FI92694C - Menetelmä erittäin puhtaan ebselenin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä erittäin puhtaan ebselenin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92694C FI92694C FI893684A FI893684A FI92694C FI 92694 C FI92694 C FI 92694C FI 893684 A FI893684 A FI 893684A FI 893684 A FI893684 A FI 893684A FI 92694 C FI92694 C FI 92694C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- dichloroethane
- solution
- ebselen
- diselenosalicylic
- Prior art date
Links
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboselenoyl chloride Chemical compound ClC(=[Se])C1=CC=CC=C1Cl APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N sodium selenide Chemical compound [Na+].[Na+].[Se-2] VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N (sodiodiselanyl)sodium Chemical compound [Na][Se][Se][Na] MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BHCZOKQWDQZQFK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxyphenyl)selanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[Se]C1=CC=CC=C1C(O)=O BHCZOKQWDQZQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical compound [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- -1 sodium lipid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
92694
Menetelma erittåin puhtaan ebselenin valmistamiseksi
Keksintb koskee menetelmaa erittåin puhtaan ebselenin (2-fenyyli-l,2-bentsisoselenatsol-3(2H)oni) valmista-5 miseksi, jonka kaava I on
O
©O"® 10
Ebselinin yhteydessS kyseessS on farmakologisesti vaikuttava ja åårimmåisen toksiton orgaaninen seleeniyh-diste, jolla on arvokkaita farmakologisia, esim. tulehduk-senvastaisia ominaisuuksia [N. Dereu, E. Graf; Drugs of 15 the Future Vol 9, nro 10, 741 (1984].
TShan saakka ebselenia on valmistettu seuraavasti:
Seleenia pelkistetaan alkalisessa vesiliuokses-sa natriumformaldehydisulfoksylaatilla (Rongalit) L.
Tschugaeff'in ja W. Chlopin'in mukaisesti, Ber. 47, 1269-20 1275 (1914) alkalisessa liuoksessa 79 - 80 “C lampbti- loissa ja saatu natriumdiselenidi kiteytyy erilleen jaåh-dyttamaiia saatu emaliuos; saadun natriumdiselenidin an-nettiin reagoida A. Ruwet’in ja M. Renson'in mukaisesti, Bull. Soc. Chim. Belges, 75, 157 - 168 (1966) diatsotoidun 25 antraniilihapon kanssa 10 °C:n alapuolella olevassa låmpO-tilassa alkalisessa vesiliuoksessa, liuos selkeytetaan aktiivihiilelia punaisen kolloidaalisen seleenin sitomi-seksi, saatu liuos tehdaan happameksi ja saadu o-diseleno-salisyylihappo suodatetaan erilleen. Sita saadaan 50-30 90-%:isin saannoin. o-diselenosalisyylihappoa saadaan sit- ten R. Lesser'in ja R. Weiss'in mukaisesti; Ber. 46, 2640 - 2658 (1913) kuumentamalla tionyylikloridiylimaåran kanssa paluujaåhdyttåjan alla, poistamalla ylimaåråinen tionyylikloridi ja uuttamalla saatu tuote erilleen petro-35 lieetterilia ja antamalla lopuksi saadun o-klooriseleno- 2 92694 bentsoehappokloridin reagoida aniliinin kanssa bentseenis-sa jåilia jSåhdyttåen R. Lesser'in ja R. Weiss'in mukai-sesti; Ber. 57, 1077 - 1082 (1924).
Tunnetussa menetelmSssS saadaan kuitenkin jo ensim-5 måisesså vaiheessa monoselenidia (2,2'-selenobisbentsoe- happoa), triselenidia ja amorfista seleeniS runsaasti epSpuhtautena sisåltåvSa, tuskin suodatettavissa tai lin-gottavissa olevaa o-diselenosalisyylihappotuotetta. Sen lisaksi siten saadun o-diselenosalisyylihapon reaktio 10 o-klooriselenobentsoehappokloridiksi tionyylikloridin kanssa tekee vålttåmattbmåksi myrkyllisen ja vaikeasti kåsiteltåvisså olevan o-klooriselenobentsoehappokloridin kojeiston osalta kalliin uusintakiteytyksen. Tahanastinen selostettu ebselenin valmistustapa ei sen lisaksi mahdol-15 lista tamån yhdisteen valmistamista kaytannollista tieta riittSvin maarin ja riittSvån puhtaana.
Koska farmaseuttisille tuotteille asetetaan erityisen suuret puhtausvaatimukset, tåmån keksinnbn tehtSvånS on ollut lbytaå menetelma, jonka avulla ebselenia voidaan 20 valmistaa yksinkertaisesti, varmasti ja edullisin kustan-nuksin erittain puhtaana.
Keksinnbn mukaisessa menetelmassa lahdetaan tunne-tusta metallisen seleenin pelkistyksesta natrium-formal-dehydisulfoksylaatin (Rongalit) avulla vesipitoisessa al-.. 25 kalisessa liuoksessa natriumselenidiksi, saadun natrium- selenidin annetaan reagoida diatsotoidun antraniilihapon kanssa alkalisessa våliaineessa o-diselenosalisyylihapon natriumsuolaksi, vapaan o-diselenosalisyylihapon annetaan reagoida ylimåar&isen tionyylikloridin kanssa o-kloorise-30 lenobentsoehappokloridiksi ja klooriselenobentsoehappo-kloridin annetaan reagoida aniliinin kanssa orgaanisessa liuottimessa.
Keksinnbn mukainen menetelma on tunnettu siita, etta 11 3 92694 a) metallisen seleenin pelkistys natronlipeassa Rongalitin kanssa tapahtuu lampbtilan ollessa vaiilia 20-50 °C ja reaktio suoritetaan jaikireaktioajan ollessa vé-lilia 0,5 ja kaksi tuntia samassa lampOtilassa, 5 b) saadun alkalisen natriumselenidiliuoksen anne- taan sen jaikeen reagoida heti diatsotoidun antraniiliha-pon kanssa vaiilia 0 - 10 “C 1 - 2 tunnin ajan, tailOin saatava alkalinen o-diselenosalisyylihappoliuos puskuroi-daan etikkahapolla pH-arvoon vålille 7,5 - 8,5, saatu 10 liuos selkeytetaan kaynnistyvan samentumisen aikana ja kasiteliaan sen jaikeen aktiivihiilen kanssa ja sitten aktiivihiilen erottamisen jaikeen pH-arvo saadetåån etikkahapolla vaiille 5 ja 6 ja saostuneeseen, erotettuun, puhtaaseen, vieia veden kostuttamaan o-diselenosalisyyli-15 happoon lisataan liuotin ryhmasta 1,2-dikloorietaani, kloroform!, tetrakloorietaani tai petrolieetteri, ensisijai-sesti 1,2-dikloorietaania ja tata lammitetaan syklisesti vedenerottajaa kayttaen kiehuttaen, kunnes kaikki vesi on tislautunut pois aseotrooppisesti, 20 c) vaiheessa b) saadun, hienojakoisena kaytettyyn liuottimeen suspendoituneen o-diselenosalisyylihapon an-netaan reagoida tionyylikloridin kanssa katalyyttisten dimetyyliformamidimaarien lasna ollessa, liuotin ja yli-maarainen tionyylikloridi tislataan pois reaktioseoksesta, 25 mahdollisesti lasna oleva tionyylikloridi poistetaan li-såamålia vieia vahintaan kaksi kertaa kaytettya liuotinta ja tislaamalla tama pois, ja d) vaiheessa c) saatava puhdistettu o-klooriseleno-bentsoehappokloridi liuotetaan liuottimeen ryhmasta 1,2-30 dikloorietaani, kloroformi, tetrakloorietyleeni ja di-iso-propyylieetteri, ensisijaisesti 1,2-dikloorietaaniin ja saatu liuos lisataan varovaisesti sekoittaen suspensioon, jossa on aniliinia laimeassa natronlipedssa ja saostunut reaktiotuote erotetaan, pestaan neutraaliksi ja kuivataan.
4 92694
Kuivattu ebselen kiteytetaan uudelleen ensisijai-sesti 1,2-dikloorietaanista tai butanoni-2:sta. Veden kos-tuttama ebselen voidaan, syklisen aseotrooppisesti 1,2-dikloorietaanin kanssa tapahtuneen tislauksen jaikeen, 5 tåmån jaikeen kiteyttåå suoraan uudelleen 1,2-dikloorietaanista. Saadun reaktiotuotteen våhaiset epåpuhtaudet -SexSy- (x=l-8;y=7-0)ja amorfinen seleeni voidaan poistaa kåsittelemailå kiinteSn natriumhydroksidin ja aktiivihiilen kanssa 1,2-dikloorietaanissa.
10 Oleellista uudessa menetelmasså ebselenin valmis- tamiseksi on se, etta reaktio tapahtuu kaksifaasisessa, vesipitoisessa alkalisessa systeemisså 1,2-dikloorietaa-nin, kloroformin, tetrakloorietyleenin tai di-isopropyyli-eetterin ollessa orgaanisena faasina ja etta johonkin 15 edelia mainittuun liuottimeen liuotettu o-klooriseleno-bentsoehappokloridi lisStMån noin 1-1,5 tunnin kuluessa noin 20 - 25 °C:n låmpotilassa varovaisesti sekoittaen vesipitoiseen suspensioon, jossa on vastatislattua anilii-nia laimeassa natronlipeassa. Reaktorin ja sekoitussystee-20 min valinnan on tapahduttava siten, etta sekoitustapahtu-man aikana ei voi esiintyå emulsion muodostumista pysty-suorien sekoitusvoimien vuoksi. Oleellista uudelle mene-telmaile on edelleen se, etta tapahtuneen reaktion jaikeen ebselen erotetaan mahdollisimman nopeasti ja pestaan neut- • 25 raaliksi.
• «
Yllattåen taman menetelmåtavan yhteydesså esiintyy ainoastaan vahaista ebselenin hajaantumista "deselenidik-si", jonka kaava on
30 OH
11 11 ^ΊΓ':-ν"^γχι
Se - Se <IV>
35 C - N
0 H
ll ., 5 92694
Oleellista menetelmassa on edelleen se, etta kui-vattu ebselen kiteytetaan uudelleen butanoni-2:sta tai 1,2-dikloorietaanista ja mahdollisesti suoritetaan kasit-tely kiinteån natriumhydroksidin ja aktiivihiilen kanssa 5 1,2-dikloorietaanissa ja veden kostuttama ebselen kiteyte taan syklisen aseotrooppisen tislauksen jaikeen suoraan uudelleen 1,2-dikloorietaanista. Yliattaen talla tavalla voidaan saada erittåin puhdata ebselenia, jonka joukossa ei ole "diselenidia", ryhmaa -SexSy- eikS amorfista selee-10 niS.
KeksinnOn mukaista ebselenin valmistusmenetelmåå selvennetaan låhemmin seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 I. 180 litran reaktoriin pannaan ensin 12,0 kg tis-15 lattua vetta ja sen jaikeen siihen sekoitetaan 3,15 kg (40 mol) seleenia, mustaa 99,5-%:ista. Sekoittaen lisataan 21,95 kg (137,2 mol) 25-%:ista natronlipeaa ja sen jaikeen 3,43 kg (21,6 mol) noin 97-%:ista Rongalitia. TailOin syn-tyy tummanruskea liuos. Rongalitia lisattaessa lampOtila 20 kohoaa 35 - 50 °C:seen. Reaktioseosta sekoitetaan sen jaikeen vaippaiammitysta kayttaen 1-2 tuntia 45 eC:ssa.
II. Ulkopuolelta jaahdytettavaan sekoitusreaktoriin pannaan ensin 6 kg jaita ja 10,6 kg (93,2 mol) 32-%:ista suolahappoa. TShMn liuokseen sekoitetaan 5,6 kg (40,0 mol) , . 25 antraniilihappoa, a 97-%:ista. Jaahdyttamaiia 0-5 eC:ssa lisataan tiputtamalla 1,5-2 tunnin aikana liuos, jossa on 2,9 kg (41,2 mol) natriumnitriittia, a 98-%:ista, liuo-tettuna 6,8 g:aan tislattua vetta. Diatsoniumsuolaliuosta on varastoitava lopulliseen kayttttdn saakka 0 - 5 eC:n 30 sisaiampOtilassa.
III. Selenidiliuos I jaahdytetaan 10 °C:seen. Tahan liuokseen lisataan kohdan II mukaisesti valmistettua diatsoniumsuolaliuosta 1,5 - 2 tunnin aikana tiputtamalla siten, etta reaktiovaiiaineen lampOtila on koko ajan 35 < 10 eC. Liuoksen pH-arvon on oltava koko reaktioajan 92694 6 > 10. Lisåyksen påStyttyå reaktioseosta sekoitetaan sitten jaahdyttamatta l-2 tuntia.
IV. Reaktioseos saadetaan sekoittaen tiputtamalla varovaisesti noin 2,5 - 3 kg (noin 6 mol) laimeaa etikka- 5 happoa (120 g/1) pH-arvoon 8,5 ja suodatetaan kirkkaaksi.
V. Taman jalkeen liuosta sekoitetaan kaksi tuntia 20 - 25 °C:ssa 0,8 kg:n kanssa aktiivihiilta ja suodatetaan kirkkaaksi painesuodatinta kåyttaen.
Reaktiotuote seostetaan reaktorissa pH-arvoa jat-10 kuvasti tarkkaillen huoneenlåmpOtilassa (20 - 25 eC) noin 33 kg:11a (noin 66 mol) laimeaa etikkahappoa (120 g/1). Llsaksi tuotteen pH 5,0 - 5,5 saadetaan etikkahapolla ylempaan pH-arvoon, sekoitetaan 30 minuuttia ja saadetaan uudelleen. Tata jatketaan, kunnes pH-arvo vakioituu. Taman 15 jalkeen reaktioseoksen pH saadetaan noin 3,3 kg:11a noin 98-%:ista etikkahappoa arvoon 4,2 - 4,5. Saostunut tuote suodatetaan erilleen imusuodattimella.
1. saostus: saanto: 6,64 kg/7,5 kg kuiva-ainetta.
VI. Kostea o-diselenosalisyylihappo suspendoidaan 20 noin 60 kg:aan tislattua vetta. Tahan suspensioon lisa- taan tiputtamalla niin kauan noin 5,1 kg (noin 32 mol) 25-%:ista natronlipeåa, kunnes pH-arvo on 12,5. TailOin syntyy punainen, samea liuos. Taman liuoksen pH saadetaan noin 1 kg:11a laimeaa etikkahappoa (120 g/1) arvoon 8,5.
25 Samea liuos suodatetaan. Kirkkaan suodoksen pH saadetaan noin 1 kg:11a laimeaa etikkahappoa (120 g/1) jalleen arvoon 8,5. Liuosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0,8 kg:n kanssa aktiivihiilta. Hiilipitoinen liuos suodatetaan kirkkaaksi. Tuote saostetaan kirkastetusta liuoksesta noin 15 kg:11a 30 (noin 30 mol) laimeaa etikkahappoa (120 g/1). Saostunut tuote suodatetaan huolellisesti erilleen. Suodatinkakkua sekoitetaan noin 32 kg:ssa vetta, jonka pH on saadetty etikkahapolla arvoon 4,5 ja sen jalkeen suodatetaan uudelleen.
35 2. saostus: saanto: 6,5 kg kuiva-ainetta.
li 7 92694
Esimerkkl 2
LammitettSvaan 45 litran kaksoisvaippaiseen lasi-reaktoriin, joka on varustettu sekoittajalla, sisaiampfi-mittarilla, tislauslaitteella, jossa on pystyjaahdyttaja 5 ja valiin sijoitettu t-kappale hanoineen ja jaahdytetty fraktionjakaja, tuloastia ja absorptiokolonni, pannaan ensin 4,5 kg (11,24 mol) kosteaa o-diselenosalisyylihappoa ja lisataan 17,7 kg = 14,2 litraa kemiallisesti puhdasta 1.2- dikloorietaania. Koko seos lammitetaan sekoittaen kie-10 humisiampOtilaan (sisaiampOtila noin 74 “C; haudelåmpOtila noin 140 eC). Tislautuva aseotrooppi siepataan fraktion-jakajaan, tailGin erottuu mukana kulkeutunut vesi ja di-kloorietaani palautetaan takaisin. Erottunut vesi punni-taan ja taman perusteella maarataan o-diselenosalisyyli-15 hapon kuivapaino.
o-diselenosalisyylihapon kuivapaino = kostea o-diselenosa-lisyylihappo - erotettu vesimaara.
VedettOmaan suspensioon lisataan 13 ml dimetyyli-formamidia, 5 99-%:ista. KiehumisiampGtilassa ja voimak-20 kaasti sekoittaen lisataan mahdollisimman nopeasti ti-puttamalla 5,94 kg (49,45 mol) tionyylikloridia z.S.
> 99-%:ista. Tionyylikloridimaara on sovitettava vastaa-maan edelia laskettua o-diselenosalisyylihapon kuivapainoa (moolisuhde 1:4,4). Tionyylikloridilisayksen jaikeen se-, 25 koitetaan viela tunnin ajan kiehuttaen (kaasun kehittymi sen paattymiseen asti). 1,2-dikloorietaani tislataan pois sekoittaen (haudelampGtila noin 140 °C); taman jaikeen kuivataan vesirengasvakuumissa noin 110 mbaarissa. Jai-jelle jaavaa sulaa ainetta sekoitetaan 7,1 litrassa = 30 8,9 kg:ssa 1,2-dikloorietaania ja sen jaikeen 1,2-dikloo rietaani tislataan pois edelia selostetulla tavalla. Tama menettely toistetaan viela kahdesti. Jaljelle jaava tum-manpunainen sula aine liuotetaan 7,1 litraan = 8,9 kg:aan 1.2- dikloorietaania ja jaahdytetaan huoneeniampdtilaan.
35 Siten saadun liuoksen annetaan reagoida edelleen.
Saanto: kuivapaino 5,7 kg.
92694 δ
Esimerkki 3 45 litran kaksoisvaippaisessa, vaippajåShdyttajaiia varustetussa lasireaktorissa, 1,57 kg (39,36 mol) nat-riumhydroksidilevysiS liuotetaan jaahdyttaen 29 kg:aan 5 vetta ja 20 eC:ssa lisataan 1,83 (19,68 mol) aniliinia, > 99-%:ista (varitbnta). Jaahdyttaen ja voimakkaasti se-koittaen lisatåån tiputtamalla noin 10 litraa = 5,0 kg:n kuivapainon verran (19,68 mol) o-klooriselenobentsoehappo-kloridiliuosta 1,2 dikloorietaanissa tunnin ajan 20-10 25 °C:n sisaiåmpbtilassa. Reaktioseosta sekoitetaan sen jaikeen viela tunnin ajan 20 - 25 °C:ssa ja pH-arvon ol-lessa 7-9.
Erilleen saostunut tuote suodatetaan imussa, pes-taan kaksi kertaa noin 15 kg:11a vetta ja suodatetaan kui-15 vaksi imussa. Viimeisen poistetun pesuveden pH-arvon on oltava vaiillå 7 - 7,5.
Kostea raaka ebselen kuivataan vakuumikuivauskaa-pissa 80 °C:ssa ja 15 mmHg:n paineessa vakiopainoon.
Raaka ebselen: saanto; kuivapaino 4,8 kg.
20 Uusintakiteytys butanoni-2:sta: 4,3 kg:aan kuivattua raakaa ebselenia lisataan reaktorissa 86 litraa kemiallisesti puhdasta butanoni-2:ta ja liuotetaan paluujaahdyttajan alla kiehuttaen ja sekoit-taen. Lievasti sameaan liuokseen lisataan 70 eC:seen jaah- » 25 dyttamisen jaikeen 0,43 kg aktiivihiilta ja sekoitetaan • · 30 minuuttia kiehuttaen. Kirkas, vaaleankeltainen suodos jaahdytetaan sekoittaen 20 °C:seen. Sakka suodatetaan erilleen vakuumikuivauskaapissa 60 °C:ssa ja kuivataan 15 mmHg:n paineessa vakiopainoon.
30 Saanto: kuivapaino 3,0 kg - np: 181 - 183 °C.
1,2-dikloorietaanista:
Kuivapainoltaan 4,3 kg veden kostuttamaa raakaa ebselenia l&mmitetåån lammitettavassa reaktorissa 43 lit-rassa (® kuivapaino 53,75 kg) kemiallisesti puhdasta 1,2-35 dikloorietaania ja kiehumisiampfitilassa sekoittaen ja kui- 11 9 92694 vataan tislaamalla aseotrooppisesti. Aseotrooppisen tis-lauksen aikana syntyy melkein kirkas liuos, johon lisataan suspensio, jossa on 0,43 kg aktiivihiilta 1,2-dikloori-etaanissa. Koko seosta sekoitetaan kiehuttaen 30 minuuttia 5 ja suodatetaan sen jalkeen kirkkaaksi. Kirkas, vaaleankel-tainen suodos jaahdytetaan sekoittaen noin 20 °C:seen. Saostunut sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan 60 °C:ssa ja 15 nunHg:n paineessa vakiopainoon.
Saanto: kuivapaino 3,27 kg - np: 181 - 183 °C.
10 Esimerkki 4
Ebselenin kasittely kiintean natriumhydroksidin, aktiivihiilen kanssa 1,2-dikloorietaanissa 250 litran VA-reaktoriin pannaan ensin huoneeniam-ptttilassa 20,0 kg ebselenia, 200 1 puhdasta 1,2-dikloori-15 etaania, 1,0 kg natriumhydroksidia, jauhettua, Merck N. 6467 ja 2 kg aktiivihiilta ja kiehutetaan paluujaahdytta-jan alla sekoittaen kaksi tuntia. Kuuma liuos suodatetaan kirkkaaksi noin 80 - 90 °C:ssa. Kirkas, vaaleankeltainen suodos jaahdytetaan sekoittaen 20 °C:seen. Kiteytyma suo-20 datetaan erilleen. Suodatinkakku pestaan sen jaikeen 5-7 litralla puhdasta 1,2-dikloorietaania 60 - 70 eC:ssa ja kuivataan 20 - 100 mbaarin paineessa.
Saanto: 17 kg (85 % teoreettisesta).
• ·
Claims (3)
1. Menetelma 2-fenyyli-l,2-bentsisoselenatsol-3(2H)onin (ebselenin) valmistamiseksi pelkistamallå metal-5 lista seleenia natriumformaldehydisulfoksylaatin (Ron- galit) avulla vesipitoisessa alkalisessa liuoksessa nat-riumselenidiksi, saattamalla muodostunut natriumselenidi reagoimaan diatsotoidun antraniilihapon kanssa alkalisessa valiaineessa o-diselenosalisyylihapon natriumsuolaksi, 10 saattamalla vapaa o-diselenosalisyylihappo reagoimaan yli- måarin kaytetyn tionyylikloridin kanssa o-klooriseleno-bentsoehappokloridiksi ja saattamalla klooriselenobentsoe-happokloridi reagoimaan aniliinin kanssa orgaanisessa liu-ottimessa, tunnettu siita, etta 15 a) metallisen seleenin pelkistys natronlipeåsså Rongalitin kanssa suoritetaan låmpotilavalillå 20 - 50 °C ja jalkireaktioajan ollessa 0,5-2 tuntia samassa lampo-tilassa, b) saatu alkalinen natriumselenidiliuos saatetaan 20 sen jålkeen heti reagoimaan diatsotoidun antraniilihapon kanssa 0-10 °C:ssa 1-2 tunnin ajan, talldin saatu alkalinen o-diselenosalisyylihappoliuos puskuroidaan etikka-hapolla pH-arvoon 7,5 - 8,5, saatu liuos selkeytetaMn sa-mentumisen ilmaantuessa ja kasitellåån sen jalkeen aktii-.25 vihiilen kanssa ja sitten aktiivihiilen erottamisen jSl-keen pH-arvo saadetaan etikkahapolla valille 5 - 6 ja sa-ostuneeseen, erotettuun, puhtaaseen, viela veden kostut-tamaan o-diselenosalisyylihappoon lisataan liuotinta ryh-måsta 1,2-dikloorietaani, kloroformi, tetrakloorietaani ja 30 petrolieetteri, edullisesti 1,2-dikloorietaania, ja tatå lammitetaån syklisesti vedenerottajaa kayttaen kiehuttaen, kunnes kaikki vesi on tislautunut pois atseotrooppisesti, c) vaiheessa b) saatu, kaytettyyn liuottimeen hie-nojakoisena suspendoitunut o-diselenosalisyylihappo saate- 35 taan reagoimaan tionyylikloridin kanssa katalyyttisten « li 92694 dimetyyliformamidimåårien lasna ollessa, liuotin ja yli-mååråinen tionyylikloridi tislataan pois reaktioseoksesta, mahdollisesti låsnå oleva tionyylikloridi poistetaan li-sååmållå vielå våhintåån kaksi kertaa kåytettyå liuotinta 5 ja tislaamalla tåmå pois, ja d) vaiheessa c) saatu puhdistettu o-klooriseleno-bentsoehappokloridi liuotetaan liuottimeen ryhmåstå 1,2-dikloorietaani, kloroformi, tetrakloorietyleeni ja di-iso-propyylieetteri, edullisesti 1,2-dikloorietaaniin, ja saa- 10 tu liuos lisåtåån varovaisesti sekoittaen suspensioon, jossa on aniliinia laimeassa natronlipeåsså, ja saostunut reaktiotuote erotetaan, peståån neutraaliksi ja kuivataan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå kuivattu ebselen uudelleen 15 kiteytetåån 1,2-dikloorietaanista tai 2-butanoni:sta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå vaiheessa d) saatu veden kos-tuttama ebselen uudelleen kiteytetåån suoraan 1,2-dikloorietaanista, sen jålkeen kun vesi on poistettu syklisen 20 aseotrooppisen tislauksen avulla 1,2-dikloorietaanin kans-sa. • · 1 92694
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827093 | 1988-08-10 | ||
| DE3827093A DE3827093A1 (de) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893684A0 FI893684A0 (fi) | 1989-08-03 |
| FI893684A FI893684A (fi) | 1990-02-11 |
| FI92694B FI92694B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92694C true FI92694C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=6360566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893684A FI92694C (fi) | 1988-08-10 | 1989-08-03 | Menetelmä erittäin puhtaan ebselenin valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008394A (fi) |
| EP (1) | EP0354412B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0830064B2 (fi) |
| AT (1) | ATE117297T1 (fi) |
| CA (1) | CA1333175C (fi) |
| DE (2) | DE3827093A1 (fi) |
| DK (1) | DK173836B1 (fi) |
| ES (1) | ES2066811T3 (fi) |
| FI (1) | FI92694C (fi) |
| IE (1) | IE65777B1 (fi) |
| NO (1) | NO177142C (fi) |
| PT (1) | PT91414B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3937169A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Benzylselenobenzamide von anilinen und benzylaminen |
| ATE190487T1 (de) * | 1993-10-27 | 2000-04-15 | Daiichi Seiyaku Co | Granuläre zubereitung |
| DE4422237A1 (de) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| CN1166651C (zh) * | 2001-06-08 | 2004-09-15 | 北京大学药学院 | 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 |
| WO2003010153A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010154A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| WO2008148064A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Weight loss treatment |
| WO2010056710A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Biovista, Inc. | Compositions and methods for treating eye diseases |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| CN109475518A (zh) | 2016-05-18 | 2019-03-15 | 桑得医药品公司 | 梅尼埃病的治疗 |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113105379A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-07-13 | 暨南大学 | 一种以吊白块为还原剂制备硒代胱氨酸的方法及装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027073C2 (de) * | 1980-07-17 | 1985-03-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| DE3226286A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Cycloalkylderivate von benzisoselenazolonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3407511A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1988
- 1988-08-10 DE DE3827093A patent/DE3827093A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-07-27 ES ES89113827T patent/ES2066811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 EP EP89113827A patent/EP0354412B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 AT AT89113827T patent/ATE117297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 DE DE58908900T patent/DE58908900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 IE IE246889A patent/IE65777B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 FI FI893684A patent/FI92694C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-04 CA CA000607636A patent/CA1333175C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-04 NO NO893169A patent/NO177142C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-09 JP JP1204910A patent/JPH0830064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 PT PT91414A patent/PT91414B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-09 DK DK198903903A patent/DK173836B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-09 US US07/391,890 patent/US5008394A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0354412A2 (de) | 1990-02-14 |
| IE65777B1 (en) | 1995-11-15 |
| PT91414B (pt) | 1995-05-04 |
| FI893684A (fi) | 1990-02-11 |
| EP0354412A3 (en) | 1990-07-11 |
| CA1333175C (en) | 1994-11-22 |
| FI893684A0 (fi) | 1989-08-03 |
| FI92694B (fi) | 1994-09-15 |
| EP0354412B1 (de) | 1995-01-18 |
| ATE117297T1 (de) | 1995-02-15 |
| NO177142C (no) | 1995-07-26 |
| IE892468L (en) | 1990-02-10 |
| NO177142B (no) | 1995-04-18 |
| ES2066811T3 (es) | 1995-03-16 |
| JPH02124880A (ja) | 1990-05-14 |
| DK390389A (da) | 1990-02-11 |
| DK173836B1 (da) | 2001-12-10 |
| DE58908900D1 (de) | 1995-03-02 |
| DE3827093A1 (de) | 1990-02-15 |
| PT91414A (pt) | 1990-03-08 |
| JPH0830064B2 (ja) | 1996-03-27 |
| NO893169D0 (no) | 1989-08-04 |
| NO893169L (no) | 1990-02-12 |
| DK390389D0 (da) | 1989-08-09 |
| US5008394A (en) | 1991-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92694C (fi) | Menetelmä erittäin puhtaan ebselenin valmistamiseksi | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| CN108569975A (zh) | 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法 | |
| FR2510109A1 (fr) | Acide 7-alcoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1-phtalazone-4-a-hydroxyacetique et son procede de preparation | |
| JPH082903B2 (ja) | 醗酵法で製造されたリボフラビンの精製法 | |
| US4970336A (en) | Method of purifying α-substituted acetic acids | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| JPH01113333A (ja) | ３−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）テトラリン−１−オンの製造方法 | |
| JP2890856B2 (ja) | クアドラート酸の製造方法 | |
| RU1811529C (ru) | Способ получени 3-изопропил-бензо-2-тио-1,3-диазинон-(4)-2,2-диоксида | |
| JPH0987220A (ja) | ２，３−ジヒドロキシナフタレンの精製法 | |
| US4259499A (en) | Method for preparing 2-sulfochloride benzoates and the use of same in the preparation of saccharin | |
| Carmichael | CCCIV.—Electro-synthesis of azelaic and thapsic acids | |
| CA2068429C (en) | Process for the purification of 7-chloroquinoline-8-carboxylic acids | |
| AU2004208873B2 (en) | Methods for producing quinazoline alkaloids | |
| CN107501069B (zh) | 一种敌鼠钠盐的制备方法 | |
| US4375543A (en) | N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid | |
| US3206473A (en) | Sulfolanylalkanoic acids and esters thereof | |
| CN114292203A (zh) | 一种dl-泛醇的制备方法 | |
| KR800001634B1 (ko) | 옥사졸류의 제조방법 | |
| NO792850L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,3-dihydro-2-etyl-benzofuran-5yl-eddiksyre | |
| CN114195715A (zh) | 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酸和1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑酸的制备方法 | |
| CN110437055A (zh) | 一种2,4,6-三溴苯甲酸的制备方法 | |
| CN116354952A (zh) | 一种达比加群酯关键中间体的合成工艺 | |
| US20020007067A1 (en) | Noncatalyzed synthesis of 4-hydroxyquinolines and/or tautomers thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE. GMBH. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE GMBH |