SE441831B

SE441831B - N-(diaminofosfinyl)-argylkarboxamider

Info

Publication number: SE441831B
Application number: SE7905922A
Authority: SE
Inventors: A V Bayless; Jr O E Millner
Original assignee: Norwich Eaton Pharma
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1979-07-06
Publication date: 1985-11-11
Also published as: NL190781C; FR2431505A1; JPS6254117B2; NL190781B; AU4676379A; FR2431505B1; IE48326B1; IE790790L; IT7949148A0; NL7905138A; ES482598A1; DE2928831A1; BE877737A; GB2025974B; US4182881A; AU521741B2; CA1125289A; GB2025974A; CH642084A5; MX5375E

Description

7905922-6 6 . _ _ _ molar en inhiberingwav ureaset fran denna grupp i mängden 10- intakta Proteus morganii-celler varierande från 14 till 100 %.

Antiureas-styrkan hos föreningarna enligt uppfinningen bestämdes under användning av intakta Proteus morganii-celler som källa för ureas. Föreningarna förinkuberades vid 1,0 x 10-6 mol/liter med Proteus morganii-celler suspenderade i en koksalt~ lösning (0,1 molar) buffrad med 0,1 molar tris(hydroximetyl)- aminometan (pH 8,0). Efter 40 min förinkubation bestämdes kvarvarande ureasaktivitet genom uppsamling av den ammoniak som bildades inom 5 min efter tillsatsen av substratet, urea.

Ammoniakanalys utfördes i enlighet med förfarandet enligt Seligson och seligson _/_"J.Lab.c1in.Mea. 38, 324-330 (19s1)_7. men pm- centuella inhiberingen beräknades genom att jämföra den mängd ammoniak som alstrades av celler förinkuberade med 1 x 10-6 molar förening med kontrollerna, vid vilka förinkubationen ut- fördes i frånvaro av förening.

Den metod_som för närvarande föredrages för framställning- en av föreningarna enligt uppfinningen representeras av följan- de schema: o o o P01 ._ u u RcoNH' --É-9 ßcN=Pc1 -míï-a RcNH-P-cl 2 3 syra ¿ ' Cl NH3 o o CNH -NHZ lå lå än 2 där R har ovan angivna betydelse med undantag för amino, som framställs genom katalytisk reduktion av motsvarande nitroföre- ning. Nedanstående exempel tjänar till att ytterligare belysa framställningen av föreningarna enligt uppfinningen.

Medlemmarna i denna grupp föreningar enligt uppfinningen formuleras med lätthet till klassiska farmaceutiska doserings- former såsom tabletter, elixir, suspensioner, kapslar, lösning- ar, dragëer och liknande under användning av bindemedel, hjälp- 7905922-6 medel och tillsatser kända inom farmacin och med vilka någon oförenlighet ej föreligger.

Exempel 1 N-(diaminofosfinyl)-bensamid 11,9 g (0,05 mol) N-(diklorfosfinyl)-bensamid löstes i 90 ml analysren CHCI3. En liten mängd fast substans filtrera- des av och lösningen sattes droppvis över 2 timmar till en kraftigt omrörd lösning av 7 g (0,41 mol) NH3 i 200 ml CHCI3, som kyldes i ett isbad. NH3 bubblades in under tillsatsen.

Reaktionsblandningen rördes ytterligare 0,5 timme och filtre- rades till att ge 14 g fast substans. Denna tvättades med vat- ten (för att befrias från NH4Cl) till att ge 7,5 g (75 %), smältpunkt skummar fv380°C. 6 g av den omkristalliserades från rv70 ml kokande vatten till att ge ett analytiskt prov av 4,95 g, smp. skummar >380OC; förefaller dehydreræ>200°C.

Analys beräknat för C7H10N3O2P: C 42,21; H 5,06; N 21,10 %.

Funnet: C 41,88; H 5,01; N 20,91 %.» Exempel 2 N-(diaminofosfinyl)-3-pyridinkarboxamid Till en suspension av 36,63 g (0,30 mol) nikotinamid i 400 ml analysren kloroform sattes 62,5 g (0,30 mol) fosforpen- taklorid. Reaktionsblandningen återloppskokades under omrör- ning i 2 timmar, vid vilken tidpunkt HCl-utvecklingen i huvud- sak hade upphört. Den kyldes till rumstemperatur och 15,7 g myrsyra (88 %, 0,30 mol) tillsattes portionsvis över 15 min under kraftig omrörning. Omrörningen fortsatte under 20 tim- mar vid rumstemperatur och sedan 10 min på ängbad. Ett prov filtrerades av för analys.

Analys beräknat för C6H5N2O2PCl2: C 30,15; H 2,11; N 11,72 %.

Funnet: C 30,99; H 4,36; N 12,17 %: Reaktionsblandningen rördes sedan kraftigt om i ett is- bad under 1 timme, medan NH3-gas blåstes in. Den rördes om ytterligare 1 timme under uppvärmning till rumstemperatur och filtrerades till att ge 131 g ljus brungul fast substans.

Denna suspenderades i 200 ml H20 och 30 ml konc. NH4OH-lösning tillsattes. Filtrering gav 12,2 g (20 %). Omkristallisation från 100 ml kokande vatten gav 9,15 g, smp. "dehydrerar"«u200°C, sönderdelning >290°C. 7905922-6 Analys beräknat för C6H9N4O2P: C 36,00; H 4,53; N 28,00 %.

Funnet: C 35,84; H 4,48; N 28,08 %., Exempel 3 N-(diaminofosfinyl)-4-nitrobensamid A. N-(diklorfosfinyl)-4-nitrobensamid Till en suspension av 68 g (0,41 mol) 4-nitrobensamid i 400 ml analysren koltetraklorid vid 48°C sattes portionsvis 85,2 g (0,41 mol) fosforpentaklorid. Reaktionsblandningen värm- des vid 65 - 70°C under 50 min och kyldes sedan till 25 - 30°C.

Under upprätthållande av en temperatur av 30°C tillsattes dropp- vis 19,4 g (0,41 mol) 97 % myrsyra. Sedan gasutvecklingen (CO och HCl) hade upphört filtrerades reaktionsblandningen, tvättadesæšgälysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 103,2 g, smp. 134 -13s,s°c.

B. N-(diaminofosfinyl)-4-nitrobensamid Till en suspension av 14,2 g (0,25 mol) N-(diklorfosfinyl)- 4-nitrobensamid i 150 ml analysren kloroform sattes 8,5 g (0,5 mol) vattenfri ammoniak, medan en temperatur av 0°C upprätt- hölls. (Tillsättningstid 30 min.) Efter omrörning i 90 min filtrerades reaktionsblandningen, tvättades med kallt vatten och lufttorkades till att ge 13 g, smp. mjuknar 180°C, smälter _> 400°C. En omkristallisation från 500 ml destillerat vatten med Darco gav 7,4 g, smp. mjuknar 180°C, smälter >400°C.

Denna förenades med 20 g rå produkt och omkristalliserades från 800 ml metanol innehållande 400 ml destillerat vatten med Darco till att ge 15,95 g (13 å), smp. >4oo°c.

Analys beräknat för C7H9N404P: C 34,43; H 3,72; N 22,95 %.

Funnet: C 34,56; H 3,78; N 23,08 %.

Exempel 4 N-(diaminofosfinyl)-4-fluorbensamid A. N-(diklorfosfinyl)~4-fluorbensamid En blandning av 19,5 g (0,14 mol) 4-fluorbensamid, 29,2 g (0,14 mol) fosforpentaklorid och 175 ml koltetraklorid värmdes vid 60 - 70°C under 30 min eller till gasutvecklingen av HCl nästan hade upphört. Reaktionsblandningen kyldes till 25 - 30°C_ och 6,7 g (0,14 mol) 97 % myrsyra tillsattes droppvis. Omrör- ningen fortsattes i ytterligare 60 min innan fällningen till- 7905922-6 varatogs genom filtrering, tvättades med analysren koltetra- klorid och lufttorkaaes till att ge 20,4 g, smp. mjuknar 1o9°c, smälter 110 - 112°c.

B. N-(diaminofosfinyl)-4-fluorbensamid 13,3 g (0,78 mol) vattenfri ammoniak sattes till en sus- pension av 20 g (0,078 mol) N-(diklorfosfinyl)-4-fluorbensamid i 150 ml analysren kloroform. En temperatur av OOC upprätt- hölls genom den 30 min långa tillsatsen. Efter omrörning i 60 min filtrerades den råa produkten, tvättades med vatten och torkades till att ge 17 g, smp. mjuknar 230°C, smälter ;>400°C.

Omkristallisation från 425 ml destillerat vatten, med Darco, gav 9,9 g (58 %), smp. krymper 300°C, smälter > 400OC.

Analys beräknat för C7H9FN3O2P: C 38,72; H 4,18; N 19,25 %.

Funnet: C 38,71; H 4,24; N 19,44 %.

Exemgel 5 4-amino-N-(diaminofosfinyl)-bensamid 30 g (0,12 mol) N-(diaminofosfinyl)-4-nitrobensamid i 800 ml absolut alkohol reducerades under användning av 4,0 g 5 % Pd/C innehållande 50 % vatten. En väteupptagning av 13,7 x 104 pascal registrerades efter 60 timmar (teoretiskt 16,6 x 104 pascal). 2000 ml absolut alkohol och 2000 ml dimetyl- formamid tillsattes för att lösa substansen. Katalysatorn av- lägsnades genom filtrering och filtratet snabbindunstades till 125 ml. Därefter kyldes till OOC, filtrerades och tvättades med vattenfri etyleter till att ge 12,4 g (48 %), smp. mörknar 168 - 112°c, mjuknar 29o°c, sönaeraelas 34o°c.

Analys beräknat för C7H11N4O2P: C 39,25; H 5,18; N 26,16 %.

Funnet: C 39,13; H 5,27; N 26,03 %.

Exemgel 6 N-(diaminofosfinyl)-4-klorbensamid A. 4-klor-N-(diklorfosfinyl)-bensamid En suspension av 68 g 10,44 mol) 4-klorbensamid, 91 g (0,44 mol) fosforpentaklorid och 700 ml analysren koltetraklo- rid värmdes vid 65 ~ 70°C under 25 min. Lösningen kyldes till 20°C och 20,7 g (0,44 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis.- 7905922-6 Sedan utvecklingen av HCl-gas nästan hade upphört, ca 30 min, tillvaratogs fällningen genom filtrering, tvättades med ana- lysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 103 g, smp. 114,5 - 115,s°c.

B. N-(diaminofosfinyl)-4-klorbensamid Till en suspension av 103 g (0,38 mol) 4-klor-N-(diklor- fosfinyl)-bensamid i 1000 ml analysren kloroform sattes 65 g (3,8 mol) vattenfri ammoniak. En temperatur av 0°C upprätt- hölls över tillsatsperioden om 30 min. Efter omrörning i 60 min filtrerades den råa produkten, tvättades med kallt destillerat vatten och lufttorkades till att ge 81 g. Omkris- tallisation från 3000 ml destillerat vatten gav ett utbyte av 48 g (54 %), smp. mjuknar, krymper 182 - 340°C.

Analys beräknat för C7H9ClN302P: C 35,99; H 3,88; N 17,99 %.

Funnet: C 36,04; H 3,89; N 17,83 %.

Exempel 7 N-(diaminofosfinyl)-3-nitrobensamid 42,6 g (2,5 mol) vattenfri ammoniak sattes till en sus- pension av 65 g (0,25 mol) N-(diklorfosfinyl)-2-nitrobensamid i 600 ml analysren kloroform medan en temperatur av 0°C upp- rätthölls. Omrörning i ytterligare 30 min följde den 30 min långa tillsatsen, varefter den vita fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och lufttorkades. Den till 54 g uppgående råa produkten omkristalliserades från 300 ml destillerat vatten, med Darco, till att ge 36 g (59 %), smp. 168 - 172°c.

Analys beräknat för C7H9N4O4P: C 34,43; H 3,72; N 22,95 %.

Funnet: C 34,50; H 3,86; N 22,69 %.

Exempel 8 N-(diaminofosfinyl)-4-metoxibensamid A. N-(diklorfosfinyl)-4-metoxibensamid En suspension av 47 g (0,31 mol) 4-metoxibensamid, 64,7 g (0,31 mol) fosforpentaklorid och 500 ml analysren koltetraklo- rid värmaes via so - 7o°c under 45 min vid vilken tidpunkt nt- vecklingen av HCl nästan hade upphört. Därefter kyldes till 79Û5922~6 rumstemperatur där 14,8 g (0,31 mol) 97 %-ig myrsyra tillsat- tes drcppvis. Reaktionsblandningen rördes om ytterligare 30 min, filtrerades sedan, tvättades med analysren koltetraklorid een luftterkeaee till ett ge 73,4 g, smp. 92 - 93°c.

B. N-(diaminofosfinyl)-4-metoxibensamid Till en blandning av 73,4 g (0,27 mol) N-(diklorfosfi- nyl)-4-metoxibensamid i kloroform sattes vattenfri ammoniak tills 46 g (2,7 mol) hade absorberats. En temperatur av 0°C upprätthölls genom den 33 min långa tillsatsen. Den vita fällningen tillvaratogs, tvättades med kallt destillerat vat- ten och omkristalliserades från 300 ml destillerat vatten, med Darco, till att ge 6,9 g, smp. mjuknar, krymper 17000, 190 - 303oC, smälter >-40000. Ytterligare en omkristallisation från 500 ml metanol, med Darco, gav 3,93 g (6,4 %), smp. mjuk- mer 1as°c, eönderaelae 310 - 372°c.

Analys beräknat för C8H12N3O3P: C 41,92; H 5,28; N 18,34 %.

Funnet: C 42,20; H 5,32; N 18,44 %.

Exempel 9 N-(diaminofosfinyl)-4-metylbensamid A. N-(diklorfosfinyl)-4-metylbensamid En blandning av 53 g (0,39 mol) 4-metylbensamid, 81,7 g (0,39 mol) fosforpentáklorid och 500 ml analysren koltetraklo- rid värmaee vid so - 7o°c tills utvecklingen av Hcl-gas hade upphört. Lösningen kyldes till 30°C, där 18,6 g (0,39 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes. Omrörningen fortsattes i 30 min efter tillsatsen, sedan filtrerades, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 74,5 g, smp. 96,5 - 9s°c.

B. N-(diaminofosfinyl)-4-metylbensamid Till en blandning av 74,5 g (0,3 mol) N-(diklorfosfinyl)- 4-metylbensamid i 750 ml analysren kloroform vid OOC leddes vattenfri ammoniak tills 51 g (3,0 mol) hade absorberats, ca 35 min. Omrörningen fortsattes i ytterligare 30 min innan fällningen tillvaratogs, tvättades med kallt destillerat vat- ten och sedan omkristalliserades från 400 ml kokande destille- 7905922-6 rat vatten, med Darco, till att ge 18,1 g, smp. mjuknar 12000, långsamt smältning till 400°C. Omkristallisation en andra gång från 500 ml metanol, med Darco, gav 5,9 g (9 %), smp. mjuknar 27o°c, sönaeraelas till 4oo°c.

Analys beräknat för c8H12N3o2P= c 45,07; H 5,67; N 19,71 %.

Funnet: C 44,94; H 5,81; N 19,37 %.

Exempel 10 N-(diaminofosfinyl)-2-metylbensamid A. N-(diklorfosfinyl)-2-metylbensamid En blandning innehållande 48 g (0,36 mol) 2-metylbens- amid, 74 g (0,36 mol) fosforpentaklorid och 500 ml analysren koltetraklorid värmdes vid 60 - 70°C i 30 min vid vilken tid- punkt utvecklingen av HCl-gas hade upphört. Lösningen kyldes till 30OC och 16,9 g (0,36 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis. Omrörningen fortsattes i 40"- 50 min efter tillsat- sen. Produkten tillvaratogs, tvättades med analysren kol- tetraklorid och lufttorkades till att ge 56 g, smp. 91 - 93°C.

B. N-(diaminofosfinyl)-2-metylbensamid ' Vattenfri ammoniak sattes till en suspension av 56 g 7 (0,22 mol) N-(diklorfosfinyl)-2-metylbensamid i kloroform vid , 0°C tills 37,5 g (2,2 mol) hade absorberats. Den råa produk- ten filtrerades, tvättades grundligt med kallt vatten och luft- torkades till att ge 34,1 g, smp. mjuknar 120°C, långsam smält- ning vid 40000. Omkristallisation från 800 mlnetanol, med Darco, följd av omkristallisation från 100 ml destillerat vat- ten, med Darco, gav 9,2 g (20 %), smp. mjuknar 162°C, sönder- delas 310 - 34s°c. 5 Analys beräknat för C8H12N3O2P: C 45,07; H 5,67; N 19,71 %.

Funnet: C 45,03; H 5,73; N 19,52 %.

Exemgel 11 4-cyano-N-(diaminofosfinyl)-bensamid A. 4-cyano-N-(diklorfosfinyl)-bensamid En suspension av 18,1 g (0,12 mol) 4-cyanobensamid, 25,8 g (0,12 mol) fosforpentaklorid och 250 ml analysren koltetra- klorid rördes om och värmdes vid 70°C tills utvecklingen av _ 79U5922'6 HCl-gas hade lagt sig; ca 25 min. Lösningen kyldes till 30°C och 5,9 g (0,12 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes medan en tem- peratur av 30°C upprätthölls. Efter omrörning i 30 min till- varatogs produkten, tvättades med analysren koltetraklorid och torkades till att ge 52 g, smp. krymper 162 - 165°C, mörknar 218°C, sönderdelas _>300°C.

B. 4-cyano-N-(diaminofosfinyl)-bensamid En blandning av 52 g (0,2 mol) 4-cyano-N-(diklorfosfinyl)- bensamid och 500 ml analysren kloroform kyldes till O°C och vattenfri ammoniak tillsattes tills 33,7 g (2,0 mol) hade ab- sorberats. Omrörning fortsattes i 30 min, sedan filtrerades reaktionsblandningen, tvättades med kallt vatten och lufttorka- des till att ge 17,3 g. Omkristallisation från 800 ml destil- lerat vatten, med Darco, följt av omkristallisation från 1000 ml metanol, med Darco, gav 12,5 g (28 %), smp. krymper 198°C, mjuknar 240°C, sönderdelas till 400°C.

Analys beräknat för C8H9N402P: C 42,86; H 4,05; N 25,00 %.

Funnet: C 43,38; H 4,07; N 25,28 %.

Exempel 12 N-(diaminofosfinyl)-3-trifluormetylbensamid A. N-(diklorfosfinyl)-3-trifluormetylbensamid En suspension av 15 g (0,08 mol) 3-trifluormetylbensamid, 16,5 g (0,08 mol) fosforpentaklorid och 150 ml analysren kol- tetraklorid värmdes vid 65 - 70°C tills utvecklingen av HCl-gas nästan slutat, ca 30 min. Lösningen kyldes till 30QC och 3,8 g (0,08 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis. Omrörningen fortsattes i 30 min, sedan tillvaratogs fällningen, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 14 g, smp. mjuknar 112°C, smälter 114 - 116°C.

B. N-(diaminofosfinyl)-3-trifluormetylbensamid 7,8 g (0,46 mol) vattenfri ammoniak sattes till en lösning av 14 g (0,046 mol) N-(diklorfosfinyl)-3~trifluormetylbensamid i 150 ml analysren kloroform. En temperatur av 0°C upprätthölls genom den 30 min långa tillsatsen. Efter omrörning i ytterli- gare 30 min efter tillsatsen filtrerades produkten, tvättades 7905922-6 10 med analysren kloroform och lufttorkades till att ge 17,8 g, smp, mjuknar 135OC, krymper 150°C, sönderdelas 292 - 300qC.

En omkristallisation från metanol, med Darco, följd av två om- kgísgﬂjígióﬁgç från vatten, med Darco, gav 4,7 g (38 %), smp, mjuknar 143°c, det mesta smälter 153 - 1s7°c, blir fest, sön- derdeles 250 - 4oo°c. ' Analys beräknat för C8H9F3N3O2P: C 35,97; H 3,40; N 15,73 %.

K Funnet: C 35,71; H 3,39; N 15,76 %.

Exemgel 13 _ N-(diaminofosfinyl)-4-(1,1-dimetyletyl)-bensamid A. N-(diklorfosfinyl)-4-(1,1-dimetyletyl)-bensamid En blandning av 75 g (0,42 mol) 4-tert.-butylbensamid, 88,1 g (0,42 mol) fosforpentaklorid och 750 ml analysren kol- tetraklorid värmdes vid 70°C tills utvecklingen av HCl nästan hade upphört. Reaktionsblandningen kyldes till 30°C och 19,5 g (0,42 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis. Efter den 20 min långa tillsatsen kyldes blandningen till 0°C, filt- rerades, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorka- des till ett ge 82 g, smp. 110 - 111°c.

B. N-(diaminofosfinyl)-4-(1,1-dimetyletyl)-bensamid En lösning av 82 g (0,28 mol) N-(diklorfosfinyl)-4- _ (1,1-dimetyletyl)-bensamid i 800 ml analysren kloroform kyldes till 0°C där 47,5 g (2,8 mol) vattenfri amoniak tillsattes.1 Fortsatt omrörning i 30 min följde tillsatsen. Den vita fäll- ningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med kallt vat-- ten och lufttorkades till att ge 48 g, smp. mjuknar 148°C, smälter 16o°c, blir fest, mörkner 2ss°c,_> 4oo°c. omkrlstel- liserades från 2500 ml destillerat vatten, med Darco, till att ge 19,3 g; Ytterligare en omkristallisation från 1000 ml destillerat vatten, med Darco, gav 12,5 g, smp. krymper 175°C, smälter vid 232°C. En tredje omkristallisation från 75 ml metanol, med Darco, gav ett utbyte av 6,1 g (9,0 %), smp. mjuk- ner 173°c, smälter 182 - 1as°c, blir fest >-4oo°c.

Analys beräknat för c11H18ü3o2P= c 51,76; H 7,11; N 16,46 s.

Funnet: C 51,96; H-7,05; N 16,35 %. 7905922-6 11 Exempel 14 N-(diaminofosfinyl)-2-naftalenkarboxamid A. N-(diklorfosfinyl)-2-naftamid En blandning av 40 g (0,23 mol) 2-naftalenkarboxamid, 48,7 g (0,23 mol) fosforpentaklorid och 400 ml analysren kol- tetraklorid värmdes vid 70°C i 30 min vid vilken tidpunkt ut- vecklingen av HCl hade upphört. Blandningen kyldes till 30°C och 11,1 g (0,23 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis.

Omrörningen fortsattes i 30 min, sedan filtrerades, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 43 g, smp. 110 - 111°c. 6 0 B. N-(diaminofosfinyl)-2-naftalenkarboxamid En lösning av 43 g (0,15 mol) N-(diklorfosfinyl)-2-naft- amid i 400 ml analysren kloroform kyldes till 0°C, där 25,4 g (1,5 mol) vattenfri ammoniak tillsattes över 20 min. Efter om- rörning i ytterligare 30 min vid 0°C filtrerades reaktionsbland- ningen, tvättades med kallt vatten och lufttorkades till att ge 33,1 g, smp. mjuknar 18000, smälter 182°C, blir fast, smälter 7400°C. Rivning i 750 ml metanol följd av rivning i varm analysren kloroform gav 23 g, smp. ;>400°C. Substansen rördes i 500 ml destillerat vatten i 36 timmar, filtrerades och luft- torkades till att ge 14 g. Upplösning i en blandning av 3500 ml metanol och 300 ml vatten försöktes. Det olösta filtrera- des varmt och lufttorkades till att ge 5,8 g (16 %Y, smp. mjuk- nar 230°C, sönderdelas 232 ~ 400°C. Ytterligare 0,9 g åter- vanns från filtratet, smp. mjuknar 232°C, sönderdelas till 4oo°c.

Analys beräknat för C11H12N3O2P: C 53,01; H 4,85; N 16,86 %.

Funnet: C 53,08; H 4,86; N 16,17 %.

Exempel 15 N-(diaminofosfinyl)-bensenacetamid A. N-(diklorfosfinyl)-bensenacetamid En suspension av 50 g (0,37 mol) fenylacetamid, 77 g (0,37 mol) fosforpentaklorid och 500 ml analysren koltetraklo- rid värmdes vid 70°C i 25 min eller tills utvecklingen av HCl- 7905922-6 12 gas upphör. Den erhållna lösningen kyldes till 30°C, varefter 17,6 g (0,37 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis. Bland- ningen rördes om vid 30°C i 30 min efter tillsatsen, filtrera- des sedan, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttor-I kades till att ge 80 g, smp. mjuknar 79°C, en del smälter 83 - 94°c, fullständigt 12o°c.

B. N-(diaminoføsfinyl)-bensenacetamid Till en suspension av 80 g (0,32 mol) N-(diklorfosfinyl)- bensenacetamid i 800 ml analysren kloroform tillsattes över 20 - 30 min 54,1 g (3,2 mol) vattenfri ammoniak medan en tem- peratur av 0°C upprätthölls. Omrörning fortsattes i 30 min, varefter fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades grundligt med kallt vatten och lufttorkades till att ge 81 g, smp. krymper 19200, mörknar 258°C, mjuknar 360°C, smälter 400°C.

Två omkristallisationer från destillerat vatten, med Darco, gav ett utbyte av 15,1 g (22 %), smp. mörknar 270°C, smälter >4oo°c.

Analys beräknat för C8H12N3O2P: C 45,07; H 5,67; N 19,71 %.

Funnet: C 44,89; H 5,66; N 19,67 %.

Exempel 16 N-(diaminofosfinyl)-2,3-dimetylbensamid A. N-(diklorfosfinyl)-2,3-dimetylbensamid En blandning innehållande 23,3 g (0,16 mol) 2,3-dimetyl-_ bensamid, 32,5 g (0,16 mol) fosforpentaklorid och 250 ml ana- lysren koltetraklorid värmdes vid 70°C i 30 min. Den erhållna lösningen kyldes till 30°C och 7,4 g (0,16 mol) 97 %-ig myr- syra tillsattes. Omrörningen fortsattes vid 30°C i 20 min, varefter kyldes till OQC, filtrerades, tvättades med analys- ren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 36,1 g, smp. ss - 9o°c. 0 B. N-(diaminofosfinyl)~2,3-dimetylbensamid _ Till en suspension av 36 g (0,14 mol) N-(diklorfosfinyl)- 2,3-dimetylbensamid i 400 ml analysren kloroform sattes 23 g (1,4 mol) vattenfri ammoniak medan en temperatur av OOC upp- rätthölls; Den vita fällningen tillvaratogs genom filtrering, \í! V) (I: Cr: \m FC; N» I oï 13 tvättades med kallt vatten och lufttorkades till att ge 22 g, smp. mjuknar 151°C, en del smälter 174°C, sönderdelas 350 - 40000. En omkristallisation från destillerat vatten, med Darco, och två omkristallisationer från metanol, med Darco, gav ett utbyte av 1,9 g (6 %), smp. mjuknar 177°C, 317°C, sönderdelas >4oo°c.

Analys beräknat för C9H14N3O2P: C 47,57; H 6,21; N 18,50 %.

Funnet: C 47,61; H 6,36; N 18,40 %.

Exemgel 17 N-(diaminofosfinyl)-3-fenoxibensamid A. 3-fenoxibensoylklorid 25 g (O,12 mol) 3-fenoxibenscesyra sattes portionsvis till 125 ml tionylklorid och värmdes vid återflöde i 2 timmar.

Lösningen destillerades för att avlägsna överskottet tionyl- klorid. 200 ml analysrent toluen tillsattes och därefter in- dunstades in vacuo till att ge 23 g röd vätska.

B. 3-fenoxibensamid En lösning innehållande 23 g (0,1 mol) 3-fenoxibensoyl- klorid och 250 ml analysren kloroform mättades med vattenfri ammoniak. Omrörning fortsattes i 30 min, varefter kyldes till 0°C och filtrerades. Produkten pulvriserades, revs i kallt vatten och ugnstorkades till att ge 21,3 g, smp. 127 - 12800.

C. N-(diklorfosfinyl)-3-fenoxibensamid En blandning innehållande 21,3 g (0,1 mol) 3-fenoxibens- amid, 20,8 g (0,1 mol) fosforpentaklorid och 250 ml analysren koltetraklorid värmdes vid 70°C i 30 min. Den erhållna lös- ningen kyldes till 3000 och 4,7 g (0,1 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis. Omrörning fortsattes i 20 min, varefter reaktionsblandningen filtrerades, tvättades med analysren kol- tetraklorid och lufttorkades till att ge 31 g, smp. 122 - 125°C.

D. N-(diaminofosfinyl)-3-fenoxibensamid Till 31 g (0,1 mol) N-(diklorfosfinyl)-3-fenoxibensamid i 300 ml analysren kloroform sattes 16,7 g (1,0 mol) vattenfri ammoniak. En temperatur av 0°C upprätthölls under tíllsatsen.

Reaktionsblandningen rördes ytterligare 30 min, filtrerades 7905922-6 14 sedan, tvättades grundligt med kallt vatten och lufttorkades.

Den till 21,5 g uppgående råa produkten omkristalliserades från 450 ml metanol, med Darco, till att ge 10,8 g (37 %), smp. 7 I krymper 17o°c, sönaeraeias 174 - 176°c.

C 53,61; H 4,85; N 14,43 %.

C 53,57; H 4,88; N 14,44 %.V Analys beräknat för C13H14N3O3P: Funnet: Exemgel 18 4-butoxi-N-(diaminofosfinyl)-bensamid A. 4-n-butoxibensoylklorid En lösning av 75 g (0,39 mol) 4-n-butoxibensoesyra i 250 ml tionylklorid värmdes under återflöde i 3 timmar. Över- skottet tionylklorid avlägsnades genom vakuumdestillation till att ge 84 g av en brunfärgad vätska.

B. 4-n-butoxibensamid En lösning av 84 g (0,39 mol) av en lösning av 4-n-but- oxibensoylklorid i 700 ml analysren kloroform kyldes till 20°C, varefter den mättades med vattenfri ammoniak. Blandningen rör- des om i 20 min till OOC, varefter den vita fällningen till- varatogs, tvättades med kallt vatten och ugnstorkades till 6o°c till att ge 76 g, smp. krymper 1so°c, smälter 162 - 164°c.

C. 4-butoxi-N-(diklorfosfinyl)-bensamid En blandning av 76 g (0,39 mol) 4-butoxibensamid, 81,9 g (0,39 mol) fosforpentaklorid och 700 ml analysren koltetraklo- rid värmdes vid 70°C i 30 min. Den erhållna lösningen kyldes till 30°C och 18,7 g (0,39 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes.

Reaktionsblandningen kyldes till 0°C, filtrerades, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 52,1 g, smp. 97 - 9s°c.

D. 4-butoxi-N-(diaminofosfinyl)-bensamid Till en blandning av 52,1 g (0,17 mol) 4-butoxi-N-(diklor- fosfinyl)-bensamid i 500 ml analysren kloroform sattes 28,6 g (1,7 mol) vattenfri ammoniak medan en temperatur av 0°C upp- rätthölls. i kallt vatten och filtrerades igen. 500 ml analysren metanol, med Darco, gav 8,9 g (19 %), smp.

Reaktionsblandningen filtrerades, återstoden revs Omkristallisation från 7905922-6 15 smälter 174 - 178°C, blir fast, mörknar 290°C, sönderdelas 280 - 4oo°c.

Analys beräknat för C11H18N3O3P: C 48,70; H 6,69; N 15,49 %.

Funnet: C 48,76; H 6,71; N 15,32 %.

Exemgel 19 N-(diaminofosfinyl)-3~fenyl-2-propenamid A. N-(diklorfosfinyl)-kanelsyraamid En blandning av 59 g (0,4 mol) kanelsyraamid, 83,5 g (0,4 mol) fosforpentaklorid och 500 ml analysren koltetraklorid värmdes vid 70°C i 25 min, vid vilken tidpunkt utvecklingen av HCl-gas hade upphört. Efter kylning till 30°C tillsattes dropp- vis 19 g (0,4 mol) 97 %-19 myrsyra. Därefter kylaes till o°c och filtrerades. Lufttorkning gav 107,5 g, smp. mjuknar 82°C, smälter ss - 9o°c.

B. N-(diaminofosfinyl)-3-fenyl-2-propenamid Till en suspension av 107 g (O,41 mol) N-(diklorfosfinyl)- kanelsyraamid i 1000 ml analysren kloroform sattes 69 g (4,1 mol) vattenfri ammoniak medan en temperatur av 0°C upprätthölls.

Den vita fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med kallt, destillerat vatten och lufttorkades. Två omkristal- lisationer från metanol, med Darco, gav ett utbyte av 9,9 g (10 %), smp. sönderdelas 184 - 189°C.

Analys beräknat för C9H12N3O2P: C 48,00; H 5,37; N 18,66 %.

Funnet: C 47,79; H 5,43; N 18,54 %.

Exemgel 20 N-diaminofosfinyl)-4-fenylbensamid A, 4-bifenylkarbonylklorid En lösning av 25 g (0,13 mol) 4-bifenylkarboxylsyra i 125 ml tionylklorid värmdes under återflöde i 2 timmar. Där- efter destillerades för att avlägsna överskottet tionylklorid, varefter 150 ml analysren toluen tillsattes. Indunstning i vakuum gav en brun fast substans, 27 g, smp. mjuknar 107°C, en del smälter 109 - 112°c, mörknar 37o°c, smälter :>4oo°c.

B. 4-fenylbensamid En blandning av 27 g (0,12 mol) 4-bifenylkarbonylklorid 7905922-6 16 och 300 ml analysren kloroform mättades med vattenfri ammoniak medan en temperatur av 20°C upprätthölls. Efter den 20 min långa tillsatsen tillvaratogs den vita fällningen, tvättades-I med kallt vatten och ugnstorkades (60°C) till att ge 23,5 g, smp. krymper 228°C, smälter 230 - 233°C. - C. N-(diklorfosfinyl)-4-fenylbensamid En blandning av 23,5 g (0,12 mol) 4-fenylbensamid, 24,8 g (0,12 mol) fosforpentaklorid och 250 ml analysren koltetraklo- rid värmdes vid 70°C tills utvecklingen av HCl-gas nästan.upp- hört. Den kyldes till 30°C och 5,7 g (0,12 mol) 97 %-ig myr- syra tillsattes droppvis. Fällningen tillvaratogs, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 3,1 g, smp. 123 - 124°c.

D. N-(diaminofosfinyl)-4-fenylbensamid Till en suspension av 31,1 g (0,1 mol) N-(diklorfosfinyl)- 4-fenylbensamid i 300 ml analysren kloroform vid 0°C sattes över 20 min 17 g (1,0 mol) vattenfri ammoniak. Fortsatt omrör- ning i 20 min följde tillsatsen. Reaktionsblandningen filtre- rades, tvättades med kallt vatten och lufttorkades. Den till 29 g uppgående råa produkten omkristalliserades från 3000 ml metanol till att ge 3,1 g (11 %), smp. sönderdelas 214 - 221°C, blir fast, sönderdelas 248 - 400°C.

Analys beräknat för C13H14N302P: C 56,72; H 5,13; N 15,27 %.

Funnet: C 56,97; H 5,19; N 15,18 %.

Exempel 21 N-(diaminofosfinyl)-2,4-dimetylbensamid A. 2,4-dimetylbensamid p En lösning av 50 g (0,3 mol) 2,4-dimetylbensoylklorid och 500 ml analysren kloroform mättades med vattenfri ammoniak medan en temperatur av 15°C upprätthölls. Omrörning skedde i 20 min, varefter filtrerades, tvättades med kallt destillerat vatten och ugnstorkades vid 6000 till att ge 29,1 g, smp. 184 - 1se°c.

B. N-(diklorfosfinyl)-2,4-dimetylbensamid En suspension av 29 g (0,19 mol) 2,4-dimetylbensamid, 79U59Z2"6 17 40,5 g (O,19 mol) fosforpentaklorid och 300 ml analysren kol- tetraklorid värmdes vid 70°C i 30 min. Lösningen kyldes till 30°C och 9,2 g (O,19 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis.

Omrörning fortsattes i ytterligare 20 min, varefter produkten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med analysren kol- tetraklorid och lufttorkades till att ge 30,5 g, smp. sönder- delas när den får stå.

C. N-(diaminofosfinyl)-2,4-dimetylbensamid Till en kyla (o°c) blandning av 30,5 g (o,11 mol) N-(di- klorfosfinyl)-2,4-dimetylbensamid i 300 ml analysren kloro- form sattes 19,5 g (1,1 mol) vattenfri ammoniak. Blandningen hölls vid 0°C i ytterligare 30 min, varefter den indunstades till torrhet in vacuo. Återstoden löstes i 250 ml kokande destillerat vatten till att ge 8,7 g, smp. mjuknar 110°C, en del smälter 136 4 1so°c, blir fast, sönaeraelas 249 - 4oo°c.

Tre omkristallisationer från metanol, med Darco, gav ett ut- byte av < 1,0 g (4 %), smp. mjuknar 175°C, mörknar 325°C, sönaeraeias till 4oo°c.

Analys beräknat för C9H14N302P: C 47,57; H 6,21; N 18,50 %.

Funnet: C 47,80; H 6,27; N 17,71 %.

Exemgel 22 N-(diaminofosfinyl)-2,4,6-trimetylbensamid A. 2,4,6-trimetylbensoylklorid En lösning av 50 g (0,3 mol) 2,4,6-trimetylbensoesyra och 150 ml tionylklorid värmdes under återflöde ii3 timmar. Överskottet tionylklorid avlägsnades genom vakuumdestillation till att ge 53,5 g av en bärnstensfärgad vätska.

B. 2,4,6-trimetylbensamid Vattenfri ammoniak sattes till en lösning innehållande 53,5 g (0,29 mol) 2,4,6-trimetylbensoylklorid i 500 ml analys- ren kloroform till ordentlig mättnad. En temperatur av 15°C upprätthölls genom den 10 min långa tillsatsen. Omrörning fortsattes i 10 min före filtrering. Den lufttorkade produk- ten revs i kallt, destillerat vatten i 30 min, filtrerades se- dan och ugnstorkades (60°C) till att ge 28 g. En omkristalli- 790592246 18 sation från 400 ml metanol, med Darco, gav 20,5 g, smp. mjuk- ner 1s9°c, smälter 191 - 194°c.

C. N-(diklorfosfinyl)-2,4,6~trimetylbensamid En suspension av 21 g (0,13 mol) 2,4,6-trimetylbensamid och 26,8 g (0,13 mol) fosforpentaklorid i 200 ml analysren kol- tetraklorid värmdes vid 70°C i 30 min. Lösningen kyldes till 30°C och 6,1 g (0,13 mol) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis.' Efter omrörning i ytterligare 20 min filtrerades, tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 20,5 g, smp. 109 - 11o°c.

D. ' N-(diaminofosfinyl)-2,4,6-trimetylbensamid Till en suspension av 20,5 g (0,07 mol) N-(diklorfosfinyl)- 2,4,6-trimetylbensamid i 200 ml analysren kloroform sattes 12,5 g (0,7 mol) vattenfri ammoniak. En temperatur av 0°C upp- rätthölls. Reaktionsblandningen rördes om 20 min efter till- satsen, filtrerades sedan, tvättades med kallt vatten och luft- torkades till att ge 14,2 g, smp. sönderdelas 259 - 400°C.

Omkristallisation från metanol två gånger, med Darco, till att ge 6,1 g (36 %), smp. mjuknar 209°C, mörknar, sönderdelas till 4oo°c.

Analys beräknat för C10H16N3O2P: C 49,79; H 6,69; N 17,42 %.

Funnet: C 49,75; H 6,73; N 16,89 %.

Exemgel 23 N-(diaminofosfinyl)-2-furankarboxamid A. N-(diklorfosfinyl)-2-furamid En blandning av 11,1 g (0,1 mol) furamid, 20,8 g (0,1 mol) fosforpentaklorid och 150 ml analysren koltetraklorid värmdes vid 70°C i 30 min eller tills utvecklingen av HCl-gas hade upphört. Därefter kylaee till 3o°c een 4,7 g (0,1 mel) 97 %-ig myrsyra tillsattes droppvis. Omrörning fortsattes i 45 min innan blandningen filtrerades. Produkten tvättades med analysren koltetraklorid och lufttorkades till att ge 17,8 g, smp. mjuknar 83°C, smälter 93 - 112°C. 79Ü5922~6 19 B. N-(diaminofosfinyl)-2-furankarboxamid Till en suspension av 40 g (0,18 mol) N-(diklorfosfinyl)- 2-furamid i 500 ml analysren kloroform sattes vid OOC över 30 min 30,7 g (1,7 mol) vattenfri ammoniak. Fällningen till- varatogs genom filtrering efter omrörning i 60 min, tvättades med kallt vatten och lufttorkades till att ge 23 g, smp. smälter 161 - 1640C, fullständigt 171°C. Omkristalliserades från 100 ml destillerat vatten, med Darco, till att ge 6,0 g (18 %), smp. mjuknar 159°C, smälter 163°C, blir fast, smälter 200 - 2o5°c.

Analys beräknat för C5H18N303P: C 31,75; H 4,26; N 22,22 %.

Funnet: C 31,79; H 4,38; N 22,32 %.

Claims

7905922-6 där nyl 20 PATENTKRAV

1. En förening med formeln o N RCNHPNH2 NH2 R är 3-pyridyl, 2-furyl, 2-naftyl, cinnamenyl, bensyl, fe- eller fenyl substituerad med 3- eller 4-nitro, 4-halo, 4-amino, 4-(lägre)-alkoxi, 4-(lägre)-alkyl, 2-metyl, 2,3-dime- tyl, 2,4-dimetyl, 2,4,6-trimetyl, 3-trifluormetyl, 4-cyano, 4-fenyl eller 3-fenoxi. att att att att att att att att att att aV

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d den är N-(diaminofosfinyl)-bensamid.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d_ av den är N-(diaminofosfinyl)-3-pyridinkarboxamid.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den är N-(diaminofosfinyl)-4-nitrobensamid.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den är N-(diaminofosfinyl)-4-fluorbensamid.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den är N-(diaminofosfinyl)-4-aminobensamid.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den är N-(diaminofosfinyl)-4-klorbensamid.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den är N-(diaminofosfinyl)-3-nitrobensamid.

9. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den är N-(diaminofosfinyl)-4-metoxibensamid.

10. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av den är N-(diaminofosfinyl)-4-metylbensamid.

11. den är N-(diaminofosfinyl)-2-metylbensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att att att att att att att att att att att att att

12. den är

13._ den är

14. den är

15. den är

16. den är

17. den är

18. den är

19. den är

20. den är

21. den är

22. den är

23. den är

24. den är 7905922-6 21 Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-4~cyanobensamid. Förening enligt krav 1, k_ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-3-trifluormetylbensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-4-(1,1-dimetyletyl)-bensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-2-naftalenkarboxamid. H Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-bensenacetamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofcsfinyl)-2,3-dimetylbensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-3~fenoxibensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-4-butoxibensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-3-fenyl-2-propenamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-4~fenylbensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-2,4-dimetylbensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)~2,4,6-trimetylbensamid. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av N-(diaminofosfinyl)-2-furankarboxamid.