NO177142B - Fremgangsmåte for fremstilling av höyrent 2-fenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (ebselen) - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av höyrent 2-fenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (ebselen) Download PDFInfo
- Publication number
- NO177142B NO177142B NO893169A NO893169A NO177142B NO 177142 B NO177142 B NO 177142B NO 893169 A NO893169 A NO 893169A NO 893169 A NO893169 A NO 893169A NO 177142 B NO177142 B NO 177142B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dichloroethane
- reaction
- solution
- solvent
- Prior art date
Links
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N sodium selenide Chemical compound [Na+].[Na+].[Se-2] VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L sodium formaldehyde sulphoxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C.[O-]S[O-] VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboselenoyl chloride Chemical compound ClC(=[Se])C1=CC=CC=C1Cl APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N (sodiodiselanyl)sodium Chemical compound [Na][Se][Se][Na] MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical compound [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 1
- -1 sodium formaldehyde sulfoxide Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av høyrent ebselen (2-fenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on) med formel I
Ebselen er en farmakologisk virksom og ytterst ikke-toksisk selenorganisk forbindelse med verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. anti-inflammatoriske (N. Dereu, E. Graf; Drugs of the Future Vol. 9, nr. 10, 741 (1984)).
Inntil nå er ebselen blitt fremstilt som følger:
Selen blir redusert i en alkalisk vandig løsning med natrium-formaldehydsulfoksyd (rongalit) ifølge L. Tschugaeff og W. Chlopin, Ber. 47, 1269-1275 (1914) ved temperatur på 70-80°C og det oppnådde natriumdiselenid blir utkrystallisert ved avkjøling av den dannede opprinnelige lut; det oppnådde natriumdiselenid ble ifølge A. Ruwet og M. Renson, Bull. Soc. Chim. Belges, 75, 157-168 (1966) omsatt med diazotert antranilsyre ved en temperatur under 10°C i vandig-alkalisk løsning, og løsningen ble klaret med aktivkull til binding av rødt kolloidalt selen, den oppnådde løsningen ble surgjort og det oppnådde o-diselensalisylsyre ble filtrert. Man vil oppnå 50 til 90?6 utbytte. O-diselensalisylsyre blir deretter behandlet etter R. Lesser og R. Weiss; Ber. 46, 2640-2658
(1913) ved oppvarming med et overskudd tionylklorid med tilbakestrømmingskjøler, fjerning av overskudd tionylklorid og uttrekking av det oppnådde produkt med petroleter, og til slutt ved omsetning av det således oppnådde o-klorselenbenzosyreklorid med anilin i bensen under isavkjøling ifølge R. Lesser og R. Weiss; Ber. 57, 1077-1082 (1924). Ved den kjente fremgangsmåten blir det derimot allerede i første trinn oppnådd et med monoselenid (2,2'-selenbisbenzo-syre), triselenid og amorft selen sterkt forurenset, vanskelig avsugbart- eller sentrifugerbart o-diselensalisylsyre-produkt. Dermed gjør omsetningen av den således oppnådde o-diselensalisylsyre til o-klorselenbenzosyreklorid med tionylklorid, at det behøves et komplisert apparat til omkrystallisering av giftig og vanskelig bearbeidbar o-klorselenbenzosyreklorid. Den til nå beskrevne fremstillings-måte for ebselen tillater ikke å fremstille disse forbind-elsene på en praktisk måte i tilfredsstillende mengde og renhet.
Da et farmasøytisk produkt stiller særlig høye krav til renhet, er det en oppgave til foreliggende oppfinnelse å finne en fremgangsmåte som man kan fremstille enkel, sikker og kostnadsgunstig ebselen med høy renhet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utgår fra den kjente reduksjonen av metallisk selen ved hjelp av natrium-formalde-hydsulfoksylat (rongalitt) i vandig-alkalisk løsning til natriumselenid, omsetning av det oppnådde natriumselenid med diazotert antranilsyre i alkalisk medium til natriumsaltet av o-diselensalisylsyre, omsetning av fri o-diselensalisylsyre med overskudd tionylklorid til o-klorselenbenzosyreklorid og omsetning av klorselenbenzosyreklorid med anilin i et organisk løsningsmiddel.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av 2-fenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (ebselen) med formel
(I):
ved reduksjon av metallisk selen ved hjelp av natrium-formaldehydsulfoksylat (rongalitt) i vandig-alkalisk løsning til natriumselenid, omsetning av det oppnådde natriumselenid med diazotert antranilsyre i alkalisk medium til natriumsaltet av o-diselensalisylsyre, omsetning av den frie o-diselensalisylsyre med overskudd tionylklorid til o-klorselenbenzosyreklorid og omsetning av klorselenbenzosyreklorid med anilin i et organisk løsningsmiddel, kjennetegnet ved at a) reduksjonen av metallisk selen i natronlut med rongalitt finner sted ved en temperatur mellom 20 og 50°C og reaksjonen gjennomføres med en etterreaksjonstid mellom 0,5 og 2 timer ved samme temperatur, b) den oppnådde alkaliske natriumselenidløsning blir deretter raskt omsatt med diazotert antranilsyre mellom 0 og 10°C i løpet av 1 til 2 timer, den dermed dannede alkaliske o-diselensalisyreløsning blir bufret med eddiksyre til en pH-verdi mellom 7,5 og 8,5, den oppnådde grumsete løsning blir gjort klar ved fjerning av faste stoffer og deretter behandlet med aktivkull og etter adskillelse fra aktivkull brakt sammen med eddiksyre til en pH-verdi mellom 5 og 6 og den utfelte, adskilte, rene, ennå vannfuktige o-diselensalisylsyre blir blandet med et løsningsmiddel fra gruppen 1,2-dikloretan, kloroform, tetrakloretan eller petroleter, fortrinnsvis med 1,2-dikloretan og dette blir oppvarmet syklisk på vannadskiller til kokepunktet, til alt vann er azeotropisk avdestillert, c) den i trinn b) oppnådde, finsuspendert o-diselensalisylsyre i den anvendte løsningsmidlet blir omsatt med tionylklorid i nærvær av katalytisk mengde dimetylformamid, løsningsmidlet og overskudd av tionylklorid ble avdestillert fra reaksjonsblandingen, og eventuelt forekommende tionylklorid blir fjernet gjennom i minst to gangers tilsats av det anvendte løsningsmiddel og det samme blir avdestillert, og d) det i trinn c) dannede rene o-klorselenbenzosyreklorid blir løst i et løsningsmiddel fra gruppen 1,2-dikloretan,
kloroform, tetrakloretylen og diisopropyleter, fortrinnsvis i 1,2-dikloretan og innbrakt under forsiktig omrøring av den dannede løsningen i en suspensjon av anilin i fortynnet natronlut og det utfelte reaksjonsprodukt blir adskilt, vasket nøytralt og tørket.
Det tørkede ebselen blir fortrinnsvis omkrystallisert fra 1,2-dikloretan eller butanon-2. Vannfuktig ebselen kan etter syklisk azeotropisk destillasjon deretter bli omkrystallert direkte med 1,2-dikloretan direkte fra 1,2-dikloretan. Mindre forurensninger i det oppnådde reaksjonsprodukt med -SexSey-(x= 1-8; y = 7-0) og amorft selen kan bli fjernet ved en behandling med natriumhydroksid og aktivkull i 1,2-dikloretan.
Vesentlig for den nye fremgangsmåte til fremstilling av ebselen er at reaksjonen foregår i et tofase, vandig-alkalisk system med 1,2-dikloretan, kloroform, tetrakloretylen eller diisopropyleter som organisk fase og at i en av de ovenfor nevnte løsningsmidlene oppløst o-klorselenbenzosyreklorid blir tilsatt i løpet av ca. 1-1,5 timer ved en temperatur på ca. 20-25°C under forsiktig omrøring til en vandig suspensjon av frisk destillert anilin i fortynnet natronlut. Utvelgelsen av reaktor og rørersystem må foregå slik at det i løpet av røreprosessen ikke kan oppstå emulsjonsdannelse ved vertikale rørekrefter. Vesentlig for den nye fremgangsmåten er videre at etter at omsetningen har foregått, blir ebselen så raskt som mulig adskilt og vasket nøytralt.
På overraskende måte opptrer det ved denne fremgangsmåten bare en mindre spalting av ebselen til "diselenid" med formel
IV.
Vesentlig for fremgangsmåten er videre at tørket og omkrystallisert ebselen fra butanon-2 eller 1,2-dikloretan eventuelt blir behandlet med fast natriumhydroksid og aktivkull i 1,2-dikloretan og det vannfuktige ebselen blir omkrystallisert etter syklisk azeotroplsk destillasjon direkte fra 1,2-dikloretan. Det er overraskende at man på denne måten kan oppnå et høyrent ebselen, fri fra "diselenid", -SexSey-, og amorft selen.
Fremstillingsfremgangsmåten for ebselen ifølge oppfinnelsen blir forklart nærmere med de følgende eksemplene.
Eksempel 1
I.
I en 180-1-reaktor ble 12,0 kg avmineralisert vann tilsatt og deretter ble 3,15 kg (40 mol) selen, svart 99 ,556 innrørt. Under omrøring ble 21,95 kg (137,2 mol) 25* natronlut og deretter 3,43 kg (21,6 mol) 975É rongalitt tilsatt. Med dette oppstod en mørkebrun løsning. Ved rongalittilsetningen steg temperaturen fra 35°C til 50<*>C. Reaksjonsblandingen ble etterrørt ved hjelp av kappeoppvarming i 1-2 timer ved 45°C.
II-
I en utvendig avkjølbar rørereaktor ble 6 kg is og 10,6 kg (93,2 mol) 32* saltsyre tilsatt. I denne løsningen ble 5,6 kg (40,0 mol) antranilsyre 2 97* innrørt. Under avkjøling til 0°C - 5°C ble en løsning av 2,9 kg (41,2 mol) natriumnitritt 2 98* løst i 6,8 g avmineralisert vann tilsatt dråpevis i løpet av 1,5-2 timer. Diazoniumsaltløsningen må før bruk bli lagret ved 0-5 °C innetemperatur.
III.
Selenidløsningen fra I ble avkjølt til 10° C. Til denne løsningen ble den under II fremstilte diazoniumsaltløsning tilsatt dråpevis i løpet av 1,5-2 timer under avkjøling, slik at temperaturen i reaksjonsmediet alltid er <10°C. pH-verdien i løsningen må under den samlede reaksjonstiden være 10. Etter avsluttet tilsats ble reaksjonsblandingen etterrørt uten kjøling i 1-2 timer.
II.
Reaksjonsblandingen ble under omrøring forsiktig dråpetilsatt ca. 2,5-3 kg (ca. 6 mol) fortynnet eddiksyre (120 g/l) med en pH-verdi innstilt på 8,5 og klarfUtrert.
V.
Deretter ble løsningen omrørt i 2 timer ved 20°C-25°C med 0. 8 kg aktivkull og klarfUtrert over et trykkfilter.
Reaksjonsproduktet ble utfelt under fortløpende pH-verdi-kontroller ved romtemperatur (20-25°C) med ca. 33 kg (ca. 66 mol) fortynnet eddiksyre (120 g/l) i reaktoren. Her ble produktet ved pH 5,0-5,5 innstilt ved hjelp av eddiksyre til den ovenstående pH-verdien, omrørt i 30 minutter og på nytt innstilt. Dette ble videreført til konstant pH-verdi. Deretter ble reaksjonsblandingen innstilt med ca. 3,3 kg ca. 98* eddiksyre på en pH-verdi fra 4,2-4,5. Det utfelte produkt ble sugd gjennom en trakt.
1. Utfelling: Utbytte: 6,64 kg / 7,5 kg tørrsubstans
vi.
Den fuktige o-diselensalisylsyre ble suspendert i ca. 60 kg avmineralisert vann. Til denne suspensjonen ble det dråpevis tilsatt ca. 5,1 kg (ca. 32 mol) 25* natronlut så lenge inntil pH-verdien utgjorde 12,5. Med dette oppstod en rød, uklar løsning. Denne løsningen ble innstilt med ca. 1 kg fortynnet eddiksyre (120 g/l) til en pH-verdi på 8,5. Den uklare løsningen ble filtrert. Det klare filtratet ble igjen innstilt med ca. 1 kg fortynnet eddiksyre (120 g/l) til en pH-verdi på 8,5. Løsningen ble omrørt 1,5 timer med 0,8 kg aktivkull. Den kullbehandlede løsningen ble klarfUtrert. Produktet ble utfelt fra den klare løsningen med ca. 15 kg (ca. 30 mol) fortynnet eddiksyre (120 g/l). Det utfelte produkt ble raskt suget gjennom. Filterkaken ble omrørt i ca. 32 kg vann, som var blitt innstilt med eddiksyre til en pH-verdi på 4,5, og deretter igjen sugd gjennom.
2. Utfelling: Utbytte: 6,5 kg tørrsubstans
Eksempel 2
I en oppvarmbar 45 1 dobbeltkappeglassreaktor, utstyrt med rører, innetermometer, destillasjonsbro med oppstigende kjøler og mellomkoblet T-stykke med hane og avkjølt omkobl-ingsfront, tilførselsbeholder og absorbsjonstårn, ble 4,5 kg (11,24 mol) fuktig o-diselensalisylsyre tilsatt og blandet med 17,7 kg = 14,2 1 kjemisk ren 1,2-dikloretan. Det hele ble oppvarmet under omrøring til tilbakestrømmingstemperatur (innetemperatur ca. 74°C; badtemperatur ca. 140°C). Den avdestillerende azeotrop ble oppfanget i omkoblingsfronten, med dette adskiller den seg fra det meddrevne vannet, og dikloretan blir tilbakeført. Det adskilte vannet blir tilbakeveid og med dette blir tørkevekten av o-diselensalisylsyre bestemt.
Tørkevekt o-diselensalisylsyre = o-diselensalisylsyre fuktig
- utskilt vannmengde.
Den vannfrie suspensjonen blir blandet med 13 ml dimetylformamid 2 99*. Under tilbakestrømmingstemperatur og kraftig omrøring blir 5,94 kg (49,45 mol) tionylklorid til syntese 2 99* tilsatt på raskest mulig måte. Tionylkloridmengden må bli anpasset til den ovenfor beregnede tørkevekt av o-diselen-salisylsyremengden (molforhold 1:4,4). Etter tionylklorid-tilsetningen blir det omrørt under tilbakestrømming ennå 1 time (til slutt på gassutvikling). 1,2-dikloretan blir under omrøring avdestillert (badtemperatur ca. 140°C); deretter blir den tørket i v ann r ing vakuum ved ca. 110 mbar. Den gjenværende smeiten blir omrørt i 7,1 1 = 8,9 kg 1,2-dikloretan og deretter blir 1,2-dikloretan avdestillert som ovenfor beskrevet. Dette forløp blir gjentatt 2 ganger. Den gjenværende mørkerøde smeiten blir tatt ut med 7,1 1 = 8,9 kg 1,2-dikloretan og avkjølt til romtemperatur. Den således oppnådde løsningen blir videre omsatt.
Utbytte: 5,7 kg tørkevekt.
Eksempel 3
Til en 45 1 dobbeltkappeglassreaktor, utstyrt med en kappe-avkjøling, ble det under avkjøling 1,57 kg (39,36 mol) natriumhydroksid-småbiter løst i 29 kg vann og blandet ved 20°C med 1,83 (19,68 mol) anilin 2 99* (fargeløs). Under avkjøling og kraftig omrøring ble ca. 10 1 = 5,0 kg tørkevekt (19,68 mol) o-klorselenbenzosyrekloridløsning i 1,2-dikloretan dråpevis tilsatt i løpet av 1 time ved 20°C-25°C innetemperatur. Reaksjonsblandingen ble etterørt ytterligere 1 time ved 20°C-25°C ved en pH-verdi fra 7-9.
Det utfelte produkt ble suget gjennom, vasket to ganger med ca. 15 kg vann og tørkesuget. Det siste vaskevann må i den forbindelse ha en pH-verdi fra 7-7,5.
Det fuktige råebselen ble tørket i vakuumtørkeskap ved 80°C og 15 mg Hg til vekten ble konstant.
Råebselen: Utbytte 4,8 kg tørkevekt
Omkrystallisering fra butanon-2:
4,3 kg tørket råebselen ble blandet 1 en reaktor med 86 1 kjemisk ren butanon-2 og løst under tilbakestrømmingskoking og omrøring. Til den lett grumsete løsningen ble det etter avkjøling til 70"C tilsatt 0,43 kg aktivkull og omrørt i 30 minutter under tilbakestrømming. Det klare, lysgule filtratet ble avkjølt under omrøring til 20°C. Bunnfallet ble suget gjennom i vakuumtørkeskap ved 60°C og tørket ved 15 mm Hg til konstant vekt.
Utbytte 3,0 kg tørkevekt - smp.: 181-183°C
Fra 1,2-dikloretan;
4,3 kg tørkevekt vannfuktig råebselen ble oppvarmet i en oppvarmbar reaktor i 43 1 53,75 kg kjemisk ren 1,2-dikloretan under omrøring ved tilbakestrømmingstemperatur og tørket gjennom azeotropisk destillasjon. Under den azeotrope destillasjonen oppstår en nesten klar løsning, som blir blandet med en suspensjon av 0,43 kg aktivkull i 1,2-dikloretan. Det hele ble omrørt i 30 minutter under tilbake-strømming og deretter klarfiltrert. Det klare, lysgule filtratet ble avkjølt under røring til ca. 20°C. Det utfelte bunnfall ble suget gjennom og tørket ved 60°C og 15 mm Hg til konstant vekt.
Utbytte 3,27 kg tørkevekt - smp.: 181-183°C
Eksempel 4
Behandling av ebselen med fast natriumhydroksid, aktivkull i 1,2-dikloretan.
I 250 1 VA-reaktoren ble det ved romtemperatur blandet 20,0 kg ebselen, 200 1 ren 1,2-dikloretan, 1,0 kg granulert natriumhydroksid, Merck N. 6467, og 2 kg aktivkull og kokt under omrøring i 2 timer under tilbakestrømming. Den varme løsningen ble klarfiltrert ved ca. 80°C-90°C. Det klare, lysgule filtratet ble avkjølt under omrøring til 20°C. Krystallisatet ble suget gjennom. Filterkaken ble tørket med 5-7 1 ren 1,2-dikloretan, ettervasket ved 60"C-70°C og 20-100 mbar.
Utbytte: 17 kg (- 85* av teoretisk).
Claims (3)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 2-fenyl-l,2-benzisoselena-zol-3(2H)-on (ebselen) med formel (I):
ved reduksjon av metallisk selen ved hjelp av natrium-formaldehydsulfoksylat (rongalitt) i vandlg-alkallsk løsning til natriumselenid, omsetning av det oppnådde natriumselenid med diazotert antranilsyre i alkalisk medium til natriumsaltet av o-diselensalisylsyre, omsetning av den frie o-diselensalisylsyre med overskudd tionylklorid til o-klorselenbenzosyreklorid og omsetning av klorselenbenzosyreklorid med anilin 1 et organisk løsningsmiddel, karakterisert ved at a) reduksjonen av metallisk selen i natronlut med rongalitt finner sted ved en temperatur mellom 20 og 50°C og reaksjonen gjennomføres med en etterreaksjonstid mellom 0,5 og 2 timer ved samme temperatur, b) den oppnådde alkaliske natrlumselenidløsningen blir deretter raskt omsatt med diazotert antranilsyre mellom 0 og 10°C i løpet av 1 til 2 timer, den dermed dannede alkaliske o-diselensalisyreløsningen blir bufret med eddiksyre til en pH-verdi mellom 7,5 og 8,5, den oppnådde grumsete løsningen blir gjort klar ved fjernelse av faste stoffer og deretter behandlet med aktivkull og etter adskillelse fra aktivkull brakt sammen med eddiksyre til en pH-verdi mellom 5 og 6 og den utfelte, adskilte, rene, ennå vannfuktige o-diselensalisylsyre blir blandet med et løsningsmiddel fra gruppen 1,2-dikloretan, kloroform, tetrakloretan eller petroleter, fortrinnsvis med 1,2-dikloretan og dette blir oppvarmet syklisk på vannadskiller til kokepunktet, til alt vann er azeotropisk avdestillert, c) den i trinn b) oppnådde, finsuspenderte o-diselensalisylsyre i det anvendte løsningsmiddel blir omsatt med tionylklorid i nærvær av katalytisk mengde dimetylformamid, løsningsmiddel og overskudd tionylklorid blir avdestillert fra reaksjonsblandingen, eventuelt forekommende tionylklorid blir fjernet gjennom minst to ganger tilsats av det anvendte løsningsmiddel og det samme blir avdestillert, og d) det i trinn c) dannede rensede o-klorselenbenzosyreklorid blir løst i et løsningsmiddel fra gruppen 1,2-dikloretan, kloroform, tetrakloretylen og diisopropyleter, fortrinnsvis i 1,2-dikloretan og innbrakt under forsiktig omrøring av den dannede løsningen i en suspensjon av anilin i fortynnet natronlut og det utfelte reaksjonsprodukt blir adskilt, vasket nøytralt og tørket.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det tørkede ebselen blir omkrystallisert fra 1,2-dikloretan eller butanon-2.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det dannede vannfrie ebselen i trinn d) etter fjerning av vann ved syklisk azeotrop destillasjon blir omkrystallisert med 1,2-dikloretan direkte deretter fra 1,2-dikloretan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827093A DE3827093A1 (de) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893169D0 NO893169D0 (no) | 1989-08-04 |
| NO893169L NO893169L (no) | 1990-02-12 |
| NO177142B true NO177142B (no) | 1995-04-18 |
| NO177142C NO177142C (no) | 1995-07-26 |
Family
ID=6360566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893169A NO177142C (no) | 1988-08-10 | 1989-08-04 | Fremgangsmåte for fremstilling av höyrent 2-fenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (ebselen) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008394A (no) |
| EP (1) | EP0354412B1 (no) |
| JP (1) | JPH0830064B2 (no) |
| AT (1) | ATE117297T1 (no) |
| CA (1) | CA1333175C (no) |
| DE (2) | DE3827093A1 (no) |
| DK (1) | DK173836B1 (no) |
| ES (1) | ES2066811T3 (no) |
| FI (1) | FI92694C (no) |
| IE (1) | IE65777B1 (no) |
| NO (1) | NO177142C (no) |
| PT (1) | PT91414B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3937169A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Benzylselenobenzamide von anilinen und benzylaminen |
| RU2143898C1 (ru) * | 1993-10-27 | 2000-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гранулированный фармацевтический препарат и водная суспензия на его основе |
| DE4422237A1 (de) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| CN1166651C (zh) * | 2001-06-08 | 2004-09-15 | 北京大学药学院 | 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 |
| WO2003010143A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| WO2003010154A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010153A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| WO2008148064A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Weight loss treatment |
| WO2010056710A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Biovista, Inc. | Compositions and methods for treating eye diseases |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| WO2017201318A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of meniere's disease |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113105379A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-07-13 | 暨南大学 | 一种以吊白块为还原剂制备硒代胱氨酸的方法及装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027073C2 (de) * | 1980-07-17 | 1985-03-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| DE3226286A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Cycloalkylderivate von benzisoselenazolonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3407511A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1988
- 1988-08-10 DE DE3827093A patent/DE3827093A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-07-27 AT AT89113827T patent/ATE117297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 DE DE58908900T patent/DE58908900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 EP EP89113827A patent/EP0354412B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 ES ES89113827T patent/ES2066811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 IE IE246889A patent/IE65777B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 FI FI893684A patent/FI92694C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-04 NO NO893169A patent/NO177142C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 CA CA000607636A patent/CA1333175C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 PT PT91414A patent/PT91414B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-09 JP JP1204910A patent/JPH0830064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 US US07/391,890 patent/US5008394A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 DK DK198903903A patent/DK173836B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO893169L (no) | 1990-02-12 |
| DK390389D0 (da) | 1989-08-09 |
| DK390389A (da) | 1990-02-11 |
| ATE117297T1 (de) | 1995-02-15 |
| JPH02124880A (ja) | 1990-05-14 |
| CA1333175C (en) | 1994-11-22 |
| DE58908900D1 (de) | 1995-03-02 |
| JPH0830064B2 (ja) | 1996-03-27 |
| IE65777B1 (en) | 1995-11-15 |
| EP0354412A2 (de) | 1990-02-14 |
| US5008394A (en) | 1991-04-16 |
| NO893169D0 (no) | 1989-08-04 |
| FI893684A0 (fi) | 1989-08-03 |
| PT91414A (pt) | 1990-03-08 |
| EP0354412A3 (en) | 1990-07-11 |
| ES2066811T3 (es) | 1995-03-16 |
| FI92694B (fi) | 1994-09-15 |
| IE892468L (en) | 1990-02-10 |
| DK173836B1 (da) | 2001-12-10 |
| PT91414B (pt) | 1995-05-04 |
| NO177142C (no) | 1995-07-26 |
| FI92694C (fi) | 1994-12-27 |
| FI893684A (fi) | 1990-02-11 |
| DE3827093A1 (de) | 1990-02-15 |
| EP0354412B1 (de) | 1995-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO177142B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av höyrent 2-fenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (ebselen) | |
| RU1836373C (ru) | Способ получени метилового эфира @ -[4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридил-5]-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты | |
| KR910006325B1 (ko) | 4-비페닐일아세트산의 제조방법 | |
| NO152817B (no) | Fremgangsmaate og innretning for haandtering av vaeskeporsjoner | |
| EP1118614B1 (en) | Process for the preparation of 5-carboxyphthalide | |
| SU1470175A3 (ru) | Способ получени 2,4-дихлор-5-фторбензойной кислоты | |
| CN108658871B (zh) | 周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 | |
| US2797218A (en) | Cinnoline derivatives | |
| NO152818B (no) | Anordning for avslutning (terminering) av kanonkabel | |
| CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
| EP0344737B1 (en) | Process for purifying alpha-substituted acetic acids | |
| CN111635358A (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| Pavez et al. | Regiospecific syntheses of Δ4-1, 2, 4-oxadiazolin-3-carboxylic acids | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| ITMI942171A1 (it) | Procedimento per la preparazione della furosemide | |
| RU1811529C (ru) | Способ получени 3-изопропил-бензо-2-тио-1,3-диазинон-(4)-2,2-диоксида | |
| CN113372228B (zh) | 一种2-氨基-6-氯-4-硝基苯酚的制备方法 | |
| SU1558899A1 (ru) | Способ получени 4-гексилокси-1-нафтонитрила | |
| NO792850L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,3-dihydro-2-etyl-benzofuran-5yl-eddiksyre | |
| CN114195715A (zh) | 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酸和1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑酸的制备方法 | |
| SU1549948A1 (ru) | Способ получени 2,4-динитрофенилгидразона 2-аминобензальдегида | |
| SU177894A1 (ru) | Способ получения 6-меркаптопурина и его 9-замещенных | |
| JPS625897B2 (no) | ||
| CN115611733A (zh) | 制备dl-萘普生的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |