CN102066355A - 达比加群酯的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式1化合物的方法，其特征在于使式2的二胺通过与式3的二唑酮的反应转化成式4化合物，所述式4化合物不经分离，通过氢化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。
Description
本发明涉及一种式1化合物的制备方法
其是药物活性物质达比加群酯(dabigatran etexilate)合成中具有价值的中间体产物。
现有技术
达比加群酯是现有技术中已知的，并且首次公开于国际专利申请WO98/37075中。制备达比加群酯的方法也可自WO 2006/000353或Hauel等人的文章(J.Med.Chem.，2002，45，1757 ff)中获知。
由WO 98/37075或WO 2006/000353可知，式1化合物(1-甲基-2-[N-[4-脒基苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺-对甲苯磺酸盐)是达比加群酯合成中极其重要的中间体产物。
除国际专利申请WO 98/37075和WO 2006/000353外，WO 2007/071742A1和WO 2007/071743A1也公开了达比加群酯的可能制备方法。
WO 98/37075公开了由相应的取代(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苄氰与氨反应，制备取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒。该方法对生产技术的要求相当高并会产生大量废酸。
在专利申请WO 2006/000353A1、WO 2007/071742A1和WO2007/071743A1中，式1化合物是由式4的缩合产物合成得到，如下列反应方程式1所示。
反应方程式1：
根据现有技术中公开的方法，首先分离出式4化合物，然后进行氢化。
在反应方程式1的缩合反应中，通常得到式5的副产物，必须通过既费时又费力的热过滤将其除去，然后才能分离出缩合产物4。
此外，进一步反应形成式1化合物的反应需要改变溶剂、耗时长、分离成本昂贵且中间体4需要干燥。这可造成产率高度损失。
本发明目的是提供一种以改良方式大规模合成式1化合物，并且可避免上述缺点的方法。
发明详述
本发明涉及一种大规模制备下式化合物的方法：
其特征在于将式2的二胺
与式3的
二唑酮反应
得到式4化合物
其无需分离，通过氢化反应以及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。
式2和3的起始化合物可由WO 2006/000353中公开的方法制备。
在本发明的反应中，将化合物2和3溶解在惰性有机溶剂中，并且在水结合试剂的存在下缩合。
使用的惰性有机溶剂优选非质子性溶剂。非质子性溶剂选自(例如)脂肪族或芳香族、任选卤代的烃，醚，酰胺，或它们的混合物。使用的非质子非极性溶剂优选支链或直链C5-C8脂肪族烷烃、C4-C10环烷烃、C1-C6脂肪族卤代烷烃、C6-C10芳香烷烃，或其混合物。特别优选的是烷烃如戊烷、己烷或庚烷；环烷烃如环己烷或甲基环己烷；卤代烷烃如二氯甲烷；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯或其混合物。其它适宜的非质子性溶剂是极性醚如四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二烷、叔丁基甲基醚或二甲氧基乙基醚，或酰胺如二甲基甲酰胺，或内酰胺如N-甲基吡咯烷酮。
可使用的水结合试剂包括吸湿性盐、无机或有机酸或其酰氯、无机或有机酸的酸酐、烷膦酸的酸酐(anhydrides of alkanephophonic acids)、分子筛或尿素衍生物。优选1，1’-羰基二咪唑和烷膦酸酐(alkanephosphonic anhydrides)，更优选烷膦酸酐。在后者中，对本发明起重要作用的是丙烷膦酸酐(PPA＝2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]三氧杂三膦杂环己烷2，4，6-三氧化物(2，4，6-tripropyl-[1，3，5，2，4，6]trioxatriphosphinane 2，4，6-trioxide))。
若使用烷膦酸酐，则本发明优选添加有机碱，尤其优选添加叔胺，更优选添加二异丙基乙胺。
以每摩尔所用式2化合物计，优选使用0.5-2.5l(升)，尤其优选1.0-2.0l，更优选1.3-1.5l上述惰性有机溶剂。
以每摩尔所用式2化合物计，优选至少按化学计量量使用式3化合物。特别优选使用稍过量的式3化合物。以每摩尔所用式2化合物计，使用1.0-2.0mol，尤其优选1.0-1.5mol，更优选1.1-1.3mol的式3化合物。
将化合物2和3在10-50℃，优选20-40℃，更优选25-35℃溶解于上述惰性有机溶剂中。然后，在本发明尤其优选的实施方案中，在恒温下添加叔胺。以每摩尔所用式2化合物计，优选至少按化学计量量使用叔胺。然而，尤其优选大大过量使用叔胺。因此，以每摩尔所用式2化合物计，使用1.5-5.0mol，优选2.0-4.0mol，更优选2.3-2.7mol的叔胺。
添加完叔胺后，优选在10-40℃，尤其优选20-30℃的温度范围内，计量加入烷膦酸酐(优选PPA)。以每摩尔所用式2化合物计，优选至少按化学计量量使用烷膦酸酐。尤其优选地，烷膦酸酐以稍过量使用。以每摩尔所用式2化合物计，特别优选使用1.0-2.0mol，更优选1.0-1.7mol，更优选1.1-1.4mol的烷膦酸酐。本发明优选使用的PPA优选以稀释的形式添加。在优选实施方案中，为了添加，将其溶解于所使用的惰性有机溶剂中。尤其优选地，以含30-60重量％(wt.％)，更优选50％的PPA的四氢呋喃或乙酸乙酯溶液进行添加。
一旦添加完PPA，将混合物在恒温下搅拌约0.25-4小时。然后基于所使用的化合物2，优选添加至少0.5当量的弱有机酸。弱有机酸优选为柠檬酸或乙酸。酸也可以以过量使用。因此，以每摩尔所用式2化合物计，使用0.5-4.0当量，尤其优选1.0-3当量，更优选1.0-2.0当量的酸。任选地，反应混合物可使用上述其中之一的惰性有机溶剂稀释，优选使用相同的溶剂。为了稀释，优选添加已加入溶剂量的50％，特别优选10-30％。
添加酸和任选地稀释后，在高温及任选地高压下进行缩合反应，得到化合物4。根据本发明，温度优选保持在超过50℃的范围，优选在60-100℃，尤其优选在65-85℃。如果使用在此温度范围会沸腾的溶剂，则增加压力，以致尽管沸点较低，反应仍可在指定温度下进行。优选地，将反应压力调节至1-3巴。
通过常规方法监测反应过程，如薄层层析法或HPLC。反应后，将反应混合物缓慢冷却，优选冷却至10-50℃，尤其优选约20-30℃的温度范围内。
不需任何进一步后处理，将适宜的氢化催化剂加入至反应混合物中。适宜的氢化催化剂通常是过渡金属，如镍、铂、钯或其盐或氧化物。优选的催化剂是负载于惰性载体材料上的Reney镍、氧化铂和钯，尤其是负载于活性炭上的钯(Pd/C)。
在优选实施方案中，使用水润湿的10％的Pd/C。以每摩尔所用式2化合物计，优选使用约2-35g，尤其优选约4-25g，更优选约8-18g的该催化剂。
加入氢化催化剂之后，添加水。根据所使用惰性有机溶剂的总量确定加入水的量。优选地，加入水的量是所用溶剂总量的50-100％(v/v)，尤其优选70-90％(v/v)。
加入水后，将反应混合物加热至30-70℃，尤其优选约40-60℃，在搅拌下且在约2-6巴(优选3-5巴)的氢气压力下进行氢化。
反应后，滤出催化剂，滤液任选地使用先前使用水量的约5-30％稀释，并在10-60℃优选约20-40℃)的温度范围添加对甲苯磺酸。对甲苯磺酸可以以固体形式添加，任选地以其单水合物形式或以水溶液添加。以每摩尔所用式2化合物计，优选至少按化学计量量使用对甲苯磺酸。尤其优选地，对甲苯磺酸以稍过量使用。以每摩尔所用式2化合物计，优选使用1.0-2.0mol，尤其优选1.0-1.7mol，更优选1.0-1.4mol，更优选1.1-1.3mol的对甲苯磺酸。
然后以气体形式或以水溶液形式添加氨。优选地，根据本发明，使用水溶液形式的氨，尤其优选含有约25％(w/w)氨的水溶液(NH4OH)形式。该添加可在如30-65℃的温度范围内进行。此处以每摩尔所用式2化合物计，优选添加2-20mol，尤其优选6-16mol，更优选约9-13mol的氨。
在添加氨时，化合物1开始结晶析出。将反应混合物冷却至0-40℃，尤其优选冷却至约15-25℃的温度范围内，滤出化合物1，并用水或丙酮洗涤。任选地添加更多氨至母液中以结晶析出更多的化合物1。若在此时添加更多的氨，则以每摩尔所用式2化合物计，优选使用1-10mol，尤其优选2-8mol，更优选约3-5mol的氨。
令人吃惊地，氨的添加导致化合物1几乎完全自反应混合物中沉淀析出。相对于现有技术其具有许多优势，部分优势作如下说明。化合物1的产率显著增加，不需要任何热过滤以除去在中间体4制备过程中的杂质5。而且，需要较少的溶剂和试剂，这使得合成更容易进行，尤其在工业规模上。此外，相对于现有技术，其可省去耗时的中间体分离和干燥。
在上下文中使用下列缩写：
AcOH 乙酸
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Pd/C 负载于活性炭上的钯
PPA 丙烷膦酸酐
PTSA 对甲苯磺酸
RT 室温
THF 四氢呋喃
下列实施例以实例的方式示例性地说明合成方法。它们仅仅意欲作为具有可能步骤的实施例，而不是对本发明内容进行限定。
实施例
实施例1：
在约30℃的温度，将24.20g的2和19.95g的3大部分溶解于100ml THF中，然后在此温度添加24.92g的DIPEA。然后在室温计量加入57.89g的50％PPA的THF溶液，并将混合物搅拌大约2小时。
加入13.44g柠檬酸和20ml THF后，在大约90℃的温度下，加压进行缩合反应得到未经分离的中间体4。反应发生后，将反应混合物冷却至室温，并与1.21g水润湿的10％的Pd/C和100ml水混合。然后将悬浮液加热至大约50℃，并在氢气氛下(大约4巴)氢化。
滤出Pd/C，并用25ml水洗涤。添加25ml水后，在大约50℃的温度下，将反应混合物与20.40g的65％PTSA水溶液和60ml的25％氨水溶液混合。甲苯磺酸盐开始沉淀析出。将其冷却至室温，滤出产物1，并用水洗涤。
在60℃或高达95℃的温度下真空干燥。
产率：41.4g(87.2％)。
纯度：＞99％HPLC峰面积。
实施例2：
在室温，将24.20g的2和19.95g的3大部分溶解于87ml THF中。然后在此温度添加24.92g的DIPEA。然后在室温计量加入57.89g的50％PPA的THF溶液，用13ml THF淋洗，并搅拌大约2小时。添加6.72g柠檬酸和20ml THF后，在大约90℃的温度，加压进行缩合反应得到未经分离的中间体4。反应发生后，将反应混合物冷却至室温，并与1.24g水润湿的10％的Pd/C和60ml水混合。然后将悬浮液加热至大约50℃，并在氢气氛下(大约4巴)氢化。
滤出Pd/C，并用50ml的THF-水混合物(7∶3)洗涤。添加20ml的THF-水混合物(7∶3)后，在大约50℃的温度，将反应混合物与39.93g的PTSA固体和60ml的25％氨水溶液混合。甲苯磺酸盐开始沉淀析出。冷却至室温，滤出产物1，并且用水洗涤。
在40℃或高达95℃的温度下真空干燥。
产率：42.2g(88.9％)；纯度：＞99％HPLC峰面积。
实施例3：
在室温，将24.20g的2和19.95g的3大部分溶解于87ml的THF中，然后在此温度添加24.92g的DIPEA。然后在室温计量加入57.89g的50％PPA的EtOAc溶液，用13ml THF淋洗，并搅拌大约2小时。加入6.72g柠檬酸和20ml的THF后，在大约90℃的温度，加压进行缩合反应得到未经分离的中间体BIBR 1048氧杂脒。反应发生后，将反应混合物冷却至室温，并与1.21g水润湿的10％的Pd/C和75ml水混合。然后将悬浮液加热至大约50℃，并在氢气氛下(大约4巴)氢化。
滤出Pd/C，并用50ml的THF-水混合物(1∶1)洗涤。添加25ml THF和10ml水后，在大约50℃的温度下，将反应混合物与39.93g的PTSA固体和60ml的25％氨水溶液混合。甲苯磺酸盐开始沉淀析出。冷却至室温，滤出产物1，并用水洗涤。
在40℃或高达95℃的温度下真空干燥。
产率：43.1g(90.8％)：纯度：＞99％HPLC峰面积。
实施例4：
在室温，将24.20g的2和19.95g的3大部分溶解于87ml的THF中，然后在此温度添加24.92g的DIPEA。然后在室温计量加入57.89g的50％PPA的EtOAc溶液，用13ml THF淋洗，并搅拌大约2小时。加入4.20g乙酸和20ml的THF后，在大约90℃的温度，加压进行缩合反应得到未经分离的中间体4。反应发生后，将反应混合物冷却至室温，并与1.25g水润湿的10％的Pd/C和60ml水混合。然后将悬浮液加热至大约50℃，并在氢气氛下(大约4巴)氢化。滤出Pd/C，并用50ml的THF-水混合物(1∶1)洗涤。在添加20ml THF-水混合物后，在大约50℃的温度，将反应混合物与39.93g的PTSA固体和60ml的25％氨水溶液混合。甲苯磺酸盐开始沉淀析出，冷却至室温，滤出产物1，并用水洗涤。
在45℃或高达95℃的温度下真空干燥。
产率：36.4g(76.7％)：纯度：＞99％HPLC峰面积。
实施例5：
在大约30℃的温度，将24.20g的2和19.95g的3大部分溶解于86ml的THF中，然后在此温度添加24.92g的DIPEA。然后在室温计量加入57.89g的50％PPA的THF溶液，并搅拌大约2小时。加入10.50g的L-酒石酸和20ml的THF后，在大约90℃的温度，加压进行缩合反应得到未经分离的中间体4。反应发生后，将反应混合物冷却至室温，并与1.21g水润湿的10％的Pd/C和100ml水混合。然后将悬浮液加热至大约50℃，并在氢气氛下(大约4巴)氢化。滤出Pd/C，并用30ml的水洗涤。添加20ml水后，在大约50℃的温度，将反应混合物与22.25g的65％PTSA水溶液和60ml的25％氨水溶液混合。甲苯磺酸盐开始沉淀析出，冷却至室温，滤出产物1，并用水洗涤。
在90℃或高达95℃的温度下真空干燥。
产率：39.3g(82.8％)：纯度：＞99％HPLC峰面积。
实施例6：
在大约30℃的温度，将24.20g的2和19.95g的3大部分溶解于100m1的THF中，然后在此温度添加23.07g的DIPEA。然后在25℃计量加入57.89g的50％PPA的THF溶液，并搅拌大约30分钟。加入20.17g柠檬酸和20ml的THF后，在大约75℃的温度，加压进行缩合反应得到未经分离的中间体4。反应发生后，将反应混合物冷却至室温，并与1.21g水润湿的10％的Pd/C和100ml水混合。然后将悬浮液加热至大约50℃，并在氢气氛下(大约4巴)氢化。滤出Pd/C，并用30ml的水洗涤。添加20ml水后，将反应混合物在28-38℃下与22.25g的65％PTSA水溶液混合。然后在38℃直至回流温度(64-65℃)下，计量加入60ml的25％氨水溶液。甲苯磺酸盐开始沉淀析出。冷却至室温，并进一步添加20ml的25％氨水溶液。滤出产物1，并用水洗涤。
在60℃或高达95℃的温度下真空干燥。
产率：42.4g(89.3％)；纯度：＞99％HPLC峰面积。
Claims (5)
1.一种制备式1化合物的方法
其特征在于将式2的二胺
与式3的
二唑酮反应
得到式4的化合物
其不经分离，通过氢化反应以及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。
2.权利要求1的方法，其特征在于2与3反应得到中间体化合物4的反应是在水结合试剂存在下于惰性有机溶剂中进行的。
3.权利要求2的方法，其特征在于所述溶剂是非质子性溶剂，其优选选自脂肪族或芳香族、任选卤代的烃，醚，酰胺，或它们的混合物。
4.权利要求2或3的方法，其特征在于所述水结合试剂选自吸湿性盐、无机酸、有机酸、有机酰氯、无机酸的酸酐、有机酸的酸酐、烷膦酸酸的酸酐、分子筛、尿素衍生物和烷膦酸酐。
5.权利要求4的方法，其特征在于所述水结合试剂选自1，1’-羰基二咪唑和丙烷膦酸酐。
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