CN114805279B - 一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种环十二烯并‑二氢吡喃的生产工艺，涉及有机合成的领域，包括以下工艺步骤：S1、以环十二酮和丙烯醇为原料，在过氧化二叔丁基醚的催化下反应，得到中间体2‑（3‑羟丙基）‑环十二酮；S2、中间体2‑（3‑羟丙基）‑环十二酮在催化剂的催化下，得到产物13‑氧杂二环[10.4.0]十六‑1（12）‑烯。本申请中环十二烯并‑二氢吡喃的合成工艺对于设备要求较低，且能够以低能耗的方式将必然过量添加的环十二酮分离，合成过程中用到的各类溶剂均可回收套用。

Description

一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺

技术领域

本申请涉及有机合成的领域，尤其是涉及一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺。

背景技术

麝香是调配高级香精不可缺少的昂贵的香料，由于来源稀少，不易获得，加之在研究合成有效发香成分的过程中，又发现了天然麝香中并不存在却具有麝香香气的化合物，所以近年来均采用合成法制备具有麝香香气的香料。

硝基麝香是德国化学家保尔(Baur)最早发现的一些硝基苯的衍生物，具有类似天然麝香的香气。如保尔麝香2,4,6-三硝基-5叔丁基甲苯、二甲苯麝香、葵子麝香及酮麝香等。

然而，由于怀疑硝基麝香具有致癌性，美国及西欧等多个国家和地区已经开始禁用硝基麝香。因此，几乎没有毒性的大环内酯类麝香大受人们关注，大环内酯类麝香香气高雅细腻，含香成分更接近天然麝香且性能相当稳定。

更主要的是，目前环十二酮工业化制备方法愈加成熟，以环十二酮制备环十二烯并-二氢吡喃酮(是13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯的简称，也叫DDP)，再进一步氧化开环或臭氧氧化并还原羰基制备环十五内酯成为优选方法。其中较为关键的控制点就是，如何以更合适的方法合成环十二烯并-二氢吡喃。

环十二烯并-二氢吡喃酮的合成方法有记载的并不多，据文献报道，有团队用乙酸锰在乙酸存在下，使用环十二酮与丙烯醇为主原料，再通入氧气，高温(≥130℃)反应，制备环十二烯并-二氢吡喃。该方法的反应条件是高温、酸性，因此对设备要求较高，需要特殊材质的不锈钢反应容器。还有团队用二苯二硫醚在光反应器中，用300W中压汞灯照射，让环十二酮与丙烯醇发生反应。从而制备目标产物13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯(DDP，也即是环十二烯并-二氢吡喃)。

上述两种方法都需要环十二酮大大过量，再通过精馏或过硅胶柱等方式提纯13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯(DDP)产品。过硅胶柱提纯的方法不适合当前工业化生产，精馏方法能耗很高(环十二酮沸点126-128℃/1.6KPa)，并且环十二酮熔点59℃，精馏过程容易凝固，因而精馏设备需要各种加热、降温装置。

因此，获得一种低成本的环十二烯并-二氢吡喃的合成方法是目前的研究热点之一。

发明内容

为了改善目前常见的环十二烯并-二氢吡喃的合成方法成本较高的缺陷，本申请提供一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺。

本申请提供的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺采用如下的技术方案：

一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，包括以下工艺步骤：

S1、以环十二酮和丙烯醇为原料，在过氧化二叔丁基醚的催化下反应，得到中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮；

S2、中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮在催化剂的催化下，得到产物13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯。

通过采用上述技术方案，相较于乙酸锰+乙酸+氧气的催化体系，以过氧化二叔丁基醚作为催化剂，能够显著降低对反应容器的要求，反应容器不需要使用非标的耐高温酸腐蚀材料，只需使用市面上常见的普通不锈钢反应釜等即可。相较于二苯二硫醚+汞灯光催化的催化体系，以过氧化二叔丁基醚作为催化剂，不需要光引发，能够直接引发环十二酮与丙烯醇反应。

因此，本申请特定采用过氧化二叔丁基醚作为环十二酮和丙烯醇反应的催化剂，能够显著降低对设备的要求，从而降低生产成本。

可选的，所述步骤S1包括以下工艺步骤：将环十二酮加热至熔融，随后将体系升温至145-150℃，滴加丙烯醇和过氧化二叔丁醚的混合物，滴加过程中伴随低沸物产出，滴加完毕后保温反应，随后将体系降温，无低沸物产出，得到中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮。

通过采用上述技术方案，环十二酮在常温下是固体，因此，需要将环十二酮加热熔融后放入反应容器内即可，不需要溶剂。随着丙烯醇和过氧化二叔丁醚的滴加，体系中的低沸物(如过氧化二叔丁基醚的降解物、未参与反应的丙烯醇等)采出，直至无低沸物产生，说明丙烯酸已经反应完全，反应终止。

可选的，所述步骤S1中，环十二酮和丙烯醇的摩尔比为1：(0.18-0.33)。

可选的，所述步骤S1中，所述环十二酮和过氧化二叔丁醚的摩尔比为1：(0.01-0.1)。

通过采用上述技术方案，若环十二酮的量过少，容易导致副反应增加，杂质含量增加明显，目标产物含量过低。为了确保获得目标产物，降低副反应，必须使环十二酮大大过量，也正因此，需要严格控制环十二酮和丙烯醇的比例。相应的，过氧化二叔丁基醚的添加量也需要进行控制。

可选的，所述步骤S1中，环十二酮和丙烯醇的摩尔比为1：0.22。

可选的，所述步骤S1中，所述环十二酮和丙烯醇的摩尔比为1：0.06。

通过采用上述技术方案，在上述配比下，最终目标产物的纯度和产量较高。

可选的，所述步骤S1和所述步骤S2之间还进行了步骤Sa、分离提纯，所述步骤Sa、分离提纯包括以下工艺步骤：

Sa1、降温析晶，在步骤S1的反应体系中加入甲醇，随后将体系的温度降至5-15℃，搅拌析晶；

Sa2、滴水沉淀，在步骤Sa1的体系中滴加蒸馏水，滴加完成后保温搅拌使环十二酮沉淀析出；

Sa3、分离，将体系固液分离，其中，固体环十二酮分离并进行洗涤，即得到回用环十二酮，液体为中间体母液；

Sa4、浓缩，取中间体母液减压脱溶，得到中间体粗品。

通过采用上述技术方案，目前该步反应都必须原料环十二酮大大过量，才能确保得到目标产物，但是大大过量的环十二酮与产品或中间体之间的分离又是一大问题。目前最常见的分离方式是精馏提纯，精馏提纯对设备的要求较高且能耗很高。

本申请中特定的，在步骤Sa1中先将体系的温度降低约5-15℃，此时环十二酮会析出，由于体系中的溶剂为单纯的甲醇，此时析出的环十二酮能够溶于甲醇。在步骤Sa2中，进一步滴加水后，析出的环十二酮不溶于甲醇/水的混合物，利用甲醇和水能够混溶的性质，即可将溶于甲醇的环十二醇从水中逼出。

步骤Sa3中，中间体母液为甲醇、水与中间体的混合物，减压脱去甲醇后，不溶于水的中间体会析出，只需分离即可，水相可以继续套用，作为下一批次滴水析晶操作用水。

特定选用甲醇作为分离提纯时的溶剂是由于，甲醇对于环十二酮的溶解度较小，利于环十二酮的析出；而甲醇对于中间体的溶解度较高，并且甲醇的沸点不高，只需简单的蒸馏操作即可将甲醇脱除，而即使脱除的甲醇中含有少量水，也不影响甲醇的回收套用，便于甲醇的回收利用。

而其他非极性溶剂(比如甲苯，石油醚等)，极性非质子溶剂(二氯甲烷，乙酸乙酯等)对环十二酮及中间体都有很好的溶解性，不能实现分离提纯目的，其他常规质子溶剂及偶极溶剂对环十二酮的溶解性都比甲醇好，环十二酮不易析出。综合考量，选用甲醇。

也即是，在本申请中，对中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮进行分离提纯，只需以甲醇溶解、滴水析晶的方式能够将95％以上的过量的环十二酮析出，即可获得纯度较高的中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮，并能够将必须过量添加的环十二酮析出回用。相较于常见的精馏分离、过硅胶柱等方式，能耗和成本大大降低，且更适合大规模生产。相应的，最终得到的产物13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯中环十二酮的含量较低，大大降低产物13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯后续的提纯能耗和操作难度。

可选的，所述步骤Sa4中，减压脱溶的工艺参数为，真空度：-(0.08-0.09)MPa；温度30-50℃。

通过采用上述技术方案，虽然甲醇与水互溶，但是甲醇的沸点低，以减压脱溶的方式，只需以较低的温度即可将甲醇脱除，成本低廉。

可选的，所述步骤Sa1中添加的甲醇与所述步骤S1中添加的环十二酮质量比为(1.4-1.6)：1；和/或，所述步骤Sa1中添加的甲醇与所述步骤Sa2中滴加的蒸馏水的质量比为(4-6)：2。

通过采用上述技术方案，滴加蒸馏水的目的是降低溶剂体系对于环十二酮的溶解性，从而使环十二酮能够更大量的析出。若蒸馏水的水量过少，环十二酮容易析出不完全，若蒸馏水的水量过多，容易导致中间体也随之析出。因此，必须严格控制甲醇和水的比例，以达到环十二酮析出完全而中间体几乎不析出的效果。

可选的，所述步骤Sa1中添加的甲醇与所述步骤Sa2中滴加的蒸馏水的质量比为5：2。

通过采用上述技术方案，当甲醇和水的质量比为5：2时，基本能够实现环十二酮完全析出而中间体基本不析出的目的，因此，优选甲醇和水的质量比为5：2。

可选的，所述步骤Sa2中，蒸馏水的滴加时间大于等于60min。

通过采用上述技术方案，在滴加蒸馏水时，必须控制滴加速度，一旦蒸馏水的滴加速度过快，容易形成局部的环十二酮和中间体共析晶，更易析出的环十二酮会包裹中间体，从而影响分离效果。

可选的，所述步骤Sa3中，洗涤分离得到的固体环十二酮时，洗涤温度为5-15℃；和/或，所述步骤Sa3中，洗涤分离得到的固体环十二酮时，洗涤剂为甲醇和蒸馏水按照质量比(4-6)：2的混合物。

通过采用上述技术方案，在温度较低时，环十二酮在甲醇/水的混合溶剂体系中的溶解度较低，而中间体即使在低温下，在甲醇/水的混合溶剂体系中的溶解度仍然较高。因此，以甲醇/水的混合溶剂作为洗涤剂，在低温下对环十二酮进行洗涤，能够将附着的中间体洗脱，还能降低环十二酮洗涤过程中的溶解损失。

可选的，所述Sa3中，洗涤分离得到的固体环十二酮时，洗涤剂为甲醇和蒸馏水按照质量比5：2的混合物。

通过采用上述技术方案，同样的，洗涤剂的洗涤效果主要取决于洗涤剂对于环十二酮和中间体的溶解度，若蒸馏水的量过少，其不但能够将中间体洗脱，还能够将环十二酮洗脱；若蒸馏水的量不多，虽然环十二酮的溶解度较低，但是也容易导致附着在环十二酮上的中间体析晶并附着在环十二酮上，导致洗涤效果变差。

可选的，所述步骤S2包括以下工艺步骤：

S21、混料，将步骤Sa4中得到的中间体粗品放入反应容器，随后加入溶剂进行溶解，随后将催化剂加入，得到混合体系；

S22、反应，将混合体系升温并回流反应，加分水器分水，反应至中间体含量＜0.5wt％，得到反应体系；

S23、分离，将反应体系降温并在反应体系中加入蒸馏水，搅拌均匀后静置分层，取上层有机相，加热脱去溶剂，并进行精馏分离，得到产物13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯。

通过采用上述技术方案，由于体系中过量的环十二酮已经被分离，剩余的环十二酮很少，因此，在步骤S2中，最终得到的产物中环十二酮的含量较低，即使进一步进行精馏分离，也只需少量能耗，大大降低了整体生产成本和操作难度。

可选的，所述步骤S21中，溶剂为甲苯或石油醚中的至少一种；和/或，所述步骤S21中，溶剂与中间体粗品的质量比为(1.5-3)：1。

可选的，所述步骤S21中，催化剂为对甲苯磺酸-吡啶盐。

可选的，所述步骤S21中，催化剂的添加量为所述中间体粗品质量的0.01-1％。

通过采用上述技术方案，由于中间体粗品中的环十二酮含量很低，可以直接在催化剂酸碱离子对的作用下，以甲苯或石油醚作为溶剂，转化为所需的产品。此外，DDP为环烯醚结构，酸性及碱性条件稳定性都不好，用酸碱离子对(包括但不限Py-PTSA体系)既能实现脱水合环反应，又不降解DDP产品。

可选的，所述步骤S21中，催化剂所述对甲苯磺酸-吡啶盐的添加量为中间体粗品的质量的0.05％。

通过采用上述技术方案，在此浓度下，催化剂已经能够获得较好的催化效果，且成本较低。

综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

1.特定的以过氧化二叔丁基醚作为催化剂能够显著降低对反应容器的要求，也能够降低生产成本；

2.由于本步反应必须环十二酮过量，而目前常见的分离方式能耗都很高，本申请以特定的甲醇溶解、低温析晶、滴水沉淀的方式，能够以简便的方法将中间体和过量的环十二酮分离，且由于甲醇的低沸点，甲醇可简单的脱去，脱去甲醇后的环十二酮从水中析出分离即可，大大降低了精馏分离该部分环十二酮所需的能耗；

3.通过限定甲醇和蒸馏水的比例，能够控制环十二酮大量析出，而中间体仍然溶解于甲醇中，降低最终产品中环十二酮的含量，即使进一步进行精馏分离，也只需少量能耗，大大降低了整体生产成本和操作难度；

4.本申请中特定选用的甲醇、水和甲苯、石油醚等均可回收套用。

具体实施方式

以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。

本申请实施例公开了一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺。

本申请实施例分为两部分，第一部分为实验室阶段，用以探究和筛选各工艺参数对于目标产物的影响，第二部分为中试阶段，用以验证实验室阶段所得结论是否适用于工业生产。

第一部分，实验室阶段的实施例记载如下：

实施例1-3

实施例1-3用于筛选环十二酮、丙烯醇和过氧化二叔丁醚的最佳反应比例，筛选步骤如下：将环十二酮熔融后加入反应容器内，将体系升温至约155-158℃，随后缓慢滴加丙烯醇和过氧化二叔丁醚的混合物，控制匀速滴加，滴加时间为约1h。滴加过程中伴随低沸物产出，根据低沸物的采出速度，对滴加速度进行调节，以保证低沸物不爆沸为准。滴加完毕后，继续反应10min，降温至50℃，至无低沸物产出，得到反应液，反应液中含中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮。

上述步骤中，各实施例反应物的添加量及最终反应液中中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮含量记为下表：

上表中，CDDK为环十二酮缩写，DTBP为过氧化二叔丁基醚缩写，DDPOL为中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮的缩写，且丙烯醇和过氧化二叔丁基醚的添加量均以环十二酮为基准。

综合考虑成本和反应液中中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮的含量，实施例2为最优实施例。

实施例4-5

实施例4-5用于筛选最佳反应温度，因此，实施例4-5与实施例2的不同之处在于。各实施例中，反应温度及最终反应液中中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮含量记为下表：

综合考虑成本和反应液中中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮的含量，实施例2为最优实施例。

需要注意的是，反应温度最高不应超过158℃，这是由于，当温度高于158℃时，将会有环十二酮与低沸物一起蒸出。

实施例6-11

实施例6-11用于筛选最佳的甲醇/水比例和最佳析晶温度，以实施例2中得到的反应液进行滴水析晶，具体操作步骤如下：

Sa1、降温析晶，取200g反应液，维持体系温度为50℃，加入一定质量甲醇，一边搅拌一边将体系降温，搅拌析晶2h。

Sa2、滴水沉淀，在上述体系中滴加蒸馏水，滴加时间为60min，滴加完毕后保温搅拌1h，使环十二酮充分沉淀析出。

Sa3、分离，以过滤或离心的方式将上述体系进行固液分离，得到固体环十二酮和中间体母液。其中，固体环十二酮用甲醇和水的混合液作为洗涤液进行清洗，洗涤后抽干或甩干，得到可回用的粗品环十二酮。

Sa4、浓缩，取中间体母液，在真空度为-(0.08-0.09)MPa；温度为40℃的条件下减压脱溶，将体系中的甲醇脱除，脱除的甲醇可直接回收套用。中间体母液脱溶后，得到中间体粗品。

上述各步骤的具体参数记为下表：

其中，实施例6和实施例7中步骤Sa3可回用的粗品环十二酮上中间体含量＞15％，舍弃。

综合分离效果考虑，实施例9为最优实施例。

第二部分，中试阶段的实施例记载如下：

实施例12

环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺包括以下工艺步骤：

S1、将环十二酮放入化料池中加热至熔融，随后通过真空将环十二酮1000kg抽入反应釜内，将反应釜的温度升温至约155-158℃，随后缓慢滴加丙烯醇和过氧化二叔丁醚的混合物，控制匀速滴加，滴加时间为约8h。滴加过程中伴随低沸物产出，根据低沸物的采出速度，对滴加速度进行调节，以保证低沸物不爆沸为准。滴加完毕后，继续反应10min，降温至50℃，至无低沸物产出，得到中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮。其中，丙烯醇的添加量为0.22摩尔当量，过氧化二叔丁醚的添加量为0.06摩尔当量。

Sa、分离提纯，具体包括以下工艺步骤：

Sa1、降温析晶，维持体系温度为50℃，加入甲醇1500kg，一边搅拌一边将体系降温至10℃，搅拌析晶2h。

Sa2、滴水沉淀，在体系中滴加蒸馏水600kg，滴加时间大于等于60min(甲醇：蒸馏水质量比为5：2)，滴加完毕后保温搅拌1h，使环十二酮充分沉淀析出。

Sa3、分离，将体系过滤(离心等分离方式均可)，得到固体环十二酮和中间体母液。其中，固体环十二酮用洗涤液进行清洗，洗涤液的温度为10℃，洗涤液为甲醇和水按照质量比5：2的混合物，洗涤后抽干或甩干，得到可回用的粗品环十二酮，湿重约900kg，含环十二酮纯品约765kg。

Sa4、浓缩，取中间体母液，在真空度为-(0.08-0.09)MPa；温度为40℃的条件下减压脱溶，将体系中的甲醇脱除，脱除的甲醇可直接回收套用。中间体母液脱溶后，得到中间体粗品约300kg。

S2、取300kg中间体粗品于反应釜中，并加入甲苯600kg(也可以是90-120沸程的石油醚，溶剂和中间体的质量比为2：1)，以及1.5kg催化剂对甲苯磺酸-吡啶盐(催化剂的添加量为中间体质量的0.5％)，升温至回流，以分水器进行分水，反应至检测到中间体含量＜0.5wt％，反应结束。随后降温并加入蒸馏水约67kg，搅拌30min，静置30min使体系分层，随后将下层水相分离。釜内有机相脱溶回收溶剂，得到粗品约293kg。将粗品进行精馏，分离提纯合格产品，约能得到回收的环十二酮30kg，合格产品(纯度≥95％)约255kg。以丙烯醇计定量摩尔收率约91％。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：包括以下工艺步骤：

S1、以环十二酮和丙烯醇为原料，在过氧化二叔丁基醚的催化下反应，得到中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮；

S2、中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮在催化剂的催化下，得到产物13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯；

其中，所述步骤S1和所述步骤S2之间还进行了步骤Sa分离提纯，所述步骤Sa包括以下工艺步骤：

Sa1、降温析晶，在步骤S1的反应体系中加入甲醇，随后将体系的温度降至5-15℃，搅拌析晶；

Sa2、滴水沉淀，在步骤Sa1的体系中滴加蒸馏水，滴加完成后保温搅拌使环十二酮沉淀析出；

Sa3、分离，将体系固液分离，其中，固体环十二酮分离并进行洗涤，即得到回用环十二酮，液体为中间体母液；

Sa4、浓缩，取中间体母液减压脱溶，得到中间体粗品。

2.根据权利要求1所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤S1包括以下工艺步骤：将环十二酮加热至熔融，随后将体系升温至145-150℃，滴加丙烯醇和过氧化二叔丁醚的混合物，滴加过程中伴随低沸物产出，滴加完毕后保温反应，随后将体系降温，无低沸物产出，得到中间体2-(3-羟丙基)-环十二酮。

3.根据权利要求2所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤S1中，环十二酮和丙烯醇的摩尔比为1：(0.18-0.33)；和，所述环十二酮和过氧化二叔丁醚的摩尔比为1：(0.01-0.1)。

4.根据权利要求1所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤Sa1中添加的甲醇与所述步骤S1中添加的环十二酮质量比为(1.4-1.6)：1；和，所述步骤Sa1中添加的甲醇与所述步骤Sa2中滴加的蒸馏水的质量比为(4-6)：2。

5.根据权利要求1所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤Sa2中，蒸馏水的滴加时间大于等于60min。

6.根据权利要求1所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤Sa3中，洗涤分离得到的固体环十二酮时，洗涤温度为5-15℃；和，所述步骤Sa3中，洗涤分离得到的固体环十二酮时，洗涤剂为甲醇和蒸馏水按照质量比(4-6)：2的混合物。

7.根据权利要求1所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤S2包括以下工艺步骤：

S21、混料，将步骤Sa4中得到的中间体粗品放入反应容器，随后加入溶剂进行溶解，随后将催化剂加入，得到混合体系；

S22、反应，将混合体系升温并回流反应，加分水器分水，反应至中间体含量＜0.5wt％，得到反应体系；

S23、分离，将反应体系降温并在反应体系中加入蒸馏水，搅拌均匀后静置分层，取上层有机相，加热脱去溶剂，并进行精馏分离，得到产物13-氧杂二环[10.4.0]十六-1(12)-烯。

8.根据权利要求7所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤S21中，溶剂为甲苯或石油醚中的至少一种；和，所述步骤S21中，溶剂与中间体粗品的质量比为(1.5-3)：1。

9.根据权利要求7所述的一种环十二烯并-二氢吡喃的生产工艺，其特征在于：所述步骤S21中，催化剂为对甲苯磺酸-吡啶盐；和，所述步骤S21中，催化剂的添加量为所述中间体粗品质量的0.01-1％。