CN112851563A - N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺 - Google Patents
N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了N‑氨基‑3‑氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，涉及格列齐特中间体合成技术领域。该合成工艺括以下步骤：以2‑氨甲酰基环戊甲酸胺为原料，在酸催化剂催化下加热脱水环合至无水产生，加入甲苯回流溶解，后处理得到1,2‑环戊烷二甲酰亚胺；1,2‑环戊烷二甲酰亚胺与氯胺在碱性条件下反应，后处理得到N‑氨基‑1,2‑环戊烷二甲酰亚胺；氨基‑1,2‑环戊烷二甲酰亚胺在硼氢化钠/三氯化铝、有机溶剂条件下还原，后处理得到产品。本发明通过催化成环反应、亲核取代反应、还原反应三步合成，原料廉价易得，不会产生毒性大的产物，无需苛刻反应条件，且每步的收率和纯度较高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及格列齐特中间体合成技术领域，尤其涉及N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺。
背景技术
格列齐特属于第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生。格列齐特成为目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一，也是我国一线口服降糖药。其化学结构式如下：
目前，用于工业化格列齐特生产的主要有以下两条路线：日本专利(公开号：JP05065270，JP06041073)以环戊烷邻二甲酰亚胺为原料，经 KBH4/ZnCl2还原得到氮杂双环，再经过硝化、锌粉还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：
此路线采用亚硝酸钠通过亚硝化反应产生了致癌物质N-亚硝基化合物 (N-亚硝基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷)，不适合大规模工业生产。
中国专利(公开号：101235011)以环戊烷邻二甲酸酐为原料，在溶剂中与水合肼进行回流反应得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺，再通过 KBH4/AlCl3还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合反应得到格列齐特。合成路线如下：
此路线需要用到高毒物质水合肼，对环境污染较严重。
N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐作为格列齐特的关键中间体，合成工艺至关重要。目前，针对该关键中间体，仍需要原料廉价易得，不会产生毒性大的产物，收率和纯度较高，适合大规模工业化生产的合成工艺。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
本发明N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，包括以下步骤：以2-氨甲酰基环戊甲酸胺为原料，在酸催化剂催化下加热脱水环合至无水产生，加入甲苯回流溶解，后处理得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺；
1,2-环戊烷二甲酰亚胺与氯胺在碱性条件下反应，后处理得到N-氨基 -1,2-环戊烷二甲酰亚胺；
N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺在硼氢化钠/三氯化铝、有机溶剂条件下还原，后处理得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐。
本发明合成工艺如下：
本发明在现有技术的基础上，采用以2-氨甲酰基环戊甲酸胺为原料，通过催化成环反应得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺，成环后的亚胺基与氯胺发生亲核取代反应得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺，最后通过硼氢化钠/三氯化铝的还原体系将羰基还原成氢基，原料廉价易得，不会产生毒性大的产物，无需苛刻反应条件，且每步的收率和纯度较高，适合大规模工业化生产。催化成环反应通过添加酸性催化剂对脱去的氨气及时中和吸附生成氯化铵盐，促进反应正向进行，提高反应转化率；亲核取代反应通过加入碱性试剂对生成的盐酸进行中和生成氯化钠盐，促进反应正向进行，提高反应转化率；硼氢化钠/三氯化铝的还原体系高选择性地将羰基还原成氢基，反应收率高。
作为本发明进一步改进的方案，2-氨甲酰基环戊甲酸胺制备1,2-环戊烷二甲酰亚胺的步骤中，2-氨甲酰基环戊甲酸胺与酸催化剂的摩尔比为 1:1.1～1.4，甲苯的添加量为2-氨甲酰基环戊甲酸胺质量的1.2～1.8倍，后处理包括减压蒸馏、加热过滤、干燥步骤。
作为本发明进一步改进的方案，酸催化剂选自磷酸、硫酸、盐酸、氢氟酸、草酸、对甲苯磺酸中的一种。
作为本发明进一步改进的方案，1,2-环戊烷二甲酰亚胺制备N-氨基-1,2- 环戊烷二甲酰亚胺的步骤中，1,2-环戊烷二甲酰亚胺与氯胺的摩尔比为 1:1.3～1.8，后处理包括减压过滤、洗涤、干燥步骤。
作为本发明进一步改进的方案，1,2-环戊烷二甲酰亚胺制备N-氨基-1,2- 环戊烷二甲酰亚胺的步骤中，氯胺使用乙醇或甲醇溶解后进行滴加，碱性条件为加入碳酸钠或碳酸氢铵粉末，保持反应体系pH 7～8。
作为本发明进一步改进的方案，N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺制备N- 氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐步骤中，N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺、硼氢化钠、三氯化铝的摩尔比为1:1.5～2.2:1.2～1.8，有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的有益效果：
本发明的合成工艺，以2-氨甲酰基环戊甲酸胺为原料，通过催化成环反应得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺，成环后的亚胺基与氯胺发生亲核取代反应得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺，最后通过硼氢化钠/三氯化铝的还原体系将羰基还原成氢基，原料廉价易得，不会产生毒性大的产物，无需苛刻反应条件，且每步的收率和纯度较高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，包括以下步骤：称取2-氨甲酰基环戊甲酸胺174.2kg加入反应釜中，机械搅拌，加热套升温至240℃，加入对甲苯磺酸206.64kg、水220kg，搅拌反应1.5小时后，常压蒸馏出水分，减压过滤，滤液加入甲苯278.72kg，升温回流，使得甲苯与水共沸至完全除去水分，滤液静置至常温，减压过滤，干燥得到 1,2-环戊烷二甲酰亚胺106.45g，收率76.5％，HPLC检测纯度为98.7％。
称取1,2-环戊烷二甲酰亚胺139.15kg加入反应釜中，称取氯胺77.22kg 并使用500kg乙醇溶解，常温下滴加至反应釜中，机械搅拌，反应过程中持续添加碳酸钠粉末使反应体系pH保持7～8，反应6小时后，减压过滤，滤液使用无水硫酸镁洗涤3次，油相使用石油醚于10℃重结晶得到N-氨基 -1,2-环戊烷二甲酰亚胺121.18kg，收率78.6％，纯度98.4％。
称取N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺154.17kg加入反应釜，加入1200kg 四氢呋喃，预热至45℃，加入三氯化铝213.34kg，搅拌20min后加入68.1kg 硼氢化钠，升温回流反应6小时，静置冷却，甲苯萃取3次，萃取液加入盐酸调节pH至3，减压蒸馏除去甲苯和水分，加入甲醇于5℃重结晶得到 N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐晶体132.24kg，收率81.3％，HPLC检测纯度为99.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d， 2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6， 40.6，31.5，31.5，25.4。
实施例2
本实施例N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，包括以下步骤：称取2-氨甲酰基环戊甲酸胺174.2kg加入反应釜中，机械搅拌，加热套升温至246℃，加入30wt％的磷酸溶液348.33kg、水300kg，搅拌反应2 小时后，常压蒸馏出水分，减压过滤，滤液加入甲苯296.14kg，升温回流，使得甲苯与水共沸至完全除去水分，滤液静置至常温，减压过滤，干燥得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺105.48g，收率75.8％，HPLC检测纯度为98.3％。
称取1,2-环戊烷二甲酰亚胺139.15kg加入反应釜中，称取氯胺72.07kg 并使用500kg甲醇溶解，常温下滴加至反应釜中，机械搅拌，反应过程中持续添加碳酸氢钠粉末使反应体系pH保持7～8，反应6小时后，减压过滤，滤液使用无水硫酸镁洗涤3次，油相使用石油醚于12℃重结晶得到N-氨基 -1,2-环戊烷二甲酰亚胺120.56kg，收率78.2％，纯度98.1％。
称取N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺154.17kg加入反应釜，加入1300kg N,N-二甲基甲酰胺，预热至50℃，加入三氯化铝240kg，搅拌20min后加入75.66kg硼氢化钠，升温回流反应8小时，静置冷却，甲苯萃取3次，萃取液加入盐酸调节pH至3，减压蒸馏除去甲苯和水分，加入甲醇于8℃重结晶得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐晶体131.27kg，收率80.7％， HPLC检测纯度为98.7％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d， 2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6， 40.6，31.5，31.5，25.4。
实施例3
本实施例N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，包括以下步骤：称取2-氨甲酰基环戊甲酸胺174.2kg加入反应釜中，机械搅拌，加热套升温至240℃，加入25wt％的盐酸溶液189.8kg、水260kg，搅拌反应2.5 小时后，常压蒸馏出水分，减压过滤，滤液加入甲苯226.46kg，升温回流，使得甲苯与水共沸至完全除去水分，滤液静置至常温，减压过滤，干燥得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺105.89g，收率76.1％，HPLC检测纯度为98.5％。
称取1,2-环戊烷二甲酰亚胺139.15kg加入反应釜中，称取氯胺82.37kg 并使用550kg乙醇溶解，常温下滴加至反应釜中，机械搅拌，反应过程中持续添加碳酸钠粉末使反应体系pH保持7～8，反应6.5小时后，减压过滤，滤液使用无水硫酸钠洗涤3次，油相使用石油醚于8℃重结晶得到N-氨基 -1,2-环戊烷二甲酰亚胺120.41kg，收率78.1％，纯度97.8％。
称取N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺154.17kg加入反应釜，加入1000kg 甲醇，预热至40℃，加入三氯化铝173.34kg，搅拌30min后加入71.88kg 硼氢化钠，升温回流反应8小时，静置冷却，甲苯萃取3次，萃取液加入盐酸调节pH至3，减压蒸馏除去甲苯和水分，加入甲醇于5℃重结晶得到 N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐晶体129.80kg，收率79.8％，HPLC检测纯度为99.3％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d， 2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6， 40.6，31.5，31.5，25.4。
实施例4
本实施例N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，包括以下步骤：称取2-氨甲酰基环戊甲酸胺174.2kg加入反应釜中，机械搅拌，加热套升温至255℃，加入48wt％的硫酸溶液256.63kg、水280kg，搅拌反应1 小时后，常压蒸馏出水分，减压过滤，滤液加入甲苯278.72kg，升温回流，使得甲苯与水共沸至完全除去水分，滤液静置至常温，减压过滤，干燥得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺105.20g，收率75.6％，HPLC检测纯度为98.2％。
称取1,2-环戊烷二甲酰亚胺139.15kg加入反应釜中，称取氯胺92.66kg 并使用500kg甲醇溶解，常温下滴加至反应釜中，机械搅拌，反应过程中持续添加碳酸氢钠粉末使反应体系pH保持7～8，反应7小时后，减压过滤，滤液使用无水硫酸镁洗涤3次，油相使用石油醚于15℃重结晶得到N-氨基 -1,2-环戊烷二甲酰亚胺120.10kg，收率77.9％，纯度98.2％。
称取N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺154.17kg加入反应釜，加入1500kg 甲醇，预热至52℃，加入三氯化铝240.01kg，搅拌25min后加入64.31kg 硼氢化钠，升温回流反应8小时，静置冷却，甲苯萃取3次，萃取液加入盐酸调节pH至3，减压蒸馏除去甲苯和水分，加入甲醇于10℃重结晶得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐晶体1329.64kg，收率79.7％，HPLC 检测纯度为98.7％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d， 2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6， 40.6，31.5，31.5，25.4。
需要说明的是，在本文中，如若存在第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：以2-氨甲酰基环戊甲酸胺为原料，在酸催化剂催化下加热脱水环合至无水产生，加入甲苯回流溶解，后处理得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺；1,2-环戊烷二甲酰亚胺与氯胺在碱性条件下反应，后处理得到N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺；
N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺在硼氢化钠/三氯化铝、有机溶剂条件下还原，后处理得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，其特征在于，2-氨甲酰基环戊甲酸胺制备1,2-环戊烷二甲酰亚胺的步骤中，2-氨甲酰基环戊甲酸胺与酸催化剂的摩尔比为1:1.1～1.4，甲苯的添加量为2-氨甲酰基环戊甲酸胺质量的1.2～1.8倍，后处理包括减压蒸馏、加热过滤、干燥步骤。
3.根据权利要求1所述的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，其特征在于，酸催化剂选自磷酸、硫酸、盐酸、氢氟酸、草酸、对甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，其特征在于，1,2-环戊烷二甲酰亚胺制备N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的步骤中，1,2-环戊烷二甲酰亚胺与氯胺的摩尔比为1:1.3～1.8，后处理包括减压过滤、洗涤、干燥步骤。
5.根据权利要求1所述的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，其特征在于，1,2-环戊烷二甲酰亚胺制备N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺的步骤中，氯胺使用乙醇或甲醇溶解后进行滴加，碱性条件为加入碳酸钠或碳酸氢铵粉末，保持反应体系pH 7～8。
6.根据权利要求1所述的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的合成工艺，其特征在于，N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺制备N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐步骤中，N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺、硼氢化钠、三氯化铝的摩尔比为1:1.5～2.2:1.2～1.8，有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
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