SU1600632A3

SU1600632A3 - Способ получени производных гризеоловой кислоты

Info

Publication number: SU1600632A3
Application number: SU843808501A
Authority: SU
Inventors: Канеко Масакатсу; Кимура Мисако; Мурофуси Есинобу; Ямазаки Митсуо; Ивата Нобуеси; Накагава Фумио
Original assignee: Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date: 1983-10-28
Filing date: 1984-10-26
Publication date: 1990-10-15
Also published as: SU1468422A3; DE3475714D1; ES547291A0; ES547347A0; FI81357C; KR850003415A; EP0143557A3; JPH0432837B2; JPS6094992A; ES8604737A1; KR930000165B1; FI844225L; DK513384D0; ES537154A0; SU1604158A3; FI81357B; DK166323B; DK166323C; DK513384A; NO164904B

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности способа получени производных гризеоло- вой кислоты общей формулы I, где R - бензоил, незамешенный или замешенный в п-положении галоидом, метилом, метокси- или нитрогруппой; RQ- бенз- гидрид, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени формулы 11, где RU бензгидрил, с аци- лирующим агентом ,где X - галоид , R/ - см.выше, в присутствии агента , св зываюшего кислоту, такого как пиридин, предпочтительно при комнатной температуре. Новые соединени обладают способностью ингибировать активность фосфодиэстеразы циклического аденозин-монофосфата (Igo 158- 177 мкмоль) и циклического гуанозин- монофосфата (IgQ 153-177 мкмоль) против соответственно 360 и 196 мкмоль дл теофиллина. (Л

Description

Изобретение относитс к способу получени производных гризеоловой кислоты - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретени - способ получени новых производньгх гризеоловой кислоты, обладающих низкой токсичностью и более высокой способностью ингибировать активность фосЛо-,

диэсстеразы (PDE) циклического аденозин-монофосфата ().

йГ Дибензгидрип N , N ,0 ,0 -тетрабензоилгризеолат.

7,8 г дибензгидрид гризеолата раствор ют в безводном пиримидине. К .этому раствору при охлаждении льдом добавл ют 18,5 мл бензоил хлорида. смесь оставл ют сто ть при комнатной те тературе в течение 16 ч с пре

04

1600632

дохранением ее от влаги. Продукт реакции затем охлаждают льдом и добав- л ют 10 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгон ют при пони- венном давлении. Остаток раствор ют смеси 100 мл этилацетата и 50 мл оды, органический (1лой отдел ют, Промывают разбавленн ой сол ной кие- ю 4отой, водой, водным раствором би- Карбоната натри , насышен шш водным раствором хлористого натри . Органический раствор отдел ют, сушат над безводным сульфатом магни . Раство- fs итель отгон ют при пониженном ;авлении, бледно-желтый остаток раствор ют в небольшом количестве хлористого метилена, к которому затем Добавл ют этанол. Растворитель от- 20 |гон ют при пониженном давлении медленно с использованием аспиратора,, iB остатке - желтоватое порошкообразное вещество. Вещество отфильтровывают , промывают этанолом, сушат. Но- 25 лучают 9,1 г целевого продукта в виде желтоватого порошка (выход 92,5%)J I Пробу дл анализа сушат модифика- ;цией с бензолом после очистки хроматографией на колонке с силикагелем, зО дн элюировани используют 10%-ный раствор ацетона в бензоле (по объему).

Спектр ультрафиолетового поглоше- ни (метанол), Д м кс - (22000) . Спектр ЯМ (гексадейтериро- 35 Званный диметилсульфоксид), О , млн, дол.: 5,63 (1Н, дублет, J 3,3 Гц), 6.04 (1Н, дублет, J 6,6 Гц), 6,13 (1Н, синглет),6,63 (1Н, дублет дуб- :летов, J 3,0 и 6,6 Гц), 8,63 (1Н, 40 сингл ет), 8,89 (1Н, синглет).

Соединени по примерам 2-5 получают аналогично примеру 1, причем вы- бираетс соответствуюший хлорангид- 45 РИД кислоты или ангидрид кислоты вместо хлористого бензила.

И р и м е р 2. Дибензгидрил N,.N ,О ,0 -тетра п-- толуолгризеолат.

Спектр ультрафиолетового погло- Q щени (метанол), макс Сс) : 247 (49700), 275 плечо (32900). Спектр ЯМР (гексадейтерированкый диметил- . сульфоксид) ,5млн.дол.: 5,63 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 6,00 (1Н, дуб- лет, J 6,0 Гц); 6,13 (1Н, синглет), 6,62 (1Н, дублет,дублетов, J - 3,0 и 6,0 Гц), 8,63. (1Н, синглет), 8,88 (1Н, синглет).

П р ..

м е р 3. Дибензгидрип N, тетра-п-хлорбензош1гризеN олат.

макс , нм (6): 248(56400), 275 плечо (31700). Спектр ЯМР (гекса- дейтерированный диметилсульфоксид) с,.млн.дол.: 5,70 (1Н, дублет, J 3,0 Гц), 6,00 (1Н, дублет, J 6,0 Гц), 6,11 (1Н, синглет); 6,62 (1Н, дублет дублетов, J. 3,0 и 6,ОГц) ;:7,05 (IH, синглет), 8,68 С1Н, синглет); 8,89 (1Н,синглет).

Пример 4. Дибензгидрил N , N,, О -тетра-п-нитробеноилгризеолат .

Спектр ультрафиолетового поглощени (метанол), /«акс s нм (f): 261 (57400). Спектр ЯОТ (гексаДейтериро- ванный диметилсульфоксид), ff , млн. дол.: 5,78 (1Н, дублет, J 3,0 Гц); 6,07 (1Н, дублет, J 6,0 Гц), 6,16 (1Н, синглет), 6,62 (1И, дублет дублетов , J 3,0 и 6,0 Гц), 8,75 (1Н, синглет), 8,97 (Ш, синглет).

Пример 5. Дибензгидрид N,N,, 0 -тетра-п-анизоилгризео- лат . 1

Спектр ультрафиолетового поглощени (метанол), 1 макс нм (() s 264 (53100), 273 (52400), 275 плечо (35000). Спектр ЯМР (гек.садейтери- рованный диметилсульфоксид), ( , млн.дол.: 5,64 (1Н, дублет, J 3,0 Гц), 5,98 (1Н, дублет, J 6,0 Гц), 6,П (1Н, синглет); 6,6 ( 1Н, широкий мультиштет), 8,65 (1Н синглет), 8,85 (1Н, синглет).

Проведены биологические испытани соединений, полученных в услови предлагаемого способа. Токсичность ,

Подопытными животными были самцы крыс штамма Фишер. Крыс распредел ли по группам по п ть крыс дл каждого опыта. Введенное в дозе 200 мг/кг испытуемое соединение ( дибензгидрил М,К,,0 -тетрабензоилгризеолат) не про вл ло никаких признаков токсичности .

Гризеолова кислота, введенна в дозе 100 мг/кг, в первые два дн была 0/5, после 3 дней -3/5.

Таким образом, соединени по изобретению менее токсичны, чем гризеоло- ва кислота и могут быть отнесены к категории малотоксичных.

Соединени по изобретению испытывались на фосфодиэстеразную (PDE) ингибиторную активность.

Испытание осушествл лось при использовании в основном методе Ричард В качестве соединени сравнени использован аналог по действию - тео- . мллин. В качестве источника сАМР РД . использовалс неочищенный энзиматиче ский раствор, вз тый из мозга крыс.

В качестве субстрата использовалс меченый 6 сАМР, он примен лс в 0,2 М буферном растворе Трис-сол ной кислоты (рН 8,0) в количестве, доста точном дл получени конечной конценрации 0,14 мкМ. Трис представл ет собой трис-(оксиметил)аминометан. Раствор субстрата смешивалс с соответствующим количеством испытуемого соединени , растворенного в 2-5 мкл диметилсульфоксида, и с 20 мкл раствора змеиного да и 40 мкл неочищенного раствора энзима. Добавл лось достаточное количество Трис-сол но- I кислотного буфера дл достижени общего объема 100 мкл. Смеси давали возможность реагировать при в течение 20 мин. В конце данного периода времени реакционна смесь обрабатывалась смолой Амберлит (торгова марка) , и определ лс уровень остаточной радиоактивности аденозина в продукте. Эксперимент осуществл лс при р де уровней концентрации каждого активного соедине- нени , по этим данным вычисл лись величины 50% ингибировани (Igo)Эксперимент повтор лс за исключением того, что вместе сАМР в качестве субстрата примен лс циклический гуанозин-монофосфат .(cGMP) . Также вычисл лась величина Isо против cGMP PDE.

Результаты показаны в таблице.

Из таблицы видно, что соединение по изобретению более эффективно чем теофиллин ингибируют сАМР PDE и cGMP PDE.

Проведенные испытани показали, что соединени , полученные в услови х Предлагаемого способа, малотоксичны и обладают более высокой фосфодиэсте- разной ингибиторной активностью чем аналог по Действию - теофиллин.

Формула и.3 обретени

Способ получени производгшх гри- зеоловой кислоты формулы

Rt-N-Ri N

N

где R - бензоил незамещенный или замещенный в п-положении галоидом, метилом, метокси- или нитрогруппой, Р-2 - бензгидрил,

отличающийс тем, что

соединение формулы

45

R20oc- o H

где Н - бензгидрил,

подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом

Rr X

где X - галоид;

R имеют указанные значени в присутствии агента, св зываюсего кислоту , такого как пиридин, предпочтительно при комнатной температуре.

Claims

Формула и.зобретения

Способ получения производных гризеоловой кислоты формулы

-Ν-Κι ·

N ^Ρ2°°^ςν-Ο

Κι где Ρ^ - бензоил незамещенный или замещенный в п-положении галоидом, метилом, метоксиили нитрогруппой, бензгидрил, отличающийся тем, что соединение формулы

Е, νη₂

Соеди- нение примера 1₅₀, мкмоль сАМР РДЕ сСМР РОЕ 1 177 177 2 169 169 3 158 158 4 153 153 5 160 160 Теофиллин 360,0 196,0

где Ρρ - бенэгидрил, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом

К,- X где X - галоид;

Р^ имеют указанные значения в присутствии агента, связывающего кис55 лоту, такого как пиридин, предпочтительно при комнатной температуре.