SU1468422A3 - Способ получени производных гризеоловой кислоты - Google Patents

Способ получени производных гризеоловой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1468422A3
SU1468422A3 SU853962054A SU3962054A SU1468422A3 SU 1468422 A3 SU1468422 A3 SU 1468422A3 SU 853962054 A SU853962054 A SU 853962054A SU 3962054 A SU3962054 A SU 3962054A SU 1468422 A3 SU1468422 A3 SU 1468422A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
singlet
acid
solution
formula
anhydro
Prior art date
Application number
SU853962054A
Other languages
English (en)
Inventor
Канеко Масакатсу
Кимура Мисако
Мурофуси Есинобу
Ямазаки Митсуо
Ивата Нобуеси
Накагава Фумио
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед (Фирма) filed Critical Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1468422A3 publication Critical patent/SU1468422A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных гризеоловой кислоты формулы 1 Изобретение относитс  к способу получени  новых производных гризеоловой кислоты - биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретени  - новый способ получен и  новых производных гризеоловой кислоты, обладающих ингибиторным действием в отношении сАМР РДЕ и более низкой токсичностью. где R - Н, или алкил , бензгид- рил, Z - галоген которые могут найти применение в медицине. Цель - получение новых соединений новым способом . Ползшёние их ведут взарпчодей- ствием гризеоловой кислоты с галогеном в водно-щелочном растворе rrpja рН 12-13. При необходимости полученный продукт подвергают этерификаций этерифицирующим агентом, таким как 1-метил-З-п-толилтриазен или дифе- ншздиазометан, предпочтительно в инертном растворителе - тетрагидро- фуране или водном ацетоне, при комнатной температуре в течение 1-24 ч. 2 табл. Пример 1. 4 , 7 -Ангидро-5 - - -хлор-4 -(-оксигризеолова  кислота. 50 мг гризеоловой кислоты раствор ют в 2 н. водной гидроокиси натри , и раствор охла здают льдом. Добавл ют 50 мл насыщенного водного раствора хлора при охлаждении льдом и перемешивании на прот жении 3 ч. В конце данного периода времени растворитель отгон ют и ocj aTOK довод т |ДО значени  рН 12-13 с помощью наСО 4: а: 00 4 Ю to ы

Description

сыщенноро водного раствора бикарбоната натри , а затем лиофилизируют. Остаток раствор ют в воде, и раствор довод т до значени  рН 1 с помощью 1 н. сол ной кислоты.
Предлагаемый раствор подвергают колоночной хроматографии в обратной фазе с использованием колонки Rp-8, элюируемой смесью 2% мае/объем аце- тонитрила, 0,3% мае/объем водной уксусной кислоты и 97,7% воды,- элюат лиофилизируют, дава  10 мг целевого соединени .
Спектр ультрафиолетового поглоще- ни  (вода)/г-„.,, им (f): 258 (14600)
тлРчС
Спектр  дерно-магнитного резонанса (1:1 по объему смесь fljO и гекса- дейтериррванного диметилсульфокси- да) сГ млн.дол.; 4,56 (1Н, дублет, J 6,9 Гц), 4,71 (1Н, синглет), 4,98 (1Н, синглет), 5,62 (1Н, дублет, J 6,9 Гц), 6,60 (1Н, синглет), 8,14 (1Н, синглет), 8,30 (1Н, синглет ) ,.
Пример 2.4 ,7 -Ангидро-5 - -«(-бром-4 -«(-оксигризеолова  кислота 2,27 г гризеоловой кислоты раствор ют в 60 МП 2 н. водной гидроокиси натри  и при охлаждении льдом по капл м на прот жении 5 мин добавл ют 112 мл насыщенного водного раствора брома. Смесь перемешивают 30 мин и в конце данного периода времени рН довод т до 12-13, избыток брома разлагают добавлением 25 мл 5 М водного раствора кислого сульфата натри . Смесь довод т до значени  рН 2,3 с помощью концентрированной сол ной кислоты и оставл ют сто ть в течение ночи в холодильнике. Кристаллы , выпавшие в осадок, отфильтро- вьгоают, получают 1,6 г целевого соединени  в виде желтьсх игл.
Спектр ультрафиолетового поглоще- ни  (вода) им (): 257,5 (15500).
Спектр  дерно-магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсуль фоксид) сГ млн.дол.: 4,73 (1Н, дуб- лет, J 6,6 Гц), 4,93 (1Н, синглет) 5,27 (1Н, синлет), 5,98 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 6,72 (1Н, синглет), 8,21 (1Н, синглет), 8,39 (1Н, синг- .лет).
Пример 3. 4„ ,7 -Ангйдро-5 -а(-иод-4 -о(-оксигризеолова  кислота. 10 г гризеоловой кислоты раствор ют в 264 мл 2 н. водной гидроокиси
натри  и при охлаждении льдом по капл м добавл ют раствор, содержащий 0,5 моль иода в метаноле. После до- бавлени  примерно 2/3 раствора иода начинают выпадать в осадок кристаллы рН довод т до 12-13. Спуст  3,5 ч добавл ют 700 мл цоды, а затем 27,5 г кислого сульфита натри , и раствор довод т до значейи  рН 2,3 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Реакционную смесь оставл ют на ночь при 5 с,
Кристаллы, выпавшие в осадок, отфильтровывают , промывают водой, а затем гексаном, сушат, получают 13,0 г целевого соединени .
Спектр ультрафиолетового поглощени  (вода) . нм (6): 258 (12300)
Спектр  дерно-магнитного резонанса (гексадейтерированный диметил- сульфоксид) d млн.дол.S 4,77 (1Н, дублет, J 6,9 Гц), 4,96 (1Н, синглет ), 5,11 (1Н, синглет), 6,07 (1Н, дублет, J 6,9 Гц), 6,73 (1Н, синглет ), 8,23 (1Н, синглет), 8,40 (1Н, синглет).
Пример 4. Дибензиларил 4 ,7 -ангидро-5 -«(-бром-4- -оксигри- зёолат .
рН суспензии 3,3 г 4 57 -ангидро- -5 -|,-бром-4 -5 -оксигризеоловой кислоты (полученной, как описано в примере 2) в 100 мл ацетона и 20 мл воды довод т до , а затем добавл ют раствор дифенилдиазометана в ацетоне Смесь перемешивают при комнатной температуре. Ацетон отгон ют и остаток раствор ют в этилацетате и насыщенном водном растворе бикарбоната натри . Органическую фазу отдел ют, промывают водой, и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют. Остаток раствор ют в небольшом количестве ацетона, и раство добавл ют к гексану при перемешивании , получают порошок. Порошок отфильтровывают и перекристаллизовыва- ют из смеси бензол/метанол. Выход 3,75 г целевого соединени .
Спектр ультрафиолетового поглощени  (метакол) нм (): 256,8 (16000).
Спектр  дерно-магнитного резонанса (1:1 по объему смесь и гек- садейтерированного диметилсульфокси- да) ( млн.дол.: 4,83 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 5,66 (1Н, синглет), 5,79 (1Н, синглет), 6,26 (1Н, дуб 14684226
лет, J 6,6 Гц), 6,84 (1Н, синглет), дублет, J 6,6 Гц), 5,28 (1Н, синг- 8,24 (1Н, синглет), 8,41 (1Н, синглет ) .
5. ,1 Диб е н 3 гидрил
20
4 , 7 -ангидро-4 -о -окси-5 -о{-иодгри- зеолат.
Повтор ют в основном те же процедуры , что описаны в примере 4, но с использованием 505 мг 4,7 -ангидро- -4 -« -гидро-5 - -иодгризеоловой кислоты .
Получают 805 мг целевого соединени .
Спектр ультрафиолетового поглоще- 5 ни  (метанол) Л нм (6): 257 (16500).
Спектр  дерно-магнитного резонанса (1:1 по объему смесь и гекса- дейтерированного диметилсульфоксида) tfмлн.дол.: 4,79 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 5,50 (1Н, синглет), 5,59 (1Н, синглет), 6,24 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 6,77 (1Н, синглет), 8,24 (1Н, синглет), 8,34 (1Н, синглет ) .
Пример 6. Диметил 4,7- -ангидро-5 -t -6poM-4 - -оксигризео- лат.
3,1 г 1 метил-3-п-толилтриазен, а затем 10 мл воды добавл ют к суспензии 1 г 4, 7 -aнгидpo-5 -в -бpoм- -4 -о -оксигризеоловой кислоты (полученной , как описано в примере 2) в 40 мл тетрагидрофурана. Суспензи  раствор етс  примерно через 10 мин. Спуст  3 ч добавл ют 1,1 г п-толуол- сульфокислоты и процесс идет при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем оставл ют на ночь при . Растворитель отгон ют и остаток раствор ют в этилацета- те и воде. Органическую фазу отдел ют , промывают водой и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют. Полученные- кристаллы отфильтровывают. Выход 0,46 г целевого соединени .
Маточную жидкость концентрируют, раствор ют в небольшом количестве ацетона и выливают в гексан при перемешивании . Получают 0,24 г соединени  в форме порошка.
Спектр ультрафиолетового поглощени  (метанол)/, нм ( )г 257 (14200).
Спектр  дерно-магнитного резонанса (гексадейтерированный диметил- сульфокскд) сГ млн.дол.; 4,83 (1Н,
лет), 5,49 (1Н, синглет), 6,15 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 6,79 (1Н, синглет ), 8,21 (.1Н, синглет), 8,39 (1Н, синглет).
Пример 7. Диметил 4 ,7- -ангидро-4 -Э/-ОКСИ-5 -о(-иодгризеолат.
Повтор ют процедуру, описанную в примере 6, но с использованием
2.0г 4 ,7 -ангидро-4 - -окси-5 -о/- -иодгризеоловой кислоты (полученной, как описано в примере 3). Получают
1.1г целевого соединеьш .
Спектр у;|ьтрафиолетового поглощени  (метанол) Mftkc (): 256,2 (15000).
Спектр  дерно-магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид ) сГ млн.дол.: 4,80 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 5,23 (1Н, синглет ), 5,26 (1Н, синглет), 6,20 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 6,79 (1Н, синглет ), 8,24 (1Н, синглет), 8,40 (1Н, 25 синглет).
П р и м е р 8. 4,7 -Ангидро-5 - , -о -бром-4 -о(-гидроксигидризеолова  кислота.
2,27 г гризеоловой кислоты раство- 30 р ют в 10 мл 2 н. водной гидроокиси натри  и при охлаладении льдом по капл м добавл ют 112 мл нacьш eннoгo водного раствора брома в течение 20 мин. В течение реакции рН реакци- 35 онного раствора поддерживают в пределах 12-13 добавлением 2 н. гидроокиси натри .
Далее используют дальнейшую процедуру примера 2, получают названное 40 со еди не ние.
Пример 9. Диметил 4 ,7 -ан- гидро-5 -с -бром-4 -о -гидроксигризео- лова  кислота.
К суспензии 1 г 4, 7 -ангидро-5 - 45 бром-4 -о(-гидрокси гризеоловой кислоты в 40 мл тетрагидрофурана добавл ют 1,55 г 3-метил-1-п-толш1- триазена и затем добавл ют 10 мл воды. Полученную смесь перемешивают 5Q до образовани  чистого (прозрачного) раствора в течение около 10 мин Спуст  3ч добавл ют О ,63 г п-толу- олсульфоновой кислоты и смесь перемешивают . По прошествии 2 ч добав- gg л ют 1,55 г З-метил-1-п-толилтриазе- на и 0,2 г п-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 2 ч. Затем раствор отгон ют, остаток разбавл ют 20 мл этилацетата и 20 мл
дублет, J 6,6 Гц), 5,28 (1Н, синг-
20
5
лет), 5,49 (1Н, синглет), 6,15 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 6,79 (1Н, синглет ), 8,21 (.1Н, синглет), 8,39 (1Н, синглет).
Пример 7. Диметил 4 ,7- -ангидро-4 -Э/-ОКСИ-5 -о(-иодгризеолат.
Повтор ют процедуру, описанную в примере 6, но с использованием
2.0г 4 ,7 -ангидро-4 - -окси-5 -о/- -иодгризеоловой кислоты (полученной, как описано в примере 3). Получают
1.1г целевого соединеьш .
Спектр у;|ьтрафиолетового поглощени  (метанол) Mftkc (): 256,2 (15000).
Спектр  дерно-магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид ) сГ млн.дол.: 4,80 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 5,23 (1Н, синглет ), 5,26 (1Н, синглет), 6,20 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 6,79 (1Н, синглет ), 8,24 (1Н, синглет), 8,40 (1Н, 25 синглет).
П р и м е р 8. 4,7 -Ангидро-5 - , -о -бром-4 -о(-гидроксигидризеолова  кислота.
2,27 г гризеоловой кислоты раство- 30 р ют в 10 мл 2 н. водной гидроокиси натри  и при охлаладении льдом по капл м добавл ют 112 мл нacьш eннoгo водного раствора брома в течение 20 мин. В течение реакции рН реакци- 5 онного раствора поддерживают в пределах 12-13 добавлением 2 н. гидроокиси натри .
Далее используют дальнейшую процедуру примера 2, получают названное 0 со еди не ние.
Пример 9. Диметил 4 ,7 -ан- гидро-5 -с -бром-4 -о -гидроксигризео- лова  кислота.
К суспензии 1 г 4, 7 -ангидро-5 - 5 бром-4 -о(-гидрокси гризеоловой кислоты в 40 мл тетрагидрофурана добавл ют 1,55 г 3-метил-1-п-толш1- триазена и затем добавл ют 10 мл воды. Полученную смесь перемешивают Q до образовани  чистого (прозрачного) раствора в течение около 10 мин Спуст  3ч добавл ют О ,63 г п-толу- олсульфоновой кислоты и смесь перемешивают . По прошествии 2 ч добав- g л ют 1,55 г З-метил-1-п-толилтриазе- на и 0,2 г п-толуолсульфоновой кислоты и перемешивают в течение 2 ч. Затем раствор отгон ют, остаток разбавл ют 20 мл этилацетата и 20 мл
воды, этилацетатный слой отдел ют, промывают водой. Водный слой экстрагируют 10 мл этилацетата.
Объединенный этилацетатньй слой сушат над MgSO/, фильтруют и отгон ют растворитель. Осадок фильтруют и получают 0,81 г названного соединени . Маточный раствор подвергают перегонке, остаток разбавл ют в 2 мл ацетона, образовавшийс  раствор выливают в 300 мл гексана, получен- ньш при jTOM осадок отдел ют фильтрацией , получа  0,24 г названного соединени .
Проведены биологические испытани  соединений по изобретению.
Фосфодиэстеразна  (РДЕ) ингиби- торна  активность.
Испытание осуществл ют при ис- пользовании в основном метода Пичар- да и Чанга. В качестве источника cMff РДЁ используют неочищенный энзиматический раствор, вз тьш из мозга крыс,
В качестве субстрата используют меченый б сАМР. Его примен ют в 0,2 М буферном растворе трис-сол ной кислоты (рН 8,0 в количестве, достаточном дл  получени  конечной кон- центрации 0,14 мкМ). Трис представл ет собой трис-оксиметил-аминоме- тан. Раствор субстрата смешивают с соответствующим количеством испытываемого соединени , растворенного в 2-5 мкл диметилсульфоксида и с 20 мк раствора змеиного  да и 40 мкл неочищенного раствора энзима. Добавл ют достаточное количество трис-сол - нокислотного буфера дл  достижени  общего объема 100 мкл. Смеси дают возможность реагировать при 30 С в течение 20 мин. В конце данного периода времени реакционную смесь обрабатывают смолой Амберлит (торгова  марка) 1RP-58 и определ ют уровень остаточной радиоактивности аденози- на в продукте. Эксперимент осуществл ют при р де уровней концентрации каждого активного соединени  и по этим данным вычисл ют величины 50%- ного ингибировани  (159)
Э сперимент повтор ют за исключением того, что вместо сАМР в качест ве субстрата примен ют циклический гуанозин-монофосфат (cGMP). Также вычисл ют величину 1 против cGMP РДЕ.
Известным соединением, используе- .мым дл  сравнени ,  вл етс  теофил- лин, который ингибирует как сАМР РДЕ так и cGMP РДЕ и примен етс  дл  данной цели как терапевтическое средство . Наименее эффективное из испытанных соединений данного изобретени  имеет величин 1 , котора  примерно на пор док кратности ниже, чем соответствукща  величина дл  теофил- лина, в то врем  как наиболее эффективное из тех соединений изобретени  которые были испытаны, имеет величину I - примерно на 3-4 пор дка кратности ниже, что указывает на то, что показатели активности соединений изобретени  в качестве ингибиторов РДЕ необычайно высокие, Значени  1,- (микромоли) сАМР РДЕ дл  соединений изобретени , от 0,09 до 35, известное 360,0; сСМР РДЕ дл  соединений изобретени  от 0,05 до 90J известное 196,0. Дл  гризеоловой кислоты эти величины (УДде) равны: 160 мкМ против сАМР и 630 мкМ против сСМР.
Улучшение в зкости крови.
Подопытными животными бьши caMipii крыс Wistar; их разбивают на группы по п ть крыс в каждой. Крысы анесте- зируют пентобарбиталом и одновременно ввод т им орально испытываемое соединение в дозе, указанной в табл. 1 в виде суспензии в карбокси- метилцеллюлозе. Быстро производ т надрез на шее н из  ремной вены собирают пробы крови 0,5 мл. В зкость- данной пробы определ ют с помсщью
ротационного вискози 1етра. (
Через 30 мин после орального введени  общую сонную артерию перев зывают бипатерально. Через 1 ч после этого (т.е..спуст  90 мин после . орального введени ), из  ремной вены собирают еще одну пробу крови 0,5 мл и ее в зкость определ ют таким же образом.
Вычисл ют показатели в зкости крови каждого подопытного животного и ее стандартные отклонени  дл  каждой из четырех скоростей или степеней сдвига (37,5, 75, 150 и 375 с ) ротационного вискозиметра. Значени  дл  каждой группы перед перев зкой и после  ерев зкк (т.е. изменение на прот жении периода 60 мин) анализируют по методу статистического т-испытани . Результаты приведены в табл. 1г дл  каждой скорости сдвига.
когда не отмечалось значительного повышени  кров ного давлени  (Р 0505) между значени ми перед перев зкой и после перев зки печатаетс  единственный знак плюс (+). Так, например , если не бьшо значительной разниЩ) в в зкости между показател ми до перев зки и после перев зки при любой из четырех скоростей сдвига , результаты будут ++++. Параллелно с этими экспериментами осуществл лс  идентичньш эксперимент за исключением того, что подопытным живоным ввод т раствор одной карбокси- метилцеллю озы без активного соединени  J результаты данной подопытной группы показали значительное увели 1е ние в зкости крови при каждой из четырех скоростей сдвига.
Как видно из табл. 1, значительное улучшение (т.е. стабилизаци ) в зкости крови достигалось в случае соединени  5 при всех уровн х доз.
Испытание с сотр сением мозга.
Испытываемое соединение, суспендированное в водном растворе карбок- симетилцеллюлозы, ввод т мышам инт- раперитонально. Спуст  30 мин, на голову каждой мьши падала капл  весом 16 г с высоты 50 см и дл  каждой мьши измер лось врем , необходимое на восстановление ее защитного рефлекса и самопроизвольной двигатель- ной активности.
В качестве контрол  осуществл лс  сходный эксперимент с использованием раствора карбоксиметилцеллюлозы без какого-либо активного соединени .
Результаты приведены в табл. 2 в виде среднего времени Чв секундах) плюс - минус статистическа  ошибка. В контрольной группе бьшо 20 мышей, и 17 мышей было в группе, которой испытываемое соединение не вводилось
Соединени  по изобретению могут использоватьс  соответственно в качестве терапевтических агентов против различных Циркул торных цереб- .ральных расстройств, таких как осложнени  после апоплексии головного мозга и осложнени  или остаточные  влени  инфаркта головного мозга, и в качестве активаторов метаболизма в мозгу, например, дл  лечени  старческого слабоуми  или травматического инфаркта мозга. Соединени  изобретени  могут вводитьс  орально или
0
5
0
5
0
5
0
неорально (например, подкожно или внутримышечно путем инъекций).
Определение токсичности соединений по изобретению и гризеоловой кислоты проводилось на крысах-самцах штамма Фишер. Крыс разбивают на группы по п ть штук в каждой.
Испытываемые соединени  ввод т крысам в виде единичных суточных доз: 50, 100 или 200 мг/кг на прот жении 4 дн. испытаний.
Дл  соединени  по изобретению показатели смертности при дозах 50, 100 и 200 мг/кг - О/5 к концу испытани , т.е. смертность отсутствовала (из 5 крыс в каждой подопытной группе ни одна не умерла).
Смертность, вызванна  гризеоловой кислотой в дозе 100 шт/кг, была 3/5, в дозе 200 мг/кг - 4/5.
Таким образом, соединени  по изобретению могут быть отнесены к практически нетоксичным.
Проведенные испытани  показали, что соединени  по изобретению практи- ,чески нетоксичны, обладают более высокой ингибиторной активностью в отношении сАМР РДЕ и cGMP РРЕ в сравнении с гризеоловой кислотой и тёо- филлина.
Кроме того, описываемый процесс получени  соединений по изобретению представл ет собой уникальнзпо внутримолекул рную дополнительную перегруппировку при реакции гидроксильной группы в 4 -положении гризеоловой кислоты с двойной св зью между 4 и 5 положе ни ми.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных гризеоловой кислоты общей формулы
    ОН
    R - водород, или С -С -алкил,
    бензгидрил, - галоген, ичающийс  тем, что соZ
    л
    единение формулы
    ноос, ноос
    подвергают взаимодействию с галогеном в водно-щелочном растворе при рН 12-13 с получением соединени  формулы
    ноос Ноос-
    где Z имеет указанные значени , и, при необходимости, полученный продукт подвергают этерификации этерифицирующим агентом, таким как 1- -метил-3-п-толилтриазен или дифенил- диазометан, предпочтительно в инертном растворителе, таком как тетра- гидрофуран или воДный ацетон, при
    комнатной температуре в течение 1-24 ч.
    Таблица 1
    Испытуемое соединениеДоза, мг/кг
    10 Г 30 j 50 I 100
    Дибензгидрил-4 ,7 -ангидро-5 - бром-4 -°(-оксигризеолат+ +++ +++ +++
    Таблица2 Испытуемое соединение Доза, Врем  на восстановление, с
    мг/кг - - ----- -|- -- ----«- -« -- - ----
    Защитньй рефлекс Самопроизвольна  двигательна  активность
    Отсутствует контроль - 71,4+29,3 , 185,9+51,1 Дибензгидрил 4,7 -ан-.
    гидро-5 -с(-бром-4 -о(-оксигризеолат10 20,9+2,972,8+15,7
    (Р 0,05)
SU853962054A 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты SU1468422A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58202362A JPS6094992A (ja) 1983-10-28 1983-10-28 グリゼオ−ル酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1468422A3 true SU1468422A3 (ru) 1989-03-23

Family

ID=16456245

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843808501A SU1600632A3 (ru) 1983-10-28 1984-10-26 Способ получени производных гризеоловой кислоты
SU853961256A SU1468421A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени 6-дезамино-6-гризеоловой кислоты
SU853962054A SU1468422A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты
SU853960265A SU1604158A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843808501A SU1600632A3 (ru) 1983-10-28 1984-10-26 Способ получени производных гризеоловой кислоты
SU853961256A SU1468421A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени 6-дезамино-6-гризеоловой кислоты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853960265A SU1604158A3 (ru) 1983-10-28 1985-10-03 Способ получени производных гризеоловой кислоты

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4634706A (ru)
EP (1) EP0143557B1 (ru)
JP (1) JPS6094992A (ru)
KR (1) KR930000165B1 (ru)
AT (1) ATE39357T1 (ru)
CA (1) CA1267408A (ru)
DE (1) DE3475714D1 (ru)
DK (1) DK166323C (ru)
ES (4) ES8604737A1 (ru)
FI (1) FI81357C (ru)
NO (1) NO164904C (ru)
SU (4) SU1600632A3 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783532A (en) * 1983-10-28 1988-11-08 Sankyo Company Limited Process for preparing griseolic acid derivatives
IT1196261B (it) * 1984-09-20 1988-11-16 Pierrel Spa Derivati nucleosidici e purinici 8-sostituiti
EP0318060B1 (en) * 1985-04-19 1995-10-25 Sankyo Company Limited Griseolic acid derivatives, their preparation and their use
FI94133C (fi) * 1985-04-19 1995-07-25 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten griseoliinihapon johdannaisten valmistamiseksi
JPH0631307B2 (ja) * 1985-04-27 1994-04-27 三共株式会社 グリゼオ−ル酸誘導体の製法
US5214048A (en) * 1987-05-19 1993-05-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Oxetanocins
JPH0774229B2 (ja) * 1987-12-02 1995-08-09 三共株式会社 グリゼオール酸モノエステル誘導体
US5091431A (en) * 1988-02-08 1992-02-25 Schering Corporation Phosphodiesterase inhibitors
JPH0689020B2 (ja) * 1988-06-30 1994-11-09 三共株式会社 グリゼオール酸のモノエステル誘導体
US4971972A (en) * 1989-03-23 1990-11-20 Schering Corporation Phosphodiesterase inhibitors having an optionally substituted purine derivative portion and a benzo- or cyclopenta-furan portion
JP3645580B2 (ja) * 1993-10-22 2005-05-11 株式会社フジモト・ブラザーズ グルコースエステル誘導体を含有する脳代謝改善剤
US6291516B1 (en) * 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20110190192A1 (en) * 2009-12-15 2011-08-04 Cebix Inc. Methods for treating erectile dysfunction in patients with insulin-dependent diabetes
US20230294012A1 (en) * 2021-02-19 2023-09-21 Anhui Jinhe Industrial Co., Ltd. Production apparatus and production method of sucrose-6-ester

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862189A (en) * 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4138562A (en) * 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
JPS5668695A (en) * 1979-11-10 1981-06-09 Sankyo Co Ltd Enzyme inhibitor griseolic acid and its preparation
DE3028273A1 (de) * 1980-07-25 1982-02-25 Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate
JPS60246396A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類

Also Published As

Publication number Publication date
ES8700673A1 (es) 1986-10-16
ES547347A0 (es) 1986-10-16
NO164904C (no) 1990-11-28
JPS6094992A (ja) 1985-05-28
ATE39357T1 (de) 1989-01-15
DK513384A (da) 1985-04-29
NO844291L (no) 1985-04-29
ES547292A0 (es) 1986-02-16
DE3475714D1 (en) 1989-01-26
US4634706A (en) 1987-01-06
ES8701193A1 (es) 1986-11-16
JPH0432837B2 (ru) 1992-06-01
FI81357C (fi) 1990-10-10
SU1468421A3 (ru) 1989-03-23
KR850003415A (ko) 1985-06-17
ES8604981A1 (es) 1986-02-16
SU1600632A3 (ru) 1990-10-15
EP0143557B1 (en) 1988-12-21
DK166323B (da) 1993-04-05
ES547291A0 (es) 1986-11-16
ES537154A0 (es) 1985-12-01
NO164904B (no) 1990-08-20
CA1267408A (en) 1990-04-03
KR930000165B1 (ko) 1993-01-11
DK513384D0 (da) 1984-10-26
EP0143557A2 (en) 1985-06-05
ES8604737A1 (es) 1985-12-01
FI81357B (fi) 1990-06-29
FI844225A0 (fi) 1984-10-26
EP0143557A3 (en) 1985-07-03
SU1604158A3 (ru) 1990-10-30
DK166323C (da) 1993-08-30
FI844225L (fi) 1985-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1468422A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
US4847265A (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
DE2801911C2 (ru)
EP0283390B1 (fr) Dérivés du thiazole actifs sur le système cholinergique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0267155A2 (en) Bicyclic compounds
US5225426A (en) Thiazolidine-2,4-dione compound and method of treatment of diabetic complications
US4224342A (en) Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same
HU203234B (en) Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4775695A (en) Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof
US4859698A (en) Novel class of acyl-derivatives of carnitine, process for preparing same and therapeutic use thereof
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US3524867A (en) Process for producing cyclopenta (b)pyrans
HU199158B (en) Process for producing aminoglycoside steroids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4782073A (en) Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof
US4895836A (en) Nor-cholanic acid derivatives, a process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US4695588A (en) Fluorinated amino acids
US5849745A (en) N-benzylpiperazine compounds
US4430342A (en) N-Acyl-3-[4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl]-sydnonimine compound, process for prodction thereof, and use thereof
Fodor et al. A direct, stereoselective synthesis of optically active conhydrines
WO2019104030A1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives useful as nrf2 activators
EP0069527B1 (en) Cystine derivatives
SU1205759A3 (ru) Способ получени производных аминоэтанола или их солей
US3884940A (en) New bis-(4,7-dihydroxycoumarinyl-3-)-acetic acid
JPS637558B2 (ru)
GB1583590A (en) Tricycle compounds