ITMI942171A1 - Procedimento per la preparazione della furosemide - Google Patents
Procedimento per la preparazione della furosemide Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI942171A1 ITMI942171A1 IT002171A ITMI942171A ITMI942171A1 IT MI942171 A1 ITMI942171 A1 IT MI942171A1 IT 002171 A IT002171 A IT 002171A IT MI942171 A ITMI942171 A IT MI942171A IT MI942171 A1 ITMI942171 A1 IT MI942171A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- chloro
- iii
- stage
- fluorobenzotrichloride
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- ACYJYVSUQNUQDV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-1-(trichloromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)(Cl)Cl ACYJYVSUQNUQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- MKFCYQTVSDCXAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1F MKFCYQTVSDCXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- KDNIOKSLVIGAAN-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O KDNIOKSLVIGAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FDPTZONHYRXKLK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(F)C=C1Cl FDPTZONHYRXKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- YMIBTQKARVYVLX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)C=C1F YMIBTQKARVYVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
"Procedimento per la preparazione della furosemide".
CAMPO DELL'INVENZIONE
La pre sente invenzione si riferisce ad un nuovo, economico ed efficiente metodo di preparazione dell' acido 4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantranilico, o furosemide, principio attivo noto da lungo tempo come agente diuretico ed antiipertensivo in terapia umana, oltre che come diuretico ad uso veterinario.
STATO DELLA TECNICA
La furosemide è uno dei principali esponenti della classe delle sulfonamidi diuretiche, la cui azione si manifesta attraverso 1'inibizione contemporanea della capacità sia di diluizione che di concentrazione delle orine. Uno dei vantaggi di questo diuretico consiste nella brevità dell'azione (4-6 ore), che consente un facile controllo della diuresi per opportuna regolazione dell'entità delle dosi e della frequenza di somministrazione .
Secondo il brevetto US 3 058 882 ("Sostanze farmaceutiche. Sintesi-brevetti-Applicazioni" di A. Kleemann e J. Engel, OEMFMilano, l’edizione italiana 1988, pag.894), la furosemide viene preparata a partire dall'acido 2,4-diclorobenzoico, che viene dapprima clorosolfonato con cloridrina solforica e quindi ammonolizzato; per reazione della solfonammide cosi ottenuta con la furfurilammina viene preparata la furosemide, con basse rese (40-50%).
E' sentita l'esigenza di trovare dei procedimenti che consentano l'ottenimento di una resa globale superiore. Tale scopo può essere perseguito utilizzando nel secondo passaggio di reazione la condensazione dell'acido 4-cloro-2-fluoro-5_sulfamoilbenzoico con la furfurilammina, come descritto nel brevetto DE 1213 846. Sono noti inoltre metodi di preparazione che prevedono la condensazione tra la furfurilammina ed alcuni derivati dell'acido amminosolfonilbenzoico , quali alogenurì acilici, ammidi, idrazidi (DE 1 220 436, estratto Derwent) e nitrili (DE 1 806 581, estratto Derwent), che comportano però l'idrolisi finale del derivato della funzione acida.
Tali vie di sintesi sono accomunate da un passaggio poco efficiente di amminosolfonilazione , reazione che dà luogo a diversi sottoprodotti, fornendo così un composto finale impuro. SOMMARIO
L'invenzione in oggetto riguarda un procedimento per la preparazione della furosemide avente la seguente formula di struttura (I):
(I)
ottenuta attraverso 1 seguenti stadi di reazione:
A) il 4-cloro-2-fluorotoluene (II) viene clorurato fotochimicamente mediante gorgogliamento di cloro gassoso a dare il 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III), prodotto di rilevante importanza, non noto nello stato della tecnica;
B) il 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III), ottenuto dallo stadio A), viene trattato con cloridrina solforica in presenza di acido solforico; per trattamento della miscela con acqua a freddo si ottiene un precipitato, che viene successivamente ammonolizzato mediante trattamento con idrossido d'ammonio in eccesso rispetto a (III), dando l'acido 4-cloro-2-f luora-5-sulfamoilbenzoico (IV).
C) L'acido 4-cloro-2-fluoro-5-sulfamoilbenzoico (IV), ottenuto dallo stadio B). viene fatto infine reagire con furfurilammina a dare la furosemide {I).
Lo schema di reazione è quindi il seguente:
(IV) (I) DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Le caratteristiche ed i vantaggi del procedimento per la preparazione della furosemide (I) secondo la presente invenzione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descri
zione dettagliata.
Stadio A:
in un apparato predisposto per la clorurazione fotochimica, il 4-cloro-2-fluorotoluene (II) viene trattato con cloro gassoso, fatto gorgogliare con un flusso compreso tra 12 g/ora e 16 g/ora per ogni mole di (II), e preferibilmente 14 g/ora, ad una temperatura compresa tra 85 e 95<*>C, e preferibilmente 90’C, per un tempo compreso tra 11 e 12 ore, a dare 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III), prodotto non noto nello stato della tecnica.
Stadio B :
il 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III), ottenuto dallo stadio A, viene fatto reagire con cloridrina solforica in presenza di acido solforico, in quantità tale da avere un rapporto molare fra cloridrina solforica e (III) non inferiore a 4, preferibilmente compreso tra 4 e 10 ed ancora più preferibilmente tra 6 e 8, ed un rapporto molare tra (III) ed acido solforico compreso tra 1.0 e 1,3· La reazione viene condotta ad una temperatura compresa tra 140 e 150<e>C , e preferibilmente tra 148 e 150“C, per un tempo compreso tra 1 e 3 ore, e preferibilmente 1,5 ore. La miscela di reazione viene quindi mantenuta sotto agitazione in acqua ad una temperatura di 0-20°C, per un tempo compreso tra 4 e 10 ore, e preferibilmente 6 ore, al termine del quale è già completata l’idrolisi del gruppo -CCl^ a -C00H ed il prodotto consiste in acido 4-cloro-2-fluoro-5-clorosolfonilbenzoico. Dopo filtrazione, il prodotto viene direttamente aggiunto sotto agitazione ad una soluzione di idrossido d'ammonio in eccesso rispetto a (III), preferibilmente con un rapporto molare NH/jOH / (III) compreso tra 13 e 25, mantenendo la temperatura tra 5 <e >10°C, e viene lasciato a reagire per un tempo compreso tra 1,5 e 2 ore. Dopo filtrazione ed evaporazione, effettuata sempre a temperatura inferiore a 10<e>C, evitando qualsiasi riscaldamento per sfavorire la possibile sostituzione del fluoro da parte dell'ammoniaca presente, mediante comuni procedure si ottiene per raffreddamento la completa precipitazione del prodotto. Si isola così l'acido 4-cloro-2-fluoro-5-sulfamoilbenzoico (IV) di colore giallo-marrone, con una purezza del $0-92% determinata con analisi in HPLC.
Stadio C :
infine, nello stadio C del procedimento, già noto nello stato della tecnica, una miscela di prodotto (IV) e di furfurilammina viene scaldata a 95°C per 2h in 2-metossietanolo, con un rapporto molare tra la furfurilammina e l'acido (IV) compreso tra 2 e 4. Terminata la reazione, il pH della miscela viene basìficato allo scopo di trasformare la furfurilammina rimasta in base libera e poterla quindi eliminare per distillazione. La soluzione viene quindi concentrata sotto vuoto ed il prodotto viene ridisciolto in acqua ed acidificato con acidi minerali, recuperando la furosemide (I) a titolo elevato.
A scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione viene riportato il seguente esempio:
ESEMPIO 1
Preparazione della furosemide (I)
Stadio A
Viene predisposto un apparato per fotoclorurazione da 2 litri, completo di gorgogliatore per gas, termometro, condensatore, lampada a vapori di mercurio (50 Watt) e sistema per l'abbattimento dei gas. Vengono caricati nel suddetto apparato 1446 g (10.0 moli) di 4-cloro-2-fluorotoluene, e vengono scaldati a 90°C sotto leggero flusso di azoto. Viene quindi accesa la lampada sopra menzionata e, dopo alcuni minuti, viene iniziato il gorgogliamento del cloro nella soluzione, ad un flusso di 140 g/ora. L' innesco della reazione avviene rapidamente, mantenendo sotto controllo l'incremento della temperatura in modo adeguato. Il decorso della reazione viene seguito mediante GLC, dando i seguenti risultati:
- dopo 6 ore e 30 minuti si rileva la presenza di una miscela di reazione composta da 50.4% di dicloroderivato e 48.9% di tricloroderivato ;
- dopo 11 ore la miscela di reazione è composta da 0.33» di dicloroderivato e 98.9% di tricloroderivato.
Al termine della reazione, la soluzione viene raffreddata sotto flusso di azoto per eliminare i gas disciolti, ottenendo un grezzo di 2459 g (9-92 moli), con una resa del 99.2%.
Una parte del prodotto grezzo (1364 g) viene trasferita in un pallone da 2 litri, opportunamente equipaggiato per la distillazione sotto vuoto alla pressione di 5 mmHg. Il prodotto viene distillato ad una temperatura di testa di 170°C e ad una temperatura di caldaia di 116-120“C. Vengono cosi isolati 1307 g (5.27 moli) di 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro, con una resa di distillazione del 95>8% ed una resa globale del 95,0*. Il residuo nel pallone di distillazione pesa 48,6 g.
Il prodotto ottenuto 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro, di peso molecolare 247.9, presenta le seguenti caratteristiche:
stato fisico: liquido
Composizione elementare:
Teorico : 0:33,91*; H:l,22*; CI:57, 20*; F:7,66*.
Trovato C :33.60* ; H: 1,23*; 01:56.90*; F: N.D Spettro IR:
Lo spettro di assorbimento nell'infrarosso {pastiglia di KBr) presenta i seguenti picchi principali:
Assegnazione Frequenza cm
C-H stretching aromatico 3050
3085
3110
C=C stretching aromatico 1570
1600
1450
1480
C-Cl stretching aromatico 1080
C-H bending fuori dal piano 840
C-Cl stretching alifatico 760
Stadio B
In un reattore di acciaio inox da 1 litro dotato di agitatore, controllo della temperatura e predisposto per il riflusso, si caricano i seguenti reagenti:
4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III) 282 g (1,14 mole) cloridrina solforica 1008 g (8,65 mole) acido solforico 963 92 g
La miscela viene scaldata lentamente a l48-150“C e viene lasciata regire per Ih e 30'; dopo raffreddamento a circa 30°C, la soluzione viene gocciolata in una miscela contenente:
acqua 1600 mi
ghiaccio 1600 g
mantenendo sotto controllo la temperatura interna nell' intervallo 0-20<e>C e assicurando una vigorosa agitazione allo scopo di ottenere un'efficiente cristallizzazione.
Al termine dell'aggiunta, la miscela viene mantenuta sotto agitazione per 1 ora, viene quindi filtrata ed il filtrato viene lavato con acqua fino a neutralità delle acque di lavaggio. Dopo centrifugazione, il prodotto umido viene aggiunto a 1800 mi di NHjjOH al 303» con buona agitazione e mantenendo la temperatura della miscela inferiore a 10”C. Terminata l'aggiunta, la soluzione viene mantenuta sotto agitazione per 2 ore, quindi vi si aggiungono 10 g di carbone decolorante ed il tutto viene Filtrato. La soluzione filtrata viene concentrata sotto vuoto a temperatura ambiente, evitando qualsiasi riscaldamento, ed il solido residuo viene ripreso con 1600 mi di acqua, scaldando a 6Ο-65 °C fino a completa dissoluzione. La soluzione così ottenuta viene acidificata lentamente con fino a pH 2.0 e viene raffreddata fino a 0<e>C sotto agitazione ottenendo la completa precipitazione del prodotto. Il precipitato viene filtrato e lavato con acqua fredda fino ad assenza dei solfati nelle acque di lavaggio.
Vengono isolati 202 g (0,80 mole) di prodotto (IV) di colore giallo-marrone chiaro, avente una purezza del 90-32% secondo analisi in HPLC (resa = 10%).
Stadio C
In un reattore di acciaio inox da 1 litro dotato di agitatore, controllo della temperatura e predisposto per il riflusso, vengono caricati i seguenti reagenti:
acido 4-Cl-2-F-5<_>sulfamoilbenzoico (IV) 101 g (0,40 mole) furfurilammina 120 g (1,23 mole) 2-metossietanolo 100 mi
La miscela viene fatta reagire a 95°C per 2 ore, viene lasciata raffreddare e vi si aggiungono poi:
acqua 600 mi
NaOH 30% 80 mi
fino a pH basico, trasformando la furfurilammina in eccesso in base libera e consentendone l'eliminazione per distillazione. La miscela viene concentrata sotto vuoto fino quasi a secchezza, ed il residuo viene ridisciolto in 320 mi di acqua aiutandosi con un leggero riscaldamento. Dopo acidificazione con HC1 fino a pH 8.0-8.5 vengono aggiunti 2 g di ditionito di sodio e 58 di carbone decolorante, continuando poi l'agitazione per circa 30'·filtrando il carbone e lavando con poca acqua calda. Le acque di filtrazione vengono raffreddate a 5-10"C con precipitazione del sale sodico del prodotto; dopo centrifugazione, il filtrato viene lavato due volte con 40 mi di isopropanolo, ed il sale solido ottenuto, corrispondente a circa 130 g di prodotto secco, viene ridisciolto in 700 mi di acqua, riscaldando fino a soluzione e trattando con 5 g di carbone decolorante. Dopo filtrazione, le acque madri vengono acidificate a 40-50<e>C con acido acetico concentrato fino a pH 5~6, poi ulteriormente acidificate a 20-25°C con HC1 al 15% fino a pH 2.5~3-0. La miscela viene raffreddata a 15°C ed il prodotto viene centrifugato, lavandolo nella centrifuga con acqua fino ad assenza di cloruri nelle acque di lavaggio. Il prodotto ancora umido viene disciolto in 400 mi di metanolo scaldando a 50°C e la soluzione viene raffreddata a 0<e>C. Il precipitato viene centrifugato, lavato con poco metanolo freddo, ed infine essiccato a 40-50<e>C sotto vuoto. Vengono così isolati 100 g di furosemide (0,30 moli; resa = 75%) aventi le seguenti caratteristiche:
Titolo della furosamide: > 98.5%
Composizione elementare: i risultati sono in accordo con i valori teorici.
Aspetto: polvere cristallina di colore bianco-giallino, inodore, quasi insapore.
Punto di fusione: 206 °C
Spettro IR:
lo spettro di assorbimento nell'infrarosso (pastiglia di KBr) presenta i seguenti picchi principali:
Frequenza cm-1 Tipo di vibrazione Assegnazione 3350-3400 NH C-NH
1671 C=0 Gruppo C00H 1596 NH Gruppo NH2
1322 -S=0 Gruppo SO2
582 CI C-Cl
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione della furosemide, comprendente i seguenti stadi: A) il 4-cloro-2-fluorotoluene (II) viene fotoclorurato con cloro gassoso a dare il 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III); B) il 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III), ottenuto dallo stadio A) , viene fatto reagire con cloridrina solforica in presenza di acido solforico e la miscela di reazione viene trattata a freddo con acqua; il prodotto così ottenuto viene ammonolizzato mediante trattamento con ìdrossido d'ammonio a dare l'acido 4-cloro-2-fluoro-5”Sulfamoilbenzoico (IV); C) l'acido 4-cloro-2-fluoro-5~sulfamoilbenzoico (IV), ottenuto dallo stadio B), viene fatto reagire con furfurilammina a dare la furosemide (I).
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che in detto stadio A) il cloro gassoso viene fatto gorgogliare con un flusso compreso tra 12 e 16 g/ora per mole di (II), ad una temperatura compresa tra 85 e 95°C, per un tempo di 11-12 ore.
- 3- Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che in detto stadio A) il cloro gassoso viene fatto gorgogliare con un flusso di 14 g/ora per mole di (II), alla temperatura di 90°C.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che in detto stadio B) viene impiegato un rapporto molare tra cloridrina solforica e 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III) non inferiore a 4, con un rapporto molare tra (III) e acido solforico compreso tra 1,0 e 1,3·
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 4, caratterizzato dal fatto che in detto stadio B) viene impiegato un rapporto molare tra cloridrina solforica e 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III) compreso tra 6 e 8.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 4 e 5, caratterizzato dal fatto che in detto stadio B) la reazione tra la cloridrina solforica ed il 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro (III) viene condotta ad una temperatura compresa tra 140 e 150"C, per un tempo compreso tra 1 e 3 ore.
- 7- Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta miscela di reazione viene trattata con acqua per 4-10 ore a 0-20'C.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nello stadio B) detto trattamento con idrossido d'ammonio in eccesso rispetto a (III) viene condotto ad una temperatura compresa tra 5 e 10"C, per un tempo compreso tra 1,5 e 2 ore. 9. 4-cloro-2-fluorobenzotricloruro di formula (III):
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942171A IT1271035B (it) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Procedimento per la preparazione della furosemide |
| AT95937826T ATE189677T1 (de) | 1994-10-24 | 1995-10-23 | Verfahren zur herstellung von furosemide |
| EP95937826A EP0788494B1 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-23 | Process for the preparation of furosemide |
| AU38688/95A AU3868895A (en) | 1994-10-24 | 1995-10-23 | Process for the preparation of furosemide |
| PCT/EP1995/004153 WO1996012714A1 (en) | 1994-10-24 | 1995-10-23 | Process for the preparation of furosemide |
| DE69515053T DE69515053T2 (de) | 1994-10-24 | 1995-10-23 | Verfahren zur herstellung von furosemide |
| ES95937826T ES2144642T3 (es) | 1994-10-24 | 1995-10-23 | Proceso de preparacion de la furosemida. |
| US08/817,569 US5739361A (en) | 1994-10-24 | 1995-10-23 | Process for the preparation of furosemide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942171A IT1271035B (it) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Procedimento per la preparazione della furosemide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI942171A0 ITMI942171A0 (it) | 1994-10-24 |
| ITMI942171A1 true ITMI942171A1 (it) | 1996-04-24 |
| IT1271035B IT1271035B (it) | 1997-05-26 |
Family
ID=11369760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI942171A IT1271035B (it) | 1994-10-24 | 1994-10-24 | Procedimento per la preparazione della furosemide |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5739361A (it) |
| EP (1) | EP0788494B1 (it) |
| AT (1) | ATE189677T1 (it) |
| AU (1) | AU3868895A (it) |
| DE (1) | DE69515053T2 (it) |
| ES (1) | ES2144642T3 (it) |
| IT (1) | IT1271035B (it) |
| WO (1) | WO1996012714A1 (it) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8168674B1 (en) | 2002-02-22 | 2012-05-01 | Microdose Therapeutx, Inc. | Method for treating bronchial diseases |
| CN105906589A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-08-31 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种呋赛米的制备方法 |
| CN106117168B (zh) * | 2016-06-30 | 2018-09-18 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种呋塞米的制备方法 |
| CN113219084A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-08-06 | 天圣制药集团股份有限公司 | 一种呋塞米及其制剂中2-呋喃甲胺及其缩合反应杂质的hplc检测方法 |
| CN117510444B (zh) * | 2024-01-06 | 2024-03-08 | 成都瑞尔医药科技有限公司 | 一种呋塞米的精制工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3058882A (en) * | 1959-12-28 | 1962-10-16 | Hoechst Ag | N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof |
| NL126738C (it) * | 1963-04-13 | |||
| DE1220436B (de) * | 1964-10-21 | 1966-07-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren |
| DE3217619A1 (de) * | 1982-05-11 | 1983-11-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,4-dihalogenbenzoyl-(thio)harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
-
1994
- 1994-10-24 IT ITMI942171A patent/IT1271035B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-10-23 AT AT95937826T patent/ATE189677T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-23 EP EP95937826A patent/EP0788494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 WO PCT/EP1995/004153 patent/WO1996012714A1/en active IP Right Grant
- 1995-10-23 DE DE69515053T patent/DE69515053T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-23 AU AU38688/95A patent/AU3868895A/en not_active Abandoned
- 1995-10-23 ES ES95937826T patent/ES2144642T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-23 US US08/817,569 patent/US5739361A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2144642T3 (es) | 2000-06-16 |
| WO1996012714A1 (en) | 1996-05-02 |
| AU3868895A (en) | 1996-05-15 |
| ITMI942171A0 (it) | 1994-10-24 |
| DE69515053T2 (de) | 2000-08-03 |
| ATE189677T1 (de) | 2000-02-15 |
| US5739361A (en) | 1998-04-14 |
| EP0788494A1 (en) | 1997-08-13 |
| EP0788494B1 (en) | 2000-02-09 |
| DE69515053D1 (de) | 2000-03-16 |
| IT1271035B (it) | 1997-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6150979A (ja) | ピリジン誘導体およびその製造法 | |
| JPS62120386A (ja) | プテリジン誘導体の製造方法 | |
| ITMI942171A1 (it) | Procedimento per la preparazione della furosemide | |
| CN110981832A (zh) | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 | |
| JPH0699396B2 (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| CN111635358B (zh) | 一种羟氯喹的制备方法 | |
| CN112979555A (zh) | 一种合成西咪替丁的工艺 | |
| Cosulich et al. | Analogs of Pteroylglutamic Acid. IX. Derivatives with Substituents on the Benzene Ring1 | |
| NO751594L (it) | ||
| JPH05125052A (ja) | 新規環状アミノフエニル酢酸誘導体、その製造法及びそれらを有効成分とする免疫応答の修飾剤 | |
| Monge et al. | Synthesis of 6‐amino‐2‐aryl‐1, 2‐dihydro‐3H‐pyrido [2, 3‐d] pyrimidin‐4‐one derivatives | |
| JPS6353984B2 (it) | ||
| SU330737A1 (ru) | Способ совместного получения 2,3-дихлор-, 2,3,6-трихлор-, 2, 3, 4, 5-тетрахлор- и пентахлорпиридинов | |
| SU697508A1 (ru) | Способ получени 2-окси-5-нитропиридина | |
| JP2632732B2 (ja) | Ｎ―（３’，４’―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 | |
| JPS6130669B2 (it) | ||
| SU602502A1 (ru) | Способ получени 2,3-дитиенила | |
| SU480216A3 (ru) | Способ получени -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей | |
| SU128459A1 (ru) | Способ получени альфа-фтор-альфа, бета-дигалоидпропионовых кислот | |
| SU457218A3 (ru) | Способ получени производных аминохинолина | |
| SU857133A1 (ru) | Способ получени 4-замещенных-4-карбэтокси-5-метиленпентанолидов-5 | |
| JPS6117580A (ja) | ２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンの製造方法 | |
| SU434080A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЛКИЛ-4-ГАЛОИД- 2,4-ДИНИТРО-1-АЛКАНОЛОВВ ПТ БФПМП ^^tft^"^'f^^ H-ujSA и «и-Л:-.: ' '^;; | |
| JP3961049B2 (ja) | ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれを使用した製造方法 | |
| JPS6225664B2 (it) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19971128 |