JPS5899490A - リン酸アミド誘導体およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なリン酸アミド誘導体およびその製造方
法ならびにそれを含有する医薬に関するもので、更に詳
しくは一般式 ％式％（） Ｃ式中ＸおよびＹは、ともに水素原子であるか。

若しくはＸとＹが一緒になって単結合を表わす。

ｎはθ〜２の整数を示す。） で表わされる新規なリン酸アミド誘導体２およびその製
造方法寡ならびにそれらを有効成分とする尿路結石症治
療・予防剤に関するものである。

尿路結石症は、現在の泌尿器科領域において難治性疾患
の一つである。ただし、ここでいう尿路結石症としては
、腎孟、胃杯内、尿管内、膀胱内。

尿道内、＃立譲内結石症等の総称を意味する。

尿路結石をその成分別に大別すると、主なものにリン酸
結石、蓚酸結石、尿酸結石、シスチン結石等があるが臨
床的には、これらの混合型結石として確認されることも
ある。これらのうち、リン酸結石の全結石に占める□割
合は、各種統計資料から、混合型結石をも含めると約４
０〜６ｏ９６と推定され、蓚酸結石と並んで三大結石の
一つである。

す、ン酸結石症は、一般に尿路系へ感染した変形菌等の
ウレアーゼ産生菌により、尿中の尿素がアンモニアに分
解され、そのアンモニアによって尿のアルカリ化が起こ
り、その結果不溶性のリン酸マグネシウムアンモニウム
等のリン酸塩として析出して、結石となるものである〔
竹内秀雄ら、泌尿紀要２３．（７１６４７−６５１（１
９７７））。

このような尿路感染症を背景としたリン酸結石症は、池
の結石症に比して臨床的に予後が不良であるために、悪
性度の高い尿路結石症とされている。

リン酸結石症の治療法として、今日臨床的におこなわれ
ているものとしては、主として次の２つである。一つは
、外科療法による結石の除去であり、一つは、アンピシ
リン等の尿路系抗生剤等の薬物による変形菌等のウレア
ーゼ産生菌の除去である。しかしながら、前者は、リン
酸結石が、くずれ易く、もろいため完全除去が困難であ
り、また再発も高頻度であることから、外科療法にも限
界がある。後者の尿路系抗生剤等による薬物療法に関し
てはこれら抗生剤の効力が激減することは臨床基の広く
認めるところである。これは。リン酸結石の存在のため
抗生剤による菌のクリアランスがはなはだ不十分なこと
が一因と考えられる。

更に、耐性菌の出現と菌交替現象および副作用の問題か
ら、抗生剤の大量あるいは長期連続投与は好ましくなく
、抗生剤単独投与による治療では。

治療の目的を達しえていないのが現状であり、第三の治
療法が臨床家より切望されている。

その一つとして近年上述のリン酸系尿路結石発症の績構
に着目し、ウレアーゼによる尿中の尿素のアンモニアへ
の分解を特異的に阻害するヒドロ牛サム酸化合物につい
ての研究がなされている。

更にＮ−（ジアミノホスフィニル）ベンズアミドの如き
リン酸アミド誘導体（米国特許４，１８２゜８８１）も
報告されている。しかしながら、臨床的に使用できるも
のは未だ開発されておらず、優れた薬削の開発が渇望さ
れている。

本発明者等も上述の実情に鑑み２種々の化合物について
長年探索した結果１次の一般式（式中ＸおよびＹは、と
もに水素原子であるか。

若しくはＸとＹが一緒になって単結合を表わす。

ｎはθ〜２の整数を示す） で表わされるリン酸アミド誘導体が尿路結石症の予防・
治療剤として優れていることを見い出した。

すなわら、従来報告されている化合物とは構造を著しく
異にするイソプレノイド鎖を有する一般式（Ｉｌで表わ
されるリン酸アミド誘導体が９強力なウレアーゼ阻害作
用１強力な結石生成阻止作用を有し、かつ尿中移行率が
高り、シかも安全性の高い化合物であって長期連続投与
が可能であり、したがって優れた尿路結石症治療・予防
剤および腎孟腎炎治療・予防剤であることを見い出し本
発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は尿路結石症治療剤として極め
て有用で、しかも安全性の高い新規なリン酸アミド誘導
体を提供するにある。

更に本発明の目的は、尿路結石症治療剤として極めて有
用で、しかも安全性の調い新規なリン酸アミド誘導体の
Ｈ遠方法を提供するにある。

更に本発明の目的は、新規なリン酸ア゛ミドー導体を含
有する尿路結石症治療剤・腎孟腎炎治療剤を逼供するに
ある。

本発明化合物は文献未収載の新規化合物であるが、具体
的な化合物を列記すると９次のとおりである。

ｏＮ−（ジアミノホスフィニル）−３−メチル−２−ブ
テンアミド ０Ｎ−（ジアミノホスフィニル）−３−メチルブタンア
ミド ｏＮ−（ジアミノホスフィニル）−３，７ジメチルー２
−オクテンアミド ０Ｎ−（ジアミノホスフィニル）−３，７−シメチルオ
クタンアミド ０Ｎ−（ジアミノホスフィニル）−３，７，１１−トリ
メチル−２−ドブケンアミド Ｏ〜−（ジアミノホスフィニル）−３，７，１１−トリ
メチルドデカンアミド 本発明化合物の製造方法は種々考えられるが。

次に代表的な方法を記載する。

−ＰＣｌｓｔ曲 −Ｐ−Ｃ１■ ■ ｔ Ｕ 關 −Ｐ−ＮＨ，（Ｉ） 看 ＮＨ。

〔式ｆＩ）〜側において、ＩＩ、Ｘ、およりＹの定義は前記と同様の意味を有する〕

すなわち１式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸アミドに
五塩化リンを反応せしめて化合物（２）を得、これに蟻
酸を作用せしめて式鰭で表わされるリン酸クロライドを
得、最後にこれにアンモニアを反応せしめて目的物質（
Ｉ）を得る。

ｆｉｌｌ〜ｆＩ）に至る反応は１反応に関与しない溶媒
を適宜選択して使用することができるが、溶媒の一例を
あげれば、四塩化炭素、クロロホルム、エチルエーテル
、テトラヒドロフランなどをあげることができる。また
反応温度は（ＩＩ）〜■に至る反応は約−１０℃〜室温
、■〜（Ｉ）ｉＥ至る反応は約−２０℃〜２０℃で反応
をおこなうと好ましい結果が得られる。

次に本発明の効果を更に詳しく説明するために具体的な
薬理実験例を示す。

なお、対照化合物としてＮ−（ジアミノホスフィニル）
ベンズアミド（米国特許４．１８２．８８１）　Ｇ選び
９本発明化合物と比較を試みたので、その比較実験例を
も示した。

〔１〕　ウレアーゼ阻害作用 ナタマメより採取、積装したウレアーゼおよびＰｒｏｔ
ｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓのウレアーゼを使用し。

ウレアーゼの５０９６を阻害する被検化合物のモル濃度
を小橋らの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ’、２２７，４２９〜４４１　（１９７１）参
照〕と真円らの方法〔最新医学　２１（３）、　６２２
〜６２７（１９６６）参照〕により測定した。

被検化合物は以下のとおりである。

Ｏ化合物Ａ： Ｎ−（ジアミノホスフィニル）−３−メチル−２−ブテ
ンアミド ０化合物Ｂ： ・　　　　０ Ｎ−（ジアミノ本スフイニル）−３，７−シメチルー２
−オクテンアミド ０化合物Ｃ： Ｎ−（ジアミノホスフィニル）−３−メチル−ブタンア
ミド Ｏ化合物Ｄ＝ Ｎ−（ジアミノホスフィニル）　−３，７−シメチルー
オクタンアミド Ｏ対照化合物： 結果を表１に示す。

表１．　ウレアーゼ阻害作用 表１より明らかな如く本発明化合物は、いずれも強力な
ウレアーゼ阻害作用を示した。

〔２〕　尿中移行率 体重２００１１前後の８．Ｄ、系ラット（雄性）を用い
、被検化合物を各々５０”Ｆ／ｋｓ、経口投与し２４時
間後までの排泄尿のウレアーゼ阻害力を測定し、各被検
化合物の尿中移行率を小橋らの方法〔薬学雑誌９３　（
１２）、　１５６４〜１５７２　（１９７３）　　！Ｊ
、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　ｇ３．２８７〜２９３　（１９
７３）参照〕Ｋより測定した。

測定結果を表２に示す。

表２　尿中移行率 表２より明らかな如く９本発明化合物は高い尿中移行率
を示し、しかも対照化合物と比較しても優れている（Ｐ
＜０．０５）。

［３）　　Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ感染ラッ
トにおける膀胱結石生成抑制作用 体重２００ｇ前後のＳ、　Ｄ、系ラット（雌性）を用い
、膀胱内へＰｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓを接種
し。

感染を惹起せしめた。感染４日後より被検化合物　−を
連続５日間経口投与し、膀胱内に生成された結石重量を
測定した。結果を表３に示す。

表３゜ 表３より１本発明化合物は、優れた結石生成抑制作用を
仔し、更に対照化合物と比較して著しく優れていること
が明らかである。

〔４〕　急性毒性 Ｓ、Ｄ、系ラット、８週令雄雌性を用いて被検化合物（
０，５９６カルボキシメチルセルロースに懸濁）を経口
投与して測定した。

測定結果を表４に示す。

表４．急性毒性（ＬＤＩ＠） 表４より本発明化合物の代表化合物である化合物人の毒
性は著しく低（安全性が高いことが確認された。

以上の薬理実験の結果より本発明化合物は強力なウレア
ーゼ阻害作用を有し、かつ尿中移行率も高り、シたがっ
てそれに基づく顕著な結石生成抑制作用を有し、尿路結
石症の治療剤として有用である。更に重要なことには９
本発明化合物は毒性が著しく低く、安全性の高い薬剤で
あるので、尿路結石症の治療には連続投与が余儀なくさ
れるが。

本発明化合物は理想的な尿路結石症の治療剤といえる。

本発明の化合物は、単独で優れた尿路結石症治療効果を
有するが、もちろん他の尿路系抗菌剤。

例えばアンピシリン、スルファメトキすゾール。

スルフィツメゾール、スル７アメトピラジン、ニトロ７
ラントイン等と併用することも可能である。

更に、臨床的に変形菌等のウレアーゼ産生菌感染による
腎孟腎炎は、尿中の尿素の分解によって生じるアンモニ
アの毒性が原因となり重篤化するものであるといわれて
いるが１本発明の化合物は。

この種の腎孟腎炎の治療剤としても有用である。

この際同様番ζ上述した尿路系抗菌剤と併用することも
可能である。

本発明の化合物を尿路結石症治療剤、腎孟胃炎治療剤と
して使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋
肉内、皮下、静脈内、坐薬等）により投与される。投与
量は、症状により異なるが通常成人１日当り２０〜３，
０００”？、好ましくは５００〜１，５００”ｆである
。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤　＊粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、坐薬等の剤型とする。

すなわち、！日用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤１着色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法により錠
剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。

賦形薬としては例えば、乳糖、コーンスターチ。

白檀、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルエーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。

ゼラチン、シェラフク、ヒドロキシプａビルセルロース
、しドロキシプロピルスターチ、ホリヒニルピロリドン
、白糖、ソルビットなどが、崩壊剤としでは例えば、デ
ンプン、寒天、ゼラチン末。

結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム
、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、
滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウふ、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等
が９着色剤としては医薬品に添加することが許可されて
いるものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳
、　芳香ｔ。

八ツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤
９ｗ４粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。

また経口用液状製剤を調製する場合には主薬に必要によ
り矯味矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、常法によ
りシロップ剤などにすることかできる。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりＰｉ（！
ＩＩ整剤、緩衝剤、−濁化剤、溶解補助剤、安定化剤９
等張化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤とする。

懸濁化剤としては１例えばメチルセルロース。

ホリソルペート８ｏ、ヒドロキシエチルセルロース、ア
ラビアゴム、トラガント末、カルボ牛ジメチルセルロー
スナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート等が、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０．ニコチン酸アミド
、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグ
ロゴール。

ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等が、安定化剤としては
例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリｆ）ｊａ
、ｘ−チル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸
エチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェ
ノール、クレゾール、クロロクレゾール等をあげること
ができる。

次に本発明を更に具体的に詳述するため、実施例をあげ
るが本発明がそれのみに限定されないことはいうまでも
ない。

実施例１ ２−ブテンアミド ３−メチル−２−ブチナミド１Ｏｆを無水のテトラヒド
ロ７ラン３５０−に溶かし、−１０℃に冷却下、五塩化
りン２０ｆを加え、３０分間撹拌する。次いでこれに−
ｌＯ℃で９９％蟻酸４．６９を滴下し、２０℃で３０分
間撹拌する。次に反応液を吸引濾過し、炉液を一２０℃
冷却下でアンモニアガスを通じる。室温にもどし、３０
分間撹拌した後、結晶を炉取し、温メタノール１００−
で２回抽出する。抽出液を一２０℃に冷却し析出した結
晶を濾過する。これをメタノール１００−で再結晶し、
標題化合物５，５ｇを得る。

■　融点：１８０℃（分解） ■　元素分析値：　Ｃ，Ｈｌ、Ｎ、Ｕぼ・百Ｈ，０とし
てＣＨＮ　　　　Ｐ 理論値（ホ）　３２．２６　６．９９　２２．５８　１
６．６４実測値（至）　３２．１６　６．８７　２２８
５　１６．４７１６６０　（Ｃ−Ｃ）、　３１００〜３
４００（Ｎ　Ｈ）■Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ａｖｉ、　ＤＭＳＯ
）　　：２．８０（３Ｈ，二重線） ２．１０（３Ｈ，二重線） ４．０４　（４Ｈ，−重線） ５゜８２（ＩＨ，−重線） ８．８５　（Ｉ　Ｈ，−重線） タンアミド ３−メチルブタナミド１４ｊＦを四塩化炭Ｊｉ３００−
にとかし、室温で五塩化リン１４Ｆを加え、３０分間撹
拌する。これに９９％蟻酸３．１９を滴下し室温で３０
分撹拌する０次いで一２０℃に冷却下アンモニアガスを
通じ、室温で３０分間撹拌する。

結晶を枦取し、メタノール１００ｙｄで温時抽出する。

抽出液を濃縮し、メタノールで再結晶して標題化合物８
ｇを得る。

■　融　点＝１７０℃（分解） Ｑ）冗索分析値：Ｃ蓼Ｈ，，Ｎ！Ｕ宏Ｐ・百Ｈ３０とし
てＣＨＮ　　　　　　Ｐ 理論値−３１，９２＆０４　２２．３３　１６．４６実
測値（へ）　３１．７７　８．１６　２２．５１　１６
．２５（３）１．ルー　（ａｌＩ）　、　１２００　（
Ｍ）、　１６２０　（、！！、）。

３１００〜３４００　（ＮＨ） ■　Ｎ、Ｍ、ル、（ζ値、ｉＪＭ８０）：０．８０〜０
．８８（６１（、二重線）１．８０〜１．９４　（Ｌ　
Ｈ，多重線）１．９８〜２．００（２）１．二重線）３
．９０（４Ｈ，−重線） ８．８０　（１）１．−重線） 実施例３ ３．７−シメチルー２−オクテナミド２（ｌを無水のテ
トラヒドロフラン６００１．ｌにとかし、−１０℃に冷
却下、五塩化リン２４．６Ｎを加え３０分撹拌する。こ
れ、に−１０℃で９９９６蟻酸５．４ｆを滴下後、室温
で３０分間撹拌し０次いで一２０℃に冷却下、アンモニ
アガスを導入し、室温で３０分撹拌する。反痣液を濾過
し、ろ液を濃縮し、メタノール１０１００ｌで再結晶し
標題化合物を得る。

（１ｆ融点＝１５９℃ （？）　元素分析値：　ｃ、、ｎ、、Ｎ、ｕ、ｐ　＊−
ＬＨ，ＵＣ）ｉＮ　　　　Ｐ 理論値５４！Ａ４６．８６　９．０５　１６．４０　１
２．０８実測値（ホ）　４６．７０　９．１？　　１６
．６１　１２．０１１６６０　（Ｃ−Ｃ）　、　３１０
０〜３４００（Ｎ山 ■　Ｎ、Ｍ、Ｒ，（−値、Ｌ）Ｍ２Ｏ）：０．８４〜０
．９０（６Ｈ，二重線） １．００〜２．００　（７）１．多重線）２．０８（３
Ｈ，−重線） ３．９６（４）１．−重線） ５．７６　（ｌ　）ｌ、−重線） ８．７６　（Ｉ　Ｈ，−重線） 実施例４ ３．７−シメチルオクタナミド８ｆを四塩化炭素１００
−にとかし、室温で五塩化リン９．７ｇを加え、３０分
撹拌する。これに室温で９９９６蟻酸２．２１を滴下し
、゛３０３０分撹拌。次いで一２０℃に冷却下、アンモ
ニアガスを導入し、更に室温にもどした後３０分間撹拌
する。結晶を枦取し。

メタノール１００−で温時抽出し、濃縮残渣をメタノー
ル３０−で再結晶して標題化合物３，９ｆを得る。

■融点：１５５℃ ■　元素分析値：Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、ｕ、ｒ−１ｕ、ｏと
してＣＨＮ　　　　　　Ｐ 理論値（ト）　４６，５０　９．７６　１６．２７　１
１．９９実関値（４）　４６．３５　９．８？　　１６
．４２　１１．７７３１００〜３４００　（ＮＨ） ■　Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｊ値、ＤＭ８０）：０．８０〜０．
８６　（９）１．二重線）１．００〜２．２０（ＩＯＨ
，多重線）３．９０（４Ｈ，−重線） ８．９０　（Ｉ　Ｈ，−重線） 実施例５ ３．７．１１−）サメチル−２−ドデケナミド２０ｆを
無水のテトラヒＰロアラン３００−にとかし。

−１０℃に冷却下五塩化リン１７．４１を加え、３０分
間撹拌する。これ番【９９％蟻酸３．８ｆを滴下した後
、室温で３０分間撹拌する。次いで一２０℃に冷却下、
アンモニアガスを導入し、更に室温にもどした後３０分
間撹拌する。反応液を濾過し。

炉液を濃縮した後、残液をメタノール３００−で再結晶
して標題化合物５．Ｏｆを得る。

０）融点：１３４℃ ■　元素分析値：　Ｃ５ｓｋｉｓｓ　Ｎｓ　Ｕｔ　Ｐ　
−’　Ｉｔ　ＵとしてＨＮＰ 理論値　　５５．１９　１０．１９　１２．８７　９．
４９実測値　　ｓｇ、ｏｔ　　１ｏ、ａｏ　　１２．９
９　９．２８１６６０　（Ｃ−Ｃ）、３１００〜３４０
０（ＮＨ） ■　Ｎ、Ｍ、Ｌ（−値、ＤＭＳＯ）　　：０．８２〜０
．８８　（９Ｈ，二重線）１．００〜２．０４　（１４
Ｈ，多重線）２．０８（３Ｈ，−重線） ３．９８　（４Ｈ，−重線） ５．８０　（Ｉ　Ｈ，−重線） 、＆７４　（１１４，−重線） 実施例６ ３、？、１１−）リメチルドデカナミド８．５ｇを四塩
化炭素１００−にとかし、室温で五塩化リンフ、３ｆＩ
を加え、３０分撹拌する。これに室温で９９９６蟻酸１
．６ｆを滴下し３０分間撹拌する。次いて一２０℃に冷
却下、アンモニアガスを通じた後、室温にもどし更に３
０分間撹拌する。反応液を濾過し、ｔｐ液を濃縮した後
、残渣をメタノール２０Ｍｄで再結晶して標題化合物４
．Ｏｆを得る。

■融点＝１３２℃ ■　元素分析値：　Ｃ，、ｌ（、Ｎ、０．Ｐ・−！−Ｈ
，ＵとしてＨＮＰ 理論値−５４，８６１０，７４１２，７９９，４３実測
値−５４，６２１０，８６１２，９０９，２２３１００
〜３４００　（ＮＨ） ■　Ｎ、Ｍ、Ｒ，（＃値、ＤＭ８０）：０．８０〜０．
８６　（１２）（、二重線）１．００〜２．２０　（１
７Ｈ，多重線）３．９０（４Ｈ，−重線） ８．８２　（１）１．−重線）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 は）一般式 ％式％ （式中ＸおよびＹは、ともに水素原子であるか。 若しくはＸとＹが一緒になって単結合を表わす。 ｎは０〜２の整数を示す） で表わされるリン酸アミド誘導体。 （２）−化合ｍがＮ−（ジアミノホスフィニル）−３−
   メチル−２−ブテンアミドである特許請求の範囲第１項
   記載のリン酸アミド誘導体。 Ｔ３）　　化合物がＮ−（ジアミノホスフィニル）−３
   −メチルブタンアミドである特許請求の範囲第１項記載
   のリン酸アミド誘導体。 （４１化合物がＮ−（ジアミノホスフィニル）−３，７
   −シメチルー２−オクテンアミドである特許請求の範囲
   第１項記載のリン酸アミド誘導体。 （５）　　化合物かへ−（ジアミノホスフィニル）−３
   ，７−シメチルオクタンアミドである特許請求の範囲第
   １項記載のリン酸アミド誘導体。 （６）　　化合物がＮ−（ジアミノホスフィニル）−３
   ，７，１１−）サメチル−２−ドデケンアミドである特
   許請求の範囲第１項記載のリン酸アミド誘導体。 （７）化合物がＮ−（ジアミノホスフィニル）−３，７
   ，１１−）リメチルドデカンアミドである特許請求の範
   囲ｓ１項記載のリン酸アミド誘導体。 ｌ８）一般式 Ｃｔ （式中ＸおよびＹは、ともに水素原子であるか。 若しくはＸとＹが一緒になって単結合を表わす。 ｎはＯ〜２の整数を示す） で表わされるリン酸クロライドをアンモニアと反応させ
   ることを特徴とする。 一般式 ％式％ （式中ｎ、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で表わさ
   れるリン酸アミド誘導体の製造方法。 （９）　　一般式 （式中ＸおよびＹは、ともに水素原子であるか。 若しくはＸとＹか一緒になって単結合を表わす。 ｎはθ〜２の整数を示す） で表わされる化合物を蟻酸と反応せしめて。 一般式 （式中、ｎ、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で表わ
   されるりン酸クロライドを得９次いで該化合物をアンモ
   ニアと反応させることを特徴とする一般式 ％式％ Ｃ式中ｎ、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で表わさ
   れるリン酸アミド誘導体の製造方法。 ０ω　一般式 Ｃ式中ＸおよびＹは、ともに水素原子であるか。 若しくはＸとＹが一緒になって単結合を表わす。 ｎはＯ〜２の整数を示す） で表わされるカルボン酸アミドを五塩化リンと反応せし
   めて、一般式 （式中ｎ、ＸおよびＹは、前記の意味を有する）で表わ
   される化合物を得９次いで該化合物を蟻酸と反応せし、
   めで、一般式 （式中ｎ、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で表わさ
   れるリン酸クロライドを得１次いで該化金物をアンモニ
   アと反応させることを特徴とする一般式 ％式％ （式中ｎ、ＸおよびＹは前記の意味を有する）で表わさ
   れるリン酸アミド誘導体の製造方法。 ａｌ）一般式 ％式％ Ｃ式中ＸおよびＹは、ともに水素原子であるか。 若しくはＸとＹが一緒になって単結合を表わす。 ｎはθ〜２の整数を示す） で表わされるリン酸アミド誘導体を有効成分とする尿路
   結石症治療・予防剤。 ０り一般式 ％式％ （式中ＸおよびＹは、ともに水素原子であるか。 若しくはＸとＹが一緒になって単結合を表わす。 ｎはθ〜２の整数を示す）