CN101624323B - 一种伯胺和仲胺类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明以三氯化钛水溶液为还原剂还原取代肼制备各种伯胺和仲胺。在氮气保护下，直接将待反应的三氯化钛水溶液和取代肼混合在一起加热回流0.5-10小时。该方法具有试剂廉价易得、反应条件温和、底物适用范围广、操作简单、反应快速等优点。

Description

一种伯胺和仲胺类化合物的制备方法

技术领域

本发明是关于制备伯胺和仲胺的新方法，该方法采用三氯化钛水溶液为还原剂，还原各种取代肼类化合物，合成相应的伯胺和仲胺。

背景技术

胺是一类重要有机化合物。许多胺类物质是有机合成的重要中间体和配体，同时，也有许多胺类物质有很好的生理活性，是重要的药物。

合成胺类化合物的方法较多，各有优缺点。由肼的还原裂解制备胺是合成胺类化合物的有效方法之一。最常见的还原裂解肼的方法是催化氢解，常用的催化剂有Pd/C，Pd(OH)₂，PtO₂，Pt和Raney Ni等。例如：由Pd和Rh、Ru、Pt、Ir、Ni、Co中的一种组成的双金属催化剂可以催化氢解偏二甲肼生成氨和二甲胺(CN1186120)。US6175020介绍以H₂/PtO₂催化氢解肼的N-N键合成一种螺环二氨基酸。但是有些情况下，催化氢解难以断裂某些肼的N-N键(Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)2893-2897)。而且当分子中有容易被催化氢化还原和氢解的其它官能团存在时，该方法也不能使用。例如：当分子中存在双键时，Pd/C作催化剂，1个大气压H₂的条件下，是双键被还原，肼的N-N键不受影响(Angew.Chem.Int.Ed.40(2001)4491-4493)。当分子中存在苄氧基时，H₂-Pd/C会使苄氧键断裂，而肼的N-N键不受影响(Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)2893-2897)。

作为补充的化学还原方法主要有硼氢化还原(Tetrahedron Lett.38(1997)4623-4626)、溶解金属还原(J.Org.Chem.64(1999)6329-6336)、电化学还原(Synthesis(2002)1885-1890)、以phosphoryl isothiocyanate(J.Am.Chem.Soc.119(1997)7159-7160)、Zn/F₃CCOOH(Angew.Chem.Int.Ed.43(2004)897-900)、MoCl₃(Synthesis(1980)830-831)和SmI₂(WO2006138264，Org.Lett.6(2004)637-640，J.Am.Chem.Soc.119(1997)7159-7160)作为还原剂的方法等。另外还有以单过氧邻苯二甲酸镁为氧化剂的N-N键氧化断裂方法(Angew.Chem.Int.Ed.39(2000)2893-2897)。每一种方法都有一定的适用范围和局限性。例如：MoCl₃需要用锌粉还原MoCl₅新鲜制备(Synthesis(1980)830-831)，SmI₂价格昂贵，Zn/F₃CCOOH则不能用于那些分子中含有对酸不稳定的基团的化合物。

发明内容

如前所述，虽然还原裂解肼制备各种胺的方法较多，但是每一种方法都有其适用范围和局限性。本发明的目的是提供一种新的还原断裂取代肼类化合物中的N-N键以合成伯胺和仲胺的方法，即以价格便宜的三氯化钛水溶液还原肼类化合物合成伯胺和仲胺。该方法所用试剂价廉易得、底物适用范围广、反应条件温和、操作简单。

本发明的方法具有如下的反应通式：

其中：R¹、R²、R³、R⁴代表氢、C_1-18烷基、C_1-18酰基、C₆～C₂₀芳基，R¹、R²、R³、R⁴或相同，或不同。

市售的三氯化钛水溶液通常含有3％左右的盐酸，基于本发明的方法，可以直接使用。也可以根据取代肼的结构特点加入氨水等碱性溶液调节反应混合液的pH值。

由于肼、胺和三氯化钛会被空气氧化，反应过程需要在氮气等惰性气体保护下进行。

基于本发明的取代肼需要溶解在与水互溶的有机溶剂中，所用有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或者二甲亚砜等。

基于本发明的反应温度在20～120℃之间，优选60～100℃。

基于本发明的物料配比可以变化，取代肼与三氯化钛的摩尔比为1∶1～1∶8，优选1∶4。

实现本发明方法的具体制备过程可以描述如下：

一.酸性条件下(pH＝1)反应

根据取代肼的溶解性，把待还原的肼先溶于适量的有机溶剂中，再加入1～8倍，优选4倍摩尔量的三氯化钛(15％水溶液，含3％HCl)，搅拌回流0.5-10小时，优选4-6小时，冷至室温。根据产物胺的沸点，可选择如下两种方法进行后处理：(1)向反应混合液中滴加氢氧化钠溶液使反应液的pH值大于10，然后在惰性气体保护下，将反应液蒸干。所得固体用二氯甲烷多次溶解洗涤，洗涤液经过滤并减压旋干，得到相应的胺类化合物粗产物，再经硅胶柱层析得到纯净的产物。(2)向反应混合液中滴加氢氧化钠溶液使反应液的pH值大于10，然后在惰性气体保护下减压蒸馏，所得蒸馏液用二氯甲烷萃取。蒸干后所得固体用二氯甲烷多次溶解洗涤。合并洗涤液和萃取液，浓缩后得胺类化合物粗产物，再经硅胶柱层析得到纯净的胺类产物。

二.碱性条件下(pH＝9～10)反应

向三氯化钛(15％水溶液，含3％HCl，1～8倍，优选4倍摩尔量)中加入含量为25％的氨水调节pH值为9～10。然后加入溶于适量的有机溶剂中的取代肼，搅拌回流0.5-10小时，优选4-6小时，冷至室温。根据产物胺的沸点，可选择如下两种方法进行后处理：(1)在惰性气体保护下，将反应液蒸干。所得固体用二氯甲烷多次溶解洗涤，洗涤液经过滤并减压旋干，得到相应的胺类化合物粗产物，再经硅胶柱层析得到纯净的产物。(2)在惰性气体保扩下减压蒸馏，所得蒸馏液用二氯甲烷萃取。蒸干后所得固体用二氯甲烷多次溶解洗涤。合并洗涤液和萃取液，浓缩后得胺类化合物粗产物，再经硅胶柱层析得到纯净的胺类产物。

三.在NH₄OAc溶液中(pH＝4～5)反应

向三氯化钛(15％水溶液，含3％HCl，1～8倍，优选4倍摩尔量)中加入4M NH₄OAc溶液调节pH值为4～5。然后加入溶于适量的有机溶剂中的取代肼。搅拌回流0.5-10小时，优选4-6小时，冷至室温。根据产物胺的沸点，可选择如下两种方法进行后处理：(1)向反应混合液中滴加氢氧化钠溶液使反应液的pH值大于10，在惰性气体保护下，将反应液蒸干。所得固体用二氯甲烷多次溶解洗涤，洗涤液经过滤并减压旋干，得到相应的胺类化合物粗产物，再经硅胶柱层析得到纯净的产物。(2)向反应混合液中滴加氢氧化钠溶液使反应液的pH值大于10，在惰性气体保护下减压蒸馏，所得蒸馏液用二氯甲烷萃取。蒸干后所得固体用二氯甲烷多次溶解洗涤。合并洗涤液和萃取液，浓缩后得胺类化合物粗产物，再经硅胶柱层析得到纯净的胺类产物。

与已有的合成方法相比，本发明具有如下的优点：

1.作为还原剂的三氯化钛水溶液可以直接购买，且价格便宜；

2.底物适用范围广。取代肼分子中存在的双键、苄基等不受影响；

3.反应既可以在酸性条件下进行，也可以在碱性条件下进行，从而进一步拓展了底物的适用范围；

4.由于该反应可以在酸性条件下进行，而许多肼是以盐酸盐的形式保存的，因此进行该反应时不需要对原料进行游离处理；

5.该反应是在水溶液中进行的，所用试剂不需要预先进行干燥处理。

实施例

以下的实施例，在于详细的说明本发明而非限制本发明。

实施例1：苯肼的还原裂解

氮气保护下，将苯肼(10mmol)溶于10mL THF中，然后加入三氯化钛水溶液(15％，40mL)，回流搅拌4小时。反应完成后按方法二进行后处理得到苯胺，产率90％。

实施例2：6-溴-2-萘肼的还原裂解

实验操作与实施例1类似，不同之处在于6-溴-2-萘肼溶于乙醇和DMF的混合溶液中反应，反应结束后按照方法一处理，得到白色固体，产率90％。6-溴-2-萘胺：Mp：127-128℃；¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，6.97-6.94(m，2H)，3.89(brs，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：144.6，133.4，129.7，129.6，129.0，128.4，127.5，119.1，115.7，108.4.

实施例3：N-正庚基-N-(2-萘)肼的还原裂解

实验操作与实施例1类似，得到无色油状N-正庚基-2-萘胺，产率81％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，3.76(brs，1H)，3.19(t，J＝7.2Hz，2H)，1.69-1.63(m，2H)，1.48-1.25(m，8H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：146.4，135.6，129.0，127.9，127.6，126.5，126.1，122.0，118.3，104.3，44.2，32.1，29.7，29.5，27.5，23.0，14.4.

实施例4：N，N-二异丁基肼的还原裂解

实验操作与实施例1类似，得到无色液体N，N-二异丁基胺，产率61％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.39(d，J＝6.8Hz，4H)，1.72-1.79(m，2H)，1.33(brs，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，12H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ(ppm)：58.0，28.1，20.5.

实施例5：N-苯基-N′-苄基肼的还原裂解

实验操作与实施例1类似，不同之处在于N-苯基-N′-苄基肼溶于乙醇中反应，反应完成后用方法一后处理得到苯胺(产率78％)和苄胺(产率71％)。

实施例6：N，N′-二苯甲酰基肼的还原裂解

实验操作与实施例4类似，反应完成后得到苯甲酰胺，产率75％，Mp：125-128℃。

实施例7：N-烯丙基-N，N′-二苯基肼的还原裂解

实验操作与实施例4类似，不同之处在于N-烯丙基-N，N′-二苯基肼溶于乙醇和DMF的混合溶剂中反应，反应完成后得到苯胺(产率81％)和白色固体N-烯丙基苯胺(产率77％)。N-烯丙基苯胺：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76-6.64(m，3H)，5.94-6.04(m，1H)，5.32(dd，J＝17.2Hz，1.6Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，4.22(brs，1H)，3.81(d，J＝5.2Hz，2H)。

实施例8：N-甲基-N，N′-二苯基肼的还原裂解

实验操作与实施例4类似，不同之处在于反应完成后用方法二进行后处理得到苯胺(产率85％)和N-甲基苯胺(产率82％)。

实施例9：N-甲基-N，N′-二苯基肼的还原裂解(pH＝9～10)

氮气保护下，向三氯化钛水溶液(15％，40mL)中加入25％的氨水调节pH值为9～10(氨水体积约40mL)，然后加入N-甲基-N，N′-二苯基肼(10mmol)的乙醇(10mL)溶液，回流搅拌2小时。反应完成后用方法二进行后处理得到苯胺(产率76％)和N-甲基苯胺(产率78％)。

实施例10：N，N′-二苄基-N，N′-二苯基肼的还原裂解(pH＝9～10)

实验操作与实施例8类似，反应完成后得到无色油状物N-苄基苯胺，产率70％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.34-7.38(m，4H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15-7.19(m，2H)，6.72(t，J＝7.2Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，2H)，4.33(brs，1H)。

实施例11：N，N′-二苄基-N，N′-二苯基肼的还原裂解

实验操作与实施例7类似，得到无色油状物N-苄基苯胺，产率77％。

实施例12：N-烯丙基-N′-甲基-N，N′-二苯基肼的还原裂解

实验操作与实施例7类似，得到N-烯丙基苯胺(产率83％)和N-甲基苯胺(产率77％)。

实施例13：2-萘肼的还原裂解(pH＝4～5)

氮气保护下，向三氯化钛水溶液(15％，40mL)中加入NH₄OAc溶液调节pH值为4～5(4M，40mL)，加入2-萘肼(10mmol)溶于乙醇和DMF0的混合溶液(10mL)，回流搅拌3小时。反应结束后按照方法一进行后处理，得到白色固体2-萘胺，产率90％。

Claims (10)

1.一种制备伯胺和仲胺的方法，其特征在是在惰性气保护下，将取代肼溶于有机溶剂中与三氯化钛水溶液反应，该方法所用取代肼具有如下的通式：

其中：R¹、R²、R³、R⁴代表氢、C_1-20烷基、C_1-20酰基、C₆～C₂₀芳基、R¹、R²、R³、R⁴或相同，或不同。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用三氯化钛水溶液作为还原剂。

3.权利要求1所述的方法，其特征在于所用的取代肼的取代基为C_1-20烷基、C₆～C₂₀芳基。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或者二甲亚砜。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为20～120℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为0.5～10小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于取代肼与三氯化钛的摩尔比为1∶1～1∶8。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应是在是在惰性气保护下进行。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于C_1-20烷基、C_1-20酰基、C₆～C₂₀芳基中含有卤素、氧、氮、硫和磷杂原子。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应在酸性条件下进行，或在碱性条件下进行。