PT91414B - Processo para a preparacao de 2-fenil-1,2-benzisosselenazol-3(2h)-ona(ebseleno) sob uma forma muito pura - Google Patents
Processo para a preparacao de 2-fenil-1,2-benzisosselenazol-3(2h)-ona(ebseleno) sob uma forma muito pura Download PDFInfo
- Publication number
- PT91414B PT91414B PT91414A PT9141489A PT91414B PT 91414 B PT91414 B PT 91414B PT 91414 A PT91414 A PT 91414A PT 9141489 A PT9141489 A PT 9141489A PT 91414 B PT91414 B PT 91414B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- reaction
- resulting
- dichloroethane
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 6
- VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N sodium selenide Chemical compound [Na+].[Na+].[Se-2] VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboselenoyl chloride Chemical compound ClC(=[Se])C1=CC=CC=C1Cl APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 2
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 8
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 3
- -1 di-selene-salicylic acid Chemical compound 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N (sodiodiselanyl)sodium Chemical compound [Na][Se][Se][Na] MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Ebseleno é um composto orgânico de selénio f armacologicameii te activo e extremamente nao tóxico, com propriedades farmacológicas valiosas, isto é, por exemplo, propriedades anti-inflamatórias (N. Dereu, E. Graf, Drugs of the Future, vol. 9, ns 10, 1984, página 741 ) .
Até agora, o Ebseleno é preparado procedendo da seguinte maneira :
2.
De acordo com L. Tschugaeff e W. Chlopin, Ber . , 47,1914,pp. 1 1269-1275, reduz-se selénio com formaldeído-sulfoxilato de sódio (Rongalit) numa solução aquosa alcalina, a uma temperatura compreen dida entre 70° e 80°C. 0 disselenieto de sódio resultante é separa do por cristalizaçao mediante arrefecimento da soluçao-mae resultante; o disselenieto de sódio resultante é submetido a reacçao com ácido antranílico diazotado (C)-N = N-C^H^-COOH) a uma temperatjj ra inferior a 10°C, em solução aquosa alcalina, de acordo com A. Ruwet e M. Reson, Buli. Soe. Chim. Belges,75, 1966, páginas 157' a 168; a solução resultante e clarificada com carvao activado, para a absorçao do selenio coloidal vermelho. A solução resultante e acidulada e o ácido _p-di-seleno-salicílico é separado por filtração. Este produto é obtido com um rendimento de 50 a 90^.
Seguidamente, o ácido £-di-seleno-salicílico é aquecido com um excesso de cloreto de tionilo enquanto se mantém o refluxo, de acordo com R. Lesser e R. Weiss, Ber., 46, 1913, páginas 2640 a
2658.
excesso de cloreto de tionilo é eliminado e o produto resultante é extraído com éter de petróleo e, finalmente, o cloreto do ácido o-cloro-seleno-benzóico resultante é submetido a reacçao com anilina no seio de benzeno, com arrefecimento em banho de gelo, de acordo com R. Lesser e R. Weiss, Ber., 57, 1924, páginas
1077 a 1082·.
No entanto, ja na primeira fase deste processo conhecido se obtém como produto um ácido o.-d i - s e 1 e n o-s a 1 i c i 1 i c o que e fortemen te contaminado com o mono-selenieto ( isto e, acido 2,2'-seleno-bis-benzóico), trisselenieto e selénio amorfo e e difícil de se parar este produto intensamente contaminado por filtraçao sob sucção ou por centrifugação.
Além disso, a reacçao do ácido y-di-seleno-salicílico assim obtido com cloreto de tionilo para se obter cloreto de ácido 0-cloro-seleno-benzóico necessita de uma recristalizaçao difícil do cloreto do acido jd - c 1 o r o - s e 1 e n o-b e η z o i c o venenoso e dificil de manusear. Além disso, a preparaçao do Ebseleno conhecida até agora nao permite produzir este composto em quantidades suficientes e com a pureza suficiente por maneiras de proceder fáceis de realizar na prática.
Como os produtos farmacêuticos têm de ser de maneira particularmente puros, é um objectivo da presente invenção proporcionar uma maneira de proceder por meio da qual o Ebseleno possa ser produzido de maneira simples, fácil e barata, originando um produto com um elevado grau de pureza.
processo de acordo com a presente invenção baseia-se na conhecida reacçao do selénio metálico com formaldeido-sulfoxilato de sódio (Rongalit) em soluçoes aquosas alcalinas para se obter selenieto de sódio, fazer-se reagir o selenieto de sodio resultante com ácido antranilico diazotado, em solução alcalina, para se obter o sal de sódio do acido y-di-seleno-salicílico, converter-se a acido o.-di-seleno-salicilico livre com cloreto de tionilo em excesso para se obter cloreto de acido o-cloro-seleno-benzoico e fazer-se reagir este cloreto de acido cloro-seleno-benzóico com anilina no seio de um dissolvente orgânico.
processo de acordo com a presente invenção caracteriza-se pelo facto de:
a) a redução do selénio metálico elementar em lixívia de so-* da cáustica com Rongalit se efectuar a uma temperatura compreendida entre 20° e 50°C e a mistura reaccional, depois de se terem adicionado todos os reagentes, ser mantí da a temperatura de reacçao pretendida durante um período de 0,5 e duas horas;
b) a solução de selenieto de sódio alcalina resultante ser imediatamente em seguida submetida a reacçao com ácido antranílico diazotado, a uma temperatura compreendida entre 0° e 10°C, durante uma a duas horas, regulando-se a acidez da solução alcalina de ácido £-dissileno-salicílico resultante a um valor de pH compreendido entre 7,5 e
8,5 por adiçao de ácido sulfúrico, a solução resultante ser clarificada logo que começa a turvar e ser tratada com carvao activado e, para separar o carvao activado, se ajustar o pH da solução até um valor compreendido entre 5 e 6 por adiçao de ácido acético e se misturar o acido n-di-si1eno-sa1icí1ico puro separado ainda húmido, com água, com um dissolvente escolhido entre 1,2-dicloroetano , cloroformio, tetracloro-etano ou éter de petróleo, de preferência 1,2-dicloroetano, e aquecer-se esta mistura até á ebulição num separador de agua até toda a água ter sido separada por destilação azeotropica;
c) o ácidoo.-di-seleno-salicílico obtido na fase b) e suspen so no dissolvente utilizado sob uma forma finamente dividida ser submetido a reacçao com cloreto de tionilo na presença de uma quantidade catalítica de dimeti1formamida, o dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo serem eliminados por destilação da mistura reaccional, o clore-
to de tionilo possivelmente ainda presente ser eliminado mediante a adiçao de pelo menos duas vezes o dissolvente utilizado e a destilação do mesmo; e
d) se dissolver o cloreto do ácido o-cloro-seleno-benzóico purificado obtido na face c) num dissolvente escolhido entre 1,2-dicloroetano, colorofórmio, tetracloroetileno e éter diisopropílico, preferivelmente, 1,2-dicloroetano e, com agitaçao cuidadosa, se verter a solução resumi tante numa suspensão de anilina em lixívia de soda caujs tica diluída; e se separar por filtraçao o produto da reacçao precipitado, se lavar até ã neutralidade e se secar.
Ebseleno seco é de preferência recristalizado em 1,2-dicloroetano ou butanona-2. 0 Ebseleno húmido com água pode ser directa mente recristalizado em 1,2-dicloroetano, depois da destilação azeotrópica com 1, 2-dic1oroetano.
Podem eliminar-se pequenas quantidades de -Se^S^-fx = 1 a 8; y = 7a0) eo selénio amorfo existente como impureza no produto da reacçao resultante, por tratamento com hidróxido de sódio sól_i do e carvao activado em 1,2-dicloroetano.
É muito importante para o novo processo para a produção do Ebseleno o facto de a reacçao se efectuar num meio reaccional bifasico aquoso-alcalino misturado com um dissolvente escolhido entre 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloroetileno e éter diisopropí lico , como fase orgânica, e que o cloreto do ácido o-cloro-seleno-benzóico resultante dissolvido nesse dissolvente seja adicionado a uma suspensão aquosa de anilina, recentemente desti
6.
lada, em lixívia de soda cáustica diluída, durante um intervalo de tempo de cerca de 1 a 1,5 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20° e 25°C, agitado cuidadosamente.
A escolha do reactor e do agitador deve efectuar-se de tal maneira que, durante a agitaçao, nao se forme emulsão devido a agi^ taçáo no sentido vertical. É ainda indispensável para o novo processo o facto de, depois de se realizar a reacçao, o Ebseleno resultante ser separado o mais cedo possível e ser lavado até a neu tralidade.
Surpreendentemente, quando se efectuou o processo de preparja çao desta formai observa-se uma decomposição do Ebseleno com formação do composto di-selenieto de fórmula (IV), apenas numa peque^ na proporção.
Além disso, e essencial para o processo de acordo com a presente invenção que o Ebseleno seco seja recristalizado em butanona-2 ou 1,2-dicloroetano e seja possivelmente tratado com hidrox_i do de sódio sólido e carvao activado em 1,2-dicloroetano e que o Ebseleno ainda húmido com água seja primeiramente submetido a des tilaçao azeotrópíca cíclica e imexiiatamente em seguida seja recrijs talizado em 1,2-dicloroetano.
7.
Surpreendentemente, seguindo esta maneira de proceder, obtém-se um Ebseleno muito puro, isento do composto di-selenieto,
-Se S - e de selénio amorfo, x y processo para a produção de Ebseleno de acordo com a presente invenção é ilustrado por meio dos seguintes Exemplos,
Exemplo 1
I. 12,0 Kg de água desmineralizada sao introduzidos num reactor de 180 litros. Em seguida, adicionam-se 3,15 kg (40 moles) de selénio negro a 99,5%, com agitaçao. Continuando a agitja çao, adicionam-se 21,95 Kg (137,2 moles) de lixívia de soda cáustica aquosa a 25% e, seguidamente 3,43 kg (21,6 moles) de Rongalit a cerca de 97%. Obtém-se uma solução castanha-escura. Quando se adiciona Rongalit, a temperatura sobe para 35° a 50°C. A mistura reaccional é pósteriormente aqueci, da a 45°C por meio de uma manta de aquecimento do reactor e agitada durante mais uma a duas horas.
II: Num reactor que pde ser arrefecido exteriormente e que é equipado com agitador, introduzem-se 6 kg de gelo e 10,6 kg (93,2 moles) de acido clorídrico aquoso a 32%. A esta solução adicionam-se 5,6 kg (40,0 moles) de acido antranílico a cerca de 97%, com agitaçao. Prepara-se uma solução de 2,9 kg (41,4 moles) de nitrito de sódio a mais de 98% de pureza em 6,8 kg de água desmineralizada. Enquanto se arrefece a 0° a 5° C, adiciona-se esta solução , gota a gota, durante um intervalo de tempo de 1,5 a 2 horas. A solução do sal de diaL í
zónio tem de ser guardada a (j a 5 C até ser toda utilizada.
III. Arrefece-se a solução de selenieto da fase I a 10° C com arrefecimento, adiciona-se a solução do sal de diazónio obtida de acordo com a fase II a esta solução, durante um intervalo de tempo de 1,5 a 2 horas, de tal maneira que a temperatura do meio reaccional seja sempre inferior a 10°C. 0 pH da solução durante todo o tempo de reacçao tem de ser maior ouigual a 10. Depois de se completar a adiçao, agita-se a mistura reaccional durante mais uma a duas horas, sem arrefecimento.
IV. Com agitaçao e mediante cuidadosa adiçao, gota a gota, de ce_r ca de 2,5 a 3 kg (cerca de 6 moles) de acido acético diluído (120 g por litro), o pH da mistura reaccional é levado a 8,5 e a mistura reaccional é clarificada por filtraçao.
V. Seguidamente, agita-se a solução durante duas horas a uma temperatura compreendida entre 20° e 25°C com 0,8 kg de carvão activado e clarifica-se por filtraçao através de um filtro-prensa. 0 produto resultante é precipitado com contínuo controlo cuidadoso do seu pH, à temperatura ambiente (20° a 25° C) com adiçao de cerca de 33 kg (cerca de 66 moles) de ácido acético diluído (120 gramas por litro) ao reactor. Seguidamente, o produto é levado a pH 5,0 a 5,5 por adiçao de ácido acético, é agitado durante 30 minutos e o pH é de novo
9.
ajustado para o valor mencionado antes. Continua-se este tra- * tamento até se atingir um valor constante de pH. Finalmente, o produto da reacçao é misturado com cerca de 3,3 kg de ácido acético a cerca de 98 % e levado a um pH compreendido entre 4,2 e 4,5. 0 produto que precipita é filtrado por filtraçao sob sucção.
Rendimento da primeira precipitação: 6,64/7,5 kg de material seco .
VI. 0 acido ç-di-seleno-salicilico húmido e suspenso em cerca de 60 kg de água desminaralizada. A esta suspensão adicionam-se, gota a gota, cerca de 5,1 kg (cerca de 32 moles) de lixívia de soda cáustica a 25%, até se atingir um pH de 12,5. Mistura-se a solução turva vermelha resultante assim obtida com cerca de 1 kg de ácido acético diluído (120 gramas por litro) para se obter um pH compreendido entre 5,0 a 5,5. A solução turva é filtrada sob sucção. Mistura-se o filtrado límpido com cerca de 1 kg de ácido acético diluído (120 g/litro), obtendo-se de novo um pH de 8,5. Agita-se a solução com 0,8 kg de carvao activado, durante 1,5 horas. Filtra-se a solução contendo o carvao activado. Precipita-se o produto pretendido na solução clarificada por adiçao de cerca de 15 kg (cerca de 30 moles) de ácido acético diluído (120 g/litro). Filtra-se o produto precipitado por filtraçao com forte sucção. Agita-se o bolo de filtraçao com cerca de 32 kg de água acidulada com ácido acético até um pH igual a 4,5 e, em seguida, filtra-se outra vez sob sucção.
Rendimento da segunda precipitação: 6,5 kg de produto seco.
10.
Exemplo 2 f
Num recipiente de vidro com o volume de 45 litros, que pode ser aquecido, equipado com agitador, termómetro interno, acessório de destilação com refrigerante ascendente e válvula em T entre o refrigerante e o recipiente e um recipiente de recolha permutável, e torre de absorçao, introduzem-se 4,5 Kg (11,24 moles) de ácido O-disseleno-salicílico húmido. Adicionam-se 17,7 Kg (14,2 litros) de 1,2-dicloroetano quimicamente puro.
Aquece-se esta mistura sob refluxo com agitaçao (temperatura interior cerca de 74°C; (temperatura do banho de aquecimento cerca de 140°C ). Recolhe-se o destilado azeotrópico no recipiente de recolha permutável. Isto provoca a separaçao da água por destilação azeotrópica. 0 dicloroetano separado é recirculado para o reactor. A água separada é pesada e o valor obtido é usado para determinar o peso seco do ácido o-disseleno-salicílico. 0 peso seco de acido o-disseleno-salicí lico é igual ao peso de acido o-disseleno-salicílico húmido menos a quantidade de agua separada.
A suspensão isenta de água e misturada com 13 ml de dimetilformamida com um grau de pureza igual a 99% ou superior. À temperatura de refluxo e com intensa agitaçao, adicionam-se o mais ràpi^ damente possível 5,94 kg (49,45 moles) de cloreto de tionilo (p_u reza para a síntese 99% ou maior). A quantidade real de cloreto de tionilo adicionado deve ser adaptada ao peso seco acima calculado de ácido o-disseleno-salicílico (uma relaçao molar de 1:4,4).
Depois de terminada aadiçao de cloreto de tionilo, agita-se a mistura reaccional durante uma hora a refluxo (fim da libertação de gases). Separa-se por destilação o 1,2-dicloroetano com agitaçao (temperatura do banho cerca de 140^C), Subsequentemente, se—
11.
ca-se o produto com um vácuo de anel de água de cerca de 110 mbar. A massa fundida resultante é agitada com 7,1 litros (8,9 kg) de 1,2-dicloroetano e, em seguida, separa-se por destilação o 1,2-dicloroetano, como se descreveu antes. Repete-se esta maneira de proceder ainda mais duas vezes. A massa fundida de cor vermelha-escura resultante e dissolvida em 7,1 litros (8,9 kg) de 1,2-dicloroetano e a solução é arrefecida até a temperatura ambiente.
A solução resultante e utilizada para a reacçao posterior.
Rendimento: 5,7 kg de peso seco.
Exemplo 3
Utiliza-se um reactor de 45 litros, provido de uma camisa pja ra arrefecimento. Com arrefecimento, dissolvem-se 1,57 kg (39,36 moles) de hidróxido de sódio em pastilhas em 29 kg de água. Ã tejn peratura de 20°C, adicionam-se 1,83 kg (19,68 moles) de anilina (incolor) com um grau de pureza igual a 99% ou superior. Com arrefecimento e intensa agitaçao, adicionam-se cerca de 10 litros (5,0 kg de peso seco) (19,68 moles) de cloreto de ácido 0-cloro-seleno-benzóico, dissolvido em 1,2-dicloroetano, gota a gota, djj rante uma hora, a 20° 25°C de temperatura interna. Agita-se a mis tura reaccional durante mais uma hora, a 20° - 25°C e a um pH compreendido entre 7 e 9.
Separa-se por filtraçao sob sucção o produto que precipita, lava-se duas vezes com cerca de 15 kg de agua e seca-se o bolo sob sucção. A água de lavagem final deve ter o pH compreendido entre
12.
e 7,5.
Ebseleno bruto húmido assim produzido é seco numa caixa contida, numa estufa de secagem a 80°C e sob 15 milímetros de Hg até o peso se manter constante.
Rendimento de Ebseleno bruto : 4,8 kg de produto seco.
Recristalizaçao em Butanona-2
Misturam-se 4,3 Kg de Ebseleno bruto seco assim obtido num reactor com 86 litros de butanona-2 quimicamente pura. Dissolve-se o produto por aquecimento à ebulição sob refluxo e com agitaçao. A solução ligeiramente turva é misturada com 0,43 kg de carcao activado depois de se arrefecer a 70°C. Agita-se esta solução durante trinta minutos sob refluxo. A solução filtrada, límpida, ligeiramente amarela é arrefecida com agitaçao até a temperatura de 20°C. Separa-se por filtraçao sob sucção o precipitado assim formado e seca-se num secador sob vazio até peso constante.
Rendimento: 3,0 kg de peso seco; ponto de fusão: 181° - 183° C.
Recristalizaçao em 1,2-Dicloroetano
Num reactor que pode ser aquecido, introduzem-se 4,3 kg de peso seco de Ebseleno bruto ainda húmido com água, juntamente com 43 litros (53,75 kg) de 1,2-dicloroetano quimicamente puro. Aquece-se a mistura com agitaçao até à temperatura de refluxo. Seca13.
-se o produto por destilação azeotropica e obtém-se uma solução quase límpida. Adiciona-se uma suspensão de 0,43 kg de carvao activado em 1,2-dicloroetano. Agita-se a mistura total sob refluxo durante trinta minutos e, em seguida, filtra-se, para se obter uma solução límpida. A solução límpida, ligeiramente amarela, é arrefecida com agitaçao até cerca de 20°C. Separa-se o precipitado por filtraçao sob sucção e seca-se a 60°C e 15 mm Hg, até peso constante.
Rendimento: 3,27 kg de produto seco; ponto de fusão: 181° - 183°C
Exemplo 4
Tratamento de Ebseleno com Hidróxido de Sodio Solido e Carvao Activado em 1 , 2-Dicloroetano
Num reactor de aço inoxidável, de 250 litros, introduzem-se 20,0 kg de Ebseleno, 200 litros de 1,2-dicloroetano puro, 1,0 kg de hidróxido de sódio granulado (produto Merck n2 6467) e 2 kg de carvao activado.
Aquece-se a mistura ã ebulição sob refluxo, com agitaçao durante duas horas. A solução quente e fitlrada a uma temperatura compreendida entre cerca de 80° - 90°C.Arrefece-se o filtrado lim pido e ligeiramente amarelo, sob agitaçao, a 20°C. Separa-seo pre cipitado cristalizado por filtraçao sob sucção. 0 bolo de filtraçao é lavado com 5 a 7 litros de 1,2-dicloroetano puro a 60° - 70° e seca-se o produto a 60° a 70° C e 20 a 100 mbar.
Rendimento: 17 Kg (cerca de 85% do valor teórico).
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de 2-fenil-1,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona(Ebseleno) de fórmula mediante redução de selenio elementar com formaldeído-sulfoxilato de sódio (Rongalite) em solução aquosa alcalina de maneira a obter -se selenieto de sódio, reacção do selenieto de sódio resultante com ácido antranílico diazotado em meio reaccional alcalino para se obter o sal de sódio do ácido o-disseleno-salicílico, reacção do ácido disseleno—salicílico resultante com um excesso de cloreto de tionilo de maneira a obter-se cloreto do ácido o-clorosselenobenzõico e reacção do cloreto de ácido clorosselenobenzõico resultante com anilina no seio de um dissolvente orgânico, rBAD ORIGINAL caracterizado peJLo factoj.a) de se efectuar a redução do selénio elementar em lixívia de soda por reacçao com Rongalite a uma temperatura compreendida entre 20° e 50°C e de se conservar a mistura reaccional, depois de se terem adicionado todos os componentes da reacçao, à temperatura reaccional empregada durante mais 0,5 a 2 horas;b) imediatamente em seguida., de se faz.er reagir e. solução alcalina de selenieto de sódio resultante com ácido antranílico diazotado a uma temperatura compreendida entre 0° e 10°C durante 1 a 2 horas; de se misturar a solução alcalina de ácido o-disseleno-salicílico resultante com ácido acético até um valor do pH compreendido entre 7,5 e 8,5; de se clarificar a solução assim resultante logo que se torna turva e, em seguida, de se tratar com carvão activado e depois, para separar o carvão activado de se misturar a solução com ácido acético até se obter um valor do pH compreendido entre 5 e 6 e de se misturar o ácido o-disseleno-salicílico puro precipitado e separado ainda húmido com água com umdissolvente escolhido no grupo formado por 1,2-dicloro-etano, clorofórmio, tetracloroetano ou éter de petróleo, preferivelmente1,2-dicloroetano e de se aquecer ã ebulição com um separador cíclico de água durante um intervalo de tempo necessário para que toda a água se tenha separado por destilação azeotrópica.c) de se fazer reagir com cloreto de tionilo o ácido o-disseleno-salicílico resultante da fase b) e suspenso no dissolvente usado sob uma forma finamente dividida na presença de quantidades bad original catalíticas de dimetilformamida; de se eliminar da mistura reaccional por destilação o dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo; de se eliminar o cloreto de tionilo possivelmente ainda presente adicionando pelo menos duas vezes o dissolvente usado e eliminando-o mediante destilação ed) de se dissolver o cloreto de ácido o-clorosselenobenzõico purificado obtido na fase c) num dissolvente escolhido no grupo que consiste em 1,2-dicloroetano, clorofórmio, tetracloroetileno e éter di-isopropílico, preferivelmente 1,2-dicloroetano e, com agitação cuidadosa, de se adicionar a solução resultante a uma suspensão de anilina em lixívia de soda cáustica diluída; e de se separar o produto da reacção que precipitou, se lavar até ã neutralidade e se secar.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se recristalizar o Ebseleno seco em 1,2-dicloroetileno ou butanona-2.
- 3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, carac terizado pelo facto de se recristalizar o Ebseleno ainda húmido com água obtido na fase d) directamente em 1,2-dicloroetano depois da eliminação da água por destilação azeotrópica cíclica com 1,2-dicloroetano.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827093A DE3827093A1 (de) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT91414A PT91414A (pt) | 1990-03-08 |
| PT91414B true PT91414B (pt) | 1995-05-04 |
Family
ID=6360566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT91414A PT91414B (pt) | 1988-08-10 | 1989-08-09 | Processo para a preparacao de 2-fenil-1,2-benzisosselenazol-3(2h)-ona(ebseleno) sob uma forma muito pura |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008394A (pt) |
| EP (1) | EP0354412B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0830064B2 (pt) |
| AT (1) | ATE117297T1 (pt) |
| CA (1) | CA1333175C (pt) |
| DE (2) | DE3827093A1 (pt) |
| DK (1) | DK173836B1 (pt) |
| ES (1) | ES2066811T3 (pt) |
| FI (1) | FI92694C (pt) |
| IE (1) | IE65777B1 (pt) |
| NO (1) | NO177142C (pt) |
| PT (1) | PT91414B (pt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3937169A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Benzylselenobenzamide von anilinen und benzylaminen |
| RU2143898C1 (ru) * | 1993-10-27 | 2000-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гранулированный фармацевтический препарат и водная суспензия на его основе |
| DE4422237A1 (de) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| CN1166651C (zh) * | 2001-06-08 | 2004-09-15 | 北京大学药学院 | 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 |
| WO2003010153A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US20080293777A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Erlanson Daniel A | Weight Loss Treatment |
| WO2010056710A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Biovista, Inc. | Compositions and methods for treating eye diseases |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| AU2017267732B2 (en) | 2016-05-18 | 2023-04-13 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of Meniere's disease |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113105379A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-07-13 | 暨南大学 | 一种以吊白块为还原剂制备硒代胱氨酸的方法及装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027073C2 (de) * | 1980-07-17 | 1985-03-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| DE3226286A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Cycloalkylderivate von benzisoselenazolonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3407511A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1988
- 1988-08-10 DE DE3827093A patent/DE3827093A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-07-27 DE DE58908900T patent/DE58908900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 ES ES89113827T patent/ES2066811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 AT AT89113827T patent/ATE117297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 EP EP89113827A patent/EP0354412B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 IE IE246889A patent/IE65777B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 FI FI893684A patent/FI92694C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-04 NO NO893169A patent/NO177142C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 CA CA000607636A patent/CA1333175C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 JP JP1204910A patent/JPH0830064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 PT PT91414A patent/PT91414B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-09 US US07/391,890 patent/US5008394A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 DK DK198903903A patent/DK173836B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02124880A (ja) | 1990-05-14 |
| ES2066811T3 (es) | 1995-03-16 |
| DK390389A (da) | 1990-02-11 |
| DK173836B1 (da) | 2001-12-10 |
| DK390389D0 (da) | 1989-08-09 |
| DE58908900D1 (de) | 1995-03-02 |
| FI893684A0 (fi) | 1989-08-03 |
| EP0354412A2 (de) | 1990-02-14 |
| DE3827093A1 (de) | 1990-02-15 |
| PT91414A (pt) | 1990-03-08 |
| EP0354412B1 (de) | 1995-01-18 |
| FI893684A (fi) | 1990-02-11 |
| IE65777B1 (en) | 1995-11-15 |
| FI92694B (fi) | 1994-09-15 |
| ATE117297T1 (de) | 1995-02-15 |
| NO893169L (no) | 1990-02-12 |
| US5008394A (en) | 1991-04-16 |
| JPH0830064B2 (ja) | 1996-03-27 |
| NO177142C (no) | 1995-07-26 |
| IE892468L (en) | 1990-02-10 |
| NO177142B (no) | 1995-04-18 |
| NO893169D0 (no) | 1989-08-04 |
| CA1333175C (en) | 1994-11-22 |
| EP0354412A3 (en) | 1990-07-11 |
| FI92694C (fi) | 1994-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT91414B (pt) | Processo para a preparacao de 2-fenil-1,2-benzisosselenazol-3(2h)-ona(ebseleno) sob uma forma muito pura | |
| JP3854765B2 (ja) | 長鎖ジカルボン酸の精製方法 | |
| US2616928A (en) | Process for preparing decachloro-tetrahydro-4,7-methanoindeneone | |
| ES2488840T3 (es) | Purificación de ácido 2-nitro-4-metilsulfonilbenzoico | |
| AU592435B2 (en) | Method of preparation of dithiocarbamate complexes of molybdenum | |
| CN102395582A (zh) | 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法 | |
| US2522939A (en) | Process for the production of phenolphthalein | |
| SU1284942A1 (ru) | Способ получени тиосульфата натри | |
| CN1406236A (zh) | 制备5－羧基－2－苯并[c]呋喃酮的方法及其用于生产CITALOPRAM的用途 | |
| US3886153A (en) | Purification of cyanuric acid | |
| SU626094A1 (ru) | 5-Замещенные производные 5н-дибенз(в, )-азепина, как промежуточные продукты синтеза соединений, обладающих психотропным действием, и способ их получени | |
| US2231787A (en) | Phenanthrene dicarboxylic acid anhydrides | |
| Perkin et al. | CCLXXIII.—Derivatives of tetrahydrocarbazole. Part IV | |
| Perkin | LVIII.—On the isomeric acids obtained from coumarin and the ethers of hydride of salicyl | |
| Scott et al. | CCXLV.—The condensation of aromatic o-aminosulphonic acids with iso cyanic acid | |
| RU2192470C2 (ru) | Способ получения фузидиевой кислоты | |
| SU905198A1 (ru) | Способ получени окиси ртути | |
| Le Fèvre | CIII.—Corrections in the chemistry of diphenyl derivatives of the “Kaufler” type, and the formation of dibenzoctdiazines | |
| Perkin | I.—Synthetical formation of closed carbon-chains in the aromatic series. Part I. On some derivatives of hydrindonaphthene and tetrahydronaphthalene | |
| US4143049A (en) | Method for preparing 2h-tetrazolium chloride and 2h-tetrazolium chloride hydrochloride | |
| Price et al. | CXXXV.—The preparation of disulphides. Part III. The nitrobenzyl disulphides | |
| Perkin et al. | CXVI.—The electrolytic oxidation of some hydroxybenzoic acids | |
| SU1266838A1 (ru) | Способ получени гидросульфита натри | |
| SU829631A1 (ru) | Способ получени мононатриевой солифЕНилСилАНТРиОлА | |
| Gomberg et al. | TRIPHENYLMETHYL. XXXV. HALOGEN-SUBSTITUTED ACRIDYLS. THE REACTIVITY OF THE HALOGEN IN THEM |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19941007 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20091007 |