KR910006325B1 - 4-비페닐일아세트산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

4­비페닐일아세트산의 제조방법
본 발명은 4­비페닐일아세트산 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로는 출발물질로 4­비페닐일알데히드를 사용하여 4­비페닐일아세트산 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 일반식(Ⅰ­1)으로 표시되는 4­비페닐일아세트산은 뛰어난 소염, 진통 및 해열 활성을 갖는 공지된 화합물이다.
Figure kpo00001
이 화합물의 나트륨염 및 알킬에스테르는 현재 소염제 및 진통제로 임상 시험 중에 있다.
하기 방법은 일반식(Ⅰ­1)의 4­비페닐일아세트산의 예전에 공지된 대표적인 제조법이다.
Figure kpo00002
비페닐을 아세트산 무수물­염화알루미늄으로 프리델­크라프트(Friedel­Crafts) 반응시켜 4­비페닐아세틸로 전환시킨 후, 4­비페닐아세틸을 윌게로드(Willgerodt) 반응시키는 것을 구성된 4­비페닐아세트산의 제조방법.
Figure kpo00003
출발물질로 4­비페닐일알데히드를 사용하여 이것을 일련의 환원, 염소화, 니트릴화 및 가수분해시키는 것으로 구성된 4­비페닐일아세트산의 제조방법.
Figure kpo00004
4­비페닐일알데히드와 에틸클로로아세테이트를 반응시켜 측쇄의 탄소원자가 1개 늘어난 4­비페닐일프로피온알데히드를 만든 후, 생성된 화합물을 산화시키는 것으로 구성된 4­비페닐일아세트산의 제조방법.
방법 A에 따르면 출발물질인 비페닐은 저렴한 가격으로 이용될 수 있지만, 4­비페닐일아세트산의 제조에 필요한 단계의 처리 조작을 수행하는데 장시간이 요구된다. 더우기 이 방법은 중간체로 황화합물이 생성되므로 악취가 발생하고, 다량의 부산물이 생성된다. 따라서, 원하는 4­비페닐일아세트산을 양호한 정제 상태로 제조하기 위해서는 복합적인 정제조작이 필요하다. 최종 생성물의 수율도 역시 그렇게 양호하지는 않다. 뿐만 아니라, 방법 A는 공업적인 견지에서 전 단계가 단일 반응기(단일­포트)내에서 수행될 수 없는 단점이 있다.
방법 B는 많은 단계로 구성되어 있어 수율이 감소된다. 또한 방법 A의 경우와 마찬가지로 단일­포트내에서 수행될 수 없다. 더우기, 매우 유독한 시안화나트륨이 사용되므로 방법 B는 실질적으로 4­비페닐일아세트산의 공업적인 제법으로는 사용될 수 없다.
방법 C에 따르면 반응 조건이 그렇게 엄격하지 않으므로 처리조작은 용이하게 수행될 수 있다. 그러나 많은 단계로 구성되어 있고 4­비페닐일알데히드 및 에틸클로로아세테이트사이의 축합 생성물의 수율이 그렇게 높지 않다. 뿐만 아니라, 과량의 부산물이 생기고 복합적인 정제단계가 필요하다.
상기를 기준으로 본 발명자들은 양호한 수율로 4­비페닐일아세트산을 제조하기 위한 단순한 공업적 방법을 개발하기 위해서 연구를 수행하였다. 그 결과, 출발물질로 4­비페닐일알데히드를 사용하여 N­아실글리신 또는 락탐화합물과 반응시켜 아즈락톤­유사화합물을 만들고 이를 알파­케토산등으로 전환시킨 후, 알파­케토산 등을 탈카르복실화 또는 열처리하여 온화한 조건하에서 양호한 수율로 4­비페닐일아세트산을 용이하게 제조할 수 있음과 이 방법의 전단계가 단일 반응기(단일­포트)내에서 수행될 수 있으므로 이 방법이 4­비페닐일아세트산의 공업적 제조에 적당함을 발견하였다.
본 발명은 (a) 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 4­비페닐일알데히드와 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 N­아실글리신을 염기의 존재하에 반응시켜 4­비페닐일알데히드를 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 아즈락톤 화합물로 전환시키고, 생성된 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물을 가열하고, 필요에 따라 중화시켜서 하기 일반식(Ⅶ)로 표시되는 알파­케토산으로 만든 후, 알파­케토산을 탈카르복실화 시키거나;
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(식중, R은 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 저급알킬기를 나타내고, M은 알칼리금속 또는 수소원자를 나타낸다.)
또는, (b) 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 4­비페닐일알데히드와 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 락탐화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 응축물을 만들고, 생성된 일반식(Ⅵ)의 응축물을 알칼리염기의 존재하에 가열하고 필요에 따라 중화시켜 하기 일반식(Ⅷ)로 표시되는 유도체로 만든 후, 일반식(Ⅷ)의 유도체를 수용성 염기의 존재하에 과산화물로 처리하는 것으로 구성된 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4­비페닐일아세트산 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(식중, R1은 수소원자 저급알킬기 또는 카르복시­저급알킬기를 나타내고, X는 산소 또는 황원자를 나타내며, Y는 황원자 또는 ­NH­를 나타내고, M은 상기 정의와 동일하다.)
좀 더 구체적으로, 본 발명은 첫번째 방법으로 하기 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드와 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 N­아실글리신을 염기의 존재하에 반응시켜 4­비페닐일알데히드를 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 아즈락톤 화합물로 전환시키고, 생성된 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물을 알칼리금속염기의 존재하에 가열하고 필요에 따라 중화시켜 하기 일반식(Ⅶ)로 표시되는 알파-케토산으로 만든 후, 알파­케토산을 탈카르복실화 시키는 것으로 구성된 방법을 제공한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(식중, R은 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 저급알킬기를 나타내고, M은 알칼리금속 또는 수소원자를 나타낸다.)
본 발명은 두번째 방법으로 하기 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드와 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 락탐 화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 응축물을 만들고, 일반식(Ⅵ)의 응축물을 알칼리염기의 존재하에 가열하고 필요에 따라 중화시켜 하기 일반식(Ⅷ)로 표시되는 유도체로 만든 후, 생성된 유도체를 수성 용매의 존재하에 처리하는 것으로 구성된 방법을 제공한다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
(식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 카르복시­저급알킬기를 나타내고, X는 산소 또는 황원자를 나타내며, Y는 황원자 또는 ­NH­를 나타내고, M은 알칼리금속 또는 수소원자를 나타낸다.)
본 발명의 방법들은 4­비페닐일알데히드와 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물의 반응으로부터 생성된 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 화합물 및 그 후에 수득된 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물을 분리하지 않고 모든 단계가 동일한 반응기 내에서 수행되는 단일­포트 방법으로 수행될 수 있다. 특히 바람직한 구현에 따라, 본 발명의 방법은 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드 및 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 염기의 존재하에 열처리한 후, 생성물을 탈카르복실화시키거나 또는 동일한 반응기 내에서 수용성 염기의 존재하에 과산화물로 처리하여 수행될 수 있다. 이런 구현은 특히 공업적으로 단순한 방법으로 바람직하다.
본 발명의 방법에서 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드 및 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물이 출발물질로 사용된다. 이 방법은 화학식으로 하기에 도식된다.
Figure kpo00021
(상기 화학식에서 R 및 M은 상기 정의와 동일하다.)
Figure kpo00022
(상기 화학식에서 R1, X, Y 및 M은 상기 정의와 동일하다.)
본 발명의 방법에서 각 상기 반응의 단계 1, 2 및 3은 각각 또는 동일한 반응기 내에서 단일­포트 방법으로 수행될 수 있다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에서 기 또는 화합물을 명명하는데 사용된 ＂저급＂이란 용어는 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유한 기 또는 화합물을 의미한다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 ＂저급알킬기＂는 1∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄기를 의미한다. 그 예로는 메틸, 에틸, n­프로필, 이소­프로필, n­부틸, 이소­부틸, s­부틸, t­부틸, n­펜틸, 이소­펜틸, 네오펜틸 및 n­헥실기를 들 수 있다.
일반식(Ⅲ)으로 표시된 N­아실글리신 내 치환기 R은 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 저급알킬기이다. 그 예로는 페닐기p­톨릴, 4­클로로페닐, 4­메톡시페닐 및 3, 4­디메톡시페닐기와 같은 저급알킬기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로부터 선택된 1∼3, 바람직하게는 1∼2치환기로 치환된 페닐기 및 메틸, 에틸, n­프로필, 이소­프로필, n­부틸, s­부틸, t­부틸, n­펜틸, 이소­펜틸, 네오펜틸 및 n­헥실기와 같은 1∼6탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기를 들 수 있다.
＂카르복시­저급알킬기＂는 카르복시메틸, 알파­카르복시에틸, 알파­카르복시프로필 및 베타­카르복시에틸기와 같은 카르복시기로 치환된 저급알킬기이다. 알파 위치에 카르복시기를 갖는 저급알킬기가 바람직하다.
첫번째 방법에서 사용된 일반식(Ⅲ)의 N­아실글리신의 구체적인 예로는 N­벤조일글리신, N­(p­톨루오일)글리신, N­아니소일글리신, N­아세틸글리신, N­프로피오닐글리신 및 N­(n­부티릴)글리신을 들 수 있다. 이중에서 N­벤조일글리신이 저렴한 가격으로 용이하게 이용할 수 있어서 바람직하다.
두번재 방법에서 사용된 일반식(Ⅳ)의 락탐화합물의 대표적인 예로는 2­티오스­4­티아졸리디논(로다닌), N­메틸­2­티옥소­4­티아졸리디논, 2,4­이미다졸리디논(히단토인) 및 N­카르복시메틸­2­티옥소­4­티아졸리디논을 들 수 있다.
본 발명에 따른 첫번째 및 두번째 방법을 앞에서 도식적으로 설명한 각 단계에 따라 좀 더 상세히 설명한다. (단일­포트 방법의 경우, 단계 1∼3의 조건이 적당히 배합되어 단일 반응기 내에서 반응이 수행될 수 있다. 이 또한 후술될 것이다.)
[단계 1]
이 단계에서는 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드와 일반식(Ⅲ)의 N­아실글리신 또는 일반식(Ⅳ)의 락탐화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물 또는 일반식(Ⅵ)의 응축물을 만든다.
반응은 용매의 존재 또는 부재하에 염기의 존재하에 수행된다. 이 반응에서 사용될 수 있는 염기의 예로는 암모니아트리메틸아민, 트리에틸아민, 벤질디메틸아민, 벤질디에틸아민, N­메틸모르폴린, N­에틸피페리딘 및 N, N­디이소프로필에틸아민과 같은 유기 3차 아민, 피리딘 및 2­피롤리딘과 같은 방향족 아민; 나트륨 포르메이트, 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트와 같은 유기산의 금속염; 및 탄산리튬, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산칼슘 및 탄산바륨과 같은 알칼리금속 및 알칼리토금속의 탄산염 및 중탄산염과 같은 무기염기를 들 수 있다. 이중에서 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 및 트리에틸아민이 바람직하다. 특히 나트륨 아세테이트가 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드는 액체이고 비등점이 낮으므로 동시에 용매로 사용될 수 있다. 따라서, 반응은 용매의 부재하에 수행될 수 있다. 이와는 달리, 반응에 직접 관여하지 않는 용매의 존재하에 반응이 수행될 수 있다.
이런 용매의 구체적인 예로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매; 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르；디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 불활성 알킬할라이드; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 니트로벤젠과 같은 방향족 용매; 및 아세트산 및 아세트산 무수물과 같은 유기산 및 유기산 무수물을 들 수 있다. 이중에서 톨루엔, 클로로벤젠 및 디옥산이 바람직하다.
이 단계에서는 일반적으로 1∼5몰, 바람직하게는 1∼2몰의 염기 및 약 1∼10몰, 바람직하게는 2∼5몰의 아세트산 무수물의 존재하에 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드 몰당 1∼3몰, 바람직하게는 1∼1.5몰의 일반식(Ⅲ)의 N­아실글리신 또는 일반식(Ⅳ)의 락탐화합물을 사용하여 반응을 수행하는 것이 편리하다.
반응 온도 및 시간은 용매의 존재 또는 부재 및 사용된 염기의 종류에 따라 다르므로 일반적인 방식으로 제한되지는 않는다. 일반적으로, 용매의 부재하에 온도는 약 0∼150℃, 바람직하게는 약 50∼100℃이고, 시간은 약 0.1∼5시간, 바람직하게는 약 0.5∼1.5시간이다. 용매를 사용하는 경우, 반응은 사용된 용매의 비등점 온도 근처에서 약 0.1∼12시간, 바람직하게는 약 0.5∼5시간동안 알맞게 수행될 수 있다.
제1단계에서, 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물 및 일반식(Ⅵ)의 응축물을 결정으로 수율 약 90％ 또는 정량적인 수율로 수득할 수 있다. 이 화합물은 정제되지 않고 다음 단계에 사용될 수 있다.
[단계 2]
이 단계에서는 단계 1에서 수득된 일반식(Ⅵ)의 응축물 또는 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤을 염기의 존재하에 가열하여 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물로 전환시킨다.
이 단계에서 사용되는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 및 단계 1에서 기술된 바와 같은 금속의 동일한 탄산염 또는 중탄산염을 들 수 있다. 염기의 양은 일반적으로 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 화합물 몰당 1∼5몰, 바람직하게는 1∼2몰이 될 수 있다.
이 반응에서 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅳ)의 화합물 및 염기는 보통 용매의 존재하에 가열된다. 이때 사용되는 용매는 예를 들면 물 단독 또는 물과 단계 1에서 기술된 여러 유기용매 중 어느 것과의 혼합물이 사용될 수 있다.
가열 온도는 일반적으로 약 50∼150℃, 바람직하게는 약 100∼120℃이다. 물 및 유기용매의 상기 혼합물이 사용될 경우, 가열은 유기용매의 비등점 근처의 온도에서 수행되는 것이 편리할 수 있다. 상기 온도에서 반응은 보통 약 0.5∼15시간, 바람직하게는 약 1∼10시간내에 종결된다. 그 결과, 원하는 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물을 거의 정량적인 수율로 수득할 수 있다.
이런 경우, 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물은 사용된 염기에 상응하는 염의 형태로 수득된다. 예를 들면 수산화나트륨이 염기로 사용된 경우, 화합물은 나트륨염(M=Na)으로 수득된다. 화합물의 염은 통상적인 방식으로 산으로 중화되어 유리 화합물(M=H)로 전환될 수 있다.
[단계 3]
이 단계에서는 단계 2에서 수득된 일반식(Ⅶ)의 알파­케토산이 탈카르복실화되거나 또는 일반식(Ⅷ)의 화합물이 수용성 염기내에서 과산화물로 처리되어 일반식(Ⅰ)의 4­비페닐일아세트산이 수득된다. 이 단계는 원래 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 화합물의 탈카르복실화 및 일반식(Ⅷ)의 화합물의 처리는 동일한 방식으로 수행된다. 예를 들면, 그것은 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물을 적당량의 물의 존재하에 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 및 과산화수소와 같은 과산화물로 처리하여 수행된다.
상기 반응은 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물 몰당 1∼10몰, 바람직하게는 1∼3몰의 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물 및 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물 몰당 1∼10몰, 바람직하게는 1∼5몰의 과산화수소와 같은 과산화물로 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물을 약 0∼100℃, 바람직하게는 약 10∼40℃의 온도 범위에서 약 1∼20시간, 바람직하게는 약 5∼10시간동안 처리하여 수행될 수 있다. 그 결과, 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 원하는 4­비페닐일아세트산 또는 그의 염이 양호한 수율로 수득될 수 있다.
이 단계에서 일반식(Ⅰ)의 4­비페닐일아세트산이 나트륨염과 같은 염의 형태로 수득될 경우, 필요에 따라 중화되어 유리산으로 전환될 수 있고, 원하는 4­비페닐일아세트산은 추출, 크로마토그래피 및, 재결정과 같은 공지된 분리 및 정제수단을 유리산에 적용하여 순수한 형태로 수득될 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 단계 1, 2 및 3에서 최종 생성물은 가열과 같은 단순한 수단으로 양호한 수율로 수득될 수 있다. 본 발명은 특히 단계 1, 2 및 3이 단일 반응기(단일­포트 방법)내에에서 수행될 수 있음을 특징으로 한다. 이 단일­포트 방법을 하기에 상세히 기술한다.
[단일­포트 방법]
단일­포트 방법은 상기에 기술된 단계 1, 2 및 3의 조건으로부터 단일 반응기내에서 수행될 수 있는 조건을 적당히 선택하여 수행될 수 있다. 구체적으로는 하기와 같이 수행되는 것이 바람직하다. 하기에서 단일­포트 방법은 첫번째 방법에 대해서 기술되지만 두번째 방법도 역시 단일­포트 기술에 의해 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
일차 단계에서 일반식(Ⅱ)로 표시된 1몰의 4­비페닐일알데히드를 예를 들면 용매의 부재하에 염기로서 나트륨 아세테이트의 존재하에 또는 톨루엔과 같은 용매내에서 일반식(Ⅲ)의 N­아실글리신 1∼3몰, 바람직하게는 1∼1.5몰과 반응시킨다. 이런 경우 나트륨 아세테이트 및 톨루엔은 이차 단계에서 알파­케톤산으로의 전환 반응에 직접 사용될 수 있으므로 염기 및 용매로 선택된다.
그 후 이차 단계에서는 일차 단계의 반응 혼합물을 일차 단계의 처리 종결시에 약 80∼150℃의 범위내의 온도로 직접 가열한다. 또는, 용매를 증발시키고 필요에 따라 수산화나트륨 용액과 같은 염기를 가하고, 생성된 혼합물을 앞에서 설명한 범위의 온도로 가열한다.
이차 단계의 처리에서 일차 단계의 처리에 의해 반응계내에 생성된 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물이 정량적으로 일반식(Ⅶ)의 알파­케토산으로 전환된다.
그 후, 삼차 단계에서는 원하는 양의 과산화물, 예를 들면 일차 단계에서 사용된 4­비페닐일알데히드 당 약 2∼10몰의 과산화수소를 이차 단계에서 수득된 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 약 10∼40℃의 온도에서 약 5∼10시간동안 교반한다.
삼차 단계에서는 일반식(Ⅶ)의 알파­케토산이 본 발명의 최종 생성물인 일반식(Ⅰ)의 4­비페닐일아세트산 또는 그의 염으로 전환된다.
일차∼삼차 단계의 처리가 동일한 반응기 내에서 수행된 후, 내용물은 임의로 중화되고 적당히 배합된 추출, 증류 및 재결정을 거쳐서 순수한 생성물인 4-비페닐일아세트산으로 수득한다.
단일­포트 방법 내에서의 최종 생성물의 수율은 일차 단계에서 사용된 페닐일알데히드를 기준으로 70∼80％ 정도이다.
따라서 본 발명의 방법은 상술한 통상적인 방법 A 내지 C보다 조작이 더 간편하고 수율이 더 높아서 공업적 제조에 특히 유리하다.
본 발명 방법의 단계는 상대적으로 적고 각 단계의 처리, 예를 들면 가열 및 교반은 단순하다. 더우기 반응 조건은 엄격하지 않다. 따라서, 본 발명 방법의 생산성은 공업적 방법으로 매우 양호하다.
하기 실시예를 들어 단계적 방식 및 단일­포트 방식인 본 발명의 방법을 설명한다. 그러나, 본 발명이 이런 실시예에 의해 제한받지는 않는다.
[실시예 1]
아세트산무수물(8㎖)내 용해된 4­비페닐일알데히드(5g, 0.027몰) 용액에 N­벤조일글리신(5.47g, 0.034몰) 및 나트륨아세테이트(2.3g)을 가한다. 혼합물을 40∼50℃에서 2시간동안 교반한 후 뜨거운 에탄올에 붓고 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과 수거하여 황색 결정의 2­페닐­4­(4'­비페닐일메틸리덴)­4­옥사졸론 8.3g(94％ 수율)을 수득한다. 또한 여과액을 농축하여 0.4g(5％ 수율)의 결정을 부가적으로 수득한다(전체 수율：99％)
융점：187∼188℃
IR스펙트럼(KBr)：1790cm-1
UV스펙트럼：λmax 390nm
[실시예 2]
실시예 1에서 제조된 2­페닐­4(4'­비페닐일메틸리덴)­5­옥사졸론(3g, 9.2밀리롤) 및 20％ 수산화나트륨용액(15㎖)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 냉각 후 혼합물을 벤젠으로 세척하고 염산으로 산성화 시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 증발시키고 에틸아세테이트로 재결정하여 결정성 고체로 4­비페닐일피루브산을 2.0g(90％ 수율) 수득한다.
융점：약 205℃(승화됨)
IR스펙트럼(KBr)：1660cm-1
[실시예 3]
실시예 2에서 제조된 4­비페닐일피루브산 2g(8.3밀리몰)에 0.5％ 수산화나트륨용액(15㎖) 및 30％ 과산화수소(4㎖)를 가한다. 20∼30℃에서 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 톨루엔으로 세척하고 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공증발시키고 메틸에틸케톤으로 재결정하여 결정성 고체로 4­비페닐일아세트산을 1.6g(91％) 수득한다.
융점：163∼164℃
IR스펙트럼(KBr)：1688cm-1
[실시예 4]
4­비페닐일알데히드(4g, 0.022몰)을 아세트산무수물(4㎖) 내 용해시키고, 이 용액에 N­벤조일글리신(4.33g, 0.024몰), 나트륨아세테이트(1.84g) 및 톨루엔(28㎖)을 가한다. 2시간동안 환류시킨 후, 20％ 수산화나트륨용액(65㎖)을 반응혼합물에 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 벤젠으로 세척한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 염수로 세척한 후, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축하여 결정성 고체로 4­비페닐일피부르산을 5.2g(99％ 수율) 수득한다.
IR스펙트럼(KBr)：1600cm-1
[실시예 5]
실시예 1에서 수득된 3g(9.2밀리몰)의 2­페닐­4­(4'­비페닐메틸리덴)­5­옥사졸론에 15㎖의 수산화나트륨용액을 가하고 그 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 약 10℃로 냉각시킨 후에 40％ 수산화나트륨용액(4㎖) 및 30％ 과산화수소를 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 6.5시간동안 교반한다. 생성된 용액을 염산으로 산성화시키고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 염수로 세척한 후, 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 1.6g(81％ 수율)의 4­비페닐아세트산을 수득한다. 수득된 결정의 융점 및 스펙트럼 데이터는 실시예 3에서 제조된 생성물과 동일하다.
[실시예 6]
4­비페닐알데히드(5g, 0.027몰)을 8㎖의 아세트산무수물에 용해시키고 N­벤조일글리신(5.47g, 0.034몰), 나트륨아세테이트(2.3g) 및 톨루엔(35㎖)을 용액에 가한다. 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨다. 그 후, 40％ 수산화나트륨용액을 가하고 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 냉각 후에 30％ 과산화수소(12㎖)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 용액을 냉톨루엔으로 세척한 후, 염산으로 산성화시킨다. 생성된 결정을 여과 수거하여 4.9g(84％ 수율)의 4­비페닐아세트산을 수득한다. 수득된 결정의 융점 및 스펙트럼 데이터는 실시예 3에서 제조된 생성물과 동일하다.
[실시예 7]
4­비페닐일알데히드를(1kg)를 1.5ℓ의 아세트산무수물에 용해시키고 N­벤조일글리신(1.09kg), 나트륨아세테이트(0.46kg) 및 톨루엔(5ℓ)을 용액에 가한다. 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨다. 그 후, 40％ 수산화나트륨용액을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 냉각후에 30％ 과산화수소를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 용액을 냉톨루엔으로 세척한 후, 염산으로 산성화시킨다. 생성된 조결정을 여과 수거하고 메틸에틸케톤으로 재결정하여 0.86kg(74％ 수율)의 4­비페닐일아세트산을 수득한다.
[실시예 8]
4­비페닐일알데히드(3g, 0.016몰)을 아세트산무수물(4.8㎖)에 용해시키고 2­티옥소­4­티아졸리딘(2.4g, 0.018몰), 나트륨 아세테이트(1.4g) 및 톨루엔(20㎖)을 용액에 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 진공 증발시키고 에틸아세테이트로 재결정하여 4.6g(94％ 수율)의 5­(4'­비페닐메틸리덴)­2­티옥소­4­티아졸리디논을 황색 결정성 고체로 수득한다.
융점：243∼244℃
IR스펙트럼(KBr)：1700∼1710cm-1
UV스펙트럼：λmax 387nm
[실시예 9]
4­비페닐일알데히드(5g, 0.027몰)을 아세트산무수물(8㎖)에 용해시키고 N­메틸­2­티옥소­4­티아졸리디논(4.48g, 0.03몰) 및 나트륨아세테이트(2.3g)을 용액에 가한다. 혼합물을 80∼90℃로 2시간 가열한 후 냉각시켜 벤젠 및 물을 가한다. 벤젠층을 분리하여 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 벤젠용액을 진공 농축하고 에틸아세테이트로 재결정하여 8.1g(정량적 수율)의 N­메틸­5­(4'­비페닐일메틸리덴)­2­티옥소­4­티아졸리디논을 결정성 고체로 수득한다.
융점：181∼182℃
IR스펙트럼(KBr)：1710cm-1
UV스펙트럼：λmax 387nm
[실시예 10]
4­비페닐일알데히드(3g, 0.016몰)을 아세트산무수물(4.8㎖)에 용해시키고 N­카르복시메틸­2­티옥소­4­티아졸리디논(3.2g, 0.017몰) 및 나트륨아세테이트(1.38g)을 용액에 가한다. 혼합물을 90℃에서 1시간 가열한다. 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축하고 에틸아세테이트로 재결정하여 5.56g(95％ 수율)의 N­카르복시메틸­5­(4'­비페닐일메틸리덴)­2­티옥소­4­티아졸리디논을 수득한다.
융점：256∼257℃(분해)
IR스펙트럼(KBr)：1740 및 1715cm-1
UV스펙트럼：λmax 388nm
[실시예 11]
4­비페닐일알데히드(3g, 0.016몰)을 아세트산무수물(0.5㎖) 및 빙초산(2.9㎖)내에 용해시키고 2,4­이미다졸리딘디온(2.48g, 0.025몰), 나트륨아세테이트(1.38g) 및 톨루엔(2㎖)을 용액에 가한다. 혼합물을 9시간동안 환류시킨다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 벤젠으로 추출한다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨후, 진공 농축하고 에틸아세테이트로 재결정하여 4.0g(92％ 수율)의 5­(4'­비페닐일메틸리덴)­2, 4­이미다졸리디온을 결정성 고체로 수득한다.
융점：240℃(분해)
IR스펙트럼(KBr)：1778, 1718 및 1658cm-1
UV스펙트럼：λmax 333nm
[실시예 12]
실시예 11에서 제조된 3g(0.011몰)의 5­(4'­비페닐일메틸리덴)­2,4­이미다졸리딘디온에 20％ 수산화나트륨용액(10㎖)을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 벤젠으로 세척하고 염산으로 산성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 농축하고 에틸아세테이트로 재결정하여 결정성 고체로 4­비페닐일피루브산을 1.3g(48％ 수율)수득한다.
융점：약 205℃(승화)
IR스펙트럼(KBr)：1660cm-1
[실시예 13]
실시예 12에서 제조된 4­비페닐일피루브산 2g(8.3밀리몰)에 0.5％ 수산화나트륨용액(15㎖) 및 30％ 과산화수소(4㎖)를 가한다. 25∼30℃에서 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 톨루엔으로 세척하고 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공 증발시키고 메틸에틸케톤으로 재결정하여 결정성 고체로 4­비페닐일아세트산을 1.5g(85％ 수율) 수득한다.
융점：163∼164℃
IR스펙트럼(KBr)：1688cm-1
[실시예 14]
실시예 8에서 제조된 5­(4'­비페닐일메틸리덴)­2­티옥소­4­티아졸리디논(3g, 0.01몰) 및 20％ 수산화나트륨용액(25㎖)의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 5∼10℃에서 30％ 과산화수소(10㎖)를 혼합물에 가하고 실온에서 5시간동안 교반한다. 용액을 톨루엔으로 세척하고 염산으로 산성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공 농축하여 1.1g(51％ 수율)의 4­비페닐일아세트산을 결정으로 수득한다. 수득된 결정의 융점 및 스펙트럼 데이터는 실시예 3에서 제조된 생성물과 동일하다.
[실시예 15]
실시예 9에서 제조된 N­메틸­5­(4'­비페닐일메틸리덴)­2­티옥소­4­티아졸리디논(2g, 6.8밀리몰) 및 20％ 수산화나트륨용액의 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에 30％ 과산화수소(5㎖)를 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 생성된 용액을 톨루엔으로 세척하고 염산으로 산성화시킨 후, 벤젠으로 추출한다. 혼합된 추출물을 물로 세척하고 염수로 세척한 후, 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 1.1g(76％ 수율)의 4­비페닐아세트산을 결정으로 수득한다. 수득된 결정의 융점 및 스펙트럼 데이터는 실시예 3에서 제조된 생성물과 동일하다.
[실시예 16]
4­비페닐일알데히드(3g, 0.016몰)을 아세트산무수물(4.8㎖)에 용해시키고 2­티옥소­4­티아졸리디논(2.4g, 0.018몰), 나트륨아세테이트(1.4g) 및 톨루엔(20㎖)을 용액에 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 40％ 수산화나트륨용액을 가한다. 혼합물을 2시간동안 더 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각 시킨후에 30％ 과산화수소를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고 톨루엔으로 세척하고, 염산으로 산성화시킨후, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공 농축하여 1.4g(40％ 수율)의 4­비페닐일아세트산을 수득한다. 수득된 결정의 융점 및 스펙트럼 데이터는 실시예 3에서 제조된 생성물과 동일하다.
[실시예 17]
4­비페닐알데히드(3g, 0.016몰)을 아세트산무수물(0.5㎖) 및 빙초산(29㎖)에 용해시키고 2,4­이미다졸리딘디온(2.48g, 0.025몰), 나트륨아세테이트(1.4g) 및 톨루엔(2㎖)을 용액에 가한다. 혼합물을 19시간동안 환류시킨다. 그후, 20％ 수산화나트륨용액(16㎖)을 가하고 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 냉각후에 30％ 과산화수소를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 세척한 후, 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 결정성 고체를 수득하고 이를 재결정하여 1.5g(43％ 수율)의 4­비페닐일아세트산을 수득한다. 수득된 결정의 융점 및 스펙트럼 데이터는 실시예 3에서 제조된 생성물과 동일하다.
[실시예 18]
4­비페닐일알데히드(105g, 0.576몰), N­벤조일글리신(114.8g, 0.641몰), 나트륨아세테이트(48.3g), 아세트산무수물(168㎖) 및 톨루엔(700㎖)의 혼합물을 내부 온도 80∼90℃로 가열한다. 4시간후, 혼합물을 교반된 냉에탄올에 붓고 생성된 황색결정을 여과 수거하여 166.5g(89％ 수율)의 2­페닐­4­(4'­비페닐메틸리덴)­5­옥사졸론을 수득한다.
[실시예 19]
실시예 18에서 제조된 2­페닐­4­(4'­비페닐일메틸리덴)­5­옥사졸론(150g, 0.461몰), 수산화칼륨(207.3g) 및 물(1.5ℓ)의 혼합물을 4시간동안 교반하며 환류시킨 후 10℃로 냉각한다. 이 혼합물에 161.6㎖의 30％ 과산화수소를 가하고 전체 혼합물을 실온에서 교반한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 10％ 염산용액으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과 수거하고 메틸에틸케톤으로 재결정하여 실시예 3에서 제조된 것과 동일한 4­비페닐일아세트산을 78.3g(80％ 수율)수득한다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드와 하기 일반식(Ⅲ)의 N­아실글리신을 염기의 존재하에 반응시켜 4­비페닐일알데히드를 하기 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물로 전환시키고, 생성된 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물을 가열하여, 하기 일반식(Ⅶ)의 알파­케토산을 형성시킨후 알파­케토산을 탈카르복실화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 4­비페닐일아세트산 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    식중, M은 알칼리금속 또는 수소원자를 나타내고, R은 치환 또는 비치환된 페닐 또는 저급알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 일반식(Ⅴ)의 아즈락톤 화합물 및 일반식(Ⅶ)의 알파­케토 화합물의 분리없이 단일 반응기내에서 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단일 반응기내에서 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드 및 일반식(Ⅲ)의 N­아실글리신을 염기의 존재하에 열처리한 후, 탈카르복실화시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 탈카르복실화를 염기 조건하에 과산화물로 처리하여 수행하는 방법.
  5. 하기 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드와 하기 일반식(Ⅳ)의 락탐화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 응축물을 형성시키고 생성된 일반식(Ⅵ)의 응축물을 알칼리염기의 존재하에 가열하여, 하기 일반식(Ⅷ)의 유도체를 형성시킨 후, 일반식(Ⅷ)의 유도체를 수성염기의 존재하에 과산화물로 처리함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 4­비페닐일아세트산 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    식중, M은 알칼리금속 또는 수소원자를 나타내고, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 카르복시­저급알킬기를 나타내며, X는 산소 또는 황원자를 나타내고, Y는 황원자 또는 ­NH­를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 반응을 일반식(Ⅵ)의 응축물 및 일반식(Ⅷ)의 유도체의 분리없이 단일 반응기내에서 수행하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단일 반응기내에서 일반식(Ⅱ)의 4­비페닐일알데히드 및 일반식(Ⅳ)의 락탐화합물을 염기의 존재하에 열처리한 후, 수성 용매내에서 열 처리하는 방법.
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