SU1604158A3 - Способ получени производных гризеоловой кислоты - Google Patents

Способ получени производных гризеоловой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1604158A3
SU1604158A3 SU853960265A SU3960265A SU1604158A3 SU 1604158 A3 SU1604158 A3 SU 1604158A3 SU 853960265 A SU853960265 A SU 853960265A SU 3960265 A SU3960265 A SU 3960265A SU 1604158 A3 SU1604158 A3 SU 1604158A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
singlet
doublet
mixture
acid
solution
Prior art date
Application number
SU853960265A
Other languages
English (en)
Inventor
Канеко Масакатсу
Кимура Мисако
Мурофуси Есинобу
Ямазаки Митсуо
Ивата Нобуеси
Накагава Фумио
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед (Фирма) filed Critical Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1604158A3 publication Critical patent/SU1604158A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности способа получени  производных гризеоловой кислоты формулы I: @ где R1-группа: а)OR2, б)NHR3R4, в)SH
R2-C1-4-алкил
R3=H, C1-4-алкил
R4=C1-4-алкил или фенил-C1-4-алкил, которые как активные вещества могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  ф-лы II с нуклеофильным реагентом ф-лы III: R1-X, где X=NA или H, в среде растворител  при температуре от комнатной до температуры дефлегмации (лучше в присутствии кислотосв зывающего агента) с последующим гидролизом полученного продукта в присутствии основани  при комнатной температуре в течение 1-5 ч в водной среде. Новые соединени  обладают фосфодиэстеразным ингибирующим действием, способствуют восстановлению гибкости эритроцитов, пониженной в результате ацидолиза, и улучшают показатели в зкости крови, причем их токсичность меньше, чем у гризеоловой кислоты. 2 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных гризголовой . кислоты - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - способ получени  новых производных гризеоловой кислоты, обладающих высокой фосфо- диэстеразной ингибиторной активностью , относ щихс  к практически нетоксичньш соединени м.
Пример 1. 6-Двзамино-б-ле- токсигризеолова  кислота (соединени
)2 7
408 мг диметил О , О -диацетил- 6-хлор-6-дезаминогризеолата суспендируют в 16 мл безводного метанола и смесь охлаждают до температуры (-20) - (-10) С. Затем добавл ют 1 и. метанольный раствор метилата натри  и смесь перемешивают при поддержании температуры ниже в течение 2-2,5 ч. Растворитель отгон ют и добавл ют 4 мл воды, СМесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем его рК до- вод т до 2 с помощью 3 н. сол ной кислоты. Вьтавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, получают 151 мг (79,7%) целевого соединени ,
Спектр ультрафиолетового поглощени  (вода), ,, нм (); 246 (12600). Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид) 5, § , млн.дол. 4,53 Он, синглет) ; 4,63 (1К, дублет , J 6,0 Гц); 5,13 (Ш, дублет , J 3,0 Гц); 6,03 (Ш, дублет, дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,60 (1Н, синглет); 8,61 (1Н, синглет); 8,63 (1Н, синглет).
П р и м е р 2. 6-Дезамино-6-мер- каптогризеолова  кислота (соедине- ««е 2). ,,
1,О г 0,0 -диацетил-6-хлор-6- дезаминогризеоловой кислоты раствор ют в 30 мл диметилформамида. Воздух в реакционной емкости вытесн ют азотом , а затем к раствору добавл ют 1,5 г гидросульфата натри . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь при потоке азотного газа подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, растворитель отгон ют. К остатку добавл ют 20 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натри  и смесь оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре . Величину рН раствора затем довод т до 2 с помощью концентрированной сол ной кислоты и затем смесь очищают с помощью хроматографии в обратной фазе с использованием предварительно наполненной колонки (Мерк), получают 0,44 г целевого соединени  .
Q Спектр ультрафиолетового поглощени  (вода) , ; д , нм (): 321 (20300).
Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид), 5, млн.дол.:
5 51 (Ш, синглет); 4,58 (1Н, дублет J 6,0 Гц); 5,14 (1Н, дублет, J 3,0 Гц ; 5,8 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,51 (1Н, синглет ); 8,30 (1Н, синглет); 8,50 (Ш,
0 синглет).
Примерз.N -Метилгризеоло- ва  кислота(соединение 3).
2,5 г О, 0 -диацетил-гб-хлор-б- дезаминогризеоловой кислоты раствор ют в 20 мл метанола. К полученному раствору добавл ют 4 мл 40% вес/объем метанольного раствора метиламина и смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель , 0 отгон ют и к остатку добавл ют 20 мл н. водного раствора гидроокиси натри . Смесь-оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре. Величину рК смеси довод т до 2 с по- 5 мощью концентрированной сол ной кислоты и затем смесь оставл ют сто ть в течение ночи в холодном месте. Выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтровани , получают 0 1,45 г целевого соединени .
Спектр ультрафиолетового поглощени  (вода),/Д нм (е): 265 (17200). I . .
5 Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид), S, млн.дол.: 4,52 (Ш, синглет); 4,60 (Ш, дублет, J 6,0 Гц); 9,0 (Ш, дублет, J 3,0 Гц); 6,09 (.Ш, дублет дублетов, 0 J «3,0 и 6,0 Гц); 6,53 (Ш, синглет); 8,31 (1Н. синглет); 8,35 (Ш, синглет ).
Процедуры, описанные в примере 3, повтор ют за исключением того, что метиламин замен ют другим аминрм и получают соединени  примеров .
П р и м е р 4. К,Н -Диметш1гризе- олова  кислота (соединение 4). Выход 65,7%.
5 1604
Спектр ультрафиолетового поглощени  (вода),, , нм (): 273 (19800).
Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид),й, млн.дол.: 4,52 (1Н, синглет); 4,58 (Ш, дублет ), J 6,0 Гц); 5,11 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 6,02 (Ш, дублет дублетов ,J 3,0 и 6,0 Гц); 6,58 (1Н, синг- д лет); 8,30 (Ш, синглет); 8,38 (1Н,
синглет).
Пример5, N -Бензилгризеолова  кислота (соединение 5).
Спектр ультрафиолетового поглоще- 5 ни  (50% объем/объем водного метанола ) Д ««к. ) 267 (22000).
Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ный диметилсульфоксид),О, млн.дол.:
58
НИИ раствор 1,0-1,2 ммоль диазомета- на в 1 мл диэтилового эфира до тех пор, пока смесь не приобретает желтоватый цвет.
Смесь оставл ют реагировать в течение 10 мин. По завершении реакции к продукту реакции добавл ют уксусную кислоту до тех пор, пока продукт реакции не потер ет свою окраску. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенньй продукт раствор ют в метаноле и полученный раствор фильтруют. Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенный продукт перекристаллизовы- вают из воды, получают 540 мг целевого соединени .
Ъ) С помощью смешанных ангидри4 ,5 зТш, синглет); 4,бГ (Ш, дублет, 20 Дов кислоты 1,14 г гризеоловой кисло- J 6 О Гц): 5,10 (1Н, дублет, J ты суспендируют в 20 мл метанола. При 3 ); 6,07 (Ш, дублет дублетов, охлаждении льдом к раствору добавл - J 3,0 и 6,0 Гц); 6,54 (1Н, синглет); ют 1,39 мл бензоилхлорида и раствор 8,30 ОН, синглет); 8,40 (1Н, синг- ,оставл ют сто ть при комнатной темпе.
25
лет).
Получение исходных продуктов.
Дибензгидршт гризеолат.
10 г гризеоловой кислоты суспендируют в смеси 400 мл ацетона и . 50 мл воды. К полученной смеси добавл ют раствор 15,4 г дифенилдиазо- метана и 100 мл ацетона и смесь перемешивают в течение .16 ч при комнатной температуре, продукт реакции добавл ют по капл м к 2 л гексана. Полученное порошкообразное вещество собирают путем фильтрации, промывают 500 мл гексана и сзпиат при 55- в течение 10 ч при давлении 1-2 мм Hg (100-250 Па). Получают 17,95 г (выход 95,6%) целевого соединени  в виде белого порошка.
Спектр ультрафиолетового поглощени  (метанол) , Лд,д(., нм (Е) s 258 (11200).
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),0, млн. дол.: 4,68 (1Н, дублет, J 6,0 Гц); 4,93 (1Н, синглет); 5,27 (Н, дублет, J 3,0 Гц); 6,35 (1Н, дублет дублетов , J 3,0 и 6,0 Гц); 6,58 (1Н, синглет); 8,18 (Ш, синглет); 8,37 (Ш, сйнглет)
Диметил гризеолат.
а). Использование диазометана.
700 мг гризеоловой кислоты раствор ют в 100 мл охлажденного льдом диметилформамида. К полученному раствору затем добавл ют при переме шива35
ратуре в течение 16 ч. Затем раствори тель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получают белое твердое вещество, которое собирают фильтрацией и раствор ют в неболь- щом количестве воды, рН этой смеси довод т до 7. Полученную в результате смесь оставл ют в холодильнике на всю ночь. Выпавщие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, при этом получают 1,08 г желаемого соединени . Спектр ультрафиолетового поглощени  (метанол), , ко ™ (15600).
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),о,млн.дол.: 5,60 (1Н, дублет, J 6,0 Гц); 4,66 (1Н, синглет); 5,12 (Ш, дублет, J 3,0 Гц); 6,06 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,53 (1Н, синглет ); 8,33 (Ш, синглет); 8,37 (Ш,
синглет). б 6 2 7
Дибензгидрил N,N,0,0 -тетра- бензоилгризеолат.
17,8 г дибензгидрилгризеолата раствор ют в безводном пиридине. К этому раствору при охлаждении льдом добавл ют 18,5 мл бензил хлорида и смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 16 ч с предохранением ее от влаги. Затем продукт реакции охлаждают льдом и добавл ют 10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в те45
50
55
8
НИИ раствор 1,0-1,2 ммоль диазомета- на в 1 мл диэтилового эфира до тех пор, пока смесь не приобретает желтоватый цвет.
Смесь оставл ют реагировать в течение 10 мин. По завершении реакции к продукту реакции добавл ют уксусную кислоту до тех пор, пока продукт реакции не потер ет свою окраску. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенньй продукт раствор ют в метаноле и полученный раствор фильтруют. Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении. Высушенный продукт перекристаллизовы- вают из воды, получают 540 мг целевого соединени .
Ъ) С помощью смешанных ангидри0 Дов кислоты 1,14 г гризеоловой кисло- ты суспендируют в 20 мл метанола. При охлаждении льдом к раствору добавл - ют 1,39 мл бензоилхлорида и раствор ,оставл ют сто ть при комнатной темпе.
5
5
ратуре в течение 16 ч. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получают белое твердое вещество, которое собирают фильтрацией и раствор ют в неболь- щом количестве воды, рН этой смеси довод т до 7. Полученную в результате смесь оставл ют в холодильнике на всю ночь. Выпавщие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, при этом получают 1,08 г желаемого соединени . Спектр ультрафиолетового поглощени  (метанол), , ко ™ (15600).
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),о,млн.дол.: 5,60 (1Н, дублет, J 6,0 Гц); 4,66 (1Н, синглет); 5,12 (Ш, дублет, J 3,0 Гц); 6,06 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,53 (1Н, синглет ); 8,33 (Ш, синглет); 8,37 (Ш,
синглет). б 6 2 7
Дибензгидрил N,N,0,0 -тетра- бензоилгризеолат.
17,8 г дибензгидрилгризеолата раствор ют в безводном пиридине. К этому раствору при охлаждении льдом добавл ют 18,5 мл бензил хлорида и смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 16 ч с предохранением ее от влаги. Затем продукт реакции охлаждают льдом и добавл ют 10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в те45
50
55
чение I ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в смеси 100 мл этилацета- та в 50 мл воды и затем этилацетат- ный слой отдел ют. Этот слой промывают разбавленной сол ной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната I натри  и насьпценным водным раствр- ром хлористого натри  в указанной последовательности. Органический расворитель отдел ют и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении до получени  бледно-желтоватого остат- ка. Этот остаток раствор ют в небольшом количестве метиленхлорида, к которому затем добавл ют этанол. Растворитель медленно отгон ют при пониженном давлении с помощью аспирато- ра до получени  желтоватого порошкообразного вещества. Это вещество собирают с помощью фильтрации, промывают этанолом и .затем сушат, получают 9,1 г целевого соединени  в ви- де желтоватого порошка, выход 92,5%, Пробу дл  анализа получают путем лиофилизации бензолом продукта, очищенного хроматографией на силикагель- ной колонке, элюированной 10%-ным объем/объем раствором ацетона в бензоле .
Спектр ультрафиолетового поглощени  (метанол),)(, нм (): 273 (22000),
Спектр ЯМР (гексадейтерирован- ньм диметилсульфоксид),О, млн.дол,: 5,63 (1Ну дублет, J 3,3 Гц); 6,04 (1Н, дублет, J 6,6 Гц); 6,13 (JH, синглет); 6,63 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 8,63 (1Н, синглет) 8,89 (IK, синглет).
Использу  предыдущую методику, получают следующие соединени ,
Диметил , о -диацетилгризеолат,
Спектр ультрафиолетового поглощени  (метанол) , А (17100),
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),J, млн.дол,: 5,17 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 5,66 (1Н, дублет, J 6,0 Гц);5,73 (1Н, синглет); 6,31 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 6,0 Гц); 6,89 (1Н, синглет ); 8,23 Он, синглет); 8,36,(1Н,
синглет), & 2 Т
Динатрий N-, , О , О -трибензоилгри- зеолат.
Q г JQ 5 о
26,2 г диб.ензгибрил N,N% 0
0
5
г f у 7
О -трибензоилгризеолата раствор ют в 52 мл анизола. Затем добавл ют 52 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом и смесь пёремешива- ют при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток раствор ют в ацетоне. Толуол добавл ют к ацетоновому раствору и отгон ют, этот процесс повтор ют 3 раза. Остаток раствор ют в 150 мл ацетона и - раствор медленно выливают при перемешивании в 2,5 л гексана. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают гексаном и сушат, получают 17 г белого порошка, который раствог р ют в смеси 350 мл этилацетата и 60 мл воды, обрабатывают активированным углем, 8 эквивалентов бикарбоната натри , растворенных в 90 мл воды добавл ют при перемешивании к этому раствору и смесь перемешивают в течение 2 ч. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, получают 17,7 г целевого вещества в неочищенном виде. Его затем перекристалли- зовывают из смеси воды и ацетона в соотношении 1:8 по объему с использованием активированного угл , получают 15,7 г целевого соединени .
Спектр ульрафиолетового поглощени  (метанол) , д,., нм (6) : 228 (39800); 277 (24900),
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид),5, млн,дол,: 5,25 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 5,74 (1Н, широкий дублет, J 6,0 Гц); 6,47 (1Н, синглет); 6,48 (IH, дублет дублетов , J 3,0 и 6,0 Гц); 6,98 (1Н, синглет); 8,85 (2Н, синглет),
, О -Диацетил-б-хдюр-б-дезами- ногризеоло а  ;к;ислота,
1,8 мл зтилацетата, 1,0 мл хлор- окиси фосфора и 5,4 мл К,Ы-диэтил- анилина до бавл ют к 18 г дибензгид-: рил 0, 0 -диацетил-6-дезамино-6- оксигризеолата и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 20 мин при нагревании. Затем растворитель отгон ют и к остатку добавл ют этилацетат и воду, Этилацетат- ньй слой отдел ют и экстрагируют два раза, каждый раз 20% вес/объем водным рйствором бикарбоната натри . Величину рК водного сло  довод т до 2 ., и полученный осадок собирают фильтрованием, получают 6,9 г целеГ
вого соединени  (выход 63%), Хлористый натрий добавл ю т до насьщени  к фильтрату, который затем экстрагируют дважды этилацетатом, получа  дополнительно 2,4 г целевого соединени  . . ,
Спектр ультрафиолетового поглощени  (50% объем/объем водного метанола ), Дмако , нм (Е): 246,5 (7400); 262 (8700).
Спетр ЯМР ( гексадейтерированный
диметилсульфоксид),о, млн.дол.: 5,23 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 5,68 (1Н, синглет); 5,72 (1Н, дублет, J - 6,0 Гц); 6jJ7 (JH, дублет дублетов , J 3,0 и 6,0 Гц); 6,01,(Ш, синглет); 8,91,(2Н, синглет).
Проведены испытани  соединений по изобретению на биологическую активность .
Соединени  по изобретению обладают различными видами ценной фармакологической активности. Так, они обнаруживают заметную способность ин гибировать активность РДЕ как с AMP РДЕ, так и с СМР (циклический гуано- зин монофосфат) РДЕ, способность ускор ть или промотировать регенерацию или восстановление мозговой функции после повреждений головного мозга, вызванных аноксией (кислородным голоданием), улучшают сахарньй метаболизм и фосфатньш метаболизм высокой энергии в головном мозге крыс с церебральной ишемией, восета- навливают гибкость эритроцитов, кото ра  была снижена в результате ацидоза , увеличивают мозговой приток крови у кроликов, ускор ют восстановление функции головного мозга у крыс с церебральной ишемией, а в сочета- НИИ с противораковыми агентами или инсулином усиливают свои эффекты.
Различные виды активности соединений по изобретению.
Токсичность.
Испытани м подвергали гризеоловую кислоту и соединени  1 и 2.В качестве подопытных животных использовали крыс штамма Фишер. Крыс делили на группы по п ть крыс..дл  каждого опыта .
Испытываемые соединени  назначали в виде единичных суточных доз 500 мг/кг или 100 мг/кг на прот жег НИИ четырех дней испытани .
При дозе 50 мг/кг все исцытывае- мые соединени  показали смертность
604158
10
.
- . т
.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
0/5 в конце испытани  (т.е. из 5 крыс в каждой подопытной группе ни одна не умерла).
При дозе 100 мг/кг смертность, вызванна  гризеоловой кислотой, была 3/5 и 0/5 в, первые два дн  и 3/5 после 3 дней. Показатели смертности дл  двух соединений по изобретению при дозе 100 мг/кг были 0/5 к концу испытани , при дозе 200 мг/кг - 0/5, т.е. смертность отсутствовала.
Эти результаты дают основание предположить , -что соединени  по изобретению в сравнении с гризеоловой кислотой  вл ютс  практически нетоксичными .
Фосфодиэстеразна  (РДЕ) ингиби- торна  актирность.
Испытани  осзга1естрл ли при использовании метода Пичарда. В качестве источника сАМР РДЕ использовали неочищенньй энзиматический раствор, вз тый из мозга крыс.
В качестве субстрата использовали меченый . Его примен ли в 0,2 М буферном растворе трис-сол ной кислоты (рН 8,0) в количестве, достаточном дл  получени  конечной концентрации 0,14 мкМ. Трис представл ет собой трис-(оксиметил)аминоме- тан. Раствор субстрата смешивали с соответствующим количеством испытываемого соединени , растворенного в 2- 5 мкл диметилсульфоксида, с 20 мкл : раствора змеиного  да и 40 мкл неочищенного раствора энзима. Добавл ли достаточное количество трис-сол - нокислотного буфера дл  достижени  общего объема 100 мкл. Смеси давали возможность реагировать при 30 С в течение 20 мин. В конце данного периода времени реакционную смесь обра- батьтали смолой Амберлит (торгова  марка) IR Р-58 и определ ли уровень остаточной радиоактивности аденози- на в продукте. Эксперимент осуществл ли при р де уровней концентрации каждого активного соединени  и по этим данным вычисл ли величины 50%- ного ингибировани  (IPO)
Эксперимент повтор ли за исключением того, что рместо сАМР в качестве субстрата;примен ли циклический гуано3ИИ-МОнофосфат (сСМР). Также вычисл ли сСМР РДЕ.
величину Igg против
11
езультаты показаны в табл,1,
в
160415S
от эр об ис си но
котЬрой величины ,. даны в микро-
SD
мол х
т а б л и ц а 1 Фосфодиэкстеразна  ингибиторна 
активность
Известными соединени ми, использу емыми дл  сравнени ,. вл ютс  теофилЛИН , который ингибиру.ет как сАМР РДЕ, так с сСМР РДЕ и примен етс  дл  данной цели как терапевтическое средство , и гризеолова  кислота. Наименее эфс ективное из испытанных соединений имеет величину Iс котора  примерно на пор док кратности ниже, чем соответствующа  величина дл  теофиллина, в то врем  как наиболее эффективное из соединений, которые были испытаны, имеет величину IJQ примерно на 3-4 , пор дка кратности нщсе, это указьта- ет на то, что показатели активности соединений по изобретению в качестве ингибиторов РДЕ достаточно высокие Эти соединени  несколько уступают по фосфодиэстеразной ингибиторной активности гризеоловой кислоте, однако относ тс  к практически нетоксичным соединени м.
Действие на восстановление гибкости эритроцитов, пониженной в результате ацидоза.
В данном эксперименте примен ли зрелых самцов крыс в виде групп по п ть крыс в каждой. Испытываемое соединение суспендировали в водном растворе карбоксиметилцеллюлозы и вводили орально. Через два часа после введени  крыс анестезировали пенто- барбиталом и из сердца брали пробу крови 5 мл, величину рН ее доводили до 5,1 и пробе давали возможность
12
5
0
5
0
5
0
5
0
5
отсто тьс . Определ ли текучесть эритроцитов. Контрольных животных обрабатывали таким же образом за исключением того, что раствор карбоксиметилцеллюлозы не содержал активного соединени 
Результаты показывают, что соединени  по изобретению увеличивают проток церебральной крови. Это увеличение длитс  долго. Вводимое соединение не оказывает воздействи  на кров ное давление в отличие от известных препаратов .
Улучшение в зкости крови. Подопытными животными были самцы крыс Wistar. Их объедин ли в группы по п ть крыс в каждой. Крыс анестезировали пентобарбиталом и одновременно вводили орально испытываемое соединение в дозе, указанной в табл.2, в виде суспензии в карбоксиметилцеллю- лозе. Быстро производили надрез на шее и из  ремной вены собирали пробу крови 0,5 мл. В з.кость данной пробы определ ли с помощью ротационного вискозиметра. Через 30 мин после орального введени  общую сонную артерию перев зывали билатерально. Че- .рез один час после этого (т.е. через 90 мин после орального введени ), из  ремной вены отбирали еще одну пробу кров и 0,5 мл и ее в згсость определ ли таким же образом.
Вычисл ли показатели в зкости крови каждого подопытного живбтного и ее стандартные отклонени  дл  каждой из четырех скоростей или степени сдвига (37,5; 75; 150 и 375 ) ротационного вискозиметра. Значени  дл  каж- каждой группы перед перев зкой и после перев зки (т.е. изменение на прот жении периода 60 мин) анализировали по методу статистического т-испы- тани ,
Результаты приведены в табл.2„
Дп  каждой скорости сдвига, когда не отмечалось значительного повьше- ни  кров ного давлени  (,05) между значени ми перед перев зкой и после перев зки, печатаетс  единственный знак плюс (-ь), Так, если не было значительной разницы в в зкости между показател ми до перев зки и после перев зки при любой из четырех скоростей сдвига, результаты будут ++++. Параллельно с этими экспериментами осзпцествл ли идентичный эксперимент за исключением того, что подопытным животным вводили раствор одной карбоксиметилцеллюлозы без активного соединени . Результаты данной подопытной группы показали значительное увеличение в зкости крови при каждой из четьфех скоростей сдвига.
Как видно из .табл.2, значительное улучшение (т.е. стабилизаци ) в зкости крови достигаетс  при дозах не менее 50 мг/кг.
отличающийс  соединение формулы
тем, что.
10
Таким образом, соединени , полученные согласно предлагаемому спосо бу, обладают высокой фосфодиэстераз- ной ингибиторной активностью, при этом ОНИ практически нетоксичны.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных гри- зеолрвой кислоты формулы
    ti
    ноос
    Hooc-f o oH он
    / - . .
    где Е - группа формулы - OR,, -NHR5R4 или - SH, где Rj(С,-С4.)-алкил;
    R ()-алкш1 или водород; R4()-aлкил или фенил-СС,- С,))-алкил,
    Составитель Редактор А. Лежнина Техред М.Дид
    / где Z - галоген}
    Rg - СО алкил ();
    20
    R - водород,
    подвергают взаимодействие с офильным реагентом
    R, - X,
    где R, имеет указанные значени | X - традиционный остаток, подход щий реагенту, такой, как натрий или водород, в растворителе при температуре от комнатной до температуры дефлегмации предпочтительно в присутствии кисло тосв зывающего агента с последующим основным гидролизом полученного сое динени  формулы ;
    35
    RI
    К
    40
    КбООС
    0.
    4S
    ЕбООСп о ORg ORs
    где R ,, Rj и Rg имеют указанные значени ,
    СП при комнатной температуре в течение 1-5 ч в водной среде.
    Волкова
    Корректор Л. Бескид
SU853960265A 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты SU1604158A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58202362A JPS6094992A (ja) 1983-10-28 1983-10-28 グリゼオ−ル酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1604158A3 true SU1604158A3 (ru) 1990-10-30

Family

ID=16456245

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843808501A SU1600632A3 (ru) 1983-10-28 1984-10-26 Способ получени производных гризеоловой кислоты
SU853961256A SU1468421A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени 6-дезамино-6-гризеоловой кислоты
SU853962054A SU1468422A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты
SU853960265A SU1604158A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843808501A SU1600632A3 (ru) 1983-10-28 1984-10-26 Способ получени производных гризеоловой кислоты
SU853961256A SU1468421A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени 6-дезамино-6-гризеоловой кислоты
SU853962054A SU1468422A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4634706A (ru)
EP (1) EP0143557B1 (ru)
JP (1) JPS6094992A (ru)
KR (1) KR930000165B1 (ru)
AT (1) ATE39357T1 (ru)
CA (1) CA1267408A (ru)
DE (1) DE3475714D1 (ru)
DK (1) DK166323C (ru)
ES (4) ES8604737A1 (ru)
FI (1) FI81357C (ru)
NO (1) NO164904C (ru)
SU (4) SU1600632A3 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783532A (en) * 1983-10-28 1988-11-08 Sankyo Company Limited Process for preparing griseolic acid derivatives
IT1196261B (it) * 1984-09-20 1988-11-16 Pierrel Spa Derivati nucleosidici e purinici 8-sostituiti
EP0318060B1 (en) * 1985-04-19 1995-10-25 Sankyo Company Limited Griseolic acid derivatives, their preparation and their use
FI94133C (fi) * 1985-04-19 1995-07-25 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten griseoliinihapon johdannaisten valmistamiseksi
JPH0631307B2 (ja) * 1985-04-27 1994-04-27 三共株式会社 グリゼオ−ル酸誘導体の製法
US5214048A (en) * 1987-05-19 1993-05-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Oxetanocins
JPH0774229B2 (ja) * 1987-12-02 1995-08-09 三共株式会社 グリゼオール酸モノエステル誘導体
US5091431A (en) * 1988-02-08 1992-02-25 Schering Corporation Phosphodiesterase inhibitors
JPH0689020B2 (ja) * 1988-06-30 1994-11-09 三共株式会社 グリゼオール酸のモノエステル誘導体
US4971972A (en) * 1989-03-23 1990-11-20 Schering Corporation Phosphodiesterase inhibitors having an optionally substituted purine derivative portion and a benzo- or cyclopenta-furan portion
JP3645580B2 (ja) * 1993-10-22 2005-05-11 株式会社フジモト・ブラザーズ グルコースエステル誘導体を含有する脳代謝改善剤
US6291516B1 (en) * 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20110190192A1 (en) * 2009-12-15 2011-08-04 Cebix Inc. Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes
US20230294012A1 (en) * 2021-02-19 2023-09-21 Anhui Jinhe Industrial Co., Ltd. Production apparatus and production method of sucrose-6-ester

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862189A (en) * 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4138562A (en) * 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
JPS5668695A (en) * 1979-11-10 1981-06-09 Sankyo Co Ltd Enzyme inhibitor griseolic acid and its preparation
DE3028273A1 (de) * 1980-07-25 1982-02-25 Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate
JPS60246396A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 365, 676. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8700673A1 (es) 1986-10-16
ES547347A0 (es) 1986-10-16
NO164904C (no) 1990-11-28
JPS6094992A (ja) 1985-05-28
ATE39357T1 (de) 1989-01-15
DK513384A (da) 1985-04-29
NO844291L (no) 1985-04-29
ES547292A0 (es) 1986-02-16
DE3475714D1 (en) 1989-01-26
US4634706A (en) 1987-01-06
ES8701193A1 (es) 1986-11-16
JPH0432837B2 (ru) 1992-06-01
FI81357C (fi) 1990-10-10
SU1468421A3 (ru) 1989-03-23
KR850003415A (ko) 1985-06-17
ES8604981A1 (es) 1986-02-16
SU1600632A3 (ru) 1990-10-15
EP0143557B1 (en) 1988-12-21
DK166323B (da) 1993-04-05
ES547291A0 (es) 1986-11-16
ES537154A0 (es) 1985-12-01
NO164904B (no) 1990-08-20
CA1267408A (en) 1990-04-03
KR930000165B1 (ko) 1993-01-11
DK513384D0 (da) 1984-10-26
EP0143557A2 (en) 1985-06-05
ES8604737A1 (es) 1985-12-01
FI81357B (fi) 1990-06-29
FI844225A0 (fi) 1984-10-26
EP0143557A3 (en) 1985-07-03
DK166323C (da) 1993-08-30
SU1468422A3 (ru) 1989-03-23
FI844225L (fi) 1985-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1604158A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
US4331803A (en) Novel erythromycin compounds
EP0172458B1 (en) Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity
US5952294A (en) Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
EP0111873B1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US5061806A (en) Phosphinic acid derivatives
EP0046953A2 (de) Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0150263A1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
KR20010013797A (ko) 디(우리딘 5'-테트라포스페이트) 염 및 그의 제조방법과용도
FR2620711A1 (fr) Phosphinylcycloalkylcarbonyl et phosphinylcycloalcenylcarbonyl dipeptides a action therapeutique
FI84061C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner.
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
US4102948A (en) ω-Aminocarboxylic acid amide phosphates
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
WO2003053989A1 (en) Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals
HU198740B (en) Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients
US4218404A (en) ω-Aminocarboxylic acid amides
DE2730549A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
PT100148B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados dipeptidicos, contendo um anel piridinas
US4454126A (en) Phosphoramide derivatives and medicines containing the same
DE2732454A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
JPH0216320B2 (ru)
US3751408A (en) Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions
SU1205769A3 (ru) Способ получени производных дульцита или их солей
EP0073155A2 (en) Compounds having antitumour activity