CN116354952A - 一种达比加群酯关键中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,通过中间体化合物Ⅰ与溴乙腈(化合物Ⅱ)在催化剂作用下催化回流反应,经分离提纯得到中间体化合物Ⅲ,在经过第二步反应,通过水相中可见光催化腈合成苯并咪唑衍生物的方法,使得中间体化合物Ⅲ与中间体化合物Ⅳ在光照及催化剂作用下反应制得苯并咪唑衍生物化合物Ⅴ。本发明的有益效果是:本发明所用试剂均为便宜易得的试剂,大大降低了生产成本,所用溶剂为纯水,试剂成本大幅度降低,本发明工艺步骤简单,便于操作,适用于工业化生产,本发明选择性高,副产物较少,所的产物纯度较高,原子经济性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成相关技术领域,具体为一种达比加群酯的合成工艺。
背景技术
心房纤颤,简称房颤,是临床上最常见的心律失常。调查显示,我国房颤的总患病率约0.6%,且呈现随年龄增长而上升的趋势,80岁以上年龄组达7.5%,显著高于其他年龄组。所有房颤病人中瓣膜型、非瓣膜型及孤立性房颤所占比例分别为12.9%,65.2%和21.9%,非瓣膜型显著高于其他两种类型。心源性卒中是房颤的主要并发症之一,约20%的患者会由于房颤引发脑卒中,而且房颤导致的卒中往往更为严重,伴有增高的死亡风险(20%)和致残风险(60%)。房颤病人脑卒中(主要是缺血性脑卒冲)发病率明显高于非房颤人群。由于社会人口老龄化的原因以及目前心血管疾病人群生存率的提高,使得近年来房颤发生率急剧上升,目前仅我国房颤患者已达1000万人,所以房颤现已引起社会广泛关注。
目前房颤的治疗方法中,导管消融术虽然已获成功,但存在费用昂贵、仅少数医院能够开展的问题,外科手术成功率较高,但创伤也相对较大,因此人们试图寻找药物和损伤性小的非手术方法治疗房颤。
因为心源性脑卒中是房颤患者最主要的并发症之一,而血栓栓塞并发症是其致死致残的主要原因,所以房颤的抗凝药物治疗是非常必要的。目前华法林是唯一获得FDA批准,用来预防手术后VTE及心房颤动的口服抗血栓药物,但其存在治疗窗较窄、剂量个体差异大、干扰因素多、需频繁监测凝血指标(INR)等缺陷,因此安全、有效的口服抗凝剂成为此领域的研发热点。
达比加群酯,化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯,化学式为C34H41N7O5,是临床上最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs),是德国勃林格殷格翰公司开发的凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊(商品名为Pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市,2010年10月19日又获得FDA批准,用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。其化学结构如下:用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞,其化学结构式如下所示:
目前关于达比加群酯的制备已报道的几种合成方法,如下:
1.勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中,首次公开了达比加群酯的合成路线,其合成方法如下:
该方法在生产过程中,产生大量的废酸,极难处理,且对设备腐蚀严重,不适合工业化生产。
2.勃林格殷格翰公司于2006年对生产工艺进行了改进,其合成方法如下:
3.勃林格殷格翰公司在专利WO2011061080A中公开了一条新的合成路线,其合成方法如下:
上述路线中均含有咪唑成环步骤,1、2路线通过羧酸与邻二胺缩合反应的方法合成咪唑环收率较低,且该步骤通常需要使用缩合剂,缩合剂价格昂贵不利于降低成本,同时使用缩合剂成环后的中间体收率较低又会引入大量杂质,导致中间体纯度很低,最终导致达比加群酯的纯度也很低,提纯不易,影响最终的产物收率且路线1、2均需要。路线3该路线需要用到环合试剂,环合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或氯代原乙酸酯。使用氯乙酸时反应收率仅有30%;使用氯乙酰氯环合时容易产生二乙酰化杂质,收率较低只有71%;氯乙酸酐价格昂贵,在较大程度上增加了生产成本;而氯代原乙酸酯需要自制,导致整个合成过程复杂,增加了工艺成本。
本发明旨在提供一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,通过对上述路线2的改进,调整反应过程中苯并咪唑成环工艺,优化反应路线,高收率及高纯度的合成达比加群酯关键中间体(化合物Ⅴ)4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯氨,该工艺原料易得、步骤简单、副产物较少且便于提纯,原子经济性好,其关键中间体合成化学工艺流程如下:
发明内容
针对现有技术中合成达比加群酯时,苯并咪唑环的需要昂贵的缩合剂原料、反应工艺复杂、反应选择性较差导致副产物较多、收率较低以及中间体与杂质分离困难容易导致产物纯度较低等不足,本发明通过以下技术方案:
一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于包括以下步骤:
第一步,将中间体化合物Ⅰ在催化剂作用下与溴乙腈(化合物Ⅱ)反应,分离提纯得到中间体化合物Ⅲ;
第二步,中间体化合物Ⅲ与中间体化合物Ⅳ在催化剂作用下反应制得化合物Ⅴ。
进一步的,所述第一步及第二步反应所用溶剂为均为纯水。
进一步的,所述第一步反应所用催化剂为有机碱性物质,所述有机碱性物质优选为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇钠以及乙醇钾,更优选为三乙胺。
进一步的,所述第一步反应所述第一步反应各物质化合物Ⅰ与化合物Ⅱ摩尔比为1:1~1.5,优选为1:1.2。
进一步的,所述第二步反应的反应条件为40W白光LED环形灯环绕照射,且灯距离反应瓶5~10cm。
进一步的,第二步反应所用催化剂为曙光红(Eosin Y)、氯化铜以及配体1,10-菲啰啉(L1,1,10-Phen)的混合体系,所述曙光红(Eosin Y):氯化铜以:配体1,10-菲啰啉(L1,1,10-Phen)的摩尔比为1:1:1。
进一步的,所述第二步反应条件为碱性条件室温下反应10h,所述碱性试剂为CsCO3。
进一步的,所述反应物化合物Ⅳ及化合物Ⅲ与所述第二步反应所用催化剂曙光红(Eosin Y)的摩尔比为1:1.1~1.5:0.1。
进一步的,所述第一步反应的溶液pH为8~10,优选为9。
进一步的,所述第二步反应碱性试剂用量与所述化合物Ⅳ的摩尔比为:1:5。
本发明的有益效果是:1.本发明所用试剂均为便宜易得的试剂,大大降低了生产成本,所用溶剂为纯水,试剂成本大幅度降低;2.本发明工艺步骤简单,便于操作,适用于工业化生产。2.本发明选择性高,副产物较少,所的产物纯度较高,原子经济性好。
附图说明
图1为本发明所用的反应工艺流程图;
图2为本发明中达比加群酯结构示意图;
图3为本发明的路线1反应工艺流程图;
图4为本发明的路线2反应工艺流程图;
图5为本发明的路线3反应工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
取17.7g(0.1mol)中间体化合物Ⅰ溶于200ml纯水,搅拌混合,逐渐向溶液中加入含14.4g(0.12mol)化合物Ⅱ溴乙腈的200ml乙醚溶液,加入碱性催化剂三乙胺调节Ph值为9,加入稀盐酸调节溶液pH至中性加热混合溶液至温度60℃,搅拌回流2~3h,反应完成后减压蒸馏除去溶剂及溴乙腈,产物用甲苯重结晶,洗涤干燥,得到19.2g化合物Ⅲ,收率88.9%,纯度99.8%。
实施例2
在1000mL的圆底烧瓶中加入250ml纯水,依次加入17.1g化合物Ⅳ(0.05mol),7.2g(0.06mol)化合物Ⅲ,加入0.05equiv的曙红Y,再加入CuCl2(0.005mol)、配体1,10-Phen(0.005mol)、Cs2CO3(0.1mol)、TBAB(0.005mol),反应液在一个40W的白光LED环形灯环绕下(距离反应瓶8cm)在光反应器内室温搅拌10h.(HTLC)检测反应完全后,减压蒸馏,粗产品通过柱层析分离纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1],得到24.3g目标化合物Ⅴ,收率89.8%,纯度99.9%。
实施例3
取17.7g(0.1mol)中间体化合物Ⅰ溶于200ml纯水,搅拌混合,逐渐向溶液中加入含12.0g(0.12mol)溴乙腈的200ml乙醚溶液,加入碱性催化剂三乙胺调节Ph值为8,加入稀盐酸调节溶液PH至中性加热混合溶液至温度60℃,搅拌回流2~3h,反应完成后减压蒸馏除去溶剂及溴乙腈,产物用甲苯重结晶,洗涤干燥,得到18.5g化合物Ⅲ,收率85.6%,纯度99.8%。
实施例4
取17.7g(0.1mol)中间体化合物Ⅰ溶于200ml纯水,搅拌混合,逐渐向溶液中加入含14.4g(0.12mol)溴乙腈的200ml乙醚溶液,加入碱性催化剂三乙胺调节pH值为10,加入稀盐酸调节溶液PH至中性加热混合溶液至温度60℃,搅拌回流2~3h,反应完成后减压蒸馏除去溶剂及溴乙腈,产物用甲苯重结晶,洗涤干燥,得到18.8g化合物Ⅲ,收率87.0%,纯度99.8%。
实施例5
取17.7g(0.1mol)中间体化合物Ⅰ溶于200ml纯水,搅拌混合,逐渐向溶液中加入含14.4g(0.12mol)溴乙腈的200ml乙醚溶液,加入碱性催化剂甲醇钠调节pH值为9,加入稀盐酸调节溶液PH至中性加热混合溶液至温度60℃,搅拌回流2~3h,反应完成后减压蒸馏除去溶剂及溴乙腈,产物用甲苯重结晶,洗涤干燥,得到18.2g化合物Ⅲ,收率84.3%,纯度99.8%。
实施例6
取17.7g(0.1mol)中间体化合物Ⅰ溶于200ml纯水,搅拌混合,逐渐向溶液中加入含12.0g(0.1mol)溴乙腈的200ml乙醚溶液,加入碱性催化剂三乙胺调节pH值为9,加入稀盐酸调节溶液PH至中性加热混合溶液至温度60℃,搅拌回流2~3h,反应完成后减压蒸馏除去溶剂及溴乙腈,产物用甲苯重结晶,洗涤干燥,得到18.0g化合物Ⅲ,收率83.3%,纯度99.8%。
实施例7
在1000mL的圆底烧瓶中加入250ml纯水,依次加入17.1g化合物Ⅳ(0.05mol),13.0g(0.06mol)化合物Ⅲ,加入0.05equiv的曙红Y,再加入CuCl2(0.005mol)、配体1,10-Phen(0.005mol)、Cs2CO3(0.1mol)、TBAB(0.005mol),反应液在一个40W的白光LED环形灯环绕下(距离反应瓶10cm)在光反应器内室温搅拌10h.(HTLC)检测反应完全后,减压蒸馏,粗产品通过柱层析分离纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1],得到24.0g目标化合物Ⅴ,收率88.7%,纯度99.9%。
实施例8
在1000mL的圆底烧瓶中加入250ml纯水,依次加入17.1g化合物Ⅳ(0.05mol),13.0(0.06mol)化合物Ⅲ,加入0.05equiv的曙红Y,再加入CuCl2(0.005mol)、配体1,10-Phen(0.005mol)、Cs2CO3(0.1mol)、TBAB(0.005mol),反应液在一个40W的白光LED环形灯环绕下(距离反应瓶5cm)在光反应器内室温搅拌10h.(HTLC)检测反应完全后,减压蒸馏,粗产品通过柱层析分离纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1],得到23.5g目标化合物Ⅴ,收率86.8%,纯度99.9%。
实施例9
在1000mL的圆底烧瓶中加入250ml纯水,依次加入17.1g化合物Ⅳ(0.05mol),10.8g(0.05mol)化合物Ⅲ,加入0.05equiv的曙红Y,再加入CuCl2(0.005mol)、配体1,10-Phen(0.005mol)、Cs2CO3(0.1mol)、TBAB(0.005mol),反应液在一个40W的白光LED环形灯环绕下(距离反应瓶8cm)在光反应器内室温搅拌10h.(HTLC)检测反应完全后,减压蒸馏,粗产品通过柱层析分离纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1],得到22.3g目标化合物Ⅴ,收率85.0%,纯度99.9%。
实施例10
在1000mL的圆底烧瓶中加入250ml纯水,依次加入17.1g(0.05mol)化合物Ⅳ,16.2g(0.075mol)化合物Ⅲ,继续加入0.05equiv的曙红Y,再加入CuCl2(0.005mol)、配体1,10-Phen(0.005mol)、Cs2CO3(0.1mol)、TBAB(0.005mol),反应液在一个40W的白光LED环形灯环绕下(距离反应瓶5cm)在光反应器内室温搅拌10h.(HTLC)检测反应完全后,减压蒸馏,粗产品通过柱层析分离纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1],得到22.3g目标化合物Ⅴ,收率89.4%,纯度99.9%。
对比文件实施例1
变化1b-4:将化合物4(28.0g)悬浮于THF(80mL)中。然后在50℃,在2.5小时内添加THF(200mL)和氯代乙酰氯5b-4'(10.0g)的混合物,然后用NaOH(2mol/l,50ml)调节为碱性。接着分离出水相,将有机相蒸发并溶于乙酸丁酯中。再分离各相,有机相于真空中蒸发,并于45℃用MTBE(240mL)沉淀。将其冷却至-2℃并过滤。用乙酸丁酯和叔丁基甲基醚(MTBE)的混合物(50mL)洗涤产物。于真空中干燥该滤饼,得到23.3g产物6(理论值的71%)。
步骤2:β-丙氨酸-N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]-4-氨基]-亚氨基甲基]将化合物3(7.7g)置于乙酸丁酯(65mL)、氢氧化钠溶液(25mL,45%)和水(25mL)中并加热至50℃。然后分离各相,并再次用水(30mL)萃取有机相。将该有机相与碘化钠(1.54g)、碳酸氢钠(4.00g)、四丁基碘化铵(0.75g)、化合物6(10.00g)、环己烷(65mL)和水(30mL)混合并于40℃搅拌2小时。然后于真空中蒸馏除去环己烷,添加乙酸丁酯(95mL)并于70℃搅拌该混合物2小时。然后分离各相,并再次用水(10mL)萃取该有机相两次。于真空中蒸发该产物,冷却该溶液至0℃并过滤。用乙酸丁酯(30mL)洗涤该产物。于真空中干燥该滤饼,得到13.8g产物7(理论值的87.8%)。
综上所述,相比现有技术及对比文件,本发明有较高的选择性及较高的收率且原料简单便于工业化生产。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于包括以下步骤:
第一步,将中间体化合物Ⅰ在催化剂作用下与溴乙腈(化合物Ⅱ)反应,分离提纯得到中间体化合物Ⅲ;
第二步,中间体化合物Ⅲ与中间体化合物Ⅳ在催化剂作用下反应制得化合物Ⅴ。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述第一步及第二步反应所用溶剂为均为纯水。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述第一步反应所用催化剂为有机碱性物质,所述有机碱性物质优选为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇钠以及乙醇钾,更优选为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述第一步反应所述第一步反应化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述第二步反应的反应条件为40W白光LED环形灯环绕照射,且灯距离反应瓶5~10cm。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:第二步反应所用催化剂为曙光红(Eosin Y)、氯化铜以及配体1,10-菲啰啉(L1,1,10-Phen)的混合体系,所述曙光红(Eosin Y)、氯化铜以及配体1,10-菲啰啉(L1,1,10-Phen)的摩尔比为1:1:1。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述第二步反应条件为碱性条件室温下反应10h,所述碱性试剂为CsCO3。
8.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述反应物化合物Ⅳ及化合物Ⅲ与所述第二步反应所用催化剂曙光红(Eosin Y)的摩尔比为1:1.1~1.5:0.1。
9.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述第一步反应的溶液pH为8~10。
10.根据权利要求1所述的一种达比加群酯关键中间体的合成工艺,其特征在于:所述第二步反应碱性试剂用量与所述化合物Ⅳ的摩尔比为:1:5。
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