CN115353481B - 一种顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的催化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种顺式‑1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酰亚胺的催化合成方法，该方法在反应容器中加入顺‑1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酸酐和溶剂，然后在低温下滴加氨水进行反应；反应后分掉水层，向反应容器中加入催化剂，升温至回流进行脱水闭环反应，反应后降温析晶，析出的晶体即为顺式‑1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酰亚胺。本发明工艺简洁，操作简单，不产生废气，环境友好，安全环保，反应温度低，反应时间短，能耗低，产品含量均在99%以上，收率均大于97.9%，优于现有工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的催化合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺外观为浅黄色或白色针状晶体，是农药敌菌丹和克菌丹的中间体，CAS号85-40-5，分子式为C8H9NO2，分子量151.18。结构式如下：
目前，1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺通常是由顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐和氨源合成，氨源可以为氨气、氨水或尿素等。相关的现有技术如下所示：
CN 108484475A中公开了一种农药中间体1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰胺的生产方法，该方法使用顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐、氨水为原料，在一定的配比及反应温度下，苯酐分批加料，边反应边蒸出水，反应完毕后，反应液用蒸馏水进行重结晶，得到的粗品再离心、干燥得到成品。所得成品收率86%以上，产品含量99%以上。该方法高温反应过程中会发生聚合反应产生胶状物，降低选择性，不利于分离，因此产品的收率较低。且由于反应需要循环蒸水，能耗较大，废水较多，反应时间长，成本高。
CN 111454196A中公开了一种顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰胺的生产合成方法，该方法将固体顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐于110℃加热融化后搅拌升温，然后分段匀速加入尿素，保持在130-135℃，加料完毕后保温2-2.5h,检测反应完全后停止反应，加入去离子水，加热至完全溶解，冷却至室温，静置12-24h析出晶体，然后抽滤、冰水洗涤并干燥，得到白色固体，收率87%以上，产品含量99%以上。该方法收率较低，反应中产生大量废气，且反应剧烈需严格控制温度，操作风险性大，安全性差。
CN110606819 A公开了一种1,2 ,3 ,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的生产方法，该方法将1 ,2 ,3 ,6-四氢邻苯二甲酸酐和氨气混合，进行低温反应，得到反应中间体，低温反应的温度为0～30℃；将得到的反应中间体进行脱水闭环反应，得到1 ,2 ,3 ,6-四氢邻苯二甲酰亚胺。此方法中低温反应为气固两相反应，两相反应速率慢，反应时间长，低温开环反应为强放热反应，生产中为固体四氢苯酐在搅拌状态下通入氨气，可操作性差，混合效果差，安全性差，中间体易与氨气发生副反应。
CN110642774 A公开了一种1 ,2 ,3 ,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的制备方法，该方法将1 ,2 ,3 ,6-四氢邻苯二甲酸酐和氨源（氨气、氨水或碳酸氢铵）混合，进行低温反应，得到反应中间体，低温反应的温度为0～30℃；将反应中间体在溶剂存在下进行脱水闭环反应，降温后重结晶，得到1 ,2 ,3 ,6-四氢邻苯二甲酰亚胺。此法脱水闭环反应过程反应温度高，副反应多，能耗高，反应时间长，生产效率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的催化合成方法，该方法以顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐与氨水为原料，在溶剂和催化剂存在下一锅法得到顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺，该方法不产生废气，环境友好，操作简单，反应温度低，选择性高，反应时间短，产品收率和纯度较高。
本发明以顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐和氨水为原料，在溶剂和催化剂存在下反应生成1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺，反应式如下：
进一步的，本发明提供了一种顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的催化合成方法，其包括以下步骤：
（1）在反应容器中加入顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐和溶剂，然后在低温下滴加氨水进行反应；
（2）反应后分掉水层，向反应容器中加入催化剂，升温至回流进行脱水闭环反应，反应后降温析晶，析出的晶体即为顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺。
进一步的，本发明顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐和氨水直接在溶剂环境下进行反应，所述溶剂为低沸点芳烃类溶剂，低温反应即引入溶剂有两个优势：一是四氢苯酐溶解于溶剂中，滴加氨水，氨的副反应少，氨的单耗低，二是反应结束水油两相分层，静置后即可分去水层，无需过滤，简化生产流程，提高生产效率。
进一步的，所述芳烃类溶剂的沸点低于111℃，可以为苯、甲苯，本发明溶剂优选为甲苯。步骤（2）中加入催化剂，降低了反应温度，因此可选择苯、甲苯等低沸点溶剂作为反应溶剂，苯沸点为80℃，反应温度相对较低，脱水反应时间长，故优选甲苯作为溶剂。
进一步的，所述氨水的浓度可以随意选择，但优选为浓度较高的氨水。在本发明某一具体实施方式中，氨水浓度为25wt%。
进一步的，步骤（1）中，顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐与氨水中氨的摩尔比为1：1.01-1.03。
进一步的，步骤（1）中，顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐与溶剂的质量比为1：200-600。
进一步的，步骤（1）中，在30-50℃滴加氨水，氨水的滴加时间一般为25-35min。在此温度下反应可以较快的达到反应终点。
进一步的，步骤（1）中，氨水滴加完成后，反应液中顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐的含量＜0.1wt%时反应结束。氨水滴完至反应终点的反应时间一般为0.5-0.6h。
进一步的，步骤（2）中，脱水闭环反应过程中不断分出反应生成的水。
进一步的，步骤（2）中，所述催化剂为有机酸催化剂，例如对甲苯磺酸、苯磺酸等，优选为对甲苯磺酸。
进一步的，骤（2）中，催化剂用量为顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐质量的1-5%。
进一步的，步骤（2）中，因为催化剂的加入，脱水闭环反应的反应温度降低，因此本发明可以选择苯、甲苯这样的低沸点溶剂作为溶剂。
进一步的，步骤（2）中，反应液中中间体含量＜0.1%时反应结束。脱水闭环反应时间一般为0.5-1h，其中采用优选溶剂甲苯时的脱水时间较短，为0.5h。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明操作简单、工艺简洁，在一个反应容器中经一锅法即可得到最终的顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺，顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐与氨水反应得到的中间体溶液经静置分层分掉水层后可以直接进行下一步反应，大大简化了工艺流程，且废水少。
2、本发明调整了顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐与氨水的反应顺序，具有低温反应时间短、副反应少、氨消耗低的优势。
3、本发明通过引入催化剂降低了脱水闭环反应的反应温度，提高了原料选择性和收率，缩短了反应时间，降低了能耗。
4、本发明采用低沸点溶剂作为反应溶剂，回流脱水过程反应温度低，同时反应物转化率提高，收率提升。
5、本发明不产生废气，环境友好，安全环保，反应温度低，反应时间短，能耗低，产品含量均在99%以上，收率均大于97.9%，优于现有工艺。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步解释和说明，但应该注意本发明的范围并不受此限制。
实施例1
向1000L反应釜内加入100kg（0.65kmol）顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐（含量99wt%）、200kg甲苯，搅拌溶解；向反应釜内滴加44.7kg（0.66kmol）25wt%的氨水，控制温度为30℃，滴加时间为35min，通过HPLC检测到顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含量低于0.1%后反应结束，将反应液静置，分去下层水相。向反应釜内加入2kg对甲苯磺酸（含量99wt%），升温至回流（110℃）脱水反应30min，反应过程中利用分水器分出反应生成的水，通过HPLC检测到中间体含量低于0.1%后反应结束。缓慢搅拌反应液，降温至25℃进行结晶，抽滤，烘干得到产品顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺97.28kg，含量（HPLC）为99.1%，收率为98%。
实施例2
向1000L反应釜内加入100kg（0.65kmol）顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐（含量99wt%）、400kg甲苯，搅拌溶解；向反应釜内滴加45.13kg（0.664kmol）25wt%的氨水，控制温度为50℃，滴加时间为25min，通过HPLC检测到顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含量低于0.1%后反应结束，将反应液静置，分去下层水相。向反应釜内加入3kg对甲苯磺酸（含量99wt%），升温至回流（110℃）脱水反应30min，反应过程中利用分水器分出反应生成的水，通过HPLC检测到中间体含量低于0.1%，反应结束。缓慢搅拌反应液，降温至25℃进行结晶，抽滤，烘干得到产品顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺97.5kg，含量（HPLC）为99%，收率为98%。
实施例3
向1000L反应釜内加入100kg（0.65kmol）顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐（含量99wt%）、300kg甲苯，搅拌溶解；向反应釜内滴加45.57kg（0.67kmol）25wt%的氨水，控制温度为40℃，滴加时间为30min，通过HPLC检测到顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含量低于0.1%后反应结束，将反应液静置，分去下层水相。向反应釜内加入4kg对甲苯磺酸（含量99wt%），升温至回流（110℃）脱水反应30min，反应过程中利用分水器分出反应生成的水，通过HPLC检测到中间体含量低于0.1%，反应结束。缓慢搅拌反应液，降温至25℃进行结晶，抽滤，烘干得到产品顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺97.3kg，含量（HPLC）为99.2%，收率为98.1%。
实施例4
向1000L反应釜内加入100kg（0.65kmol）顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐（含量99wt%）、600kg苯，搅拌溶解；向反应釜内滴加45.13kg（0.664kmol）25wt%的氨水，控制温度为40℃，滴加时间为30min，通过HPLC检测到顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含量低于0.1%后反应结束，将反应液静置，分去下层水相。向反应釜内加入5kg苯磺酸（含量99wt%），升温至回流（80℃）脱水反应60min，反应过程利用分水器分出反应生成的水，通过HPLC检测到中间体含量低于0.1%，反应结束。缓慢搅拌反应液，降温至25℃进行结晶，抽滤，烘干得到产品顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰亚胺97.5kg，含量（HPLC）为99.1%，收率为98.2%。
实施例5
向1000L反应釜内加入100kg（0.65kmol）顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐（含量99wt%）、300kg甲苯，搅拌溶解；向反应釜内滴加45.13kg（0.664kmol）25wt%的氨水，控制温度为40℃，滴加时间为30min，通过HPLC检测到顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含量低于0.1%后反应结束，将反应液静置，分去下层水相。向反应釜内加入1kg对甲苯磺酸（含量99wt%），升温至回流（110℃）脱水反应30min，反应过程利用分水器分出反应生成的水，通过HPLC检测到中间体含量低于0.1%，反应结束。缓慢搅拌反应液，降温至25℃进行结晶，抽滤，烘干得到产品顺式-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰亚胺97.3kg，含量（HPLC）为99%，收率为97.9%。
对比例1
按照实施例1的方法制备顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺，不同的是：不加入对甲苯磺酸，具体步骤是：
向1000L反应釜内加入100kg（0.65kmol）顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐（含量99wt%）、200kg甲苯，搅拌溶解；向反应釜内滴加44.7kg（0.66kmol）25wt%的氨水，控制温度为30℃，滴加时间为35min，通过HPLC检测到顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含量低于0.1%，反应结束，将反应液静置，分去下层水相。将反应釜升温至回流（110℃）脱水反应5h，反应过程中利用分水器分出反应生成的水，通过HPLC检测到中间体含量低于0.1%，反应结束。缓慢搅拌反应液，降温至25℃进行结晶，抽滤，烘干得到产品顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺97.3kg，含量（HPLC）为97.6%，收率为96.5%。
对比例2
向1000L反应釜内加入62.7kg（0.92kmol）25%的氨水，控制温度为30℃，在搅拌下分批加入100kg（0.65kmol）顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐（含量99wt%），加入时间为1h，通过HPLC检测顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐含量低于0.1%时反应结束，过滤得到中间体。
将100kg二甲苯加入到另一个反应釜内，加热至140℃，将上述中间体分批加入，加入时间为30min，加完后在140℃进行脱水反应，反应过程中利用分水器分出反应生成的水，反应2h后通过HPLC检测中间体含量低于0.1%，反应结束。
缓慢搅拌反应液，降温至25℃进行结晶，抽滤，烘干得到产品顺-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰亚胺94.5kg，含量（HPLC）为99%，收率为95.1%。
Claims (6)
1.一种顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的催化合成方法，其特征是包括以下步骤：
（1）在反应容器中加入顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐和溶剂，然后在低温下滴加氨水进行反应；
（2）反应后分掉水层，向反应容器中加入催化剂，升温至回流进行脱水闭环反应，反应后降温析晶，析出的晶体即为顺式-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺；
步骤（1）中，所述溶剂为沸点低于111℃的芳烃类溶剂；步骤（1）中，在30-50℃下滴加氨水；
步骤（1）中，顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐与氨水中氨的摩尔比为1：1.01-1.03；
步骤（1）中，氨水的滴加时间为25-35min，滴完氨水后继续反应0.5-0.6h；
步骤（1）中，所述溶剂为苯或甲苯；
步骤（2）中，所述催化剂为对甲苯磺酸或苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征是：所述溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1或2所述的催化合成方法，其特征是：步骤（1）中，顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐与溶剂的质量比为1：200-600。
4.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征是：步骤（2）中，所述催化剂为对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1或4所述的催化合成方法，其特征是：步骤（2）中，催化剂用量为顺-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐质量的1-5%。
6.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征是：步骤（2）中，脱水闭环反应时间为0.5-1h。
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