JP2700473B2 - ４−チアゾリン−カルボン酸誘導体、その製造法、並びに気管支分泌促進用および肝臓保護用製薬組成物 - Google Patents
４−チアゾリン−カルボン酸誘導体、その製造法、並びに気管支分泌促進用および肝臓保護用製薬組成物Info
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- JP2700473B2 JP2700473B2 JP16794588A JP16794588A JP2700473B2 JP 2700473 B2 JP2700473 B2 JP 2700473B2 JP 16794588 A JP16794588 A JP 16794588A JP 16794588 A JP16794588 A JP 16794588A JP 2700473 B2 JP2700473 B2 JP 2700473B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な４−チアゾリン−カルボン酸誘導
体、即ち、下記式（Ｉ）で表わされるＮ−カーボエトキ
シ−４−チアゾリン−カルボン酸 ならびにその薬学的に許容された塩、特に、アルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、又はリシン、アルギニン、
オルニチン等の塩基性アミノ酸塩に関する。
体、即ち、下記式（Ｉ）で表わされるＮ−カーボエトキ
シ−４−チアゾリン−カルボン酸 ならびにその薬学的に許容された塩、特に、アルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、又はリシン、アルギニン、
オルニチン等の塩基性アミノ酸塩に関する。
式（Ｉ）の化合物（以下、YS795と称す。）は、気腫
や肺線維症等の呼吸系統の慢性ならびに急性の罹患の処
理や、分泌物の減少や増大に特徴づけられる病理条件の
全てに有効となる価値ある治療特性を有することが判明
した。さらに、本発明化合物は、肝臓保護活性を有す
る。
や肺線維症等の呼吸系統の慢性ならびに急性の罹患の処
理や、分泌物の減少や増大に特徴づけられる病理条件の
全てに有効となる価値ある治療特性を有することが判明
した。さらに、本発明化合物は、肝臓保護活性を有す
る。
化合物（Ｉ）は、アルカリ金属重炭酸塩または他の塩
基の存在下、アセトン等の無水非極性溶媒中、４−チア
ゾリジン−カルボン酸とクロロ炭酸エチルを反応するこ
とにより調製される。
基の存在下、アセトン等の無水非極性溶媒中、４−チア
ゾリジン−カルボン酸とクロロ炭酸エチルを反応するこ
とにより調製される。
反応は、好ましくは、室温乃至溶媒の還流温度の範囲
の温度で行われる。塩は、沈澱や凍結乾燥等の通常の方
法により得られる。
の温度で行われる。塩は、沈澱や凍結乾燥等の通常の方
法により得られる。
以下に、本発明を実施例に基づき説明するが、本発明
は、これに限定されるものではない。
は、これに限定されるものではない。
実施例 重炭酸ナトリウム11gとクロル炭酸エチル13gを13.3g
の４−チアゾリン−カルボン酸のアセトン溶液100mlに
加えた。
の４−チアゾリン−カルボン酸のアセトン溶液100mlに
加えた。
反応液を２時間還流後、一晩放置した。かくして、エ
ーテル／石油エーテル混合物（50:50）より結晶化し得
る化合物を得た。
ーテル／石油エーテル混合物（50:50）より結晶化し得
る化合物を得た。
この化合物は、84乃至87℃で溶融し、水には不溶であ
るが、一般の有機溶媒には可溶であった。
るが、一般の有機溶媒には可溶であった。
元素分析 C7H11NO4Sとして（M.W.＝205.142） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 40.97 5.40 6.82 実測値 41.03 5.43 6.73 この化合物の構造は、分光分析データにより確認し
た。
た。
IRスペクトル （ヌジョールマル中；吸収帯の値はcm-1で表わす。） Ｏ−Ｈ br 3,600−3,300 Ｃ＝Ｏ 酸 1,740 Ｃ＝Ｏ ウレタン 1,670 H1NMRスペクトル （ヌジョールマル中；内部標準液＝TMS;プロトンの化学
シフト値はδで表わす。） 1,2 （t,3H,CH3−CH2O）； 3,3 （d,2H,−Ｓ−CH2−CH）； ４−4,7 （m,5H,CH3−CH2−O;N−CH2−S;CH2−CH−COO
H）； 4,9 （s,1H,OH可動性）。
シフト値はδで表わす。） 1,2 （t,3H,CH3−CH2O）； 3,3 （d,2H,−Ｓ−CH2−CH）； ４−4,7 （m,5H,CH3−CH2−O;N−CH2−S;CH2−CH−COO
H）； 4,9 （s,1H,OH可動性）。
かくして得られた化合物に関し、下記の薬物毒性テス
トを行った。
トを行った。
１） 急性毒性 YS795の急性毒性を、ラットおよびネジミを用いて、
経口ならびに腹腔内投与の後、調べた。
経口ならびに腹腔内投与の後、調べた。
LD50は、Litchfied＆Wilcoxonの方法（J.Pharmacol.E
xp.Therap.96,99−118,1949を参照。）に従って決定し
た。
xp.Therap.96,99−118,1949を参照。）に従って決定し
た。
結果を第１表に示す。
２ ）エラスターゼ抑制活性 豚の膵臓エラスターゼ活性についての“生体外（In vi
tro）”効果 YS795によるエラスターゼ活性の抑制は、D.A.Hall＆
S.El Rideの方法（Methods of connective tissue rese
arch,Ioyson−Bruvvers Lid.;Oxford−1976を参照。）
ならびにR.M.Senior等の方法（Elastine and elastic T
issue,Plenum Press,pp.249−254,New York−1977を参
照。）に従って評価した。
tro）”効果 YS795によるエラスターゼ活性の抑制は、D.A.Hall＆
S.El Rideの方法（Methods of connective tissue rese
arch,Ioyson−Bruvvers Lid.;Oxford−1976を参照。）
ならびにR.M.Senior等の方法（Elastine and elastic T
issue,Plenum Press,pp.249−254,New York−1977を参
照。）に従って評価した。
材料と方法： 上記文献に記載されたD.A.Hallの方法は、豚の膵臓エ
ラスターゼを用いて分解した後、可溶化された基質の量
を測定することを基本とする。
ラスターゼを用いて分解した後、可溶化された基質の量
を測定することを基本とする。
試薬： エラスターゼ:pH8.8のトリス−HCl中に溶解した、結晶
化メルク社（Merck）豚膵臓エラスターゼ（PPE） 基質：メトキシスクシニル−１−アラニル−１−アラニ
ル−１−プロピル−１−バニリン−ｐ−ニトロアニリド
（シグマ社） 緩衝液:0.1MのHepes溶液;0.5M NaCl;10％ジメチルスル
フォキシド（DMSO）;pH7.5 エラスターゼ反応の動力学： エラスターゼ抑制作用を評価するための最適条件を述
べるために、エラスターゼ基質反応の動力学を前もって
調査した。反応は分光測定器（410nm）により検出し
た。吸光度の増加は、エラスターゼにより加水分解され
た基質の量に比例する。種々の酵素濃度を用いて得られ
た結果によると、YS795の効果を調べるために0.2μＭの
エラスターゼ濃度を用い、そして酵素により加水分解は
２時間20分後に停止した（反応温度＝26℃）。
化メルク社（Merck）豚膵臓エラスターゼ（PPE） 基質：メトキシスクシニル−１−アラニル−１−アラニ
ル−１−プロピル−１−バニリン−ｐ−ニトロアニリド
（シグマ社） 緩衝液:0.1MのHepes溶液;0.5M NaCl;10％ジメチルスル
フォキシド（DMSO）;pH7.5 エラスターゼ反応の動力学： エラスターゼ抑制作用を評価するための最適条件を述
べるために、エラスターゼ基質反応の動力学を前もって
調査した。反応は分光測定器（410nm）により検出し
た。吸光度の増加は、エラスターゼにより加水分解され
た基質の量に比例する。種々の酵素濃度を用いて得られ
た結果によると、YS795の効果を調べるために0.2μＭの
エラスターゼ濃度を用い、そして酵素により加水分解は
２時間20分後に停止した（反応温度＝26℃）。
YS795をDMSO中に、最終濃度1.5M（標準溶液）で溶解
した。この溶液18.5μを、18.5μのエラスターゼ溶
液（0.25mg/ml）および緩衝液883μに加えて、最終容
量920μの反応液を得た。この液中にはエラスターゼ
が0.2μＭ、基質が0.1mM、およびYS795が30mμ含まれ
た。
した。この溶液18.5μを、18.5μのエラスターゼ溶
液（0.25mg/ml）および緩衝液883μに加えて、最終容
量920μの反応液を得た。この液中にはエラスターゼ
が0.2μＭ、基質が0.1mM、およびYS795が30mμ含まれ
た。
別の濃度のYS795を、標準溶液をDMSOで希釈すること
により試験した。そのパーセントは最終反応液中で一定
であった。抑制活性を、加水分解された基質の量に比例
する光学密度の変化に基づいて計算した。
により試験した。そのパーセントは最終反応液中で一定
であった。抑制活性を、加水分解された基質の量に比例
する光学密度の変化に基づいて計算した。
YS795は、IC50（50パーセント不能化濃度）が11mMと
高いエラスターゼ抑制活性を有することが立証された。
高いエラスターゼ抑制活性を有することが立証された。
３） 抗気腫活性 〔ハムスターにおける豚の膵臓エラスターゼより誘起さ
れた気腫〕 YS795のエラスターゼの点滴注入によって生じる気腫
の抑制効果について、Stone P.J.等の方法（Am.Rev.Res
pir.Dis.,124/1,1981を参照。）ならびにYu等の方法（E
lastin and elastic tissuse.Plenum Press,New York,1
977を参照。）に従って検討した。
れた気腫〕 YS795のエラスターゼの点滴注入によって生じる気腫
の抑制効果について、Stone P.J.等の方法（Am.Rev.Res
pir.Dis.,124/1,1981を参照。）ならびにYu等の方法（E
lastin and elastic tissuse.Plenum Press,New York,1
977を参照。）に従って検討した。
材料と方法 体重が100乃至120gのハムスター16頭を４ケのグルー
プ（グループA,B,Cおよびコントロール）に分け、下記
のように処理した。
プ（グループA,B,Cおよびコントロール）に分け、下記
のように処理した。
（グループＡ） 100mg/kgのYS795を投与後、１時間後に、豚の膵臓エ
ラスターゼ0.1mgを気管内注入。
ラスターゼ0.1mgを気管内注入。
（グループＢ） エラスターゼ注入後、１時間後に、YS795を投与。
（グループＣ） エラスターゼ注入後、４時間後に、YS795を投与。
（コントロール） エラスターゼ注入後、１時間後に、生理食塩水を投
与。
与。
所定時間後（72時間後と12日後）、供試動物をペント
バルビトールの腹腔内麻酔後、これを殺した。肺に気管
から管を挿入し、固定した。
バルビトールの腹腔内麻酔後、これを殺した。肺に気管
から管を挿入し、固定した。
その後、肺部分の形態的、体型的分析を顕微鏡を用い
て行った。
て行った。
得られた結果から、YS795が、豚の膵臓エラスターゼ
から誘起される肺気腫を拮抗する作用があることが判
る。
から誘起される肺気腫を拮抗する作用があることが判
る。
かかる結果は、エラスターゼ注入前にYS795を投与し
た場合に、より顕著であった。
た場合に、より顕著であった。
４） 膠原酵素抑制活性 YS795の膠原酵素抑制効果について、C.L.Hu,G.Crombi
e ＆ C.Franzeblauの方法（Analyt.Biochem.88,638,197
8を参照。）に従って評価した。
e ＆ C.Franzeblauの方法（Analyt.Biochem.88,638,197
8を参照。）に従って評価した。
材料と方法 上記の文献に記載されたHu外による方法は、ニューイ
ングランド膠原酵素検定法を適切に変更した方法であ
る。
ングランド膠原酵素検定法を適切に変更した方法であ
る。
14C−膠原質（Ｉ−型、米国セントルイスのシグマ社
販売）を、5000dpm/mlの濃度で、YS795と共に又はYS795
なしで、４℃にて２時間、0.5mlのpH7.6の50mM Tris−
HCl、10mM CaCl2およびい20mM NaClから成る培養基中
で予備培養した。上記培養基中のテスト用生成物を6mM
から30mMまで変えた。
販売）を、5000dpm/mlの濃度で、YS795と共に又はYS795
なしで、４℃にて２時間、0.5mlのpH7.6の50mM Tris−
HCl、10mM CaCl2およびい20mM NaClから成る培養基中
で予備培養した。上記培養基中のテスト用生成物を6mM
から30mMまで変えた。
クロストリジウム ヒストリチクス菌（Clostridium
histolithicum）からのIII−型膠原質（シグマ社販売）
10μｇを上記混合物に加え、1.5時間後に、45μの12N
HClと28.5μのホスホタングステン酸（100μg/ml）
を加えることにより、反応を阻止した。４℃で30分後、
混合物を1000×ｇで15分間遠心分離し、上澄液をInstag
el（パッカード社のシンチレーター）10ml中で計数し
た。
histolithicum）からのIII−型膠原質（シグマ社販売）
10μｇを上記混合物に加え、1.5時間後に、45μの12N
HClと28.5μのホスホタングステン酸（100μg/ml）
を加えることにより、反応を阻止した。４℃で30分後、
混合物を1000×ｇで15分間遠心分離し、上澄液をInstag
el（パッカード社のシンチレーター）10ml中で計数し
た。
YS795は、IC50が15mMと高いエラスターゼ抑制活性を
有することが立証された。
有することが立証された。
５） 気管支分泌促進活性 気管支分泌促進活性について、Mawatariの方法（『医
薬品の去痰作用に関する実験研究』（“Experimental s
tudies on the expectorantaction of several drug
s"）Kagoshima Kaigaken Igaken Zasshi 27,561,1976を
参照。）に従って、フルオレセインナトリウム試験によ
り評価した。すなわち、この試験は、呼吸器から排出さ
れるフルオレセインナトリウムの量を定量することによ
って行われるもので、分泌が多いと、排出されるフルオ
レセインナトリウムの量も高い。従って、呼吸器の分泌
を増大する化合物はどんなものでも、フルオレセインナ
トリウム排出量の増加を引き起こし、これにより容易に
計測することができる。
薬品の去痰作用に関する実験研究』（“Experimental s
tudies on the expectorantaction of several drug
s"）Kagoshima Kaigaken Igaken Zasshi 27,561,1976を
参照。）に従って、フルオレセインナトリウム試験によ
り評価した。すなわち、この試験は、呼吸器から排出さ
れるフルオレセインナトリウムの量を定量することによ
って行われるもので、分泌が多いと、排出されるフルオ
レセインナトリウムの量も高い。従って、呼吸器の分泌
を増大する化合物はどんなものでも、フルオレセインナ
トリウム排出量の増加を引き起こし、これにより容易に
計測することができる。
体重が100乃至200gの雄のウィスター・ラットを、水
のみを与える断食を18時間行った後、100mg/kgの投与量
でYS795を経口投与した。比較として、同じ投与量のカ
ルボキシメチルシステインを経口投与した。
のみを与える断食を18時間行った後、100mg/kgの投与量
でYS795を経口投与した。比較として、同じ投与量のカ
ルボキシメチルシステインを経口投与した。
処理後30分後に、フルオレセインナトリウムを皮下注
射した。30分後に、供試動物は出血により死亡した。呼
吸器全体を取り出し、フルオレセインナトリウムのパー
セントを評価した。結果を第２表に示す。
射した。30分後に、供試動物は出血により死亡した。呼
吸器全体を取り出し、フルオレセインナトリウムのパー
セントを評価した。結果を第２表に示す。
６） 肝臓保護活性 YS795の肝臓保護活性について、Sanna等の方法（Expe
rientia;32（１）;91,1976を参照。）に従って、四塩化
炭素により誘起される肝中毒試験によって、Ｎ−アセチ
ルシステインと比較評価した。
rientia;32（１）;91,1976を参照。）に従って、四塩化
炭素により誘起される肝中毒試験によって、Ｎ−アセチ
ルシステインと比較評価した。
体重が268乃至346gの雄のウイスター・ラットを、水
のみを与える断食を18時間行った後、YS795およびＮ−
アセチルシステインをそれぞれ100mg/kgの投与量で腹腔
内投与した。一方、コントロールとしては、キャリアの
みを与えた。
のみを与える断食を18時間行った後、YS795およびＮ−
アセチルシステインをそれぞれ100mg/kgの投与量で腹腔
内投与した。一方、コントロールとしては、キャリアの
みを与えた。
投与後15分後、供試動物に、0.15ml/mkの四塩化炭素
を経口投与した。
を経口投与した。
24時間、エーテル麻酔による出血で、供試動物は死亡
した。
した。
結果を第３表に示す。
７） 薬理 体重200乃至220gの雄のCD−COBSラットを用い、等モ
ル量のYS795（100mg/kg）と４−チアゾリジン−カルボ
ン酸（65mg/kg）を経口又は腹腔内投与した。
ル量のYS795（100mg/kg）と４−チアゾリジン−カルボ
ン酸（65mg/kg）を経口又は腹腔内投与した。
処理後１時間後、供試動物を断首により殺した。血液
をヘパリン化した試験管に採取し、3500rpmで10分間遠
心分離にかけ、血漿を調製した。肝臓、肺、腎臓ならび
に脳の細胞組織を、0.05Mのリン酸塩緩衝液中に均質化
した。
をヘパリン化した試験管に採取し、3500rpmで10分間遠
心分離にかけ、血漿を調製した。肝臓、肺、腎臓ならび
に脳の細胞組織を、0.05Mのリン酸塩緩衝液中に均質化
した。
細胞濃縮物を、ガスクロ分析にて調べた。
結果は、次の通りであった。
１） YS795は、そのままで経口ならびに腹腔内投与の
両者でよく吸収され、次いで、Ｎ−チアゾリジン−カル
ボン酸に代謝される。血漿の濃厚ピークは、投与後、１
時間と２時間の間に達成される。そして、YS795は、そ
のままで12時間後まで観測される。
両者でよく吸収され、次いで、Ｎ−チアゾリジン−カル
ボン酸に代謝される。血漿の濃厚ピークは、投与後、１
時間と２時間の間に達成される。そして、YS795は、そ
のままで12時間後まで観測される。
２） YS795は、検査した全ての細胞に存在し、それ
は、YS795それ自身およびチアゾリジン−カルボン酸の
両者として観測される。
は、YS795それ自身およびチアゾリジン−カルボン酸の
両者として観測される。
３） 臓器の濃縮物の確認から、YS795構造は、肝臓お
よび肺に対して著しい向性をもったキャリヤとして作用
することが推測できる。すなわち、YS795で処理した場
合、薬量が、チアゾリジン−カルボン酸の場合に較べて
はるかに高いものであった。
よび肺に対して著しい向性をもったキャリヤとして作用
することが推測できる。すなわち、YS795で処理した場
合、薬量が、チアゾリジン−カルボン酸の場合に較べて
はるかに高いものであった。
８） 臨床試験 耐性および粘液調整活性を調べるために、慢性気管支
炎に侵された入院中の患者に対して、YS795カプセルを
投与した。
炎に侵された入院中の患者に対して、YS795カプセルを
投与した。
５人の男性ならび５人の女性、計10人の患者は、何れ
も65乃至70才の患者で、喫煙者、非喫煙者であった。こ
れらの患者に対して、朝、昼、晩の食後３回、300mgのY
S795カプセルを４週間にわたって投与した。
も65乃至70才の患者で、喫煙者、非喫煙者であった。こ
れらの患者に対して、朝、昼、晩の食後３回、300mgのY
S795カプセルを４週間にわたって投与した。
これらの患者に対しては、粘液溶解作用、気管支機能
作用、ステロイド様やバルサム様作用を有するような薬
物の投与は禁止したが、利尿剤、低血症性治療薬、抗糖
尿病治療薬、血管拡散剤、抗生素剤といった薬物の投与
に基づく合併症の治療については継続された。
作用、ステロイド様やバルサム様作用を有するような薬
物の投与は禁止したが、利尿剤、低血症性治療薬、抗糖
尿病治療薬、血管拡散剤、抗生素剤といった薬物の投与
に基づく合併症の治療については継続された。
処理の前後で、血液、肝臓および腎臓機能に関するYS
795の副作用について評価すべく試験が行われ、また、
処理中は、心拍数ならびに動脈圧のチェックが行われ
た。
795の副作用について評価すべく試験が行われ、また、
処理中は、心拍数ならびに動脈圧のチェックが行われ
た。
４週間の処理後、下記の結果が観測された。
ａ） 毎日３カプセルの投与で、YS795は、胃に対して
は良好な耐性を示した。
は良好な耐性を示した。
ｂ） 処理前後の実験室内の試験の結果、YS795は、血
液、肝臓および腎臓機能に対して影響しないことが判明
した。
液、肝臓および腎臓機能に対して影響しないことが判明
した。
ｃ） 動脈圧や心拍数に対して、臨床的に重大な影響は
発現しなかった。
発現しなかった。
ｄ） 副作用がないことにより、YS795を長期の治療に
使用することができることが判った。
使用することができることが判った。
ｅ） 呼吸器の炎症の全ての場合に通常観察される分泌
物合成を損う作用を積極的に相殺しながら、YS795が、
良好な流動性と粘液調整活性を有することが立証され
た。
物合成を損う作用を積極的に相殺しながら、YS795が、
良好な流動性と粘液調整活性を有することが立証され
た。
上記により、本発明化合物が、治療に有効であること
が明らかである。
が明らかである。
また、本発明は、YS795の治療用途に関する全ての産
業上の応用形態にも関する。
業上の応用形態にも関する。
従って、本発明の主たる目的は、経口、直腸、非経
口、または吸入による投与の適した、所定量の、そして
有効量のYS795を含有する製薬組成物を提供することで
ある。
口、または吸入による投与の適した、所定量の、そして
有効量のYS795を含有する製薬組成物を提供することで
ある。
このような製薬組成物の例としては、カプセル、糖衣
錠、錠剤、シロップ、坐薬、注射用小びん又はアンプ
ル、エアロゾル、マイクロカプセル化した持効性形態等
のものが挙げられる。毎日の投与量は、有効成分または
相当する塩を200mg乃至2gであり、これは、１回ないし
は複数回にわたり投与してもよい。
錠、錠剤、シロップ、坐薬、注射用小びん又はアンプ
ル、エアロゾル、マイクロカプセル化した持効性形態等
のものが挙げられる。毎日の投与量は、有効成分または
相当する塩を200mg乃至2gであり、これは、１回ないし
は複数回にわたり投与してもよい。
Claims (8)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）で表されるＮ−カーボエトキ
シ−４−チアゾリジン−カルボン酸 および、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩ならびに
塩基性アミノ酸塩よりなる群から選ばれた薬学的に許容
された塩。 - 【請求項２】Ｎ−カーボエトキシ−４−チアゾリジン−
カルボン酸リシン塩。 - 【請求項３】クロロ炭酸エチルとチアゾリジン−カルボ
ン酸を、アルカリ金属重炭酸塩の存在下、無水非極性溶
媒中で反応することを特徴とする下記式（Ｉ）で表わさ
れるＮ−カーボエトキシ−４−チアゾリジン−カルボン
酸の製造方法。 - 【請求項４】溶媒がアセトンである特許請求の範囲第３
項に記載の方法。 - 【請求項５】反応が溶媒の還流温度で行われる特許請求
の範囲第３項又は第４項に記載の方法。 - 【請求項６】有効成分として、薬学的に有効量の特許請
求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物を含有する、
気管支分泌促進用製薬組成物。 - 【請求項７】有効成分として、薬学的に有効量の特許請
求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物を含有する、
肝臓保護用製薬組成物。 - 【請求項８】カプセル、糖衣錠、錠剤、シロップ、また
は坐薬の形態である特許請求の範囲第６又は７項に記載
の製薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16794588A JP2700473B2 (ja) | 1988-07-06 | 1988-07-06 | ４−チアゾリン−カルボン酸誘導体、その製造法、並びに気管支分泌促進用および肝臓保護用製薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16794588A JP2700473B2 (ja) | 1988-07-06 | 1988-07-06 | ４−チアゾリン−カルボン酸誘導体、その製造法、並びに気管支分泌促進用および肝臓保護用製薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0219369A JPH0219369A (ja) | 1990-01-23 |
| JP2700473B2 true JP2700473B2 (ja) | 1998-01-21 |
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ID=15858961
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP16794588A Expired - Lifetime JP2700473B2 (ja) | 1988-07-06 | 1988-07-06 | ４−チアゾリン−カルボン酸誘導体、その製造法、並びに気管支分泌促進用および肝臓保護用製薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2700473B2 (ja) |
-
1988
- 1988-07-06 JP JP16794588A patent/JP2700473B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0219369A (ja) | 1990-01-23 |
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