0.3 mmol), 염화구리 이수화물(51 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 5 mL 디메틸술폭시드를 첨가하고, 80-150℃에서 반응시킨다. 반응이 완료된 후, 냉각시키고 물에 쏟아넣어 고체를 석출시킨 뒤 여과시킨다. 조품의 용해도가 차하기에 메탄올을 사용하여 세척하면 용해도가 좋아진다. 컬럼(디클로로메탄:메탄올= 50;1)에 통과시켜 정제한다.
2-p-니트릴페닐-4-옥소-3,4-피롤린[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(IIIa)의 제조
Figure pct00028
상기 5 의 통용적인 제조방법에 의하여, p-니트로벤잘데하이드와 화합물 3 을 반응시켜 옅은 황색 고체 화합물 IIIa 을 얻고, 수율은 72.0％이다. m.p. ＞ 300 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.52 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). LRMS (EI) m/z (％):314 (M+ , 85), 283 (100). HRMS 계산값은 C14H10N4O5:314.0651 이고, 실측값은 314.0659 이다.
2-m-아세톡시메틸페닐-4-옥소-3, 4-피롤린[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(IIIb)의 제조
Figure pct00029
상기 5 의 통용적인 제조방법에 의하여, 3-포르밀-벤질아세트산와 화합물 3 을 반응시켜 회백색 고체화합물 IIIb 을 얻고 수율은 39.0％이다. m.p.202-203 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.29 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (dt, J=1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LC-MS:342 (M+ 1).
2-(4-트리플루오로메틸-6-피발올-피리딘-3-기)-4-옥소-3, 4-피롤린[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(IIIc)의 제조
Figure pct00030
상기 5 의 통용적인 제조방법에 의하여, 화합물 7 과 화합물 3 을 반응시켜 옅은 황색 고체 화합물 IIIc 을 얻고 수율은 25.9％이다. m.p. 244-245 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.47 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LC-MS:438 (M+ 1).
6, 2-p-니트릴페닐-4-옥시 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(8)의 제조
Figure pct00031
화합물 IIIa(4.74 g, 15.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (4.34 g, 35.6 mmol)의 혼합물에 삼염화산화인 20 mL 을 첨가하고 5 시간 환류시킨다. 냉각시킨 후, 감압하여 일부분 삼염화산화인을 증발시키고, 나머지를 추출얼음에 쏟아넣고 여과, 건조시켜 황색 고체(4.6 g, 91.8％)를 얻는다. m.p. 218-223℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.54 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). MS (EI) m/z (％):332 (M+ , 100), 334 (M+ 2, 33).
7, 화합물 9 의 제조
2-p-니트릴페닐-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(9a)
Figure pct00032
화합물 8(4.6 g, 13.8 mmol)을 150 mL 테트라하이드로퓨란에 현탁시키고 3.6 mL 모르폴린을 적가하고 실온에서 5 시간 반응시킨다. 여과하여 3.9 g 고체를 얻고, 여과액은 디클로로메탄을 사용하며, 컬럼을 통과시켜 1.1 g 의 황색 화합물 9a(94.3％)을 얻는다. m.p. 296-300℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.29 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.91 (t, J=4.8 Hz, 7H). LC-MS:384 (M+ 1).
2-p-니트릴페닐-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로 이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(9b)
Figure pct00033
화합물 8(100 mg, 0.3 mmol)을 15 mL 테트라하이드로퓨란에 현탁시키고, 8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄염산염(54 mg, 0.36 mmol)과 1 방울의 트리에틸아민을 적가하고, 실온에서 3∼4 시간 반응시키며, 감압하여 용매를 증발시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 디클로로메탄 칼럼에 통과시켜 109 mg 황색 고체 9b(88.6％)를 얻는다. m.p. 278-280℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.45 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.60 (br s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (br, s, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H). LC-MS:410 (M+ 1).
8, 화합물 10 의 통용적인 제조방법
화합물 9(13 mmol)에 500 mL 메탄올와 클로로포름의 혼합용매(1:1), 10 ％의 팔라듐탄소(원료 중량의 10％)을 첨가하고 실온에서 수소 기체를 통과시켜 24 시간 한원시킨다. 규조토의 도움하에서 여과하여 팔라듐탄소를 제거하고, 액체를 여과하며 감압, 농축을 진행하여 화합물 10 을 정량으로 얻는다.
2-p-아미노페닐-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(10a)
Figure pct00034
화합물 10 의 통용적인 제조방법에 의하여, 9a 에서 10a 을 제조해 내고, 백색 고체이다. m.p. 238-240℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.70 (br, s, 2H), 4.04 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.5 Hz, 4H). MS (EI) m/e (％):353 (M+ , 100).
2-p-아미노페닐-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(10b)
Figure pct00035
화합물 10 의 통용적인 제조방법에 의하여, 9b 에서 10b 을 제조해내고 황색 고체이다. m.p. 254-256℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.53 (br s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (br, s, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 2H). LC-MS:380 (M+ 1).
9, 화합물 11 의 제조방법
2-p-아미노페닐-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름산(11a)
Figure pct00036
화합물 10a(14 mmol)을 150 mL 에탄올에 현탁시키고, 30 mL 2M 의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 전부 용해될 때까지 환류시키면 기본적으로 반응이 완전하다. 2 mL 아세트산을 첨가하고, 감압하여 대부분의 용매를 증발시키고 고체를 석출시키며 여과하여 화합물 11a(3.25 g, 68.5％)을 얻는다. m.p. ＞ 300℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.02 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.77 (t, J=4.4 Hz, 4H). MS (EI) m/e (％):339 (M+ , 100).
2-p-아미노페닐-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름산(11b)
Figure pct00037
화합물 11a 의 제조방법과 동일한 방법에 의하여, 360 mg 화합물 10b(0.95 mmol)을 원료로 가수분해를 진행하여 화합물 11b(270 mg, 77.9％)을 얻는다. m.p. 278-280℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.55 (br s, 2H), 4.51 (br s, 4H), 3.48 (br, s, 1H), 3.44(br, s, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.75 (m, 2H). LC-MS:366 (M+ 1).
10, 화합물 12 의 통용적인 제조방법
2-p-아미노페닐-N, N-디메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름아미드(12a)
Figure pct00038
디메틸아민염산염(686 mg, 8.4 mmol)에 30 mL 무수 처리를 거친 N,N-디메틸포름아미드을 첨가하고, 탄산칼륨(3.48 g, 25.2 mmol)을 첨가하며 실온에서 30 분간 교반한다. 다음, 화합물 11a(4.2 mmol), 벤조트리아졸-N, N, N', N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(4.77 g, 12.6 mmol), 트리에틸아민(2.9 mL, 21 mmol)을 첨가하고, 질소 기체의 보호하에서 실온에서 하루밥 반응시킨다. 물에 쏟아넣고 여과시킨다. 여과액은 에테르아세트산을 사용하여 1 번 추출시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키며, 건조될 때까지 농축시키고, 여과케이크와 병합시킨다. 조품을 컬럼에 통과시켜(디클로로메탄:메탄올=100:1) 백색 화합물 12a(922 mg, 60.0％)을 얻는다. m.p. 238-239℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.86 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.20 (br, s, 6H). MS (EI) m/e (％):366 (M+ , 100).
(2-p-아미노페닐- 4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-기)(4-메틸술포닐피페라진-1-기)케톤(12b)
Figure pct00039
1.2 g 화합물 11a(3.54 mmol)을 원료로 하고, 메틸술포닐피페라진의 트리플루오로메탄술폰산(1.85 g, 7.1 mmol)으로 디메틸아민 염산염을 대체한 것을 제외하고, 화합물 12a 와 동일한 방식으로 백색 고체 12b(540 mg, 31.4％)를 얻는다. m.p. 185-186℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.90 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.86 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), LC-MS:508 (M+ 23).
{2-p-아미노페닐- 4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-기}(4-메틸술포닐피페라진-1-기)케톤(12c)
Figure pct00040
183 mg 화합물 11b(0.5 mmol)로 화합물 11a 을 대체하여 원료로 사용한 것을 제외하고 화합물 12b 와 동일한 방식으로 화합물 12c(120 mg, 46.8％)을 제조한다. m.p. ＞ 300℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.96 (s, 1H), 7.91(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.51 (br, s, 4H), 3.75 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.48 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.18 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 4H). LC-MS:511 (M+), 512 (M+ 1).
11, 화합물 13 의 통용적인 제조방법
2-p-아미노페닐-6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(13a)
Figure pct00041
150 mL 두구 플라스크에 1 g 화합물 12a(2.7 mmol), 50 mL 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산을 첨가하고, 질소 기체의 보호하에서 회류시키며, 2M 보레인 디메틸설파이드 용액(10.8 mmol)을 천천히 적가하고, 2 시간 회류시킨다. 메탄올로 퀀칭하고, 디클로로메탄 컬럼에 통과시켜 백색 고체 13a(930mg, 96.7％)를 얻는다. m.p. 205℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.48 (br s, 2H), 4.02 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.42 (s, 6H). MS (EI) m/e (％):352 (M+ , 24).
2-p-아미노페닐- 6-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-기]메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(13b)
Figure pct00042
540 mg 의 화합물 12b(1.1mmol)로 화합물 12a 를 대체하여 원료로 사용한 것을 제외하고, 화합물 13a 와 동일한 제조방식으로 화합물 13b(288 mg, 55.0％, 백색 고체)를 제조한다. m.p. 199-200℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.78 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (t, J=5.7 Hz, 4H). MS (EI) m/e (％):471 (M+ , 12).
2-p-아미노페닐- 6-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-기]메틸-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(13c)
Figure pct00043
100 mg 화합물 12c(0.195 mmol)로 화합물 12a 를 대체하여 원료로 사용한 것을 제외하고, 화합물 13a 와 동일한 제조방식으로 화합물 13c(39 mg, 40.1％, 옅은 황색 고체)를 제조한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.89(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.50 (br, s, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.30 (br s, 4H), 3.11 (br s, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.75 (m, 2H). MS (EI) m/e (％):497 (M+ , 12).
12, 화합물 I(1-13, 17-20)의 통용적인 제조방법
1-에틸-3-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]유레아(I-1)
Figure pct00044
화합물 13a(0.15 mmol)을 무수처리를 거친 10 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 3 당량의 에틸이소시아네이트에스테르를 첨가한 뒤 실온에서 하루밤 교반한다. 여과하면 목표 화합물을 얻는다.
백색 고체(22 mg, 34.6％)이고 m.p.는 222-224℃이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.65 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.16 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.12 (quint, J=5.8, 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3H). ESI-MS:424 (M+ 1).
1-프로필-3-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]유레아(I-2)
Figure pct00045
프로필이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 동일하다. 백색 고체(23 mg, 35.1％)이다. m.p. 224-225℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.64 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.05 (q, J=5.8, 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.44 (sext, J=7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H). ESI-MS:438 (M+ 1).
1-터트부틸-3-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]유레아(I-3)
Figure pct00046
터트부틸이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 동일하다. 백색 고체(11 mg, 16.3％). m.p. 220-224℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.42 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). ESI-MS:452 (M+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-p-불소페닐유레아(I-4)
Figure pct00047
p-불소페닐이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 와 같다. 백색 고체(30 mg, 40.9％)이다. m.p. 217-219℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=4.6, 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.06 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H). ESI-MS:490 (M+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-p-클로로페닐유레아(I-5)
Figure pct00048
p-클로로페닐이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(43 mg, 56.8％)이다. m.p. 237℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.95 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.06 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H). ESI-MS:506 (M+ 1), 508 (M+ 2+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-m-클로로페닐유레아(I-6)
Figure pct00049
m-클로로페닐이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(25 mg, 33.0％)이다. m.p. 173-176℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.00 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=1.9, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H). ESI-MS:506 (M+ 1), 508 (M+ 2+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-(2, 4-디클로로페닐)유레아(I-7)
Figure pct00050
2.4-디클로로페닐이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(29 mg, 35.8％)이다. m.p. 225℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H). ESI-MS:540 (M+ 1), 542 (M+ 2+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-m-트리플루오로메틸페닐유레아(I-8)
Figure pct00051
m-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(81 mg, 100％)이다. m.p. 160-163℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.73 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.5, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H). ESI-MS:540 (M+ 1).
1-p-크레실-3-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]유레아(I-9)
Figure pct00052
p-크레실이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(37 mg, 50.8％). m.p. 230℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS:486 (M+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-p-메톡시페닐유레아(I-10)
Figure pct00053
p-메톡시페닐이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(49 mg, 65.2％). m.p. 235℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.82 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.43 (s, 6H). ESI-MS:502 (M+ 1).
1-p-플루오로벤질-3-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]유레아(I-11)
Figure pct00054
p-플루오로벤질이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(32 mg, 42.4％). m.p. 219-223℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.83 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=5.7, 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.70 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.29 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.42 (s, 6H). ESI-MS:504 (M+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-(3, 5-디메틸이소옥사졸)유레아(I-12)
Figure pct00055
3,5-디메틸이소옥사졸-4-이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(24 mg, 31.7％). m.p. 236℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.05 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). ESI-MS:505 (M+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-p-카르베톡시페닐유레아(I-13)
Figure pct00056
p-카르베톡시페닐이소시아네이트에스테르로 에틸이소시아네이트에스테르를 대체하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(47 mg, 57.7％). m.p. 175-176℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.5 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.89 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.58 (s, 6H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H). ESI-MS:544(M+ 1).
1-에틸-3-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}유레아(I-17)
Figure pct00057
화합물 13b 로 13a 를 대체한 것을 제외하고, 나머지 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 백색 고체(34 mg, 41.8％). m.p. 200℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.92 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.79 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.11 (quint, J=5.6, 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (br, s, 4H), 1.05 (t, J=7.0 Hz, 3H). ESI-MS:543 (M+ 1).
1-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}-3-p-불소페닐유레아(I-18)
Figure pct00058
화합물 13b 로 13a 를 대체한 것을 제외하고, 나머지 제조과정은 I-4 의 제조와 같다. 백색 고체(45 mg, 49.3％). m.p. 255-256℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.07 (br, s, 4H), 3.80 (br, s, 4H), 3.58 - 3.38 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.90 (br, s, 4H). ESI-MS:609 (M+ 1).
1-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}-3-p-불소페닐유레아(I-19)
Figure pct00059
화합물 13c 로 13a 를 대체한 것을 제외하고,나머지 제조과정은 I-4 의 제조와 같다. 백색 고체(31 mg, 32.6％). m.p. 266-267℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=5.0, 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.51 (br, s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.32 (br s, 4H), 3.11 (t, J=4.0 Hz, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 2H). ESI-MS:635 (M+ 1).
1-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}-3-p-카르베톡시페닐유레아(I-20)
Figure pct00060
화합물 13b 로 13a 를 대체한 것을 제외하고, 나머지 제조과정은 I-13 의 제조와 같다. 백색 고체(40 mg, 40.2％). m.p. 260-262℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 9.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.52 (s, 3H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.05 (br s, 4H), 3.79 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.11 (br s, 4H), 2.87 (br s, 4H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H). ESI-MS:663 (M+ 1).
13, 화합물 I-14∼I-16 의 통용적인 제조방법
상응한 카르복시산(0.5 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드와 트리에틸아민(101 mg, 1 mmol)에 용해시키고, 디페닐아지도포스페이트(165 mg, 0.6 mmol)를 첨가하며, 실온에서 1 시간 반응시키고 물에 쏟아 넣은 뒤 여과시킨다. 여과 케이크를 진공 건조상자에 넣고 실온에서 24 시간 건조시켜 P-아미드벤조일아지드화물을 얻는다. 화합물 13(0.1 mmol)와 P-아미드벤조일아지드화물(0.2 mmol)을 무수처리를 거친 디옥산에서 3 시간 환류시킨다. 감압하여 용매를 증발시키고, 디클로로메탄과 메탄올 혼합용매로 용해시키고 제조플레이트 분리를 거쳐(디클로로메탄:메탄올=8:1), 순수한 목표산물을 얻는다.
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-(4-디메틸아미노카르보닐페닐)유레아(I-14)
Figure pct00061
13 에 따른 통용적인 방법에 의하여, 초기 원료를 4-(디메틸아미노포르밀)벤조산로 하여 얻은 4-(디메틸아미노포르밀)벤조일아지드화물과 13a 을 반응시켜 옅은 황색 고체(14 mg, 25.8％)를 얻는다. m.p. 240℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.59 (s, 2H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.80 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.69 (s, 6H). ESI-MS:543 (M+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]유레아(I-15)
Figure pct00062
13 에 따른 통용적인 방법에 의하여, 초기원료를 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조산으로 하여 얻은 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤조일아지드화물과 화합물 13a 를 반응시켜 백색 고체(9 mg, 15.1％)를 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.63 (br, s, 2H), 8.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.07 (br, s, 6H), 3.80 (br, s, 4H), 3.51 (br, s, 4H), 3.06 (br s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.38 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS:598 (M+ 1).
1-[4-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)페닐]-3-[(4-피페리딘 -1-카르보닐)페닐]유레아(I-16)
Figure pct00063
13 에 따른 통용적인 방법에 의하여, 초기원료를 4-(피페리딜-1-카르보닐)벤조산으로 하여 4-(피페리딜-1-카르보닐)벤조일아지드화물과 화합물 13a 를 반응시켜 황색 고체(11 mg, 18.9％)를 얻는다. m.p. 184-186℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.57 (s, 2H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.07 (br, s, 6H), 3.79 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.38 (br, s, 4H), 2.58 (s, 6H), 1.60 (br, s, 2H), 1.50 (br, s, 4H). ESI-MS:583 (M+ 1).
14, 1-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}-3-p-카르복시페닐유레아(14)의 제조
Figure pct00064
화합물 I-20(395 mg, 0.6 mmol)를 20 mL 테트라하이드로퓨란, 10 mL 메탄올에 현탁시키고, 4 mL 1M 수산화칼륨 용액을 첨가하고 3 시간 환류시킨다. 냉각시키고 2 mL 아세트산을 첨가하여 고체가 석출되게 하고, 여과하여 백색 고체(312 mg, 82.0％)를 얻는다. m.p. 207-209℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.16 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.9 Hz, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.04 (br s, 4H), 3.79 (br s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.34 (br, s, 4H), 3.11 (br s, 4H), 2.87 (s, 3H). LC-MS:635 (M+ 1).
15, 화합물 I-21- I-23)의 통용적인 제조방법:
화합물 14(95 mg, 0.15 mmol), 디이소프로필에틸아민(116 mg, 0.9 mmol), 벤조트리아졸-N, N, N', N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(284 mg, 0.75 mmol)를 5 mL N, N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 1 시간 교반한다. 각종 상응한 아민(0.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 4-6 시간 교반한다. 50 mL 의 물에 쏟아 넣고 에테르아세트산으로 추출하여 제조플레이트 분리를 거쳐(디클로로메탄:메탄올=10:1)산물을 얻는다.
1-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}-3-(4-디메틸아미노카르보닐페닐)유레아(I-21)
Figure pct00065
옅은 황색 고체(38 mg, 38.3％)이다. m.p. 248-250℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.40 (s, 2H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.05 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.79 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.32 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.87 (s, 3H). ESI-MS:684 (M+ 23).
1-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]유레아(I-22)
Figure pct00066
옅은 황색 고체(40 mg, 37.2％)이다. m.p. 185-188℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.04 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.79 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS:717 (M+ 1).
1-{4-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}페닐}-3-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐]유레아(I-23)
Figure pct00067
백색 고체(44 mg, 39.4％). m.p. 200-202℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 9.12 (s, 2H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.05 (t, J=4.2 Hz, 4H), 3.79 (t, J=4.2 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.32 (br s, 8H), 3.12 (br s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H). ESI-MS:745 (M+ 1).
16, 2-(3-아세톡시메틸페닐)-4-클로로피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(15)의 제조
Figure pct00068
341 mg IIIb(1 mmol)를 원료로 하고 화합물 8 와 동일한 방식으로 화합물 15 를 얻는다. 조품을 컬럼을 통과시켜 정제하여(석유에테르:에테르아세트산=5:1) 백색 고체(197 mg, 54.8％)를 얻는다. m.p. 154-155 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.33 - 8.29 (m, 3H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LC-MS:360 (M+ 1), 362 (M+ 2+ 1).
17, 2-(3-아세톡시메틸페닐)-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(16)의 제조
Figure pct00069
180 mg 화합물 15(0.5 mmol)를 원료로 하고 화합물 9 와 동일한 방식으로 화합물 16 을 얻는다. 백색 고체(177 mg, 86.3％). m.p. 204-205℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.26 - 8.22 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H). LC-MS:411 (M+ 1).
18, 2-(3-히드록시메틸페닐)-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름산(17)의 제조
Figure pct00070
150 mg 화합물 16(0.366 mmol)를 원료로 하고 화합물 11 과 동일한 방식으로 화합물 17 을 얻는다. 백색 고체(111 mg, 85.7％). m.p. 254℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.10 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.80 (t, J=4.5 Hz, 4H). LC-MS:355 (M+ 1).
19, 2-(3-히드록시메틸페닐)-N, N-디메틸 4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름아미드(18)의 제조
Figure pct00071
92 mg 화합물 17(0.26 mmol)를 원료로 하고 화합물 12a 와 동일한 방식으로 화합물 18 을 얻는다. 백색 고체(80 mg, 80.8％). m.p. 170-171℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.11 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.87 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.20 (br, s, 6H). LC-MS:382 (M+ 1).
20, 2-(3-히드록시메틸페닐)- 6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(I-24)의 제조
Figure pct00072
70 mg 화합물 18(0.184 mmol)를 원료로 하고 화합물 13a 와 동일한 방식으로 화합물 I-24 를 얻는다. 백색 고체(100％). m.p. 163-165℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.20 (s, 1H), 8.11 (dt, J=2.4, 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.27 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H). MS (EI) m/e(％):367 (M+ , 16).
21, 3-(6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기)벤질메탄설포네이트(19)의 제조
Figure pct00073
화합물 I-24(36.7 mg, 0.1 mmol)를 5 mL 무수처리를 거친 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 뒤, 메탄술포닐 클로라이드(14 μL, 0.12 mmol), 트리에틸아민(16 μL, 0.12 mmol)를 첨가한다. 0℃에서 30 분간 반응시킨다. 순차적으로 포화 탄산수소나트륨, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 감압하여 용매를 제거하여 45 mg 백색 고체(100％)를 얻는다. m.p. 178-179℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.33 (s, 1H), 8.31 (dd, J=1.8, 5.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.14 (t, J=4.8 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.56 (s, 6H). MS (EI) m/e(％):350 (M-MeSO3, 30).
22, 2-(3-메틸술포닐메틸페닐)- 6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(I-25)의 제조
Figure pct00074
화합물 19(45 mg, 0.1 mmol)와 메틸아황산나트륨(41 mg, 0.4 mmol)을 2 mL N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 마이크로웨이브 하에서 30 분간 반응시키되 온도는 120℃이고 출력은 100W 이다. 반응이 완료된 후, 물에 쏟아 넣고 에테르아세트산으로 세번 추출하고, 디클로로메탄으로 세번 추출한 뒤 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며 감압하여 소량의 용매로 농축시킨다. 제조플레이트 분리(디클로로메탄:메탄올=6:1)를 거쳐, 12 mg 백색 고체(28.0％)를 얻는다. m.p. 143-144℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.32 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.88 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.36 (s, 6H). MS (EI) m/e (％):429 (M+ , 12).
23, 2-(3-아미노메틸페닐)- 6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(20)의 제조
Figure pct00075
화합물 19(80 mg, 0.18 mmol)에 20 mL 메탄올의 포화 암모니아 용액을 첨가하고 80℃에서 관을 밀봉하고 8 시간 반응시킨다. 농축시킨 후 제조플레이트로 분리하여(디클로로메탄:메탄올=6:1), 37 mg 무색 기름상 물질을 얻는다(56.2％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.20 (s, 1H), 8.17- 8.13 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41- 7.39 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.11 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.41 (s, 6H). LC-MS:367 (M+ 1).
24, 2-(3-메틸술포닐아미노메틸페닐)- 6-디메틸아미노메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(I-26)의 제조
Figure pct00076
37 mg 화합물 20(0.1 mmol)을 원료로 하고 화합물 19 와 동일한 제조방식으로 화합물 I-26 을 제조한다. 제조플레이트 분리를 거쳐(디클로로메탄:메탄올=8:1), 12 mg 옅은 황색 고체(26.7％)를 얻는다. m.p. 238-240℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.20 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47- 7.38 (m, 2 H), 6.88 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (br, s, 4H), 3.81 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.51 (s, 6H). MS (EI) m/e (％):444 (M+ , 16).
25, 2-(4-트리플루오로메틸-6-트리메틸아세틸 아미도피리딘-3-기)-4-클로로 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(21)의 제조
Figure pct00077
300 mg IIIc(0.686 mmol)을 원료로 하고 화합물 8 과 동일한 제조방식으로 화합물 21 을 얻는다. 옅은 황색 고체(290 mg, 92.9％)이다. m.p. 172-173℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). LC-MS:478 (M+ 23), 480 (M+ 2+ 23).
26, 화합물 22 의 제조
화합물 22 의 제조는 화합물 9 의 제조와 동일하다.
2-(4-트리플루오로메틸-6-트리메틸아세틸 아미도피리딘-3-기)-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(22a)
Figure pct00078
100 mg 화합물 21(0.22 mmol)을 원료로 하여 화합물 22a 을 제조한다. 백색 고체(73 mg, 65.8％). m.p. 205℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.03(t, J=4.2 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (t, J=4.2 Hz, 4H), 1.27 (s, 9H). LC-MS:507 (M+ 1).
2-(4-트리플루오로메틸-6-트리메틸아세틸 아미도피리딘-3-기)-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(22b)
Figure pct00079
276 mg 화합물 21(0.61 mmol)을 원료로 화합물 22b 를 제조한다. 옅은 황색 고체(274 mg, 84.8％)이다. m.p. 175-176℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.52 (br s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). LC-MS:533 (M+ 1).
(S)-2-(4-트리플루오로메틸-6-트리메틸아세틸 아미도피리딘-3-기)-4-(3-메틸모르폴린 )피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-메틸 포르메이트(22c)
Figure pct00080
210 mg 화합물 21(0.46 mmol)을 원료로 화합물 22c 을 제조한다. 옅은 황색 고체(145 mg, 60.4％). m.p. 225-226℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 10.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.61 (br, 1H), 4.03- 3.96(m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81- 3.64(m, 3H), 3.53 (t, J=11.4 Hz, 1H), 1.43-1.31 (m, 3H), 1.27 (s, 9H). LC-MS:521 (M+ 1).
27, 화합물 23 의 제조
2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름산(23a)
Figure pct00081
화합물 22a(300 mg, 0.59 mmol)를 10 mL 에탄올에 현탁시키고, 1.5 mL 2M 수산화칼륨 용액을 첨가하며, 1 시간 환류시키면 기본적인 반응이 완전하다. 2 mL 아세트산을 첨가하고, 감압하여 대부분 용매를 증발시키고 고체를 석출시킨다. 여과하여 화합물 23a 를 얻는다. 백색 고체(224 mg, 92.6％). m.p. 244-245℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.54 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 3H), 4.00(t, J=4.0 Hz, 4H), 3.73(t, J=4.0 Hz, 4H). LC-MS:409 (M+ 1).
2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름산(23b)
Figure pct00082
화합물 23a 동일한 제조방식으로 화합물 23b 를 제조한다. 250 mg 화합물 22b(0.45 mmol)을 원료로 하여 화합물 23b 를 제조한다. 백색 고체(102 mg, 51.9％). m.p. 284-285℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.44(br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.82 (s, 3H), 4.47 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H). LC-MS:435 (M+ 1).
(S)-2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)-4-(3-메틸모르폴린 )피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-포름산(23c)
Figure pct00083
화합물 23a 동일한 제조방식으로 화합물 23c 를 제조한다. 1.8 g 화합물 22c(3.46 mmol)를 원료로 하여 화합물 23c 를 제조한다. 백색 고체(1.33 g, 91.2％). m.p. ＞ 300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.52 (br, 1H), 3.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.76-3. 63(m, 2H), 3.51 (t, J=10.7 Hz, 2H) ,1.36(s, 3H). LC-MS:423(M+ 1).
28, 화합물 24 의 제조
화합물 24 의 제조同화합물 12 의 제조.
[2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)- 4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-기)](4-메틸술포닐피페라진-1-기)케톤(24a)
Figure pct00084
220 mg 화합물 23a(0.54 mmol)를 원료로 하여 화합물 24a 를 제조한다.백색 고체(253 mg, 84.7％). m.p. 197-198℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 3.73 (br s, 8H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 2.91 (s, 3H). MS (EI) m/e (％):554 (68, M+).
[2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-기)](4-메틸술포닐피페라진-1-기)케톤(24b)
Figure pct00085
90 mg 화합물 23b(0.21 mmol)를 원료로 하여 화합물 24b 를 제조한다. 백색 고체(113 mg, 93.8％). m.p. 175℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.49 (br s, 4H), 3.91 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.55 (br s, 2H), 3.28 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H). LC-MS:581 (M+ 1).
(S)-[2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)-4-(3-메틸모르폴린 )피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-6-기)](4-메틸술포닐피페라진-1-기)케톤(24c)
Figure pct00086
2.42 g 화합물 23c(4.86 mmol)를 원료로 하여 화합물 24c 를 제조한다, 담황색 고체(3 g, 92.2％). m.p. 200-202℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.90 (s, 3H), 4.81 - 4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.91 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.28 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.2 Hz, 3H). LC-MS:569 (M+ 1).
29, 2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)- 6-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-기]메틸-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(I-27)의 제조
Figure pct00087
200 mg 화합물 24a(0.36 mmol)를 원료로 하여 I-27 를 제조하고 제조과정은 화합물 13 의 제조와 같다. 제조플레이트로 분리한다(디클로로메탄:메탄올=20:1). 옅은 황색 고체(43 mg, 22.0％)이다. m.p. 122-123℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.51 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.04(t, J=4.4 Hz, 4H), 3.82(t, J=4.4 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (br s, 4H). MS (EI) m/e (％):540 (M+ , 5).
30, 1-p-불소페닐-3-{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}유레아(I-28)의 제조
Figure pct00088
30 mg I-27(0.055 mmol)를 원료로 하여 I-28 을 제조하고, 제조과정은 I-1 의 제조와 같다. 제조 플레이트로 분리한다(디클로로메탄:메탄올=10:1). 백색 고체(7 mg, 18.6％). m.p. 204-205℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 11.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 4.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.30 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.64 (br s, 4H). ESI-MS:678 (M+ 1).
31, 2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)- 6-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-기]메틸-4-(8-옥시-3-니트로 헤테로이고리식 [3.2.1]옥탄-3-기)피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(I-29)의 제조
Figure pct00089
100 mg 화합물 24b(0.17 mmol)를 원료로 하여 I-29 를 제조하고, 제조과정은 화합물 13 의 제조와 같다. 제조 플레이트로 분리한다(디클로로메탄:메탄올=20:1). 백색 고체(17 mg, 17.4％). m.p. 138℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.50 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.63 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.48 (br s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.26 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.60 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H). MS (EI) m/e (％):566(M+ , 5).
32, 1-에틸-3-{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로{2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}유레아(I-30)의 제조
Figure pct00090
I-27(110 mg, 0.2 mmol)와 1, 8-디니트릴시클로[5.4.0]十一-7-희(DBU, 183 mg, 1.2 mmol) 디클로로메탄 용액에 에틸이소시아네이트에스테르(85 mg, 1.2 mmol)를 넣고 실온에서 이틀간 교반한다. 에테르로 재결정을 진행하여 74 mg 백색 고체(60.5％)를 얻는다. m.p. 208℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.99 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.98 (br s, 4H), 3.73 (br s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.16 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.11 (br s, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.62 (br s, 2H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC-MS:612 (M+ 1).
33, 화합물(I-31∼I-33)의 제조
통용적인 방법: I-27(54 mg, 0.1 mmol)와 트리에틸아민(101 mg, 1 mmol)의 클로로포름 용액에 상응한 클로로포르메이트(0.3 mmol)를 첨가하고. 실온에서 4 일간 교반한다. 조품을 디클로로메탄/메탄올(10:1) 컬럼에 통과시켜 정제한다.
{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}아미노포름산페닐에스테르(I-31)
Figure pct00091
옅은 황색 고체이고 수율은 37.1％이다. m.p. 108-110℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.42 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 3.99 (br s, 4H), 3.74 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.31 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), 2.87 (s, 3H). LC-MS:661 (M+ 1).
{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}아미노포름산에틸에티르(I-32)
Figure pct00092
백색 고체이고 수율은 50.7％이다. m.p. 211-213℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.05 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.83 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (br s, 4H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS:613(M+ 1).
{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}아미노메틸 포르메이트(I-33)
Figure pct00093
백색 고체(43.4％)이다. m.p. 212-214℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7. 60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.05 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (br s, 4H). LC-MS:599 (M+ 1).
34, (S)-2-(4-트리플루오로메틸-6-아미노피리딘-3-기)- 6-[(4-메틸술포닐)피페라진-1-기]메틸-4-(3-메틸모르폴린 )피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진(I-34)의 제조
Figure pct00094
-40℃의 온도하에서, 화합물 24c(1.8 g, 3.17 mmol)의 50 mL 테트라하이드로퓨란 용액에 1M 의 보레인 테트라하이드로퓨란 용액 80 mL 를 적가한다. 사익 온도하에서 0.5 시간 반응시킨 후, 2 시간 환류시키며, 이어서 0℃이하까지 냉각시킨다/ 농염산 100 mL 를 적가하고, 1 시간 환류시킨다. 회전시켜 대부분 염산을 증발시킨 후 포화 탄산나트륨 용액으로 pH 를 8 좌우로 조절하고, 에테르아세트산으로 세번 추루하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감암하여 용매를 제거하여 조품을 얻는다. 조품은 디클로로메탄/메탄올(40:1) 컬럼에 통과시켜 정제한다. 백색 고체(56.9％). m.p. 262℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.77-3.41 (m, 8H), 3.11 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). LC-MS:555 (M+ 1).
35, (S)-{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-(3-메틸모르폴린 )피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}아미노메틸 포르메이트(I-35)의 제조
Figure pct00095
-40℃의 온도하에서, I-34(880 mg, 1.44 mmol)와 트리에틸아민(1.5 g, 14.4 mmol)의 클로로포름 용액에 클로로메틸 포르메이트(28.85 mmol)를 첨가하고, 상기 온도에서 2 시간 교반한다. 조품은 디클로로메탄/메탄올(60:1) 컬럼에 통과시켜 정제한다. 백색 고체(44.2％)이다. m.p. 150-152℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.52 (m, 9H), 3.27 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS:613 (M+ 1).
36. (S)-1-에틸-3-{5-{4-(3-메틸모르폴린)-6-[(4-(메틸술포닐)피페라진-1-기)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}유레아(I-36)의 제조
Figure pct00096
화합물 I-30 과 동일한 제조방식으로 화합물 I-36 을 제조한다. 백색 고체이다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.11 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
37, 1-에틸-3-{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}유레아메실레이트
Figure pct00097
I-30(220 mg, 0.36 mmol)의 10 mL 클로로포름 용액에 5％ 로프라졸람(Loprazolam)의 테트라하이드로퓨란 용액 600 μL(0.47 mmol)을 적가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 여과하여 순품을 얻는다. 백색 분말상 고체(99.0％)이다. m.p. 220℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.83 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 6H), 3.0 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 155.03 , 154.57, 153.91, 153.00, 150.65, 136.78 (q, J=32.1 Hz, CF3C), 123.24 (q, J=274.8 Hz, CF3), 123.51, 121.78, 113.99, 113.09, 108.30 (q, J=5.2 Hz, CF3CCH), 107.81, 66.37, 52.23, 50.49, 46.00, 42.93, 35.55, 34.45, 15.67.15.67.
38, {5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-모르폴린 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}아미노메틸 포르메이트메실레이트
Figure pct00098
I-33(300 mg, 0.50 mmol)의 15 mL 테트라하이드로퓨란 용액에 5％로프라졸람의 테트라하이드로퓨란 용액 978 μL (0.77mmol)을 적가하고, 실온에서 5 시간 교반한다. 시스템에 대량의 고체가 석출될 때까지 에테르를 첨가하고 여과하여 순품을 얻는다. 백색 고체(100％)이다. m.p.240℃에서 분해한다. .1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 10.94 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.99 (s, 1H), 7.19 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.03 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.78 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.75 (s, 3 H), 3.67 - 3.43 (m, 4H), 3.27 - 3.05 (m, 4 H), 3.02 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6):δ 154.58, 154.16, 153.88, 152.90, 151.07, 137.029 (q, J=31 Hz, CF3C), 125.19, 123.23((q, J=274.9 Hz, CF3), 121.84, 113.99, 113.07, 108.60 (q, J=5 Hz, CF3CH), 107.88, 66.35, 52.78, 52.22, 50.49, 46.03, 42.95, 35.57, 25.59.
39, (S)-{5-{6-[(4-메틸술포닐피페라진-1-기)메틸]-4-(3-메틸모르폴린 )피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진-2-기}-4-트리플루오로메틸피리딘-2-기}아미노메틸 포르메이트메실레이트
Figure pct00099
I-35(231 mg, 0.38 mmol)의 15 mL 테트라하이드로퓨란 용액에 5％로프라졸람의 테트라하이드로퓨란 용액 589 μL(0.46mmol)를 적가하고 실온에서 3 시간 교반한다. 감압하여 테트라하이드로퓨란을 증발시켜 젤상 물질을 얻고, 그중에 소량의 메탄올을 첨가하여 전부 용해되도록 한 다음 에테르를 첨가하여 고체가 석출될 때까지 에테르를 첨가하고, 여과시켜 순품을 얻는다. 백색 분말상 고체(80.72％). m.p. 210℃에서 분해한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.45 (br s, 3H), 4.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 7H), 3.53 (s, 4H), 3.15 (br s, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 3H), 1.39 (br s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6):δ 154.60, 154.15, 153.68, 152.96, 151.09, 136.91 (q, J=32.5 Hz, CF3C), 125.26, 123.24 (q, J=274.9 Hz, CF3) 121.89, 114.05, 113.09, 108.60 (q, J=5.5 Hz, CF3CH), 107.95, 70.51, 66.46, 52.78, 52.20, 50.48, 42.93, 35.58, 31.17, 13.19.
활성테스트 시험
PI3Kα키나아제의 활성에 대한 억제
실험방법
Kinase-Glo® Plus 키나아제 발광 검출방법은 키나아제 반응 후 용액중 ATP 의 잔여함량을 측정하는 것을 통하여 정량으로 정제 키나아제의 활성을 측정한다. 키나아제 반응은 384 웰 화이트 플레이트(Greiner)에서 진행하고, 웰당 1 μL 의 시험 화합물 또는 대조 DMSO 와 5 μL 반응완충액[10 mM Tris-HCl pH 7.5, 50 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.05％ CHAPS(3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate, 3-(3-콜아미도프로필)디메틸아미노-1-프로판술폰산)을 첨가하고, 상기 반응완충액에 추가로 12 μM 기질 D-myo-Phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate(4,5-디포스파티딜이노시톨)和 2 μM ATP(아데노신 트리포스페이트)을 더 첨가한다. 다음 62.5 nM PI3Kα을 함유하는 반응완충액 4 μL 또는 PI3Kα가 엇는 대조군을 첨가하고 상기 키나아제 반응을 시작한다. 실온에서 1 시간 반응시킨 후 10 μL Kinase Glo-Plus 혼합액을 넣어 반응을 1 시간 중지시킨다. EnVision 2104 마이크로플레이트 리더(Perkinelmer)로 화학발광값을 측정한다.
실험결과
실험결과(표 2)는 본 발명의 하기와 같은 7 개 화합물이 PI3Kα에 대한 활성 억제가 PI-103 보다 더 좋다는 것을 보여주는 바, 7 개 화합물은 각각 I-22(9.59 nM), I-27(8.37 nM), I-28(9.30 nM), I-30(8.19 nM), I-32(7.15 nM), I-33(2.84 nM), I-35(5.67nM)이다.
표 2. 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물이 PI3α에 대한 IC50
인간 횡문근육종 Rh30 세포에 대한 증식 억제 작용
96 웰판에서, 3000 세포/웰로 Rh30 세포를 주입하고, 벽에 붙기를 기다린 후, 각각 농도가 10, 3, 1, 0.3, 0.1 M인 화합물이 72 시간 작용한 후, 배양액을 버린다. 트리클로로아세트산을 첨가하여 고정시키고, 증류수로 다섯번 세척하며, 건조를 진행하고, 술포로다민 B 를 첨가하여 염색하며, 1％ 빙초산으로 다섯번 세척하고, 건조시키며, 트리히드록시메틸 아미노메탄 완충액을 첨가하고, 마이크로플레이트 리더 560 nm 의 파장하에서 OD 값을 측정하고, 억제율을 계산한다. 실험결과는 표 3 에 나타난 바와 같다. 상기 실험결과는 본 발명의 화합물이 Rh30 세포에 대하여 아주 좋은 증식 억제성을 나타낸다는 것을 보여주고, 그중 I-24, I-25, I-28 의 IC50 는 지어 수십나노몰급에 달한다.
표 3. 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물이 Rh30 세포 성장에 대한 억제율
Figure pct00101
I-33 이 인간 횡문근육종 Rh30 세포와 인간 신경교종 U87MG 세포에 PI3K 신호 경로에 대한 영향
실험방법
Rh30 와 U87MG 세포를 2×105 세포/웰로 12 웰플레이트에 주입하고, 벽에 붙게 하여 하루밤 지난 후 신선한 무혈청 배양액을 첨가하고 24 시간 기아상태에 있게 한 다음, 상이한 농도의 활성이 좋은 화합물 I-33 을 첨가하여 1 시간 작용하게 한다. IGF-1 로 10 분간 자극한 후, 융해세포를 수집하고, 4×SDS 로딩 완충액[200 mM Tris.Cl (pH 6.8), 400 mM DTT, 8％ SDS(라우릴황산나트륨), 0.4％ 브로모페놀 블루, 40％ 글리세롤] 첨가하고 혼합한 후 10 분간 펄펄 끓인다. 냉각시킨 후, 같은 량의 샘플을 폴리아크릴아미드 겔에 샘플링하고, Tris-글리신 전기이동 완충액(25 mM Tris, 250 mM 글리신, 0.1％ SDS)에 80-100 V 로 2∼5 시간 전기 이동을 진행한다. 반건조법으로 단백질을 겔에서 질산 섬유소 여과 필름으로 전이시킨다. 여과 필름은 5％ 탈지 분유를 함유하는 밀봉액[5％ 탈지분유, 20 mM Tris-HCl(pH 7.2-7.4), 150 mM NaCl, 0.1％(v/v) Tween20]을 요동 테이블에 놓고, 실온에서 2 시간 밀봉한다. 다음, 특이적 항체를 첨가하고, 4℃의 온도하에서 교잡시키고 하루밤 지새운다. 세척액[20 mM Tris-HCl(pH 7.2-7.4), 150 mM NaCl, 0.1％(v/v) Tween20]으로 실온에서 3 번 세척하되, 15 분/번이다. 겨자무과산화효소로 표시된 이차항체(Secondary Antibody)를 첨가하고, 실온에서 요동 테이블상에 놓고 부드럽게 1 시간 요동시킨다. 세척액으로 3 번 세척한 후, SuperSignal West Dura Chemiluminescent Substrate (Pierce Inc, Rochford, IL)로 발색시키고, 노출, 현상, 정착, 사진을 찍는다.
실험결과
실험결과(도 1)은 I-33 이 인간 횡문근육종 Rh30 세포와 인간 신경교종 U87MG 세포 내의 PI3K 신호 경로의 전달을 유의적으로 억제하였다는 것을 보여준다.
I-30 와 I-33 이 여러가지 조직 래원의 인간 암세포주에 대한 증식억제작용
화합물 I-30 와 I-33 를 선택하여 이들이 여러가지 조직래원의 인간암세포주에 대한 증식억제작용을 측정하였는 바, 그 결과는 표 4 를 참조 바란다.
표 4. I-30 와 I-33 이 여러가지 인간 암세포주에 대한 증식억제작용
Figure pct00102
표 4 에서 보아낼 수 있는 바와 같이, 화합물 I-30 과 I-33 은 다수의 새포주, 예를 들면 결장암세포 C-HCT-116, 대장암세포 C-LOVO, 자궁내막세포 E-RL95-2, 위암세포 G-MKN-45, 간암세포 L-BEL-7402, 횡문근육종 세포 S-RH30 상에서 양성대조 GDC0941(상해한쌍향료유한회사(瀚香香料有限公司)에서 구매한 디메실레이트임)의 활성에 해당하고, 하나의 수량급상에 있지만 B-BT474 세포주 상에서의 활성은 양성대조보다 현저히 우월하다.
인간 신경교종 U87mG 누드 마우스 피하이식암에 대한 성장억제작용
실험방법
성장왕성기의 암조직을 취하여 1.5 mm3 좌우로 절단하고, 무균조건하에서, 누드 마우스 우측 겨드랑이 피하에 접종한다. 누드 마우스 피하이식종양은 노기스로 이식 종양 직경을 측정하고, 종양이 100-200 mm3 까지 성장한 후, 동물을 무작위로 여러 군으로 나눈다. I-33 의 메실레이트 50 mg/kg 구강투여군과 25 mg/kg 구강투여군; I-30 의 메실레이트 50 mg/kg 구강투여군; GDC0941 메실레이트 50 mg/kg 구강투여군; 용매대조군에는 같은 량의 블랭크(blank) 용매를 투여하고, 구강투여는 매일 한번, 연속 3 주 투여한다. 전체 실험과정에서, 매주 2 번씩 이식종양 직경을 측정하고, 동시에 마우스의 체중을 측정한다. 종양체적(tumor volume, TV)의 계산공식은 TV=1/2×a×b2 이고, 여기서 a, b 는 각각 길이, 너비를 표시한다. 측정된 결과에 의하여 상대 종양체적(relative tumor volume, RTV)을 계산해내고, 계산공식은 RTV=Vt/V0 이다. 여기서 V0 는 케이지 분리 투여시(즉 d0) 측정한 종양 체적이고, Vt 는 매번 측정시의 종양체적이다. 항종양 활성의 평가지표는 상대종양증식률 T/C(％)이고, 계산 공식은 T/C(％)=(TRTV / CRTV)×100 ％이며, TRTV 는 치료군 RTV 이고, CRTV 은 음성대조군 RTV 이다.
실험결과
실험결과는 표 5 및 표 2 에 나타난 바와 같다. I-33 메실레이트를 매일 50 mg/kg 또는 20 mg/kg 구강 투여하면 일주일 후에 종양성장이 현저히 감소되고, 연속하여 3 주 투여하면 U87mG 누드 마우스 피하이식종양의 성장을 현저하게 억제할 수 있다(도 2). 21 일째 T/C 백분수는 각각 25.65％와 32.61％이고, 그 종양성장을 억제하는 효과는 GDC0941 50 mg/kg 군보다 우월하다. I-30 메실레이트 50 mg/kg 군도 상기 종양 성장을 현저하게 억제하는 바, 21 일째에 얻은 T/C 백분수는 37.26 ％이고, GDC0941 50 mg/kg 군이 21 일째에 얻은 T/C 백분수는 51.40％이다.
표 5. 인간 신경교종 U87-MG 누드 마우스 이식종양의 상대종양증식률
Figure pct00103

Claims (11)

  1. 일반식 I 로 표시되는, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물에 있어서,
    Figure pct00104

    상기 식에서,
    X=CH 또는 N 이고,
    R1 는 -NR5R6 이며,
    R2 는
    Figure pct00105
    이고,
    R3 은 -NH2, -NHC(O)NHR11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, -CH2OH, -CH2S(O)2R12 또는 -CH2NHS(O)2R12 이며,
    R4 는 H 또는 CF3 이고,
    R5 와 R6 은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나 또는 이들과 연결된 질소원자와 함께 치환 또는 비치환된 5∼8 원 포화 헤테로고리이며, 상기 치환기는 -S(O)2R12 이고,
    R7, R8, R9 와 R10 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 R7 와 R8 또는 R9 와 R10 은 이들과 연결된 탄소원자를 브리지 헤드 탄소원자로 하여 모르폴린 고리와 이고리식 헤테로 브리지 고리를 형성하며,
    R11 은 C1-C4 알킬, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 벤질, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 페닐, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 이소옥사졸 또는 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 피리딜이고, 상기 하나 또는 다수의 치환기는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -CF3, -C(O)OR12, -C(O)NR12R15,
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    또는
    Figure pct00108
    으로부터 선택된 기이며;
    R12 와 R15 는 각각 독립적으로 C1-C3 의 알킬인 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기의 일반식 A 또는 일반식 B 로 표시되는 구조를 구비하는, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물.
    Figure pct00109
    또는
    Figure pct00110
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 는
    Figure pct00111
    이고,
    R5 와 R6 가 이들과 연결된 질소원자와 함께 형성한 치환 또는 비치환된 포화 헤테로고리는, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 피페라진 고리이고, 상기 치환기는 -S(O)2R12 인 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 은 디메틸아미노 또는 1-메틸술포닐피페라진이고,
    R2 는
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    또는
    Figure pct00114
    이며,
    R11 은 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 터트부틸, 이소부틸, 4-플루오로벤질, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 페닐, 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 이소옥사졸 또는 비치환되거나 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 피리딘 고리이고, 상기 치환기는 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 카르베톡시, 디메틸아미노카르보닐, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐과 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐로부터 선택된, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기의 일반식으로 표시되는 구조를 구비하고,
    Figure pct00115

    Figure pct00116

    상기 식에서,
    R1, R2, R11 과 R12 는 제 1 항에서의 정의와 같고,
    R16 과 R17 은 동일하거나 다르며, 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이거나, 또는 R16 와 R17 가 이들과 연결된 질소원자와 4-메틸피페라진, 4-디메틸아미노피페리딘 또는 피페리딘-1-기를 형성하는, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기의 구조식으로 표시되는 구조를 구비하는, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 수화물.
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121
  7. Figure pct00122

    상기 식에서,
    R13 은 니트릴 또는 -CH2OAc 이고, R14 는 아미노 또는 -CH2OH 이며,
    피롤로 유도체 1 이 무수처리를 거친 N,N-디메틸포름아미드에서 염기의 존재하에서 클로라민과 N-아미노화 반응을 진행하여 화합물 2 를 얻는 단계 1),
    식 2 로 표시되는 화합물에 대하여 정제를 진행하지 않고 아미노분해를 진행하여 화합물 3 을 얻는 단계 2),
    화합물 3 과 방향족 알데히드를 금속 루이스산의 작용하에서 화합물 IIa 를 얻거나, 또는 루이스산, 예를 들면 트리플루오로붕소의 에테르 용액으로 화합물 3 과 알데히드의 축합을 촉매화하여 시프 염기(Schiff base)를 얻고 나서, 산화, 고리닫기를 진행하여 화합물 IIa 를 얻는 단계 3),
    화합물 IIa 가 염기의 존재하에서 염소화 반응이 발생한 후 IIb 를 얻는 단계 4),
    화합물 IIb 가 R2-H 와 친핵 치환반응을 진행하여 화합물 IIc 를 얻는 단계 5),
    화합물 IIc 의 에스테르기가 가수분해반응을 진행하거나 또는 먼저 화합물 IIc 의 니트릴기가 환원반응을 발생한 후 다시 IIc 의 에스테르기가 가수분해반응을 진행하도록 하는 단계 6),
    화합물 IId 가 R1-H 아민 또는 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 3-8 원 포화 헤테로고리와 반응하여 화합물 IIe 를 얻고, 상기 치환기는 -S(O)2R12 인 단계 7),
    환원제를 사용하여 화합물 IIe 를 환원시켜 화합물 I'를 얻는 단계 8),
    화합물 I'가 진일보로 R11NCO 와 첨가반응을 발생하여, R11OC(O)Cl 와 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응을 발생하거나, R11C(O)OH 또는 R11C(O)Cl 와 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응을 발생하거나, 또는 R12S(O)2Cl 와 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응을 발생하여 일반식 I 로 표시되는 화합물을 얻는 단계 9)를 포함하는, 제 1 항에 따른 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    단계 1)에서 상기 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 칼륨 t-부톡시드이고,
    단계 3)에서 금속 루이스산은 1 가 또는 2 가의 구리 시약이고, 반응온도는 80-150℃이며,
    단계 4)에서 상기 염소화 반응 시약은 삼염화산화인 또는 오염화인이고, 사용된 염기는 N,N-디메틸아닐린 또는 4-디메틸아미노피리딘이고,
    단계 7)에서 상기 아민은 디메틸아민 또는 메틸술포닐피페라진이며,
    단계 8) 에서 상기 환원제는 보레인 테트라하이드로퓨란 또는 보레인 디메틸설파이드인, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 단계 3)에서, 상기 구리 시약은 브롬화 제 1 구리, 염화 제 1 구리, 아세트산구리 일수화물, 브롬화구리, 무수염화구리 또는 염화구리 이수화물이고, 반응용매는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드인, 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물의 제조방법.
  10. 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 관련질병과 라파마이신 표적단백질 억제제의 약물을 제조하는데 있어서 제 1 항에 따른 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 관련질병은 인간 횡문근육종, 비소세포폐암, 인간 신경교종, 전립선암, 난소암, 간암, 결장암 또는 유선암인, 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190020122A (ko) * 2016-06-25 2019-02-27 수조우 킨터 제약회사(주) 라파마이신 신호전달 경로 저해제의 기계적 표적 및 이의 치료학적 적용

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9724352B2 (en) * 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
EP2948454B1 (en) 2013-01-24 2017-05-31 Council of Scientific & Industrial Research An Indian registered body incorporated under the Registration of Societies Act (Act XXI of 1860) Triazine compounds and a process for preparation thereof
WO2016064957A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
WO2016064958A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
WO2017004134A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017040448A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
CN109111447A (zh) * 2017-06-23 2019-01-01 中国科学院上海药物研究所 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途
WO2019034076A1 (zh) * 2017-08-15 2019-02-21 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr抑制剂及其医药用途
GB201720989D0 (en) * 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2021055747A1 (en) * 2019-09-19 2021-03-25 Totus Medicines Inc. Therapeutic conjugates
AU2021285715A1 (en) * 2020-06-05 2023-01-19 Monash University Dual kinase-bromodomain inhibitors
CN112851563A (zh) * 2020-12-30 2021-05-28 安徽金鼎医药股份有限公司 N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺
WO2023035614A1 (zh) * 2021-09-10 2023-03-16 上海海和药物研究开发股份有限公司 包含PI3Kα抑制剂的药物组合
CN117126164A (zh) * 2023-08-30 2023-11-28 山东轩硕医药科技有限公司 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
TW200635927A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Bristol Myers Squibb Co Synthetic process
US7232901B2 (en) 2005-07-01 2007-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Intermediates useful in preparing certain pyrrolotriazine compounds and process for making such intermediates
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
DK2041138T3 (da) 2006-07-07 2014-08-11 Bristol Myers Squibb Co Pyrroltriazinkinase-inhibitorer
PT2050749T (pt) * 2006-08-08 2018-01-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de pirimidina como inibidador de pi3k e sua utilização
MY180595A (en) * 2006-12-07 2020-12-03 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2008083398A2 (en) 2007-01-02 2008-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Intermediate useful in preparing certain pyrrolotriazine compounds and a process for making the intermediate
EP2134716A1 (en) 2007-04-18 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8124759B2 (en) 2007-05-09 2012-02-28 Abbott Laboratories Inhibitors of protein kinases
CA2702838A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
TW200938201A (en) * 2008-02-07 2009-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine derivative as PI3K inhibitor and use thereof
US20110269740A1 (en) 2008-07-02 2011-11-03 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
WO2010002954A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Wyeth (2-aryl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010092340A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Ucb Pharma S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
CA2756759C (en) * 2009-04-16 2017-11-07 Joaquin Pastor Fernandez Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
EP2526102B1 (en) * 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
US20130131057A1 (en) * 2010-05-13 2013-05-23 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
CN102675323B (zh) 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190020122A (ko) * 2016-06-25 2019-02-27 수조우 킨터 제약회사(주) 라파마이신 신호전달 경로 저해제의 기계적 표적 및 이의 치료학적 적용

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