FR2995605A1 - Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. - Google Patents

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Abstract

La demande concerne des composés de formule (I) suivante : leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques.

Description

Dérivés de macrolides, leur préparation et leur application en thérapeutique. La présente invention concerne des dérivés de macrolides, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon la présente invention possèdent une activité antimicrobienne importante, principalement sur les germes Gram-positifs, ainsi que sur les mycobactéries, notamment dans le traitement de la tuberculose. Du fait de l'apparition de résistance, le développement de nouveaux antibactériens est nécessaire pour permettre de tuer ou de prévenir la croissance de mycobactéries, notamment celles induisant la tuberculose. En effet, la tuberculose est une maladie qui représente aujourd'hui encore une menace pour la santé mondiale. Globalement, un tiers de la population humaine est infectée par Mycobacterium tuberculosis. Malgré le fait que des traitements existent et que la maladie soit curable, la tuberculose a tué approximativement 1,82 millions de personnes en 2008, et son incidence globale augmente de 1% par an, avec une estimation en 2008 de 9,4 millions de nouveaux cas par an de maladie déclarée. A cela s'ajoutent les difficultés d'une prescription correcte et d'adhésion aux protocoles de traitement, ainsi que l'émergence de souches de M. tuberculosis multi-résistantes. Les interactions médicament-médicament interfèrent également avec le traitement optimal du sida et de la tuberculose chez les patients co-infectés. Les protocoles de traitement courants contre les souches de M. tuberculosis sensibles sont principalement basés sur une combinaison de trois, ou plus fréquemment de quatre molécules : l'isoniazide (INH), la rifampicine (RIF), la pyrazinamide (PZA) et l'éthambutol (EMB). Ces médicaments constituent la "première ligne" thérapeutique. Durant les dernières décennies, la tuberculose est devenue résistante à chacune de ces molécules. Les souches résistantes au moins à l'isoniazide et à la rifampicine sont désignées sous le nom de "multi-résistantes" (MDR-TB). Récemment, de nouvelles souches sont apparues qui sont résistantes à un nombre plus important de molécules : celles qui sont résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux fluoroquinolones et à au moins un médicament injectable de seconde ligne sont définies en tant que "ultra-résistantes" (XDR-TB). Selon une estimation de l'OMS effectuée en 2009, il y aurait eu 0,5 million des cas de MDR-TB en 2007. D'autres évaluations rapportent une incidence relative d'environ 11% de souches multi-résistantes parmi tous les nouveaux cas de tuberculose. Un autre inconvénient thérapeutique dans le traitement de la tuberculose est l'interaction de la rifampicine avec les traitements contre le VI H (Virus d'Immunodéficience Humaine), ce qui représente un obstacle dans le traitement des patients co-infectés par la tuberculose et le VIH. Les recommandations thérapeutiques actuelles contre le VIH privilégient, en première intention, une trithérapie antirétrovirale associant un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). IP et INNTI sont métabolisés par le CYP3A4. Des interactions d'ordre métabolique entre antirétroviraux (ATRV) et certains médicaments associés ont été mises en évidence. Ainsi la rifampicine, inducteur puissant du CYP3A4 intestinal et hépatique, diminue les concentrations des ATRV. Il y a urgence à développer des thérapies améliorées contre la tuberculose. Ces nouveaux traitements contre la tuberculose doivent être susceptibles de répondre à un ou plusieurs des critères suivants : - raccourcir la durée du traitement pour améliorer l'adhésion aux protocoles de traitement et réduire l'apparition de bactéries résistances, - être bien tolérées, agissant via de nouveaux mécanismes d'action et donc efficaces contre les souches multi-résistantes et/ou ultra-résistantes, - être actifs contre la tuberculose, - présenter un temps de traitement de la tuberculose latente (primo-infection asymptomatique) raccourcis, de manière à aborder le problème du réservoir biologique de M. tuberculosis.
FR 2 126 108 et Lunel et al. (Journal of the American Chemical Society 102(10), 1980, 3608) décrit la séquanamycine (A) de formule suivante : (3-méthylbutanoate de (3S,4S,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-[(4,5-dihydroxy4, 6-diméthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-7-hydroxy-2-{1-[(5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propan-2-y1}-10-[(3-hydroxy-6-méthyl-4- oxotétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-3,5,7,9,11,13-hexaméthyl-6,14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle). (A) HO Ce composé y est décrit comme antimicrobien et permet notamment le traitement de la tuberculose. Toutefois, ce composé peut présenter une instabilité, en particulier en milieu aqueux acide ou basique, et/ou montre également une instabilité métabolique, ce qui rend son utilisation en tant que médicament difficile. Il est donc nécessaire de développer des composés avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées et/ou plus actifs, de façon à permettre leur utilisation en tant que médicament.
La présente invention a en particulier pour objet des dérivés de macrolides, présentant une action bactériostatique et/ou bactéricide, principalement sur les germes Gram-positifs, ainsi que sur les mycobactéries, notamment contre des souches de Mycobacterium ou de Corynebacterium sensibles et résistantes aux antibiotiques de première ligne, leur préparation et leurs applications thérapeutiques. [COM POSES] La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : o (I) dans laquelle : - Y représente -H ou un groupe -(C=0)-NR2R3 ; - Z représente : - H, - un groupe -C1_6-alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R4, - un groupe -C3_7-cycloalkyle, - un groupe -C3_6-hétérocycloalkyle, - un groupe -NH-(C=0)-R5 ; R1 représente H ou un groupe -C1_6-alkyle éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe 3-(3-fluorophényI)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-ylméthyle ; - R2 représente -H ou un groupe -C1_6-alkyle ; - R3 représente un groupe C1_6-alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe choisi parmi : - -NHR6, - -NH-S02-R7, - -NH-(C=0)-R8, - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -C1_4-fluoroalkyle, - un groupe hétéroaryle, - ou bien par un ou plusieurs groupe -C1_4-alcoxy ; - R4 représente indépendamment un groupe choisi parmi : - un hydroxy, - un deutérium, - un halogène, - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -R9, - un groupe hétéroaryle, - un groupe -C3_6-hétérocycloalkyle, - un groupe -C1_4-alcoxy, - un groupe -(C=0)NHR1 0, - un groupe -NHRii, - un groupe -NH(C=0)R12, - ou un groupe -NH(S02)R13; - R5 représente un groupe hétéroaryle ; - R6 représente un groupe hétéroaryle ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes halogène ; - R7 représente un groupe -C1_4-fluoroalkyle, un aryle ou un hétéroaryle lesdits groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R1, ; - R8 représente un groupe hétéroaryle ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R2, ; - R9 représente un groupe formyle (CHO) ou un groupe -C1_4-alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; - R10 représente un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe -C1_3- alkyle ; - R11 représente un groupe -C3_10-hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxydes, un groupe hétéroaryle ou un groupe aryl-C1_4-alkyle lesdits groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro ou un groupe -C1_3-alkyle ; - R12 représente : - un groupe - C1_4-alcoxy, - un - C1_4-alkyle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe -NR14R15 ou un groupe hétéroaryle, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe -C1_3-alkyle, - un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe hydroxy ou un groupe -C1_3-alkyle ; - R13 représente : - un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe nitro, - ou un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe -NR16R17 ; - R14, R15, R16 et R17 représentent chacun indépendamment : - -H, - ou un -C1_4-alkyle ; - Ri, représente : - un groupe nitro, - un groupe -NH2, - un groupe -NHCH3 ; - R2' représente: - un hydroxy, - un groupe -C1_6-alkyle. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) selon la présente invention comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leurs isotopes radioactifs, par exemple le tritium pour remplacer l'hydrogène ou le carbone 14 pour remplacer le carbone 12. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, ainsi que dans des essais biologiques et pharmacologiques en tant qu'outils.
Dans le cadre de la présente invention : - alkyle représente un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1_4-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, notamment un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle. De la même façon, un groupe C1_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, notamment un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle, néopentyle ; - cycloalkyle représente un groupe aliphatique cyclique saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbones. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ; - halogène représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - fluoroalkyle représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un atome de fluor. A titre d'exemple de groupe fluoroalkyle, on peut citer le trifluorométhyle, le difluorométhyle, le 3,3,3-trifluoropropyle, le 2,2,2-trifluoroéthyle, le 2,2-difluoroéthyle, le 2,2,3,3-tétrafluoropropyle, le 1,1-difluoroéthyle, le 3,3,3-trifluoro-2- (trifluorométhyl)propyle ; - hétérocycloalkyle représente un cycle saturé ou partiellement saturé, monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué, comprenant de 3 à 7 chaînons dont un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes de soufre peuvent être sous forme de sulfoxyde ou sulfone. A titre d'exemple, un hétérocycloalkyle peut être une pyrrolidine, une morpholine, une pipérazine, une diazétidine, une dihydropyrrolidine, une pipéridine, un azépane, une imidazolidine, une thiomorpholine, un tétrahydropyrane, un tétrahydrothiophène, un tétrahydrothiopyrane, une diazépane ou une azabicyclooctane, un tropane, un 3,6-diazabicyclo[3.1.0]hexane, un tétrahydrofurane, un 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, tétrahydrothiophène-1,1-dioxyde ; - aryle représente un système aromatique monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué, comprenant de 6 à 14 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation de l'invention, le groupe aryle comprend 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le phényle, le naphtyle, l'indanyle, le tétrahydronaphtyle, l'anthracènyle ou l'azulènyle ; - hétéroaryle représente un système aromatique monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué comprenant de 5 à 14 chaînons. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'hétéroaryle comprend de 5 à 10 chaînons et comprend un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemple d'hétéroaryles monocycliques on peut citer le thiazole, le thiadiazole, le thiophène, l'imidazole, le triazole, le tétrazole, la pyridine, le furane, l'oxazole, l'isoxazole, l'oxadiazole, le pyrrole, le pyrazole, la pyrimidine, la pyridazine et la pyrazine. A titre d'exemple d'hétéroaryles polycycliques, on peut citer l'indole, le benzofurane, le benzimidazole, le benzothiophène, le benzotriazole, le benzothiazole, la benzoxazole, la quinoline, l'isoquinoline, l'indazole, la quinazoline, la phthalazine, la quinoxaline, la naphtyridine, le 2,3-dihydro-1H-indole, le 2,3-dihydro-benzofurane, la tétrahydroquinoline, la tétrahydroisoquinoline, la tétrahydroisoquinazoline ou le furo[3,2-c]pyridine ; alcoxy représente un groupe 0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 4 atomes de carbones. A titre d'exemple de groupes alcoxy, on peut citer le méthoxy. Selon la présente invention, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle Y représente un groupe -(C=0)-NR2R3 : (IA) et R1, R2, R3 et Z étant tels que définis pour les composés de formule (I). Au sein des composés de formule (I), on distingue également les composés de formule (IB) suivante dans laquelle Y représente un hydrogène : o (IB) et R1 et Z étant tels que définis pour un composé de formule (I). Selon une première variante de la formule (IA), R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un C1_6-alkyle linéaire (Alk) éventuellement substitué par un groupe tel que défini pour les composés de formule (I), les composés ayant alors la formule (10) suivante : (IC) dans laquelle R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Au sein des composés de formules (IC), on distingue les composés de formule (ID) suivante dans laquelle Alk représente un méthyle substitué par un groupe phényle : (ID) et R1 et Z étant tels que définis pour un composé de formule (I). Selon une deuxième variante de la formule (IA), on distingue les composés de formule (1E) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un C1_6- alkyle ramifié (-C(CH3)2-Alk') éventuellement substitué par un groupe tel que défini pour les composés de formule (1) : (1E) et R1 et Z étant tels que définis pour des composés de formule (I). Selon une troisième variante de la formule (IA), R2 et R3 représentent un groupe -C1_6-alkyle (Alk) non substitué, les composés ayant alors la formule (IF) suivante : (IF) et R1 et Z étant tels que définis pour un composé de formule (I). Selon la présente invention, on distingue les composés de formule (I) dans lesquels : - Y représente -H ou un groupe -(C=0)-NR2R3 - Z représente : - -H, - un groupe -C1_6-alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R4, - un groupe cyclopropyle, - un groupe tétrahydro-2H-pyranyle, - un groupe -NH-(C=0)-R5 ; - R1 représente H ou un groupe méthyle éventuellement substitué par un groupe 1,2,3- triazole substitué par un groupe 3-(3-fluorophényI)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ylméthyle ; - R2 représente H ou un groupe méthyle ; - R3 représente un groupe C1_4-alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe : - -NHR6, - -NH-S02-R7, - -NH-(C=0)-R8, - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi un atome de chlore ou un groupe -CF3, - un groupe pyridinyle, - ou bien par un ou plusieurs groupes méthoxy ; - R4 représente indépendamment un groupe choisi parmi : - un hydroxy, - un deutérium, - un fluor, - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -CH2OH ou CHO, - un groupe pyridinyle, - un groupe morpholinyle, - un groupe méthoxy, - un groupe -(C=O)NHR10, - un groupe -NHRii, - un groupe -NH(C=0)R12, - ou un groupe -NH(S02)R13 ; - R5 représente un groupe pyridinyle ; - R6 représente un groupe quinolinyle ledit groupe quinolinyle étant éventuellement substitué par un atome de chlore ; - R7 représente un groupe -CF3, un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle lesdits groupes phényle, pyridinyle ou pyrazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R1, ; - R8 représente un groupe pyrazinyle ledit groupe pyrazinyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R2, ; - R10 représente un groupe 1,8-naphthyridinyle substitué par un groupe méthyle ; - R11 représente un groupe tétrahydrothiophène-1,1-dioxyde, quinolinyle, pyridinyle ou benzyle lesdits groupes quinolinyle, pyridinyle ou benzyle étant éventuellement substitués par un atome de chlore, un groupe hydroxy, un groupe nitro ou un groupe méthyle ; - R12 représente : - un groupe tert-butoxy, - un -C1_4-alkyle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe -NR14R15, pyridinyle ou pyrazolyle, lesdits groupe pyridinyle ou pyrazolyle étant éventuellement substitués par un groupe méthyle, - un pyrazinyle ou pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe hydroxy ou un groupe méthyle ; - R13 représente : - un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe nitro, - ou un groupe pyridinyle éventuellement substitué par un groupe -NR16R17 ; - R14, R15, R16 et R17 représentent chacun indépendamment : - -H, - un méthyle, - ou un isobutyle ; - R1, représente : - un groupe nitro, - un groupe -NH2, - un groupe -NHCH3 ; - R2, représente : - un hydroxy, - un groupe méthyle. Parmi les composés selon l'invention, on peut notamment citer les composés ci- après : - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R) -3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11, 13-héxaméthy1-6,14- dioxo-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} oxacyclotétradécan-4- yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-2-(1{[(2R,3R,4R, 5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6, 14- dioxo-12-{[(25, 5R,7R)-2,4, 5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4- yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S,10S, 11R,12S,13R)-12-{[(25,7R)-4- cyclopropy1-2,5-diméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R) -5-hydroxy- 3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3- hydroxy-4-(méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}-7-{[(1-{[ (5- hydroxypyrazin-2-yl)carbonyl]amino}-2-méthylpropan-2-y1)carbamoyl]oxy}- 3,5,7,9, 11,13-hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25, 5R, 7R)-2, 5-diméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2yl]oxy}propan-2-yl)-10-{[(2S, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltetrahydro2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14-dioxo-7-({[2-(pyridin-4- yl)éthyl]carbamoyl}oxy)-12-{[(25,55,7R)-2,4, 5-triméthy1-1,4-oxazépan-7- yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-cyclopropy1-2,5-diméthy1-1, 4-oxazépan-7- yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 Hpyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-2,5-diméthyl-4-(2H3)méthyl-1, 4-oxazépan-7- yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H- pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(diméthylcarbamoyl)oxy]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6, 14- dioxo-12-{[(25, 5R,7R)-2,4, 5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4- yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-2,5-diméthy1-4-(2-{[(2- nitrophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R, 5R,6R)-5- hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10- {[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}- 3,5,7,9, 11,13-hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-(2-fluoroéthyl)-2,5-diméthyl-1, 4-oxazépan-7- yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 Hpyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6- méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-2,5-diméthyl-4-{4-[(7-méthyl-1, 8-naphthyridin-2- yl)amino]-4-oxobuty1}-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R) -5-hydroxy-3,4- diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3- hydroxy-4-(méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotetradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-(2,2-diméthylpropy1)-2,5-diméthyl-1, 4- oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2 R,3R,4R, 5R,6 R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-héxaméthy1-6, 14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-(2,2-diméthylpropy1)-2,5-diméthyl-1, 4- oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6, 14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(25,7R)-2,5- diméthy1-4-(2-phényléthyl)-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R) -5- hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1) -10- {[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy}-7- {[(1-{[(5-hydroxypyrazin-2-yl)carbonyl]amino}-2-méthylpropan-2-y1) carbamoyl]oxy}- 3,5,7,9, 11,13-hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-y1 3-méthylbutanoate ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1-{[(5-nitro-1H-pyrazol-4- Asulfonyl]amino}propan-2-Acarbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12-{[(25,7R)-2,4, 5-triméthyl- 1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-hydroxy-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro2 H-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14-dioxo-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5- triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S,11R,125, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1- {[(trifluorométhyl)sulfonyl]amino}propan-2-yl)carbamoyl]oxy}-6, 14-dioxo-12-{[(25, 7R)- 2,4, 5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S,10S, 11R, 12S, 13R)-12-{[(25,7R)-2,5- diméthy1-4-(2-phényléthyl)-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-7-hydroxy-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro- 2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro- 2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1-{[(2- nitrophényl)sulfonyl]amino}propan-2-yl)carbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12-{[(2S, 5R,7R)- 2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro- 21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1-{[(2- nitrophényl)sulfonyl]amino}propan-2-Acarbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12-{[(25, 55,7R)- 2,4,5-triméthyl-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-74( {2-méthyl-1- [(phénylsulfonyl)amino]propan-2-y1}carbamoyl)oxy]-6,14-dioxo-12-{[(25,55, 7R)-2,4,5- triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-74( {2-méthyl-1- [(phénylsulfonyl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)oxy]-6,14-dioxo-12-{[(25,5R, 7R)-2,4,5- triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; ainsi que leurs sels. [PREPARATION] [Nature de la souche] La souche décrite dans FR 2 126 108 déposée au Northern Regional Research Laboratory (NRRL) sous le numéro NRRL 3892 peut être utilisée. La souche nommée Allokutzneria albata déposée auprès du Deutsche Sammlung Von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) par le groupe Sanofi-Aventis (Sanofi Aventis Deutschland GmbH, lndustriepark Hiichst H831, 65926 Frankfurt am Main) sous la référence d'identification ST108942 peut également être utilisée.35 [Fermentation et purification pour isoler la séquanamycine de formule (A)] Le procédé de fermentation et de purification décrits dans FR 2 126 108 permet d'isoler la séquanamycine de formule (A) à partir de la souche Allokutzneria albata. Ceci peut être réalisé par application du protocole ci-dessous. Ce protocole est donné à titre illustratif et non-limitatif: il peut être adapté à d'autres conditions. Ainsi, le procédé de fermentation décrit ci-après a été réalisé pour 500 litres, mais peut être adapté pour des proportions plus faibles ou plus importantes.
Le milieu de pré-culture (nommé « milieu 5294 ») utilisé est typiquement le suivant : Composant g/L Glucose 4 Extrait de levure 4 Extrait de malt 10 CaCO3 2 Le pH du milieu avant stérilisation est de 7,2.
Le milieu de culture principale (nommé « milieu 5254-Seq01 ») utilisé est typiquement le suivant : Composant g/L Glucose 15 Farine de soja 10 Eau de macération de maïs 3 CaCO3 1 NaCI 5 Le procédé de fermentation est typiquement le suivant : 1 ampoule de la Banque de Cellules de Travail (BCT) 1 Etape 1 : Pré-culture 1 500 laL de BCT ont été introduit dans un erlenmeyer de 300 ml comprenant 2 fois 100 ml de milieu 5294. Le mélange a été agité pendant 96 heures à 28°C. 1 Etape 2 : Pré-culture 2 25 ml du milieu de culture de l'étape 1 ont été introduits dans 4 fois 500 ml de milieu 5294 dans un erlenmeyer de 2 litres puis le mélange a été agité 72 heures à 28°C. 1 Etape 3 : Pré-culture 3 1,5 L du milieu de culture de l'étape 2 ont été introduits dans 30 litres de milieu 5294 dans un bioréacteur de 42 L puis le mélange a été agité et aéré 24 heures à 28°C .sans contrôler le pH 1 Etape 4 (culture principale) : 30 kg de milieu de culture de l'étape 3 ont été introduits dans 500 L de milieu 5254-Seq1 dans un bioréacteur de 800 L puis le mélange a été agité et aéré 96±5 heures à 28°C sans contrôler le pH. 1 Récolte.
Le procédé de fermentation décrit ci-dessus a été réalisé pour 500 litres, mais peut être adapté pour des proportions plus faibles ou plus importantes. Il a par exemple été mis en oeuvre à l'échelle de 7000 litres comme suit, en utilisant les mêmes milieux de culture : Pré-culture 1 = 250 ml, inoculum : une ampoule de la BCT.
Pré-culture 2 = 5 L dans des ballons (2 x 2,5 L), inoculum de 0,5% à partir de la pré- culture 1. Pré-culture 3 = 400 L de milieu dans un bioréacteur de 600 L, taux d'ensemencement de 1,25% à partir de la pré-culture 2. Culture principale = 7 000 L medium dans un bioréacteur de 10 000 L, taux d'ensemencement de 5,7% à partir de la pré-culture 3.
Le procédé de fermentation est suivi du procédé de purification suivant (réalisé sur le bouillon de fermentation de 500 litres décrits ci-dessus). Après avoir terminé la fermentation, le bouillon de fermentation a été séparé en surnageant de culture et en mycélium en utilisant un trieur de semence à cylindre. La séparation a conduit à environ 440L de surnageant de culture. Dans des lots séparés, 100-120L de surnageant de culture comprenant entre autre le macrolide (séquanamycine (A)) ont été chargés sur une colonne remplie de résine d'adsorption (colonne en verre remplie de copolymère styrène-divinyl-benzène, diamètre interne de 200, longueur d'environ 180 mm, flux de 250 ml/min). La résine a alors été lavée avec du 2-propanol à 30%. La séquanamycine (A) a été isolée en éluant la colonne avec le gradient d'élution suivant: 30-70% B en 45 minutes, 70% B en 10 minutes, 100% B en 25min ; avec A = H2O, B = 2-propanol, modificateur : 1vol% NH4Ac 50g/L ajusté à pH 7).
Les fractions comprenant la séquanamycine (A) ont été combinées et le 2-propanol a été évaporé. Le pH de la solution obtenue a été ajusté à plus de 7,5 puis la solution a été extraite deux fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées et les solvants ont été évaporés. L'huile obtenue (environ 10 g pour 100 L de surnageant de culture) a été purifiée sur gel de silice (colonne 40 mm x 260 mm), en éluant la colonne avec un gradient n-heptane à n-heptane / AcOEt 30/70 en 45 min, puis n-heptane/ AcOEt 30/70 maintenu pendant environ 40 minutes (avec un flux de 100 ml/min). Le suivi de la purification peut être réalisé par chromatographie sur couche mince en éluant avec de l'AcOEt et en révélant les séquanamycines (sous forme de spots bleus) avec un réactif telle que la vanilline.
Selon la concentration en séquanamycine (A) dans les lots individuels de 100 litres, environ 2,5 à 3,5g de séquanamycine (A) avec une pureté de 68-75% (déterminée par RMN) ont été obtenus par lot.
Si une pureté supérieure est requise, la séquanamycine (A) obtenue peut être re- purifiée par chromatographie en phase inverse sur un appareil WatersAtlantis colonne 50x100 mm, 5 p. Un gradient d'élution H2O (A) et acétonitrile (B) et lvol% NH4Ac 50g/L ajusté à pH 7 a été utilisé (40-60% B en 30 minutes, flux de 140 ml/min). La chromatographie a été suivie par signal électrique de diffusion de la lumière. Les fractions comprenant la séquanamycine (A) ont été combinées et lyophilisées après avoir évaporé l'acétonitrile. Le rendement en séquanamycine (A) après cette étape de purification finale était de 57%, avec un composé pur à 85% d'après les analyses RMN. Les composés de formule (I) selon l'invention sont préparés à partir de la séquanamycine de formule (A). [Procédés de préparation des composés de formule (I) à partir de la séquanamycine de formule (A)] Dans les étapes décrites ci-après, les réactions de chimie organique usuelles peuvent être suivies, notamment celles décrites dans « Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations » de Richard C. Larock édité par John Wiley & Sons Inc.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur « GP » un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Group in Organic Synthesis », Green et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007. Dans ce qui suit, on entend par groupe partant « P » un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advanced Organic Chemistry », M. B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley lnterscience, 2007, p.496-501.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe -(C=0)-NR2R3 selon le procédé caractérisé en ce que : on fait réagir un composé de formule (I') ou un dérivé fonctionnel de ce composé de formule (I') ci-après : (r) dans laquelle R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (I) avec un composé de formule (II) H2NR2R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) et en présence d'un dérivé carbonylé.
L'introduction d'un groupe Y représentant un groupe -(C=0)-NR2R3 sur les composés de formule (I') comprend typiquement les quatre étapes successives suivantes : - a-1) protection des fonctions hydroxyles du composé de formule (I'), - a-2) formation d'un intermédiaire carbonylé à partir de la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle, - a-3) réaction de l'intermédiaire carbonylé avec un composé de formule (II) H2NR2R3, - a-4) déprotection des fonctions hydroxyle.
A l'étape a-1) on protège les fonctions hydroxyle du composé de formule (I') pour former un composé de formule (l'a) suivante, la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle (sur laquelle le groupe Y sera introduite) restant libre : dans laquelle : - R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (1) ; - GP1 et GP2 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle. A l'étape a-2), on forme, à partir de la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle du composé de formule (l'a), un intermédiaire carbonylé de formule (113) suivante: (I13) dans laquelle : - R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (1) ; 23 0 i ii11110 (l'a) - P représente un groupe partant ; - GP1 et GP2 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle.
A l'étape a-3), on fait réagir l'intermédiaire carbonylé de formule (1'8) avec un composé de formule (II) H2NR2R3 dans lesquelles R2 et R3, sont tels que définis pour les composés de formule (I). L'étape a-3) est typiquement réalisée dans un solvant polaire, tel que par exemple le diméthylformamide (DMF), généralement pendant 10 à 48 heures et à température ambiante. A l'étape a-4) on déprotège les fonctions hydroxyle du composé obtenu à l'étape a-3). L'étape a-4) est typiquement réalisée en suivant les procédés de déprotection décrits dans « Protective Groups in Organic Chemistry », J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 ou dans "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Greene édité par John Wiley & Sons Inc., 2006. Concernant l'étape a-1), les fonctions hydroxyle du composé (I') sont par exemple protégées par des fonctions acétate. Cette réaction de protection peut être réalisée par mise en contact du composé de formule (I') avec de l'anhydride acétique en présence d'une base, notamment une base aminée, par exemple la pyridine, à température ambiante, la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle sur laquelle le groupe Y sera introduite restant libre, pour former un composé de formule (l'ai) suivante : (l'ai) dans laquelle : - R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Dans un premier mode de réalisation de l'étape a-2), on fait par exemple réagir un composé de formule (l'al) tel que défini ci-dessus avec de la N,N-diméthy1-4- aminopyridine (DMAP) et du chloroformiate de trichlorométhyle, généralement en présence d'une base, notamment une base aminée, par exemple la pyridine, dans un solvant aprotique apolaire, par exemple le dichlorométhane, à une température comprise entre -20°C et la température ambiante et pendant une durée comprise entre 5 et 30 heures, pour former deux intermédiaires carbonylés de formules (113i) et (1132), suivantes CI (1131) dans laquelle : - R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (1) ; - GP1 et GP2 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle. ou (1'132) dans laquelle : - R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (1) ; - GP1 et GP2 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle, par exemple une fonction acétate. Dans un deuxième mode de réalisation de l'étape a-2), on fait par exemple réagir un composé de formule (l'a) avec de l'imidazole et du diphosgène pour former un intermédiaire carbonylés de formule (1133) suivante : (l133) dans laquelle : - R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (1) ; - GP1 et GP2 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle, par exemple une fonction acétate. Dans un troisième mode de réalisation de l'étape a-2), on fait par exemple réagir un composé de formule (l'a) avec du diphosgène pour former un intermédiaire carbonylés de formule (1134) suivante : (I'f34) dans laquelle : - R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (1) ; - GP1 et GP2 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle, par exemple une fonction acétate.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe -(C=0)-NR2R3 selon le procédé caractérisé en ce que : b-1) on fait réagir un composé de formule (III) : 0 dans laquelle : - R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; avec un agent oxydant pour obtenir un composé de formule (IV) : 0 0 0)1---NR2R3 o ' 0- ...110 (IV) Ri ON dans laquelle : - R1, R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; b-2) on fait réagir le composé de formule (IV) ainsi obtenu avec un composé de formule (V) : ZNH2 (V) dans laquelle Z est tel que défini pour le composé (I) en présence d'un agent réducteur, pour obtenir le composé de formule (I) attendu. A l'étape b-1), l'oxydation du composé de formule (III) s'effectue par action d'un agent oxydant tel que par exemple le periodate de sodium, dans un solvant polaire comme par exemple le Me0H et à une température comprise entre 0 et 10°C. A l'étape b-2) la réaction du composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que par exemple le cyanoborohydrure de sodium, en milieu légèrement acide, dans un solvant tel que le Me0H.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I') dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène selon le procédé caractérisé en ce que : c-1) on fait réagir un composé de formule (VI) : O (VI) dans laquelle : R1 est tel que défini pour les composés de formule (I) ; avec un agent oxydant pour obtenir un composé de formule (VII) : dans laquelle : - R1 est tel que défini pour les composés de formule (I) ; c-2) on fait réagir le composé de formule (VII) ainsi obtenu avec un composé de formule (V) : ZNH2 (V) dans laquelle Z est tel que défini pour le composé (I) en présence d'un agent réducteur, pour obtenir le le composé de formule (I) attendu.
Les étapes c-1) et c-2) s'effectuent selon les mêmes conditions opératoires que celles décrites aux étapes b-1) et b-2) ci-dessus.
Les composés de formule (II) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (III) dans laquelle Y représente un groupe -(C=O)NR2R3 se préparent par réaction d'un composé de formule (VI) ou un dérivé fonctionnel de ce composé : 0 (VI) dans laquelle : - R1 est tel que défini pour les composés de formule (I) ; avec un groupe de formule (II) H2NR2R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I), en présence d'un dérivé carbonylé, en suivant les quatre étapes ci-après : - d-1) protection des fonctions hydroxyles du composé de formule (VI), - d-2) formation d'un intermédiaire activé par activation de la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle, - d-3) réaction de l'intermédiaire activé avec un composé de formule (II) H2NR2R3, - d-4) déprotection éventuelle des fonctions hydroxyle.
A l'étape d-1) on protège les fonctions hydroxyle du composé de formule (VI) pour former un composé de formule (Via) suivante (la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle sur laquelle le groupe Y sera introduite restant libre) : O (Via) dans laquelle : - R1 est tel que défini pour les composés de formule (1) ; - GP1, GP2, GP3 et GP4 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle. A l'étape d-2) on forme un intermédiaire carbonylé de la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle du composé de formule (Via), notamment un ou plusieurs des intermédiaires carbonylés de formule (V1(3) suivante : (V1[3) dans laquelle : - R1 est tel que défini pour les composés de formule (1) ; - P représente un groupe partant ; - GPI, GP2, GP3 et GP4 représentent indépendamment un groupe protecteur de fonction hydroxyle.
A l'étape d-3) on fait réagir l'intermédiaire carbonylé obtenu à l'étape d-2) avec un composé de formule (II) H2NR2R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans les composés de formule (I), L'étape d-3) est typiquement réalisée dans un solvant polaire, tel que le diméthylformamide (DMF), généralement pendant 10 à 48 heures à température ambiante ; A l'étape d-4) on déprotège les fonctions hydroxyle du composé obtenu à l'étape d-3). L'étape d-4) est typiquement réalisée en suivant les procédés de déprotection décrits dans « Protective Groups in Organic Chemistry », J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 ou dans "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Greene édité par John Wiley & Sons Inc., 2006. Dans un premier mode de réalisation de l'étape d-1) les fonctions hydroxyle du composé (I') sont par exemple protégées par des fonctions acétate. Cette réaction de protection peut être réalisée par mise en contact du composé de formule (VI) avec de l'anhydride acétique en présence d'une base, notamment une base aminée, par exemple la pyridine, à une température variant typiquement de température ambiante à 160°C, la fonction hydroxyle en position 7 du macrocycle sur laquelle le groupe Y sera introduite restant libre, pour former un composé de formule (VI') suivante : O 0 R1ON O (VI') dans laquelle R1 est tel que défini pour les composés de formule (I).
Dans un deuxième mode de réalisation, l'étape d-1) comprend typiquement les quatre étapes d-1-1), d-1-2) et d-1-3) successives suivantes : - étape d-1-1) on protège les fonctions hydroxyle du composé de formule (VI) par des fonctions acyl imidazole pour former un composé de formule (\fru) par mise en contact du composé (VI) avec du 1,1'-carbonyldiimidazole dans un solvant aprotique apolaire, par exemple du toluène, pendant une durée de 10 minutes à 3 heures et une température comprise entre la température ambiante et 80°C : O N N dans laquelle R1 est tel que défini pour les composés de formule (I). L'alcool tertiaire du mycarose va réagir sur l'acyle imidazole de l'alcool secondaire en a pour former le carbonate. - étape d-1-2) on déprotège les fonctions hydroxyle en mettant le composé de formule (\fru) en contact avec un acide, généralement l'acide chlorhydrique, dans un solvant aprotique polaire, par exemple le tétrahydrofuranne (THF), typiquement à température ambiante et pendant une durée de 2 à 24 heures par exemple pour former le composé de formule (V113) suivante : 0 (V113) dans laquelle R1 est tel que défini pour les composés de formule (I). - étape d-1-3) on protège les fonctions hydroxyle secondaires du composé de formule (V113) par des fonctions acétate en mettant en contact ledit composé avec de l'anhydride acétique en présence d'une base, notamment une base aminée, par exemple la pyridine, typiquement à température ambiante et pendant une durée de 5 à 48 heures par exemple : 36 O 0 (VI"y) dans laquelle R1 est tel que défini pour les composés de formule (I). Dans un premier mode de réalisation de l'étape d-2) on fait par exemple réagir un composé de formule (VI') telle que définie ci-dessus avec de la N,N-diméthy1-4- aminopyridine (DMAP) et du chloroformiate de trichlorométhyle, généralement en présence d'une base, notamment une base aminée, par exemple la pyridine, dans un solvant aprotique apolaire, par exemple le dichlorométhane, à une température entre -20 et 5°C entre 30 minutes et 10 heures, puis à température ambiante entre 5 et 30 heures pour former deux intermédiaires carbonylés de formules (VI"'a) et (V113) suivantes : Cl (VI"'a)15 et (V1"13) dans lesquelles R1 est tel que défini pour les composés de formule (I).
Dans un deuxième mode de réalisation de l'étape d-2), on fait par exemple réagir le composé de formule (VI"y) avec de la DMAP et du chloroformiate de trichlorométhyle, généralement en présence d'une base, notamment une base aminée, par exemple la pyridine, pour former deux intermédiaires carbonylés de formules (VVy) et (VI-15) et suivantes : (VI"'y) dans lesquelles R1 est tel que défini pour les composés de formule (I).
Dans un troisième mode de réalisation de l'étape d-2), on fait par exemple réagir un composé de formule (VI"y) avec du 1,1-carbonyldiimidazole pour former un intermédiaire carbonylé de formule (VVE) suivante : (VI-e) dans lesquelles R1 est tel que défini pour les composés de formule (I). 38 et Dans un quatrième mode de réalisation de l'étape d-2), on fait par exemple réagir un composé de formule (VI"y) avec diphosgène pour former un intermédiaire carbonylé de formule (VI-Q suivante : dans lesquelles R1 est tel que défini pour les composés de formule (I). Les composés de formule (III) dans laquelle Y représente un groupe -(C=0)NR2R3 et X représente un atome d'oxygène se préparent par réaction de la séquanamycine (A) ou d'un dérivé fonctionnel de ce composé en suivant les 4 étapes d-1) à d-4) décrites précédemment. Les composés de formule (V) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art, pouvant être sous forme de sel, tel que le chlorhydrate. Les composés de formule (VI) dans laquelle X représente =NOR1 se préparent par réaction des séquanamycines (A) avec un composé de formule (VIII) H2NOR1 dans laquelle R1 est tel que définis pour les composés de formule (I). Les composés de formule (VI) dans laquelle X représente =0 correspondent à la séquanamycine (A).
Les composés de formule (VIII) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art, pouvant être sous forme de sel, tel que le chlorhydrate. [Exemples de préparation des composés de formule (I) à partir de la séquanamycine de formule (A)] Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle CCM : chromatographie sur couche mince CHCI3 : chloroforme DCM : dichlorométhane DMF : N,N-diméthylformamide TEA : triéthylamine Na104: métaperiodate de sodium, periodate de sodium K2003 : carbonate de potassium Me0H : méthanol MgSO4 : sulfate de magnésium NaBH3CN : cyanoborohydrure de sodium NaCI : chlorure de sodium NaHCO3: bicarbonate de sodium Na2SO4: sulfate de sodium NH4CI : chlorure d'ammonium NH4Ac : Acétate d'ammonium THF : Tétrahydrofuranne TA : température ambiante MATERIELS ET METHODES L'évolution des réactions de synthèse est suivie par CCM. Les plaques sont en verre et recouvertes de gel de silice Merck 60 F254. Après élution, les plaques sont observées aux rayons ultraviolets à 254 nm puis révélées en pulvérisant une solution acide sulfurique/eau à 5M puis en chauffant.
Les réactions au micro-ondes ont été effectuées à l'aide d'un appareil micro-ondes Biotage Initiator 8 EXP. Les produits ont été purifiés, lorsque cela a été nécessaire, sur un chromatographe Biotage SP-1 ou un chromatographe Spot 2 de chez Merck. Les colonnes utilisées sont des colonnes de silice Merck 15-40 pm (2,5 g à 400 g). Analyses Spectrométrie de Masse (SM) : Conditions a : - Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD ; - Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; - Conditions chromatographiques : - Colonne : ACQUITY BEH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 50 mm, - Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique), - Température de colonne : 50 °C, - Débit : 1 ml/min, - Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100% de B; 1,95 : 5 % de B.
Conditions b : - Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD ; - Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; - Conditions chromatographiques : - Colonne : ACQUITY BEH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 50 mm, - Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique), - Température de colonne : 50 °C, - Débit : 0,8 ml/min, - Gradient (2,5 min) : de 5 à 100 % de B en 1,8 min ; 2,40 min : 100 % de B ; 2,45 min : 100 % de B ; de 100 à 5 % de B en 0,05 min. Conditions c : - Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters ZQ ; - Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; - Conditions chromatographiques : - Colonne : XBridge C18- 2,5 pm - 3 x 50 mm, - Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique), - Température de colonne : 70 °C, - Débit : 0,9 ml/min, - Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B. Conditions d : - Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD ; - Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; - Conditions chromatographiques : - Colonne : ACQUITY BEH C18 - 1,7 pm - 2,1 x 50 mm, - Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique), - Température de colonne : 50 °C, - Débit : 1 ml/min, - Gradient (5 min) : de 5 à 100 % de B en 4,2 min ; 4,6 min : 100 % de B ; 4,8 min : 5 % de B. Résonance magnétique nucléaire 1H (RMN) Les spectres RMN 1H ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker Advance (300 MHz, 400 MHz, 500 MHz ou 600 MHz) dans du DMSO deutéré. Les déplacements chimiques sont exprimés en unités 6 (ppm) en utilisant le tétraméthylsilane (TMS) comme référence interne. Pour l'interprétation des spectres, les abréviations suivantes ont été utilisées : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, quin = quintuplet, sext = sextuplet, dd = doublet de doublet, ddd = doublet de doublet de doublet, m = multiplet, ax = axial, équa = équatorial. PREPARATION Préparation des intermédiaires pour les exemples décrit ci-après : Préparation 1 : o 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12- {[(2R,4R,5S,6S)-4,5-dihydroxy-4,6-diméthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} -7-hydroxy-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-yI)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro-2H- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-6, 14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle. On introduit sous agitation 12 g de séquanamycine (A) dans 175 ml de Me0H, on ajoute dans l'ordre 5,3 ml de TEA puis 3 g de chlorhydrate de méthylhydroxylamine. On poursuit l'agitation à TA durant 20h puis on évapore le Me0H sous vide. On reprend le brut réactionnel avec 150 ml de DCM et lave avec 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCI. On extrait les phases aqueuses par 150 ml de DCM. On réunit les phases organiques, sèche sur MgSO4, filtre et concentre sous vide. On met en suspension 12,7 g de produit obtenu dans 70 ml d'un mélange d'éther de pétrole (40- 60°C)-isopropanol (2 :1). On chauffe à 70°C, filtre l'insoluble à chaud puis laisse précipiter à TA durant 20 h. On essore, rince avec 20 ml d'un mélange éther de pétrole (40-60°C)- isopropanol (2 : 1). On sèche le précipité sous vide à 35°C, on obtient 10,62 g de produit attendu.
SM : méthode c Temps de rétention Tr (min) = 4,87 ; [M+Na]+ : m/z 1014 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 1036. Spectre RMN 1H (500 MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,81 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,93 à 1,01 (m, 15 H) ;1,07 (d, J=7,0 Hz, 3 H) ; 1,09 à 1,13 (m, 9 H) ; 1,17 (d, J=6,0 Hz, 3 H) ; 1,18 (d, J=6,0 Hz, 3 H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,44 (dd, J=10,8 et 14,4 Hz, 1 H) ; 1,68 à 1,76 (m, 2 H) ; 1,81 (d, J=14,4 Hz, 1 H) ; 1,88 (dd, J=11,5 et15,9 Hz, 1 H) ; 1,96 à 2,06 (m, 3 H) ; 2,07 à 2,20 (m, 4 H) ; 2,73 (quin, J=7,0 Hz, 1 H) ; 2,81 (t, J=9,0 Hz, 1H) ; 2,89 à 2,97 (m, 2 H) ; 3,03 (ddd, J=2,5 et 7,3 et 9,5 Hz, 1 H) ; 3,18 (q, J=6,8 Hz, 1 H) ; 3,34 à 3,36 (m, 2 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,52 (dq, J=6,2 et 9,4 Hz, 1 H) ; 3,60 (s, 1 H) ; 3,62 à 3,65 (m, 1 H) ;3,66 (t, J=2,5 Hz, 1 H) ; 3,71 à 3,77 (m, 1 H) ; 3,78 (m, 1 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,81 à 3,84 (m, 1 H) ; 3,87 (m,1 H) ; 4,39 à 4,46 (m, 3 H) ; 4,50 (s, 1 H) ; 4,72 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 4,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 4,84 (d, J=7,3Hz, 1 H) ; 4,87 (d, J=3,8 Hz, 1 H) ; 5,19 (d, J=4,4 Hz, 1 H). Préparation 2 : carbamate de benzyle 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(2R,4R,5S,6S)-4,5-dihydroxy-4, 6-diméthyltétrahydro-2H- pyran-2-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R, 6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle. Préparation 2.1 : o On introduit sous agitation, 8,6 g de composé obtenu à la préparation 1 dans 86 ml de pyridine, on ajoute 8,27 ml d'anhydride acétique. On agite 24h à TA puis concentre la pyridine sous vide. On coule 150 ml de DCM, lave avec 120 ml d'une solution d'HCI 1N puis avec 100 ml d'une solution saturée aqueuse de NaCI. On extrait les phases aqueuses avec 150 ml de DCM. On réunit les phases organiques, sèche sur Na2SO4, filtre puis évapore à sec. On obtient 9,75 g de produit attendu. SM : méthode a Temps de rétention Tr (min) = 1,27 ; [M+Na]+ : m/z 1140.
Spectre RMN 1H (400 MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 0,81 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,91 à 1,01 (m, 15 H) ; 1,02 (s, 3 H) ; 1,03 à 1,12 (m, 12 H) ; 1,21 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 1,24 (s, 3 H) ; 1,50 (dd, J=10,5 et 14,5 Hz, 1H) ; 1,72 à 1,94 (m, 6 H) ; 1,96 à 2,10 (m, 8 H) ; 2,12 à 2,18 (m, 3 H) ; 2,22 (s, 3 H) ; 2,77 (m, 1 H) ; 3,02(dd, J=2,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 3,08 (m, 1 H) ; 3,16 (q, J=7,1 Hz, 1 H) ; 3,36 (m, 1 H) ; 3,39 (s, 3 H) ; 3,41 (s, 3H) ; 3,45 (m, 1 H) ; 3,63 à 3,72 (m, 2 H) ; 3,76 (s large, 4 H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 3,85 (t, J=2,7 Hz, 1 H) ; 4,11(m, 1 H) ; 4,17 (s, 1 H) ; 4,35 (dd, J=2,7 et 10,3 Hz, 1 H) ; 4,42 (m, 2 H) ; 4,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 4,63 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 4,69 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 4,75 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 4,93 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) ; 5,00 (d, J=7,3 Hz, 1 H).
Préparation 2.2 : On introduit dans un réacteur pour micro-ondes, 1 g de composé obtenu à la préparation 2.1 dans 20 ml de pyridine, on ajoute 1 ml d'anhydride acétique et 50 mg de 4-diméthylaminopyridine. La solution est chauffée pendant 2h à 155°C au micro-ondes.
On coule le milieu réactionnel sur 50 ml de DCM, lave avec 30 ml d'une solution d'HCI 1N puis avec 30 ml d'eau. On extrait les phases aqueuses avec 2 fois 50 ml de DCM. On réunit les phases organiques, sèche sur Na2SO4, filtre puis évapore à sec sous vide. Le -o o résidu, 1,1 g de mousse marron, est purifié par chromatographie sur cartouche Merck (50 g de silice 15-40 pM) en éluant avec un mélange AcOEt-Heptane 40/60. On obtient 0,69 g de composé attendu.
SM Méthode a : Temps de rétention Tr (min) = 1,29 ; [M+Na]+ : m/z 1182. Spectre RMN 1H (500 MHz, 5 en ppm, DMSO-d6) : 0,81 (d, J=6,9 Hz, 3 H) ; 0,91 à 1,02 (m, 18 H) ;1,06 (m, 6 H) ; 1,10 (d, J=6,9 Hz, 3 H) ; 1,19 à 1,26 (m, 6 H) ; 1,35 (s, 3 H) ; 1,44 (dd, J=10,5 et 14,5 Hz, 1H) ; 1,79 (m, 1 H) ; 1,84 à 2,09 (m, 15 H) ; 2,11 à 2,18 (m, 6 H) ; 2,73 (m, 1 H) ; 3,02 (dd, J=2,7 et 7,8 Hz,1 H) ; 3,06 à 3,20 (m, 3 H) ; 3,35 à 3,42 (m, 8 H) ; 3,60 à 3,69 (m, 2 H) ; 3,77 (s large, 4 H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 3,85 (t, J=2,7 Hz, 1 H) ; 4,16 (m, 1 H) ; 4,36 (dd, J=2,7 et 9,9 Hz, 1 H) ; 4,48 à 4,53(m, 3 H) ; 4,59 (d,J = 7,1 Hz, 1 H) ; 4,73 à 4,80 (m, 2 H) ; 4,87 (d, J=4,3 Hz, 1 H) ; 5,00 (d, J=7,1 Hz, 1 H).
Préparation 2.3 : (2.3.a) (2.3.b) On introduit sous argon et sous agitation 3,5 g de composé obtenu suivant le protocole de la préparation 2.2 en solution dans 140 ml de DCM et 3,6 ml de pyridine. La solution jaune obtenue est refroidie à -10°C puis on ajoute le chloroformate de trichlorométhyle (diphosgène) rapidement et on poursuit l'agitation à -10 °C durant 3h. On introduit ensuite 0,368 g de 4-diméthylaminopyridine en solution dans 10 ml de DCM. Le milieu réactionnel est maintenu à -5°C encore 30 minutes puis on laisse revenir à TA et poursuit l'agitation durant 20h. On évapore le solvant puis coule 150 ml d'AcOEt sur le brut réactionnel. On agite 15 min à TA puis filtre le précipité formé. On rince avec 70 ml d'AcOEt et le filtrat est évaporé à sec sous vide. On obtient 3,92 g d'un mélange des composés attendus (structures 2.3a et 2.3b). Le mélange est utilisé tel quel pour le stade suivant. Préparation 2.4 : a) Condensation de l'amine (benzylamine) On introduit dans un ballon de 100 ml 1,5 g de composé obtenu à la préparation 2.3 dans 30 ml de DMF puis on ajoute 0,61 ml de benzylamine. On agite 24h à TA puis on ajoute 100 g de glace et 100 ml d'eau. On essore le précipité formé et lave avec un minimum d'eau. On obtient, après séchage à l'étuve sous vide à 35°C, 1,18 g de composé attendu. b) Déprotection On introduit 1,18 g de composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de Me0H, on ajoute 0,63 g de K2CO3. On agite le milieu hétérogène à TA durant 3h puis filtre sur verre fritté N°4. On reprend le filtrat avec 100 ml d'AcOEt, lave avec une solution saturée aqueuse de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec. On obtient 1,05 g de composé brut qui est purifié par chromatographie sur colonne Merck (30 g de silice 15-40 pm) avec un gradient d'élution AcOEt-Heptane 30/70 à 60 /40. On obtient 0,466 g de produit attendu.
SM : méthode C Temps de rétention Tr (min) = 5,21 ; [M+1-1]+ : m/z 1125 ; pic de base : m/z 981 [MH+HCO21-1]- : m/z 1169. Spectre RMN iH (500 MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,92 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,96 à 1,02 (m, 9 H) ; 1,05 (m, 6 H) ; 1,08 à 1,15 (m, 9 H) ; 1,18 (m, 6 H) ; 1,67 à 2,18 (m, 10 H) ; 1,73 (s, 3 H) ; 2,18 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,59 à 2,67 (m, 1 H) ; 2,80 (t, J=8,8 Hz, 1 H) ; 2,92 (dd, J=2,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 2,94 à 3,06 (m, 3 H) ; 3,27 à 3,35 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,41 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,49 à 3,56 (m, 1 H) ; 3,60 à 3,72 (m, 4 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,82 (m, 1 H) ; 3,87 (d large, J=5,4 Hz, 1 H) ; 4,01 à 4,17 (m, 3 H) ; 4,34 à 4,39 (m, 2 H) ; 4,45 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 4,50 à 4,57 (m, 2 H) ; 4,85 (d, J=7,3 Hz, 1 H) ; 4,93 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 5,13 (s large, 1 H) ; 7,18 à 7,36 (m, 6 H). Préparation 3 : Préparation 3.1 : N On introduit, 11,1 g de composé préparé suivant le protocole de la préparation 1 dans 220 ml de toluène. On ajoute 9,07 g de 1, 1'-carbonyldiimidazole, puis on chauffe le milieu réactionnel à 45 min à 60°C. On laisse revenir à TA, filtre le précipité et lave au toluène. La phase toluènique est lavée avec 100 ml d'eau puis séchée sur MgSO4. Après filtration, on évapore à sec le solvant et récupéré 14,26 g de produit attendu. SM : méthode a Temps de rétention Tr (min) = 1,22; [M+H]+ : m/z 1206 ; [M-H + HCOOM- : m/z 1250.
Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,83 (d, J=7,3 Hz, 3 H); 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,98 (dt, J=3,2 et 6,4 Hz, 9 H); 1,03 (d, J = 7,3 Hz, 3 H); 1,13 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,16(d, J=6,4 Hz, 3 H); 1,24 (t, J=2,9 Hz, 6 H); 1,29 (d, J=5,9 Hz, 3 H); 1,53 (m, 4 H); 1,78 (m, 1 H); 1,84 à1,91 (m, 1 H); 1,98 (m, 1 H); 2,02 à 2,11 (m, 3 H); 2,16 (m, 3 H); 2,21 (m, 1 H); 2,34 (dd, J=5,9 et 14,2 Hz,1 H); 2,73 (dq, 48 H N O 0 HO MoeON/ OH HO HO ...
J=7,2 et 7,3 Hz, 1 H); 3,08 à 3,17 (m, 3 H); 3,38 (m, 1 H); 3,41 (s, 3 H); 3,44 (s, 3 H); 3,56 (d, J=5,9 Hz, 1 H); 3,66 à 3,74 (m, 5 H); 3,78 (ddd, J=2,9 et 6,0 et 11,6 Hz, 1 H); 3,96 (m, 1 H); 4,07 à 4,20(m, 3 H); 4,39 (s, 1 H); 4,58 (m, 2 H); 4,63 (d, J=9,3 Hz, 1 H); 4,76 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 4,91 (s, 2 H); 5,22 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,12 (d, J=10,3 Hz, 2 H); 7,61 (d, J=1,5 Hz, 2 H); 8,29 (d, J=8,8 Hz, 2 H). Préparation 3.2 : HO -O On introduit 14,01 g de composé obtenu à la préparation 3.1 dans 140 ml de THF, on ajoute 34,8 ml d'une solution d'HCI 1N et poursuit l'agitation 24h à TA. On coule sur le milieu réactionnel 200 ml de DCM, lave avec 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait les phases aqueuses avec 200 ml de DCM, les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4, filtrées puis évaporées à sec sous vide. On obtient 11,48 g de produit attendu.
SM : méthode a Temps de rétention Tr (min) = 1.19; [M+Na]+ : m/z 1040 ; [M-H + HCOOH]- : m/z 1062. Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) ; 0,95 (m, 15 H) ; 1,03 à 1,17(m, 12 H) ; 1,23 (s, 3 H) ; 1,30 (d, J= 5,9 Hz, 3 H) ; 1,45 (m, 1 H) ; 1,52 (s, 3 H) ; 1,78 à 1,89 (m, 2 H) ; 1,90 à 2,24 (m, 8 H) ; 2,37 (dd, J = 5,1 et 13,9 Hz, 1 H) ; 2,79 (m, 2 H) ; 2,91 (m, 1 H) ; 3,03 (ddd, J = 2,7 et 6,8 et 9,5 Hz, 1 H) ; 3,13 (q, J = 6,7 Hz, 1 H) ; 3,32 (m masqué, 1 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,52 (m, 2 H) ; 3,63 à 3,72 (m, 3 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,92 (t, J = 3,9 Hz, 1 H) ; 4,00 (ddd, J = 3,2 et 6,1 et 11,7 Hz, 1 H) ; 4,08 (m, 1 H) ; 4,15 (m, 1 H) ; 4,34 (s, 1 H) ; 4,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) ; 4,63 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) ; 4,68 (d, J=4,2 Hz, 1 H) ; 4,76 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 4,83 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) ; 4,98 (dd, J = 5,1 et 9,0 Hz, 1 H) ; 5,43 (d, J = 3,9 Hz, 1 H). Préparation 3.3 : o On introduit 11,4 g de composé obtenu à la préparation 3.2 dans 114 ml de pyridine puis ajoute 7,4 ml d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est agité à TA durant 24h. On évapore la pyridine sous vide et coule sur le brut réactionnel 200 ml de DCM. On lave avec 150 ml d'une solution d'HCI 1N puis avec 150 ml d'eau. Les phases aqueuses sont extraites par deux fois 200 ml de DCM, on réunit les phases organiques, sèche sur Na2SO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On obtient 12, 2 g de composé que l'on purifie par chromatographie sur colonne Merck (400 g silice 15-40 pm) en éluant avec un mélange AcOEt-Heptane 45/55. On récupère 8,6 g de produit attendu. SM : méthode a Temps de rétention Tr (min) = 1.29 ; [M+M+ : m/z 1102 ; [M-H + HCOOM- : m/z 1146 Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,81 (d, J=7,3 Hz, 3 H); 0,95 (m, 15 H); 1,06 (m, 6 H); 1,11 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,20 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 1,24 (s, 3 H); 1,29 (d, J=3,9 Hz, 3 H); 1,41 à 1,54 (m, 4H); 1,77 à 1,91 (m, 2 H); 1,96 à 2,09 (m, 10 H); 2,11 à 2,23 (m, 4 H); 2,36 (m, 1 H); 2,79 (m, 1 H); 3,02 (m, 2 H); 3,13 (m, 1 H); 3,35 (m, 1 H); 3,38 (s, 3 H); 3,41 (s, 3 H); 3,52 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 3,64 à 3,73 (m, 2 H); 3,74 à 3,83 (m, 5 H); 3,86 (s large, 1 H); 4,06 à 4,14 (m, 2 H); 4,33 à 4,40 (m, 2 H); 4,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 4,65 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 4,76 (m, 2 H); 4,97 (dd, J=5,3 et 8,9 Hz, 1 H); 5,02 (d, J=6,1 Hz, 1 H).
Préparation 3.4 : (3.4.a) (3.4.b) On introduit sous argon, 4 g de composé obtenu à la préparation 3.3 dans 190 ml de DCM en présence de 4,12 ml de pyridine. La solution est refroidie à -20°C puis on ajoute en une fois, 0,8 ml de diphosgène et poursuit l'agitation à -20°C durant 3h.
Toujours à -20°C, on ajoute 0,443 g de 4-diméthylaminopyridine puis laisse remonter à TA et poursuit l'agitation durant 20h. On évapore le DCM sous vide puis reprend le brut réactionnel avec 150 ml d'AcOEt et agite 1h à TA. On filtre le précipité formé, rince avec 80 ml d'AcOEt. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et on obtient 4,7 g de composés attendus (structures 3.4 a et 3.4 b) en mélange, le mélange est utilisé tel quel pour le stade suivant. Préparation 3.5 : O. N;S HO _ 3.4.a et 3.4.b + O. i\JH 31. HO A NH a) Condensation de l'amine A. On met en solution 0,64 g du mélange de composé obtenu à la préparation 3.4 dans 16 ml DMF puis ajoute 401mg de N-(2-amino-2-methylpropyI)-5-nitro-1H-pyrazole-4- sulfonamidedihydrochloride (préparé suivant le procédé décrit dans la demande internationale W02009/29439 Al) et 374 pl de TEA. On agite 4 jours à TA puis on ajoute 75 ml d'AcOEt. On lave le mélange avec 50 ml d'eau puis avec 50 ml d'une solution saturée aqueuse de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient 0,7 g de composé que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice (Merck, 30g silice 15-40 pm) en éluant avec un mélange Heptane/AcOEt 60 : 40.
On obtient 147 mg de composé attendu. b) Déprotection. On introduit 140 mg du composé obtenu à l'étape précédente dans 3 ml de méthanol. On ajoute à la solution obtenue 70 mg de K2003. On agite 24h à TA. Puis on ajoute 15 ml d'AcOEt. On lave le mélange avec 10 ml d'eau puis avec 10 ml de solution aqueuse saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On obtient 0,114 g de produit attendu. SM : méthode b ES+ : m/z 1137 (pic de base) Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,93 (m, 9 H) ; 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,10 (m, 18 H) ; 1,17 (m, 9 H) ; 1,64 (s, 3 H) ; 1,80 (m, 5 H) ; 1,99 (m, 4 H) ; 2,13 (m, 3 H) ; 2,65 (m,1 H) ; 2,82 (m, 2 H) ; 2,96 (m, 5 H) ; 3,30 (m masqué, 1 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,40 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 2 H) ; 3,67 (m, 2 H) ; 3,78 (m, 1 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,85 (m, 1 H) ; 4,08 (s large, 1H) ; 4,36 (m, 2 H) ; 4,44 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 4,56 (m, 2 H) ; 4,80 (d, J=6,4 Hz, 1 H) ; 4,99 (d large, J=2,0 Hz, 1H) ; 5,09 (d, J=3,9 Hz, 1 H) ; 6,33 (s, 1 H) ; 6,86 (m, 1 H) ; 8,07 (s large, 1 H) ; 14,52 (m, 1 H).
Préparation 4 : o N-S H II o 02N B o Il N-S H II 3.4.a et 3.4.b o 02N a) Condensation de l'amine B.
On introduit 0,64 g du mélange de composés obtenu à la préparation 3.4 dans 15 ml de DMF. On ajoute à la solution obtenue 462 mg de N-(2-amino-2-methylpropyI)-2- nitrobenzenesulfonamide hydrochloride (préparé suivant le procédé décrit dans Tetrahedron Letters, 2009, vol. 50, 28 p. 4050 - 4053) puis 249 pl de TEA. On agite 3 jours à TA puis on ajoute 75 ml d'AcOEt. On lave le mélange avec 50 ml d'eau puis avec 50 ml d'une solution saturée aqueuse de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, et concentre sous pression réduite. On obtient 0,57 g de composé que l'on purifie par chromatographie sur silice (30 g silice 15-40 pm) en éluant avec un mélange H e ptan e/Ac0 Et 55/45.
On obtient 0,25 g de composé attendu. b) Déprotection. On introduit 0,24 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 4 ml de Me0H. On ajoute à la solution obtenue 119 mg de carbonate de potassium. La suspension est agitée à TA durant 24h. On ajoute 20 ml d'AcOEt et lave le mélange avec 10 ml d'eau puis avec 20 ml de solution aqueuse saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient 0,197 g de produit attendu. SM : méthode b ES+ : m/z 1147 (pic de base) Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,90 à 0,95 (m, 9 H) ; 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,04 à 1,14 (m, 18 H) ; 1,15 à 1,20 (m, 9 H) ; 1,64 (s, 3 H) ; 1,67 à 1,88 (m, 5 H) ; 1,92 à 2,05 (m, 4 H) ; 2,09 à 2,18 (m, 3 H) ; 2,65 (m, 1 H) ; 2,81 (t, J=9,0 Hz, 1 H) ; 2,89 à 3,12 (m, 6 H) ; 3,31 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,40 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,59 à 3,63 (m, 2 H) ; 3,65 à 3,71 (m, 2 H) ; 3,78 (m, 1 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,85 (dd, J=4,7 et 6,5 Hz, 1 H) ; 4,07 (s large, 1 H) ; 4,36 (d, J=6,5 Hz, 1 H) ; 4,38 (d, J=8,9 Hz, 1 H) ; 4,43 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 4,52 à 4,61 (m, 2 H) ; 4,83 (d, J=7,1 Hz, 1 H) ; 4,99 (d large, J=2,9 Hz, 1 H) ; 5,11 (d large, J=4,7 Hz, 1 H) ; 6,32 (s large, 1 H) ; 7,77 à 8,05 (m, 5 H). Préparation 5 : On introduit 400 mg de sequanamycine (A), 180 mg de (R)-5-((4- ((ami nooxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-3-(3-fluorophenyl) oxazolidin-2-one (préparé suivant le procédé décrit dans Journal of Carbohydrate Chemistry, 2006, vol. 25, p. 407 - 425) et 10 ml de Me0H. On agite la solution obtenue pendant 5h à TA. On ajoute 20 ml de DCM. On lave le mélange avec 20 ml d'HCI 1 M puis avec 20 ml d'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre sur verre fritté et évapore à sec. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (Merck, 15-40p 20g) en éluant avec un mélange CH2C12/Me0H 95/5.
On récupère 205mg de composé attendu SM : méthode b ES- : [M-H+HCO21-1]- : m/z 1296 Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,81 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,96 (d, J=6,4 Hz, 9 H) ; 1,00 (m, 6 H) ; 1,07 (d, J=7,3 Hz, 3 H) ; 1,08 à 1,13 (m, 9 H) ; 1,17 (m, 6 H) ; 1,24 (s, 3 H) ; 1,46 (m, 1 H) ; 1,69 à 1,75 (m, 2 H) ; 1,79 à 1,91 (m, 2 H) ; 1,95 à 2,20 (m, 7 H) ; 2,73 (m, 1 H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 2,89 à 2,97 (m, 2 H) ; 3,03 (m, 1 H) ; 3,19 (q large, J=6,8 Hz, 1 H) ; 3,27 à 3,38 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,60 (s large, 1 H) ; 3,62 à 3,68 (m, 2 H) ; 3,72 (m, 1 H) ; 3,76 à 3,85 (m, 2 H) ; 3,86 à 3,94 (m, 2 H) ; 4,26 (t, J=9,3 Hz, 1 H) ; 4,38 à 4,46 (m, 3 H) ; 4,50 (s, 1 H) ; 4,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 4,78 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 4,82 (m, 3 H) ; 4,89 (d large, J=3,8 Hz, 1 H) ; 5,10 (s, 2 H) ; 5,12 à 5,20 (m, 2 H) ; 6,97 (dt, J=2,2 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,27 (d large, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,37 à 7,51 (m, 2 H) ; 8,22 (s, 1 H).
EXEMPLE 1 Ex la : 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-hydroxy2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R) -5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro-2H- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14-dioxo-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-triméthyl-1, 4- oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle. Ex 1 b : 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S,11R,12S, 13R)-7-hydroxy2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-yI)-10-{[(2S, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro-2 H- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14-d ioxo-12-{[(2S,5S,7 R)-2 ,4,5-tri méthyl-1, 4- oxazepan-7-yl]oxy}oxacyclotétradecan-4-yle.
On introduit sous argon 3 g du composé de la Préparation 1 dans 68 ml de méthanol. On refroidit le milieu réactionnel dans un bain de glace à une température de +4°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,23 g de periodate de sodium dans 68 ml d'eau. On agite 6h à TA. On sature le milieu par du NaCI, on filtre et on extrait le filtrat par du DCM (3x200 ml). On réunit les phases organiques, lave avec une solution aqueuse saturée de NaCI, sèche sur MgSO4, filtre et enfin concentre sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est mis en solution sous argon dans 680 ml de Me0H. On ajuste le pH à 7 par ajout d'acide acétique puis on additionne la méthylamine 2 M en solution dans 12,1 ml de THF. On maintient le pH à 7 avec de l'acide acétique. Après 30 min d'agitation à TA, on ajoute en une fois 0,95 g de NaBH3CN et on agite le mélange encore 16h à TA. On filtre le milieu réactionnel et on rince avec du Me0H. On concentre le filtrat sous pression réduite puis reprend avec 600 ml de DCM. On lave avec une solution aqueuse saturée de NaCI (3 x 60 ml). On sèche la phase organique sur MgSO4, on filtre puis évapore à sec sous vide. On purifie 3,5 g de produit par chromatographie sur cartouche Merck (150 g silice 15-40 pm) avec un gradient d'élution CH2C12-MeOH 100/0 à 90/10. On obtient 530 mg du diastéréoisomère 1 a, 380 mg du diastéréoisomère 1 b et 661 mg d'un mélange des deux isomères. Ex 1-a : o H o SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,26 ; [M+1-1]+ : m/z 989 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 1033 (pic de base) Spectre RMN 1H (500 MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,89 à 1,01 (m, 15 H) ;1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 1,05 à 1,10 (m, 9 H) ; 1,11 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 1,13 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,48 (dd, J=11,4 et 14,7 Hz, 1 H) ; 1,70 à 2,08 (m, 8 H) ; 2,10 à 2,22 (m, 3 H) ; 2,18 (s large, 3 H) ;2,36 (m, 1 H) ; 2,57 (m, 1 H) ; 2,70 (d, J=13,6 Hz, 1 H) ; 2,75 (m, 1 H) ; 2,83 (dd, J=2,9 et 16,6 Hz, 1 H) ;2,92 (dd, J=2,7 et 8,0 Hz, 1 H) ; 3,03 (m, 1 H) ; 3,12 (q, J=6,8 Hz, 1 H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 1H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,58 à 3,72 (m, 4 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,89 (m, 2 H) ; 4,26 (m, 1 H) ; 4,31 (s, 1 H) ; 4,45 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 4,65 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 4,70 (d, J=4,6 Hz, 1 H) ;4,74 (d, J=9,6 Hz, 1 H) ; 4,86 (d, J=7,1 Hz, 1 H) ; 4,93 (dd, J=3,1 et 9,5 Hz, 1 H) ; 5,33 (d, J=4,6 Hz, 1 H). Ex 1-b : SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,26 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 1033 (pic de base) Spectre RMN 1H (500MHz, d en ppm , DMSO-d6) : 0,82 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,91 à 1,32 (m, 36 H) ; 1,44 à1,51 (m, 1 H) ; 1,80 à 1,87 (m, 1 H) ; 1,96 à 2,37 (m, 10 H) ; 2,76 à 2,80 (m, 2 H) ; 2,77 (s, 3 H) ; 2,85 (dd,J=3,1 et 16,8 Hz, 1 H) ; 2,93 (dd, J=2,7 et 8,0 Hz, 1 H) ; 3,00 à 3,07 (m, 2 H) ; 3,12 à 3,18 (m, 1 H) ; 3,28 (d,J=13,7 Hz, 1 H) ; 3,31 à 3,36 (m, 1 H) ; 3,40 (s, 3 H) ; 3,48 (s, 3 H) ; 3,51 à 3,58 (m, 2 H) ; 3,64 à 3,70 (m, 2H) ; 3,82 (s, 3 H) ; 3,86 à 3,90 (m, 1 H) ; 3,94 à 4,02 (m, 2 H) ; 4,31 à 4,37 (m, 1 H) ; 4,47 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ;4,66 à 4,77 (m, 3 H) ; 5,12 (dd, J=5,8 et 8,9 Hz, 1 H).
EXEMPLE 2 : 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro-21-1- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-6,14-dioxo-7-({[2-(pyridin-4- y1)éthyl]carbamoyl}oxy)-12-{[(25,55,7R)-2,4,5-triméthyl-1,4-oxazépan-7- yl]oxy}oxacyclotétradecan-4-yle.
Etape 2.1: (2.1.b) (2.1.a) On introduit sous agitation 660 mg du mélange de diastéréoisomère préparé à l'exemple 1 dans 14,7 ml de pyridine. On ajoute 631 pl d'anhydride acétique. Après 24h d'agitation à TA, on ajoute 189 pl d'anhydride acétique et on poursuit l'agitation à TA durant 24h. On concentre la solution sous vide et reprend le résidu dans 200 ml de DCM. On lave avec une solution 1N d'HCI (3 x 5 ml) puis avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium (2 x 5 ml) et enfin avec une solution saturée aqueuse de NaCI (3 x 5 ml). On sèche la phase organique sur MgSO4, on filtre puis évapore à sec sous vide. On obtient 756 mg de brut purifié par chromatographie sur cartouche Merck (silice 15-40 pm) avec un gradient d'élution CH2C12-Me0H 100/0 à 95/5. On obtient 287 mg du diastéréoisomère 2.1a et 266 mg du diastéréoisomère 2.1b.
Composé 2.1a : SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,46 ; [M+H]+ : 1073 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,79 (s, 3 H) ; 0,91 (m, 6 H) ; 0,97 (m, 9 H) ; 1,02 (d,J=6,6 Hz, 3 H) ; 1,07 (m, 12 H) ; 1,19 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 1,24 (s, 3 H) ; 1,49 (dd, J=11,7 et 14,5 Hz, 1 H) ;1,82 (m, 4 H) ; 1,98 (m, 4 H) ; 2,05 (s, 3 H) ; 2,08 (s, 3 H) ; 2,16 (m, 3 H) ; 2,20 (s, 3 H) ; 2,44 (dd, J=9,9 et 14,4 Hz, 1 H) ; 2,64 (m, 1 H) ; 2,74 (m, 2 H) ; 3,03 (m, 2 H) ; 3,12 (q, J=6,7 Hz, 1 H) ; 3,35 (dd, J=4,9 et 10,1 Hz, 1 H) ; 3,39 (s, 3 H) ; 3,41 (s, 3 H) ; 3,55 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 3,67 (m, 2 H) ; 3,79 (m, 2 H) ; 3,78 (s, 3 H) ;3,86 (t, J=2,7 Hz, 1 H) ; 4,14 (m, 1 H) ; 4,31 (s, 1 H) ; 4,37 (dd, J=2,5 et 9,9 Hz, 1 H) ; 4,52 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 4,65 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 4,76 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 4,79 (d, J=6,8 Hz, 1 H) ; 4,88 (dd, J=3,4 et 8,6 Hz, 1H) ; 5,01 (d, J=6,8 Hz, 1 H). Composé 2.1b : SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,46 ; [M+H]+ : 1073 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm, dans DMSO-d6+ TFA + AcOD) : 0,82 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,95 (m, 15 H) ; 1,06 (m, 9 H) ; 1,20 (m, 6 H) ; 1,25 (s, 3 H) ; 1,30 (d, J=6,9 Hz, 3 H) ; 1,48 (m, 1 H) ; 1,84 (m, 1 H) ; 1,94 à 2,36 (m, 10 H) ; 2,08 (s, 6 H) ; 2,75 (m, 1 H) ; 2,76 (s, 3 H) ; 3,06 (m, 3 H) ; 3,15 (q, J=6,5 Hz, 1 H) ; 3,20 (d, J=13,7 Hz, 1 H) ; 3,37 (dd, J=4,7 et 9,7 Hz, 1 H) ; 3,40 (s, 3 H) ; 3,43 (s, 3 H) ; 3,54 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 1 H) ; 3,68 à 3,77 (m, 2 H) ; 3,81 (m, 1 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,87 (t, J=2,4 Hz, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,26 (m, 1 H) ; 4,38 (dd, J=2,4 et 9,9 Hz, 1 H) ; 4,54 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 4,67 (d, J=9,5 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 2 H) ; 5,04 (d, J=6,6 Hz, 1 H) ; 5,09 (dd, J=5,1 et 8,9 Hz, 1 H).
Etape 2.2 : (2.1.b) On introduit sous argon, 50 mg du diastéréoisomère 2.1b de l'étape précédente dans 2 ml de DCM et 65 pl de pyridine. La solution incolore est refroidie à -10°C. On ajoute alors 10 pl de trichlorométhyl chloroformate, on poursuit l'agitation à -10°C durant 3h puis on ajoute 5,7 mg (46,67 pmol) de 4-diméthylaminopyridine. On laisse revenir à TA et on poursuit l'agitation durant 20h. On concentre sous vide, reprend avec 5 ml d'AcOEt, filtre l'insoluble et rince avec 2 ml d'AcOEt. Le filtrat est concentré sous vide. On met en solution 55 mg de composé obtenu dans 2 ml de DMF. On introduit ensuite 53,4 mg de 4- (2-aminoéthyl) pyridine et agite 48h à TA. On verse le milieu sur un mélange glace/eau. On essore puis sèche sous vide le précipité formé. On obtient 34 mg de produit attendu. SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,16 ES+: [M+2H]2+ m/z 611 (pic de base) ; ES- : [M-H+HCO21-1]- : m/z 1265 (pic de base) Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,79 (d, J=6,9 Hz, 3 H) ; 0,89 à 1,11 (m, 30 H) ; 1,17(m, 3 H) ; 1,64 à 2,18 (m, 12 H) ; 1,67 (s, 3 H) ; 2,07 (s, 3 H) ; 2,08 (s, 3 H) ; 2,27 (s, 3 H) ; 2,44 (d, J=13,2 Hz,1 H) ; 2,55 (m masqué, 1 H) ; 2,70 (m, 3 H) ; 2,85 (m, 1 H) ; 3,02 (m, 5 H) ; 3,35 (m masqué, 1 H) ; 3,38 (s, 3H) ; 3,41 (s, 3 H) ; 3,67 (m, 3 H) ; 3,80 (m, 2 H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 3,86 (s, 1 H) ; 4,14 (m, 1 H) ; 4,37 (dd, J=2,2 et 9,9 Hz, 1 H) ; 4,52 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 4,57 (d, J=9,6 Hz, 1 H) ; 4,64 (d, J=9,3 Hz, 1 H) ; 4,75 (d, J=6,6 Hz, 1H) ; 4,96 (m, 1 H) ; 5,01 (d, J=6,6 Hz, 1 H) ; 6,89 (t large, J=5,4 Hz, 1 H) ; 7,18 à 7,23 (m, 2 H) ; 8,43 (d,J=5,5 Hz, 2 H) Etape 2.3 : o On introduit, 32,5 mg de produit préparé à l'étape précédente dans 2 ml de Me0H et 11 mg de K2003. Après 1h30 d'agitation à TA, on coule 20 ml d'AcOEt sur le milieu réactionnel. On lave celui-ci avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCI. Après décantation, on sèche la phase organique sur MgSO4, on filtre puis évapore à sec sous vide. On obtient 24 mg de composé attendu.
SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 0,97 ; [M+2H]2+ : 569 (pic de base) ; [MH+HCO21-1]- : m/z 1181 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,78 (d, J=6,9 Hz, 3 H); 0,96 à 1.15 (m, 33 H); 1,64 à 1,87 (m, 6 H); 1,92 à 2,19 (m, 9 H); 2,25 (s, 3 H); 2,42 (d, J=13,4 Hz, 1 H); 2,55 (m masqué, 1 H); 2,70 (m, 3 H); 2,85 (m, 2 H); 2,92 (dd, J=2,3 et 8,1 Hz, 1 H); 3,01 (m, 2 H); 3,12 (m, 2 H); 3,30 (m masqué, 1 H); 3,37 (s, 3 H); 3,45 (s, 3 H); 3,52 (m, 1 H); 3,61 (m, 2 H); 3.68 (s large, 1 H); 3,80 (m, 4 H); 3,97 (m, 2 H); 4,28 (m, 1 H); 4,44 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 4,53 à 4,65 (m, 2 H); 4,69 (d, J=4,7 Hz, 1 H); 4,86 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 4,99 (m, 1 H); 5,38 (d, J=4,7 Hz, 1 H); 6,89 (m, 1 H); 7,23 (d, J=5,2 Hz, 2 H) ; 8,43 (d, J=5,5 Hz, 2 H). EXEMPLE 3: 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(dimethylcarbamoyl)oxy]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R) -3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxo-12-{[(25,5R,7R)-2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} oxacyclotétradécan-4-yle.
Etape 3.1: On introduit sous argon dans un ballon de 30 ml, 150 mg du composé 2.1a obtenu à l'étape 2.1 de l'exemple 2 dans 9 ml de DCM et 210 pl de pyridine. On refroidit la solution incolore à -10°C. On ajoute alors 30 pl de trichlorométhyl chloroformate, on poursuit l'agitation à -10°C durant 3h puis on ajoute 17 mg de 4-diméthylaminopyridine en solution dans 2 ml de DCM. On laisse revenir à TA et poursuit l'agitation durant 20h. On concentre sous vide, reprend avec 4 ml de DMF puis on ajoute le chlorhydrate de diméthylamine (173 mg) en solution dans la DMF (2 ml) et la TEA (0,3 ml). On agite le milieu réactionnel 3h à TA. On verse sur un mélange glace/eau, on essore le précipité formé. On récupère 146 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur cartouche Merck (5 g silice 15-40 pm) en éluant avec un mélange CH2C12-Me0H 95/5. On obtient 93 mg du composé attendu. SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,33 ; [M+H]+ : 1144 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,79 (d, J=6,9 Hz, 3 H) ; 0,92 (m, 6 H) ; 0,96 (d, J=6,6Hz, 6 H) ; 1,05 (m, 18 H) ; 1,17 à 1,19 (m, 3 H) ; 1,69 à 2,03 (m, 9 H) ; 1,71 (s, 3 H) ; 2,05 (s, 3 H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,13 (m, 3 H) ; 2,21 (s, 3 H) ; 2,44 à 2,49 (m masqué, 1 H) ; 2,72 (m, 6 H) ; 2,84 (s large, 3 H) ; 3,03 (m, 3H) ; 3,33 (masqué,1 H) ; 3,39 (s, 3 H) ; 3,42 (s, 3 H) ; 3,65 (m, 3 H) ; 3,77 (s, 3 H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 3,86 (t,J=2,6 Hz, 1 H) ; 3,89 (d, J=4,3 Hz, 1 H) ; 4,10 (m, 1 H) ; 4,37 (dd, J=2,5 et 9,9 Hz, 1 H) ; 4,52 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 4,59 (d, J=10,1 Hz, 1 H) ; 4,69 (d, J=9,6 Hz, 1 H) ; 4,73 (d, J=7,3 Hz,1H) ; 4,83 (dd, J=3,8 et 7,9 Hz, 1H) ; 5,00 (d, J=7,3 Hz, 1 H).
Etape 3.2 : On introduit 90 mg de produit obtenu à l'étape précédente dans 5,5 ml de méthanol et 32,6 mg de K2003. Après 1h30 d'agitation à TA, on coule 50 ml d'AcOEt sur le milieu réactionnel. On lave celui-ci avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCI.
Après décantation, on sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On obtient 50 mg de composé attendu. SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,12 ; [M+H]+ : 1060.
Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,78 (d, J=6,9 Hz, 3 H); 0,92 (m, 6 H); 0,96 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 1,01 à 1,14 (m, 21 H); 1,70 à 2,06 (m, 9 H); 1,71 (s, 3 H); 2,09 à 2,17 (m, 3 H); 2,19 (s, 3 H); 2,38 (dd, J=9,4 et 14,0 Hz, 1 H); 2,59 (m, 1 H); 2,79 (m, 9 H); 2,92 (dd, J=2,6 et 8,0 Hz, 1 H); 3,02 (m, 2 H); 3,30 (m masqué, 1 H); 3,38 (s, 3 H); 3,46 (s, 3 H); 3,51 (m, 1 H); 3,63 (dd, J=4,4 et 9,6 Hz, 1 H); 3,67 (s large, 1 H); 3,71 (d, J=6,9 Hz, 1 H); 3,77 (d, J=5,4 Hz, 1 H); 3,83 (m, 4 H); 3,89 (t, J=4,9 Hz, 1 H); 4,21 (m, 1 H); 4,45 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 4,62 (m, 3 H); 4,88 (m, 2 H); 5,24 (d, J=4,6 Hz, 1 H). EXEMPLE 4 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro-21-1- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-7-{[(2-méthyl-1-{[ (5-nitro-1H-pyrazol-4- Asulfonyl]amino}propan-2-Acarbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12-{[(25,7R)-2,4, 5-triméthyl-1,4- oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle. On introduit 102 mg de produit (3.5) de la Préparation (3) dans 2 ml méthanol. On refroidit à 0°C, on ajoute une solution de 86 mg de métaperiodate de sodium dans l'eau (2m1). On place le mélange réactionnel sous agitation magnétique à TA durant 5h. On ajoute 15 ml de DCM et on lave le mélange avec 10 ml d'eau puis avec 10 ml de solution aqueuse saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, on filtre et concentre sous pression réduite. On met en solution 86 mg de produit obtenu dans le Me0H (10 ml), on refroidit à 0°C puis on ajoute la méthylamine (84 pI solution 2M dans le THF) puis l'acide acétique (9,7 pI). Après 10 min. d'agitation à 0°C, on ajoute 13,34 mg NaBH3CN. On agite 1h à 0°C puis on laisse revenir à TA et poursuit l'agitation durant 20h. On ajoute 20 ml de DCM, on lave le mélange avec 15 ml de solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis avec 15 ml de solution aqueuse saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, on filtre et concentre sous pression réduite. On purifie 0,12 g de produit obtenu par LC/MS préparative en éluant avec un gradient acétonitrile-eau à 0.1% de TFA de 1585 à 95-5. On récupère les fractions de masse 1278 à 1281. On amène les phases récupérées à pH 8 avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis extrait avec 50 ml d'AcOEt. On sèche la phase organique sur MgSO4, on filtre puis évapore à sec sous vide. On obtient 38 mg de produit attendu.
SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,06 ; [M+H]+ : 1278 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : Mélange 70-30 des diastéréoisomères, 0,78 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,91 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,95 (m, 9 H); 1,02 à 1,16 (m, 27 H); 1,68 (s large, 3 H); 1,71 à 1,90 (m, 4 H); 1,93 à 2,21 (m, 8 H); 2,36 (s large, 2.1 H); 2,46 (s large, 0.9 H); 2,61 (m, 1 H); 2,69 à 3,06 (m, 9 H); 3,30 (m masqué, 1 H); 3,38 (s, 3 H); 3,46 (s, 3 H); 3,49 à 3,64 (m, 2.3 H); 3,67 (t, J=2,6 Hz, 1 H); 3,72 (m, 1 H); 3,78 à 3,91 (m, 2.7 H); 3,80 (s, 3 H); 4,30 (m, 1 H); 4,45 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 4,57 à 4,67 (m, 3 H); 4,83 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 4,96 (dd, J=3,0 et 9,2 Hz, 0.7 H); 5,04 (dd, J=4,8 et 8,6 Hz, 0.3 H); 5,26 (s large, 0.7 H); 5,36 (s large, 0.3 H); 6,32 (s large, 1 H); 6,70 m, 1 H); 7,89 à 7,93 (m, 1 H). EXEMPLE 5: Ex 5-a : 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro-2Hpyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-7-{[ (2-méthy1-1-{[(2- nitrophényl)sulfonyl]amino}propan-2-yl)carbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12-{[(2S, 5R,7R)-2,4,5- trimethy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle. Ex 5-b : 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-methyltetrahydro-2Hpyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-7-{[ (2-méthy1-1-{[(2- nitrophényl)sulfonyl]amino}propan-2-yl)carbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12-{[(2S, 5S,7R)-2,4,5- triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle. (5.a) (5.b) -o o- O O I I N-S H II 0 02N On refroidit à 0°C une solution de 99 mg du produit obtenu à la préparation 4 dans 2 ml de Me0H. On ajoute ensuite goutte à goute une solution de 83 mg de Na104 dans 2 ml d'eau. Après 15 min à 0°C on laisse revenir à TA et poursuit l'agitation durant 3h. On coule sur le milieu réactionnel 20 ml de DCM. On lave le mélange avec 10 ml d'eau, on décante puis lave à nouveau avec 10 ml d'une solution saturée aqueuse de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec. A une solution de 95 mg du composé ainsi obtenu dans 8 ml de Me0H, on ajoute dans l'ordre 110 pI d'une solution de méthylamine 2M dans le THF, 13,9 pI d'AcOH et enfin 16,67 mg de NaBH3CN. On laisse 20h sous agitation à TA. On coule 20 ml de DCM et on lave avec une solution saturée aqueuse de NaHCO3 puis avec une solution aqueuse de NaCI. On extrait les phases aqueuses au DCM. On rassemble les phases organiques, sèche sur MgSO4, filtre puis évapore à sec. On réunit les 85 mg de produit obtenu avec un autre lot de 68 mg préparé lors d'une précédente réaction suivant les conditions décrites ci-dessus. On purifie ce mélange par chromatographie sur silice (10 g silice 15-40 pm) avec un solvant d'élution 0H2012-MeOH 94,5/5,5. On obtient 49 mg du diastéréoisomère 5a et 30 mg de l'isomère 5b. Diastéréoisomère 5-a SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,16 ; [M+1-1]+ : 1288 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,78 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,90 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,92 à 0,97 (m, 9 H); 1,00 à 1,17 (m, 27 H); 1,62 à 1,70 (m, 4 H); 1,71 à 1,85 (m, 4 H); 1,89 à 2,08 (m, 4 H); 2,13 (m, 3 H); 2,19 (s, 3 H); 2,39 (dd, J=9,7 et 14,2 Hz, 1 H); 2,59 (m, 1 H); 2,74 (m, 2 H); 2,83 à 3,11 (m, 6 H); 3,28 (m masqué, 1 H); 3,38 (s, 3 H); 3,46 (s, 3 H); 3,52 (quin, J=6,2 Hz, 1 H); 3,62 (dd, J=4,4 et 9,8 Hz, 1 H); 3,68 (m, 2 H); 3,76 (d, J=4,5 Hz, 1 H); 3,82 (m, 5 H); 4,26 (quin, J=7,2 Hz, 1 H); 4,45 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 4,59 (d, J=9,9 Hz, 1 H); 4,68 (m, 2 H); 4,83 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 4,91 (dd, J=2,8 et 9,2 Hz, 1 H); 5,23 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,28 (s, 1 H); 7,91 (m, 5 H).
Diastéréoisomère 5-b SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,16 ; [M+1-1]+ : 1288 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,78 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,90 (d, J=7,0 Hz, 3 H); 0,95 (d, J=6,7 Hz, 9 H); 1,00 (d, J=6,7 Hz, 3 H); 1,05 (m, 9 H); 1,09 (d, J=6,2 Hz, 3 H); 1,13 (m, 9 H); 1,24 (s, 3 H); 1,66 (s, 3 H); 1,78 (m, 4 H); 1,99 (m, 4 H); 2,13 (m, 4 H); 2,25 (s, 3 H); 2,42 (d, J=13,0 Hz, 1 H); 2,53 (m, 1 H); 2,74 (quin, J=7,3 Hz, 1 H); 2,87 (m, 4 H); 2,98 (q, J=6,4 Hz, 1 H); 3,07 (m, 2 H); 3,32 (m masqué, 1 H); 3,37 (s, 3 H); 3,46 (s, 3 H); 3,52 (m, 1 H); 3,62 (m, 2 H); 3,67 (t, J=2,5 Hz, 1 H); 3,80 (m, 4 H); 3,88 (m, 2 H); 4,29 (quin, J=7,8 Hz, 1 H); 4,44 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 4,58 (d, J=9,3 Hz, 1 H); 4,63 (d, J=9,4 Hz, 1 H); 4,72 (d, J=4,5 Hz, 1 H); 4,83 (d, J=7,2 Hz, 1 H); 5,00 (dd, J=4,5 et 9,1 Hz, 1 H); 5,35 (d, J=4,5 Hz, 1 H); 6,27 (s large, 1 H); 7,74 à 8,05 (m, 5 H). EXEMPLE 6 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-(2-fluoroéthyl)-2,5-diméthyl-1, 4-oxazépan-7- yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3, 4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltetrahydro-21-1- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-6, 14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle.
On introduit 0,5 g du composé obtenu lors de la Préparation 2 dans 10 ml de Me0H. On refroidie la solution obtenue à 0°C. On ajoute ensuite rapidement goutte à goutte une solution de 0,475 mg de métaperiodate de sodium dans 10 ml d'eau. Après 15 min à 0°C on laisse revenir à TA et poursuit l'agitation 5h. Le milieu est saturé par du NaCI (-3 g) et repris avec du DCM (40 ml). On filtre le précipité et le lave par une solution aqueuse saturée de NaCI. On extrait la phase aqueuse par du DCM. On réunit les phases organiques, sèche sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On obtient 443 mg de produit attendu.
On met en solution 100 mg de ce composé dans 2,2 ml de Me0H, on ajoute ensuite dans l'ordre 25 pl de TEA, 22 mg de chlorhydrate de 2-fluoroéthylamine, 12,7 pl d'acide acétique et enfin 16,8 mg de NaBH3CN. On agite le milieu 20h à TA. On coule 20 ml de DCM et on lave avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse de NaCI. On extrait les phases aqueuses au DCM. On rassemble les phases organiques, sèche sur Na2SO4, filtre puis évapore à sec. On purifie 92 mg de produit obtenu par chromatographie sur silice (5 g silice 15-40 pm) avec un mélange éluant CH2C12-Me0H 97/3. On obtient le produit attendu sous forme d'un mélange de diastéréoisomères.
SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,28 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 1198 Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm, DMSO-d6) : Mélange 70/30 Diastéréoisomères 0,78 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,91 (d, J=6,9 Hz, 3 H); 0,94 (d, J=7,3 Hz, 3 H); 0,98 (dd, J=1,6 et 6,6 Hz, 6 H); 1,01 à 1,16 (m, 21 H); 1,60 à 2,22 (m, 15 H); 2,52 (m masqué, 1 H); 2,59 (d, J=5,0 Hz, 1 H); 2,68 à 3,08 (m, 9 H); 3,28 (m masqué, 1 H); 3,38 (s, 3 H); 3,46 (s, 3 H); 3,52 (m, 1 H); 3,64 (m, 2 H); 3,72 à 3,93 (m, 7 H); 4,10 (d, J=6,0 Hz, 2 H); 4,24 (m, 1 H); 4,41 (m, 3 H); 4,56 à 4,72 (m, 3 H); 4,83 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 4,88 (m, 0.7 H); 4,99 (dd, J=4,0 et 9,1 Hz, 0.3 H); 5,13 (d, J=4,6 Hz, 0.7 H); 5,31 (d, J=4,6 Hz, 0.3 H); 7,28 (m, 5 H). EXEMPLE 7 : Ex 7-a : 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R) -3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11, 13-hexamethy1-6,14- dioxo-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-triméthyl-1,4-oxazepan-7-yl]oxy} oxacyclotétradécan-4-yle. Ex 7-b : 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R) -3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxo-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-triméthyl-1,4-oxazepan-7-yl]oxy} oxacyclotétradécan-4-yle. (7.a) (7.b) On introduit 0,68 g de composé de la préparation 2 dans le THF (7 ml). On refroidit la solution obtenue à 0°C. On ajoute ensuite rapidement une solution de métaperiodate de sodium dans 7m1 d'eau. Après 15 min à 0°C on laisse revenir à TA et poursuit l'agitation 6h. On filtre le précipité formé et rince avec 7 ml de THF. On ajoute une solution 2N de méthylamine dans 1,21m1 de THF puis 139,04 pl d'acide acétique. On introduit après 5 min d'agitation à TA 199,63 mg NaBH3CN. On agite la suspension obtenue à TA pendant 20h. On filtre le précipité formé et rince avec 50 ml de CH2Cl2. On lave le filtrat avec 30 ml d'une solution saturée aqueuse de NaHCO3 puis avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCI. On extrait les phases aqueuses avec 50 ml de CH2Cl2. On réunit les phases organiques, sèche sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur cartouche Merck (50 g silice 15-40 pm) en éluant avec un mélange CHC13-Me0H 94 : 6. On obtient 320 mg du composé attendu 7-a, 77 mg de l'autre diastéréoisomère 7-b et 147 mg d'un mélange de diastéréoisomères.
Diastéréoisomère 7-a SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,31 ; [M-H+HCO21-1]- : m/z 1166 (pic de base). Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6+ CD3COOD) : 0,81 (d, J=6,9 Hz, 3 H); 0,93 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 0,95 à 1,02 (m, 9 H); 1,05 à 1,17 (m, 15 H); 1,24 (d, J=6,0 Hz, 3 H); 1,30 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 1,74 (m, 7 H); 2,04 (m, 3 H); 2,18 (m, 5 H); 2,78 (s, 3 H); 2.79 (m,1 H) ; 2,89 (d, J=14,8 Hz, 1 H) ; 2,93 (dd, J=2,5 et 8,0 Hz, 1 H); 3,03 (m, 2 H); 3,13 (m, 1 H); 3,35 (m, 2 H); 3,40 (s, 3 H); 3,45 (m, 1 H); 3,48 (s, 3 H); 3,51 (m, 2 H); 3,68 (m, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 3,87 (m, 2 H); 3,94 (d, J=4,9 Hz, 1 H); 4,13 (d, J=5,7 Hz, 2 H); 4,45 (m, 2 H); 4,62 (m, 3 H); 5,12 (dd, J=4,5 et 8,4 Hz, 1 H); 7,28 (m, 6 H). Diastéréoisomère 7-b SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,32 ; [M-H+HCO21-1]- : m/z 1166 (pic de base).
Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6 + CD3COOD) : 0,82 (d, J=6,9 Hz, 3 H); 0,94 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,02 (m, 9 H); 1,08 (m, 6 H); 1,14 (m, 9 H); 1,22 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 1,34 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 1,75 (s, 3 H); 1,82 (m, 3 H); 1,90 à 1,95 (m masqué, 1 H); 1,99 (m, 2 H); 2,09 (m, 1 H); 2,19 (m, 3 H); 2,35 (m, 2 H); 2,69 (m, 1 H); 2,79 (s, 3 H); 2,96 (m, 2 H); 3,04 (m, 2 H); 3,15 (dd, J=9,6 et 13,6 Hz, 1 H); 3,23 (d, J=13,6 Hz, 1 H); 3,32 (dd, J=4,8 et 9,7 Hz, 1 H); 3,40 (s, 3 H); 3,48 (s, 3 H); 3,53 (m, 2 H); 3,66 (m, 2 H); 3,70 (t, J=1,0 Hz, 1 H); 3,80 (m, 4 H); 3,94 (d, J=5,2 Hz, 1 H); 4,06 (s large, 1 H); 4,14 (m, 2 H); 4,38 (m, 1 H); 4,47 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 4,56 (m, 3 H); 5,15 (m, 1 H); 7,21 à 7,33 (m, 6 H).
EXEMPLE 8 (activation en 7 par acyleimidazole) : Ex 8-a : 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(2S,5R,7R)-2,5-diméthyl-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} -2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-yI)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-méthyltétrahydro-2H- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-6, 14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle. Ex 8-b : 3-methylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(2S,5S,7R)-2,5-diméthyl-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} -2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-yI)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino) -6-methyltétrahydro-2H- pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-6, 14-dioxooxacyclotetradecan-4-yle. (8.a) (8.b) Etape 8.1 : -o o- MeON O4O rN On a introduit sous argon, 1m1 le toluène, 0,2g de produit obtenu à la préparation 1 et 196mg de N,N'-carbonyldiimidazole. On chauffe 3h à 80°C puis concentre sous vide le milieu réactionnel. On ajoute du DCM puis on lave avec une solution saturée aqueuse de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On purifie le résidu par chromatographie (10 g silice 15-40 pm) avec un gradient d'élution CH2C12-Me0H 98-2 à 95-5. On obtient 112 mg de composé attendu. N O nN 0 0 SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,63 ; [M+H]+ : 1300 Etape 8.2 : OH On introduit sous agitation et sous argon 3m1 de THF, 240 mg de macrolide préparé à l'étape 8.1 de l'exemple 8 et 369 pI d'HCI 1M. On agite le milieu homogène jaune pâle une nuit à TA. On ajoute à nouveau de 369 pI d'HCI 1M et on poursuit l'agitation durant 24h. On neutralise le milieu réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait à l'AcOEt. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On purifie 181 mg du résidu obtenu par chromatographie (10 g de silice 15-40 pm) avec un gradient d'élution AcOEt-Heptane de 50/50 à 70/30. On obtient 87 mg de composé attendu. SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,56 ; [M-H+HCO21-1]- : m/z 1156 (pic de base) Etape 8.3 : On introduit sous agitation et sous argon 10m1 de DMF, 1g de composé obtenu à l'étape 8.2 de l'exemple 8, 188 pl de 1,8-diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ène et 138 pl de benzylamine. On agite le milieu homogène une nuit à TA. On coule 20 g de glace sur le milieu réactionnel puis on extrait par 3 x 20 ml d'AcOEt. On rassemble les phases organiques, lave avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCI, on sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On purifie 975 mg de résidu par chromatographie (50 g de silice 15-40 pm) en éluant avec mélange AcOEt-Heptane 7/3.
On obtient 490 mg de composé attendu. SM : méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,68 ; [M-H+HCO21-1]- : m/z 1195 (pic de base) Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,79 (d, J=6,9 Hz, 3 H) ; 0,88 à 1,01 (m, 12 H) ; 1,05 (m, 6 H) ; 1,11 (m, 6 H) ; 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3 H) ; 1,30 (d, J=5,5 Hz, 3 H) ; 1,52 (s, 3 H) ; 1,67 à 1,86 (m, 4 H) ; 1,71 (s, 3 H) ; 1,94 à 2,10 (m, 4 H) ; 2,15 (m, 4 H) ; 2,36 (dd, J=5,1 et 13,6 Hz, 1 H) ; 2,77 (m, 2 H) ; 2,92(dd, J=2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 3,01 (m, 2 H) ; 3,27 à 3,32 (m masqué, 1 H) ; 3,37 (s, 3 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,52 (m,2 H) ; 3,61 à 3,68 (m, 2 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 3,84 (d, J=6,9 Hz, 1 H) ; 3,95 (m, 2 H) ; 4,13 (m, 3 H) ; 4,45 (d,J=8,0 Hz, 1 H) ; 4,55 (d, J=9,9 Hz, 1 H) ; 4,65 (m, 2 H) ; 4,87 (d, J=7,1 Hz, 1 H) ; 4,99 (dd, J=5,4 et 8,4 Hz, 1H) ; 5,43 (m, 1 H) ; 7,26 (m, 5 H) ; 7,38 (t large, J=6,0 Hz, 1 H). Etape 8.4 : On introduit sous agitation et sous argon 55m1 de Me0H, 300mg de macrolide préparé comme ci-dessus et 108 mg K2003. Le milieu réactionnel est agité 24h à TA puis on ajoute à nouveau de 72 mg de K2003 On agite encore 24h puis on coule 30 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCI sur le milieu réactionnel. On extrait avec de l'AcOEt (3 x 100 ml). On laisse décanter la phase organique, on sèche sur MgSO4, filtre puis évapore à sec. On purifie 300mg de résidu obtenu par chromatographie (30 g de silice 1540 pm) en éluant avec mélange AcOEt-Heptane 7/3. On obtient 265 mg de produit attendu.30 Etape 8.5 : 71 (8.a) On introduit sous agitation et sous argon 3,5 ml de THF, 340mg du composé obtenu à l'étape précédente. On refroidi à 0°C puis on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de 325 mg de métaperiodate de sodium dans 3,5 ml d'eau. On maintient l'agitation à 0°C durant 10 min. puis on a laissé revenir à TA. Après 5h30 d'agitation, on filtre le précipité formé et rince avec 4 ml de THF. On ajoute au filtrat obtenu, 64,8 mg de NH4CI puis après 5 min d'agitation à TA 95 mg de NaBH3CN. On maintient le milieu réactionnel sous agitation à TA durant 20h. On filtre le précipité formé, rince avec du DCM. On lave le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse de NaCI. On extrait les phases aqueuses au DCM. On rassemble les phases organiques, sèche sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On purifie les 278 mg de résidu par chromatographie sur silice (20 g SiOH, 15-40 p) avec un gradient d'élution CHC13-Me0H de 98/2 à 95/5. On obtient 120 mg de diastéréisomère 8-a et 14 mg de diastéréoismère 8-b. Ex 8 diastéréoisomère 8-a SM méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,3 ; [M-H+HCO21-1]- : m/z 1152 (pic de base) Spectre RMN 1H (500MHz, 5 en ppm , DMSO-d6) : 0,78 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 0,91 (d, J=6,9 Hz, 3 H); 0,95 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 0,99 (d, J=6,6 Hz, 6 H); 1,03 à 1,12 (m, 21 H); 1,75 (m, 8 H); 1,99 (m, 4 H); 2,15 (m, 3 H); 2,50 (m masqué, 1 H); 2,68 à 2,94 (m, 5 H); 3,01 (m, 2 H); 3,29 (m masqué 1 H); 3,38 (s, 3 H); 3,45 (s, 3 H); 3,52 (m, 1 H); 3,61 à 3.90 (m, 6 H); 3,80 (s, 3 H); 4,10 (m, 3 H); 4,45 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 4,62 (m, 3 H); 4,86 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 4,95 (m, 1 H); 5,26 (d, J=4,4 Hz, 2 H); 7,20 à 7,32 (m, 5 H); 7,36 (t, J=6,0 Hz, 1 H). Ex 8 diastéréoisomère 8-b SM méthode b Temps de rétention Tr (min) = 1,12 ; [M-H+HCO2H]- : m/z 1152 (pic de base). Spectre RMN 1H (500MHz, S en ppm , DMSO-d6) : 0,78 (d, J=6,9 Hz, 3 H) ; 0,91 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 0,98 (m, 9 H) ; 1,03 à 1,16 (m, 21 H) ; 1,69 à 2,20 (m, 12 H) ; 1,72 (s, 3 H) ; 2,71 (m, 3 H) ; 2,92 (m, 2 H) ; 3,01 (m,3 H) ; 3,10 (m, 1 H) ; 3,34 (m masqué, 1 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,63 (dd, J=4,5 et 9,7 Hz, 1 H) ; 3,67 (s large, 1 H) ; 3,71 à 3,81 (m, 3 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,87 (t, J=4,7 Hz, 1 H) ; 4,09 (m, 3 H) ; 4,45 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 4,60 (m, 3 H) ; 4,83 (d, J=6,9 Hz, 1 H) ; 5,01 (m, 1 H) ; 5,14 (d, J=3,6 Hz, 1 H) ; 7,20 à7,35 (m, 6 H).
Alternative pour la préparation de l'exemple 7-a (7.a) On introduit sous agitation et sous argon 0,2 ml CHC13, 12 mg du composé de l'étape 8.5 de l'exemple 8, 108 pI d'acide formique 0,1 M et 3 pI de formaldéhyde et chauffe 30 min. à 50°C. On neutralise le milieu réactionnel par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait au DCM. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre puis évapore à sec sous vide. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice (2,5 g SiOH 15-40 pm) avec un gradient d'élution CHC13/Me0H de 95/5 à 90/10. On obtient 6,2 mg de produit attendu.
Exemple 72 : 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-10- {[(2 S, 3R,6R)-4-{[(1-{[(5R)-3-(3-fluorophényI)-2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-yl]méthyI}-1H-1,2, 3- triazol-4-yl)méthoxy]imino}-3-hydroxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy}-7-hydroxy-2- (1-{[(2R, 3R,4R, 5R,6R)-5-hydroxy-3,4-di méthoxy-6-methyltetrahyd ro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-yI)-3,5, 7,9,11, 13-hexaméthy1-6, 14-dioxo-12-{[(2 S, 5R,7R)-2 ,4, 5-triméthyl- 1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradecan-4-yle.
O N OH 0 HO O C" On introduit 200 mg composé obtenu à la préparation 5, 2 ml de THF, on refroidit à 0° puis on ajoute 172,51 mg de métaperiodate de sodium en solution dans 2 ml d'eau.
On laisse revenir à TA et poursuit l'agitation durant 4h. On filtre le précipité et on le rince avec 0,5m1 de THF. Au filtrat, on ajoute 400 pI de méthylamine en solution 2M dans le THF puis 46 pI d'acide acétique et enfin 63,5 mg de NaBH3CN. On maintient la suspension obtenue sous agitation à TA pendant 18h. On reprend la suspension avec 40m1 de CH2Cl2. On lave le mélange avec 20 ml de solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis avec 20 ml de solution aqueuse saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre et enfin concentre sous pression réduite. On purifie le mélange brut par chromatographie sur cartouche Merck (10 g silice 15-40 pm) en éluant avec un mélange CHC13/Me0H 92/8 On récupère 41 mg de produit attendu et 5 mg de l'autre diastéréoisomère.
SM méthode b ES- : [M-H+HCO21-I]- : m/z 1293 Spectre RMN 1H (500MHz, 5 en ppm , DMSO-d6) : 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 0,93 (d, J=6,8 Hz, 6 H) ; 0,95 à 1,00 (m, 9 H) ; 1,02 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 1,05 à 1,14 (m, 15 H) ; 1,24 (s, 3 H) ; 1,48 (m, 1 H) ; 1,69 à 1,80 (m, 2 H) ; 1,83 à 2,07 (m, 6 H) ; 2,11 à 2,21 (m, 3 H) ; 2,17 (s, 3 H) ; 2,35 (dd, J=9,4 et 14,1 Hz, 1 H) ; 2,56 (m, 1 H) ; 2,69 (d, J=12,6 Hz, 1 H) ; 2,75 (m, 1 H) ; 2,83 (dd, J=3,0 et 16,5 H, 1 H) ; 2,92 (dd, J=2,6 et 7,9 Hz, 1 H) ; 3,03 (m, 1 H) ; 3,12 (q large, J=6,8 Hz, 1 H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,38 (s, 3 H) ; 3,45 (s, 3 H) ; 3,52 (m, 1 H) ; 3,59 à 3,73 (m, 4 H) ; 3,82 à 3,94 (m, 3 H) ; 4,22 à 4,28 (m, 2 H) ; 4,31 (s, 1 H) ; 4,45 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 4,66 (d, J=9,7 Hz, 1 H) ; 4,68 (d, J=4,7 Hz, 1 H) ; 4,74 (d, J=9,4 Hz, 1 H) ; 4,82 (d, J=5,3 Hz, 2 H) ; 4,86 (d, J=7,2 Hz, 1 H) ; 4,91 (dd, J=3,1 et 9,4 Hz, 1 H) ; 5,11 (s, 2 H) ; 5,15 (m, 1 H) ; 5,30 (d, J=4,7 Hz, 1 H) ; 6,97 (dt, J=2,3 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,27 (dd, J=1,5 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,40 à 7,47 (m, 2 H) ; 8,21 (s, 1 H).
Tableau 1 : Structures et analyses de composés préparés suivant un des procédés décrit ci-dessus.
Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 9 0 >-\_ o 0 1,02 [M-H+HCO21-1]- : miz 1196 (pic HO ' 0 a de base) -0 0---------4 0 0-"---- 0 0- -R Ficr- N 0 0 N OH 10 0 >- _ 0 O a 1,01 [M-H+HCO21-1]- : miz 1196 (pic HO ' 0 de base) 0 0 0 0- Ficr- 0-"---- 0 r-R N IY 0 0 / N OH 11 , HO ° O NH ab a 1,04 [M-H+HCO2H]- : miz 1224 (pic 0 , / 0 OH de base) -0 0- 0 % N 12 , HO ° C\ NH ab a 1,03 [M-H+HCO2H]- : miz 1224 (pic 0 , 0 OH de base) 0 0- 0 0 N ,,-0 i % / 13 0 0 '\ H 01 b 1,04 [M-H+HCO2H]- : miz 1180 (pic 0 0- 0 0 0 OH de base) o 0 N 0 0 /N 0 Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 0 // I 0 N H o N / \ HN ° 0 0 OH 14 0 0 0 b 1,19 [M+H]+ : 1225 p ,c, , ° 0 N OH I O HN / 0 O N 0 0, OH [M+H]+ :1253, mélange 15 0 0 0 b 1,2 1,25 isomères 0 0--- '0 HO' 0, N N OH /° 0 HN 0 0 H - 0 ' OH 16 --------- b 1,2 [M+H]+ : 1251 0 0 0 0 ,0 0 N OH / 0 o% / NH 0/ / 0, 00 [M-H+HCO2H]- : m/z 1237 (pic 17 o b 1,31 de base) -0' 0 0 ° 'N OH 11,,,,_____,,,N ,70 I o ° ) NH 0, 1, 0 0 18 ,,,,, 0 ,0 b 1,32 [M+H]+ : 1221 0- 0- ro, 0 'N OH r_isr,-------/ 0 0---) Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 19 o NH I b 1,36 [M-H+HCO2H]- : m/z 1240 (pic de base) 0 41, 0 0 0 OH HO 0 J o 0 0 -0 0 0/ 0 N 20 0 NH HN //0 I b 1,16 [M+H]+ : 1296 0 0 N OH 0 O / HO 0 -0 0- i---° / HN-/-N C'-- 0 H 21 0 cFN H le I b 1,17-1,19 m/z 306 (pic de base) - 0 0 . mélange d'isomères 0 N OH HO / 0 ri ii\/ FN1(/'- W. Cl 22 ° C: le b 1,26 [M+H]+ : 1273 , 0 ))-NH OH 0_ 0 0 \ \ 7- / 0 N m N HO 0 / 23 0 (-NH is b 1 29 m/z 1251 (pic de base) - >--/-0 . , mélange d'isomères 0----i 0 0 0, N OH , 0 O C 0 Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 24 0 °- N, I b 1,2 m/z : 207 (pic de base) ; [M- 0 0 ib H+HCO2H]- : m/z 1257 0 0--- 0 N 0 N OH /C' 25 O O b 1,53 [M-H+HCO2H]- : m/z 1272 (pic de base) 0 /-oNH le 0 0 0 O N OH _0 0_ c, H 0 O , / < / N 26 0 0 r 1 b 1,04 [M+2H]2+: 619 (pic de base) ; 0 ,-- %N H 0/ ,CI [M-H+HCO2H]-: m/z 1280 0 0 H I I I 0 0- N , I 1r HO 0 ,, i -0 0- 0 / OH N 27 0 0 / I b 1,21 [M-H+HCO2H]- : m/z 1164 (pic de base) 0 0-- 0 OH 0 HO -0 0- 0 NH O 0 0 N 10 Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 28 . . / O I b 1,1 [M+H]+ : 1225 . . H N . N OH N/ % N ° \ -( 29 H . 0 O ° / 0 N b 1,1 - 1,21 [M+H]+ : 1223 mélange )NH HN OH a / . . N/ N OH \ N 30 HO^ . 0 0 ° / eo I b 1,09 [M+H]+ :1197 0 . NH / IN 0 0 N\ ( 0 / o OH N OH 31 . 0 . 0 / HN N b 1,11 [M+H]+ : 1211 0 . NH / K N ___/ - : OH N N 0 \ 0 OH -0 32 0 ,YJO, N---.---y- b 1,17 [M-H+HCO2H]-: m/z 1240 O N ° NH . % ' . 0- - O' N Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 33 0 N H I b 1,18 [M+H]+ : 1273 0 0 0 0 o N OH H N- HOOi0 /0 N N r-C» \ -K OH 34 0 O I b 1,1 [M+H]+ :1267 0 / HN //° 0 0 NH / HO 0 0 N/ N -0 0- 0 \ -( OH r-FC>\ 0 0 OH 35 0 0 O ilb b 1,35 [M-H+HCO2H]-: m/z 1192 HO 0 , OH - ô 0- 0 7/N 0 0 0 N 0 / 36 ° °\ NH // ° b 1,16-1,17 [M+H]+ : 1311 mélange 0 N d'isomères 0 OH 0 0 0 0---- 0 HO 0 0 0- 0 N 0 N 0 .- / N1-/7 / HN / H 37 0 °-1 H F b 1,38 [M-H+HCO2H]-: m/z 1268 (pic _o 0- ° 0 FF de base) H7-0 N . Cl ° 0 0 OH N Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 0 F FF 0 - Cl 0 H 0 38 . b 1,35 [M-H+HCO2H]-: m/z 1254 (pic de base) ° HO 0 -O 0- 0 HN N OH 0 / O 0 --''h 0 b,, N 39 0 0 0 b 1,3 [M-H+HCO2H]-: m/z 1272 (pic de base) -0 0- 0 N OH 110 /0 OH ° N le n - 0 m/z : 265 (pic de base) ; [M- . . 40 . . b 1,33 (d) H+HCO2H]- : m/z 1315 - _. ._ . mélange d'isomères OH / ---- H 0 ° \ NH 1.1 ° 0 0 - m/z : 250 (pic de base) ; [M- 41 H . . 0 b 1,29 (d) H+HCO21-1]- : m/z 1300 - \ _ ._ °N mélange d'isomères N OH 0 0 --. H / °%,_ le --J,-0 0 ---I 0 m/z : 263 (pic de base) ; [M- 42 ho 0 0 b 1,25 H+HCO21-1]- : m/z 1313 0 N OH 0 / 0== 0 Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 43 0 0 O le b 1,24 [M-H+HCO21-1]- : m/z 1169 (pic H0 0 0 0 de base) 0 OH D r-ï/ D D . N /0 44 Ho 0 0 /-NH OH b 1,30-1,32 [M+I-1]+ : 1226 mélange -0 Oi N d'isomères O I /0 0 0- 0 45 . ° 0 b 1,23 m/z : 267 (pic de base) ; [M- 45 0 0 0 )_NH H+HCO21-1]- : m/z 1317 . . (-- . N 0, NH N N 46 0 >--0 0------,Ï C) lb b 1,29 [M-H+HCO21-1]- : m/z 1295 (pic HO ,------N 0 de base) \\ ° ' 0 OH 7------/ H - / 0 N 0 / 47 HO 0 ° O le b 1,33 m/z : 330 (pic de base) - 0 \~NFi 0 0 0 0 OH . N NH 0 O Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 48 0 >--_ cr--i /-NH 111 b 0,99 m/z : 258 (pic de base) ; [M- 0 . 0 . H+HCO2H]- : m/z 1308 - 0_ 0 0 ---1-N__-, N N OH Oz / 49 o 0 0 I b 1,28 [M-H+HCO2H]- : m/z 1365 HO \ 0 H ow -0 I o 0 0 Il 0- r-O\ OH Il NH--'",------N H 0 0 N 0 50 0 -NH (:)% le b 1,15 (d) [M-H+HCO2H]- : m/z 1351 - -0 0- 0 / NH mélange d'isomères 0 0 0 Il -,D N OH Il ---',------N / H2N 0 / N 51 HO ° (\ el b 1,25_1,29 m/z : 327 (pic de base) ; m/z : 301 (pic de base) 0 0- / 0 0 OH 0 0 N 1 N H NH 0 N / 0 / 52 0 0 o% N I b 1,14 m/z : 315 (pic de base) -0 0 0 lb N 0 0 N OH N 0- 0 0 0 N NH 0 Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 53 0 0%/ N - b 1,12 m/z : 315 (pic de base) 0 OH 0 0 ,:, 0- 0 0 H- 0_ 0 N 0 N % NH N 54 0 0 (:) 0 OH d 2 , 20-2 22 , [M-H+HCO2H]- : m/z 1286 (pic -0 ____N 0 le de base) - mélange d'isomères \ 0 0- -R NI-1------N1 NH 0 0 / 55 HO 0 (D H N N''' H b 1,06 [M+2H]2+: 637 (pic de base) ° NH N -s 1 1 0 0 0 0 OH 0 0 N 0 0 N 56 ° 0 0 d 2,36-2,39 [M-H+HCO2H]- : m/z 1222 (pic 0 OH de base) - mélange d'isomères 0 0 0 0- HO -0 0- N -NH 0 0 N 0 / 57 0 o .' b 2,38-2,41 m/z : 345 (pic de base) - '. " NH mélange d'isomères - - r° - C NFf ° . 41, N on Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 58 58 . N . b 1,21-1,23 m/z 306 (pic de base) ; [M- . . . H+HCO2H]- : m/z 1330 - ° . mélange d'isomères N'fN CN 59 -0 0 0, N - b 1,16 [M-H+HCO2H]- : m/z 1301 (pic N 0 0 0 de base) N----- 0 0 0_ 0 O N H ON OH / 60 0 ° 0 °\ NH - b 1,18 [M-H+HCO2H]- : m/z 1194 (pic de base) HO 0 0 0 0 -0 0- 0,----- 0 OH N N 0 61 Ho 0 ° 0 ° H N I-12 b 1 [M+2H]2+: 630 (pic de base) 0 0 0 N H "1 o N OH 0 0 N / 62 0 - N OH b 1,12 [M+H]+ : 1301 0 0 NNY H O 0 0 N OH 0 0- N 41 Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 0 0 N I 0 ,--NH 0/ /------ HN N= 63 0 0 0 b 1,08 m/z : 1035 (pic de base) d- 0 -0 0_ 0 0 N OH N /0 N_____,., OH 111--J-N °\ \\ o NH 0 0 0 ° [M+2H]2+: 666 - m/z :248 (pic 64 H 0 0 0 b 1,33-1,34 de base) - mélange d'isomères C\ N OH -- / N I ______,.,OH , j mN H7- 0 65 0 0 b 1,13 [M+H]+ : 1315 0 0- N , N OH 411h0 0 0 CH [M-H+HCO2H]- : m/z 1033 (pic 66 0 I 0 b 1,16 de base) c) HO \ 0 N N OH 0 0 /Z-0 HN-S---- 0 -- 7 / F 0 NH F 0 0 0 67 0 0 b 1,19 [M+H]+ : 1235 HO 0 0 0 0_ 0 N N OH O Ex. CHEMISTRY LCSM Méth. Tr MS 68 / 0 0 OH 0 b 1,19-1,20 [M-H+HCO21-1]- : miz 1123 (pic 0 0 O\ 0 OH de base) - mélange d'isomères 0- 0 N 0 /0 /,N 69 HO --i0 0 Mil - a 1,15 [M+I-1]+ : 1243 -0 0------î 0 %0 0 0------ OH 0 0- /1,1 /-NH N O 70 HC> 0 0 % îl a 1,15 [M+I-1]+ : 1243 -0 --i/-0 HN II 0 ------i 0 / 0 1 0- 0 0 OH N /0 71 HO 0 - H 0 0 \ a 1,23-1,24 [M+H]+ : 1354 mélange _0 077 0 N OH d'isomères 0 0 oz 7 0_ oc - 0 F [UTILISATIONS] Les composés répondant à la formule générale (I) objet de l'invention ont fait l'objet d'essais microbiologiques qui ont montré leur intérêt comme substances thérapeutiquement actives. En effet, ils présentent une action bactériostatique et/ou bactéricide sur les mycobactéries, notamment contre des souches de Mycobacterium ou de Corynebacterium, en particulier sensibles et résistantes aux antibiotiques de première ligne.
Les composés répondant à la formule générale (I) objet de l'invention présentent également une action bactériostatique et/ou bactéricide sur les germes Gram-positifs, en particulier sur les staphylocoques et les streptocoques. Plus précisément, les composés répondant à la formule générale (I) objet de l'invention sont utilisés pour la prévention et/ou le traitement d'infections bactériennes dues aux mycobactéries et aux germes Gram-positifs. Mesure de l'activité inhibitrice (IC80) des composés selon l'invention vis-à-vis de Streptococcus pneumoniae.
Matériel et méthode Le test utilisé est un test de bioluminescence qui a pour but de mesurer l'inhibition de la croissance bactérienne de Streptococcus pneumoniae par quantification de la quantité d'adénosine tri-phosphate (ATP). En effet, l'ATP est un intermédiaire énergétique majeur et obligatoire de très nombreuses réactions du métabolisme cellulaire qui caractérise les milieux vivants. La quantification de l'ATP est effectuée à la fin du test en mettant en jeu une enzyme la luciférase qui, en présence d'ATP et d'un substrat spécifique, la luciférine, produit de la lumière quantifiable. Ainsi, en présence de luciférine et de luciférase à des concentrations non saturantes, la valeur obtenue en unité relative de lumière (URL) permettra grâce à un étalon d'estimer la quantité d'ATP et donc déduire le nombre de bactéries vivantes à la fin de la période d'incubation.
Ainsi, plus la valeur en URL obtenue à la fin du test a une valeur proche de zéro, plus le produit inhibe la croissance totale des bactéries. Les résultats (Tableau 4) sont exprimés en 1080. L'IC80 correspond aux 80% d'inhibition de la croissance bactérienne de S. pneumoniae avec, comme antibiotique de référence, la vancomycine qui a une 1080 de 0.14pM. Les expériences réalisées démontrent que les composés selon la présente invention ont une activité d'inhibition de la croissance de S. pneumoniae. Les 1080 sont typiquement comprises entre 0,1 et 10 JIM, voire entre 0,1 et 1 JIM.35 Mesure de l'activité inhibitrice des composés selon l'invention vis-à-vis de Mycobacterium tuberculosis.
Le test in vitro utilisé permet d'identifier des molécules avec une activité antimicrobienne sur la souche de Mycobacterium tuberculosis H37Rv. C'est une bactérie de classe 3 de sécurité biologique. Matériel et méthode Le test utilisé est l'Alamar blue (MABA). C'est un test colorimétrique qui permet de déterminer la CMI (concentration minimale inhibitrice) des anti-bactériens. L'Alamar blue est un indicateur d'oxydoréduction passant du bleu au rose en cas de croissance bactérienne. La résazurine (bleue et non fluorescente) est réduite en résorufine (rose et fluorescente) par les bactéries vivantes. La lecture de la plaque est donc visuelle ou par mesure de fluorescence. L'intensité de fluorescence est proportionnelle au nombre de bactéries vivantes. Ainsi, plus la CMI fluorimétrique a une valeur proche de zéro, moins il faut de produit pour inhiber la croissance totale des bactéries.
Les expériences réalisées démontrent que les composés selon la présente invention ont une activité d'inhibition de la croissance de M. tuberculosis. Les CMI sont typiquement compris entre 0,1 et 10 JIM, voire entre 0,1 et 1 JIM. Les composés exemplifiés dans la présente demande présentent généralement des CMI inférieures à 1µM.
Tableau 4 : Tableau des activités Activités Exemples MIC (pM) IC80 (pM) MTb H37Rv S. pneumoniae 11 0.63 ND 12 0.6 ND 7-b 0.52 ND 7-a 0.54 ND 14 0.67 2.27 8-a 0.56 1.84 2 1.25 0.28 24 0.48 0.88 25 0.42 2.03 26 0.78 0.69 33 0.35 1.34 35 0.36 1.81 36 0.49 ND 37 0.59 1.88 3 1.27 ND 6 0.91 ND 51 0.29 ND 4 0.21 ND 1-a 2.05 ND 5-a 0.34 ND 5-b 0.53 ND Les composés selon l'invention, à savoir les composés répondant à la formule (I) présentent de plus de bonnes propriétés microbiologiques et sont particulièrement aptes à être utilisés pour la préparation de médicament, en particulier d'antibiotique à spectre étroit pour le traitement et/ou la prévention de la tuberculose.
En particulier, ces antibiotiques présentent une action antimicrobienne contre M. tuberculosis pour le traitement et/ou la prévention de la tuberculose. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et/ou la prévention de la tuberculose. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus ou son sel peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne l'utilisation des composés de formule (I) pour la prévention et/ou le traitement d'infections bactériennes dues aux germes Gram-positifs et aux mycobactéries. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également l'utilisation des composés de formule (I), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement et/ou la prévention d'infections bactériennes dues à des mycobactéries tels que M. tuberculosis, M. smegmatis, M. phlei, ou à d'autres microorganismes tels que Nocardia brasiliensis, Nocardia absessus ou Corynebacterium diphteria, par exemple. Ainsi, l'un des aspects de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement et/ou la prévention des maladies infectieuses telles que la tuberculose, la lèpre, la nocardiose, la diphtérie, l'infection mycobactérienne pulmonaire, l'infection mycobactérienne cutanée, l'infection mycobactérienne atypique et la mycobactériose.
Le terme « tuberculose » comprend les infections dues aux bacilles du complexe tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis et M. africanum) qui sont tous pathogènes pour l'homme. La tuberculose pulmonaire est de loin la plus fréquente et la plus répandue; il s'agit de la tuberculose du poumon, du larynx, de la trachée et des bronches, la tuberculose des ganglions lymphatiques intrathoraciques, la tuberculose respiratoire de la plèvre, la tuberculose respiratoire primaire et toute autre tuberculose respiratoire. Même si elles sont moins fréquentes, il existe aussi la tuberculose ganglionnaire et la tuberculose extrapulmonaire, la tuberculose du système nerveux tel que la méningite tuberculeuse, la léptomeningite tuberculeuse, les tuberculomes cérébraux et toute autre tuberculose de système nerveux, ou encore la tuberculose osseuse ou articulaire, la tuberculose de système génito-urinaire, la tuberculose périphérique lymphadénopathique, la tuberculose intestinale, péritonéale et/ou des glandes mésentériques, la tuberculose cutanée et des tissus sous-cutanés, la tuberculose de l'oail, de l'oreille, ou des glandes surrénales, ainsi que la tuberculose disséminée. Le terme « lèpre » (maladie de Hansen) comprend les infections dues à Mycobacterium leprae : la lèpre indéterminée, la lèpre tuberculoïde, la lèpre borderline, la lèpre borderline tuberculoïde, la lèpre lépromateuse, ainsi que les autres formes de lèpre. Le terme « diphtérie » comprend la diphtérie pharyngée, la diphtérie nasopharyngée, la diphtérie cutanée ainsi que les autres formes de diphtérie. Le terme « nocardiose » comprend la nocardiose pulmonaire, la nocardiose cutanée, et les autres formes de nocardiose.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I).15

Claims (12)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) : HO'. -O 0- dans laquelle : - Y représente -H ou un groupe -(C=0)-NR2R3 ; - Z représente : - H, - un groupe -C1_6-alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R4, - un groupe -C3_7-cycloalkyle, - un groupe -C3_6-hétérocycloalkyle, - un groupe -NH-(C=0)-R6 ; - R1 représente H ou un groupe -C1_6-alkyle éventuellement substitué par un groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe 3-(3-fluorophényI)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-ylméthyle ; - R2 représente -H ou un groupe -C1_6-alkyle ; - R3 représente un groupe C1_6-alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe choisi parmi : z (I)- -NHR6, - -NH-S02-R7, - -NH-(C=0)-R8, - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène ou un groupe -C1_4-fluoroalkyle, - un groupe hétéroaryle, - ou bien par un ou plusieurs groupe -C1_4-alcoxy ; - R4 représente indépendamment un groupe choisi parmi : - un hydroxy, - un deutérium, - un halogène, - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -R9, - un groupe hétéroaryle, - un groupe -C3_6-hétérocycloalkyle, - un groupe -C1_4-alcoxy, - un groupe -(C=O)NHR10, - un groupe -NHRii, - un groupe -NH(C=0)R12, - ou un groupe -NH(S02)R13 ; - R5 représente un groupe hétéroaryle ; - R6 représente un groupe hétéroaryle ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes halogène ; - R7 représente un groupe -C1_4-fluoroalkyle, un aryle ou un hétéroaryle lesdits groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R1, ; - R8 représente un groupe hétéroaryle ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R2, ; - R9 représente un groupe formyle (CHO) ou un groupe -C1_4-alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;- R10 représente un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe -Ci_ 3-alkyle ; - R11 représente un groupe -C3_10-hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxydes, un groupe hétéroaryle ou un groupe aryl-C1_4- alkyle lesdits groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro ou un groupe -C1_3-alkyle ; - R12 représente : - un groupe -C1_4-alcoxy, - un -C1_4-alkyle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe -NR14R15 ou un groupe hétéroaryle, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe -C1_3-alkyle, - un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe hydroxy ou un groupe -C1_3-alkyle ; - R13 représente : - un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe nitro, - ou un groupe hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe -NR16R17 ; - R14, R15, R16 et R17 représentent chacun indépendamment : - -H, - ou un -C1_4-alkyle ; - R1, représente : - un groupe nitro, - un groupe -NH2, - un groupe -NHCH3 ; - R2' représente: - un hydroxy, - un groupe -C1_6-alkyle.
  2. 2. Composé selon la revendication 1 de formule (IA) : (IA) dans laquelle : - Y représente un groupe -(C=0)-NR2R3 , - et R1, R2, R3 et Z sont tels que définis selon la revendication 1.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 de formule (IB) : 0 (IB) dans laquelle : - Y représente un hydrogène ; - et R1 et Z sont tels que définis selon la revendication 1.
  4. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - Y représente -H ou un groupe -(C=0)-NR2R3 ; - Z représente : - -H, - un groupe -C1_6-alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R4, - un groupe cyclopropyle, - un groupe tétrahydro-2H-pyranyle, - un groupe -NH-(C=0)-R5 ; - R1 représente H ou un groupe méthyle éventuellement substitué par un groupe 1,2,3-triazole substitué par un groupe 3-(3-fluorophényI)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- ylméthyle ; - R2 représente H ou un groupe méthyle ; - R3 représente un groupe C1_4-alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un groupe : - -NHR6, - -NH-S02-R7, - -NH-(C=0)-R8, - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi un atome de chlore ou un groupe -CF3, - un groupe pyridinyle, - ou bien par un ou plusieurs groupes méthoxy ; - R4 représente indépendamment un groupe choisi parmi : - un hydroxy, - un deutérium, - un fluor, - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -CH2OH ou CHO, - un groupe pyridinyle, - un groupe morpholinyle, - un groupe méthoxy,- un groupe -(C=0)NHR1o, - un groupe -NHRii, - un groupe -NH(C=0)R12, - ou un groupe -NH(S02)R13 ; - R5 représente un groupe pyridinyle ; - R6 représente un groupe quinolinyle ledit groupe quinolinyle étant éventuellement substitué par un atome de chlore ; - R7 représente un groupe -0F3, un groupe phényle, pyridinyle ou pyrazolyle lesdits groupes phényle, pyridinyle ou pyrazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R1, ; - R8 représente un groupe pyrazinyle ledit groupe pyrazinyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R2, ; - R10 représente un groupe 1,8-naphthyridinyle substitué par un groupe méthyle ; - R11 représente un groupe tétrahydrothiophène-1,1-dioxyde, quinolinyle, pyridinyle ou benzyle lesdits groupes quinolinyle, pyridinyle ou benzyle étant éventuellement substitués par un atome de chlore, un groupe hydroxy, un groupe nitro ou un groupe méthyle ; - R12 représente : - un groupe tert-butoxy, - un -C1_4-alkyle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe -NR14R15, pyridinyle ou pyrazolyle, lesdits groupes pyridinyle ou pyrazolyle étant éventuellement substitués par un groupe méthyle, - un pyrazinyle ou pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe hydroxy ou un groupe méthyle ; - R13 représentent : - un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe nitro, - ou un groupe pyridinyle éventuellement substitué par un groupe -NR16R17 ; - R14, R15, R16 et R17 représentent chacun indépendamment : - -H, - un méthyle, - ou un isobutyle; - R1, représente : - un groupe nitro,
  5. 5 - un groupe -NH2, - un groupe -NHCH3 ;- R2, représente : un hydroxy, un groupe méthyle. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'il correspond aux composés suivants : 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R) -3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13- héxaméthy1-6,14-dioxo-12-{[(25,5S,7R)-2,4,5-triméthyl-1,4-oxazépan-7- yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-2-(1{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R) -3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13- hexaméthy1-6,14-dioxo-12-{[(25,5R,7R)-2,4,5-triméthyl-1,4-oxazépan-7- yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle; 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S, 9S, 10S, 11R, 125, 13R)-12-{[(25,7R)-4- cyclopropy1-2,5-diméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5- hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1) -10- {[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2 yl]oxy}-7-{[(1-{[(5-hydroxypyrazin-2-yl)carbonyl]amino}-2-méthylpropan-2- yl)carbamoyl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4- yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,5R,7R)-2,5-diméthyl-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} - 2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H- 10 - - 5. - 15 - 20 25 - 300 pyran-2-y1]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6- méthyltetrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3,5, 7,9,11, 13-hexaméthy1-6,14-dioxo-7- ({[2-(pyridin-4-y1)éthyl]carbamoyl}oxy)-12-{[(25,55,7R)-2,4,5-triméthyl-1, 4- oxazépan-7-y1]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-cyclopropy1-2,5-diméthy1-1, 4-oxazépan7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-y1]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- hexaméthyl-6,14-dioxooxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,75,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- Rbenzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-2,5-diméthyl-4-(2H3)méthyl-1, 4-oxazépan7-yl]oxy}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-y1]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(dimethylcarbamoyl)oxy]-2-(1-{[(2 R, 3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- hexaméthy1-6,14-dioxo-12-{[(25, 5R,7R)-2,4, 5-triméthy1-1,4-oxazepan-7- yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-2,5-diméthyl-4-(2-{[(2- nitrophényl)sulfonyl]amino}éthyl)-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6- méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-(2-fluoroéthyl)-2,5-diméthyl-1,4-1 oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S,3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyimino)-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(2S,7R)-2,5-diméthyl-4-{4-[(7-méthyl-1,8- naphthyridin-2-yl)amino]-4-oxobuty1}-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(2S, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6- méthyltetrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-(2,2-diméthylpropy1)-2,5-diméthyl-1, 4- oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2 R,3R,4R, 5R,6 R)-5-hydroxy-3,4-di méthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- héxaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7- [(benzylcarbamoyl)oxy]-12-{[(25,7R)-4-(2,2-diméthylpropy1)-2,5-diméthyl-1, 4- oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1-{[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4- (méthoxyim ino)-6-méthyltétrahydro-21-1-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R,125, 13R)-12-{[(25,7R)- 2, 5-diméthy1-4-(2-phényléthyl)-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-7-{[(1-{[(5-hydroxypyrazin-2- yl)carbonyl]am ino}-2-méthylpropan-2-yl)carbamoyl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13- hexaméthy1-6,14-dioxooxacyclotétradécan-4-y1 3-méthylbutanoate ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méethyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1- {[(5-nitro-1H-pyrazol-4-Asulfonyl]amino}propan-2-Acarbamoyl]oxy}-6,14-2 dioxo-12-{[(2S,7R)-2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} oxacyclotétradécan4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-7-hydroxy-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14-dioxo-12- {[(2S, 5R, 7R)-2,4, 5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1- {[(trifluorométhyl)sulfonyl]amino}propan-2-y1)carbamoyl]oxy}-6, 14-dioxo-12- {[(25,7R)-2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R,125, 13R)-12-{[(25,7R)- 2, 5-diméthy1-4-(2-phényléthyl)-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}-7-hydroxy-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-6,14- dioxooxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7, 9, 11, 13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1- {[(2-nitrophényl)sulfonyl]amino}propan-2-yl)carbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12- {[(2S, 5R, 7R)-2,4, 5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy}oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltetrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-7-{[(2-méthy1-1- {[(2-nitrophényl)sulfonyl]amino}propan-2-yl)carbamoyl]oxy}-6,14-dioxo-12- {[(25,55,7R)-2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} oxacyclotétradécan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2 R,3S,4R,5R,7S,9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-2-(1- {[(2 R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2 H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25, 3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyim ino)-6- méthyltétrahydro-2 H-pyran-2-yl]oxy}-3, 5,7,9, 11, 13-hexaméthy1-74({2-méthyl-1-3 [(phénylsulfonyl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)oxy]-6,14-dioxo-12- {[(2S,5S,7R)-2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} oxacyclotétradecan-4-yle ; - 3-méthylbutanoate de (2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1- {[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-hydroxy-3,4-diméthoxy-6-méthyltétrahydro-2H-pyran-2- yl]oxy}propan-2-y1)-10-{[(25,3R,6R)-3-hydroxy-4-(méthoxyimino)-6- méthyltétrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}-3,5,7,9,11,13-hexaméthy1-74( {2-méthyl-1- [(phénylsulfonyl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)oxy]-6,14-dioxo-12- {[(25,5R,7R)-2,4,5-triméthy1-1,4-oxazépan-7-yl]oxy} oxacyclotétradécan-4-yle.
  6. 6. Préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe - (C=0)-NR2R3 selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I') 0 dans laquelle R1 et Z sont tels que définis pour les composés de formule (I) avec un composé de formule (11) H2NR2R3 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour les composés de formule (I) en présence d'un dérivé carbonylé.
  7. 7. Préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un groupe - (C=0)-NR2R3 selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : - b-1) on fait réagir un composé de formule (III) :4 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis pour un composé (I), avec un agent oxydant pour obtenir un composé de formule (IV) : 0 - b-2) on fait réagir le composé de formule (IV) ainsi obtenu avec un composé de formule (V) : ZNH2 (V) dans laquelle Z est tel que défini pour le composé (I) en présence d'un agent réducteur.
  8. 8. Préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : - c-1) on fait réagir un composé de formule (VI) :5 (VI) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé (I), avec un agent oxydant pour obtenir un composé de formule (VII) : 0 - c-2) on fait réagir le composé de formule (VII) ainsi obtenu avec un composé de formule (V) : ZNH2 (V) dans laquelle Z est tel que défini pour le composé (I) en présence d'un agent réducteur.
  9. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  10. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.6
  11. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement d'infections bactériennes dues aux germes Gram-positifs et aux mycobactéries.
  12. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement des maladies infectieuses choisies parmi la tuberculose, la lèpre, la nocardiose, la diphtérie, l'infection mycobactérienne pulmonaire, l'infection mycobactérienne cutanée, l'infection mycobactérienne atypique et la mycobactériose.10
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PL13776739T PL2897970T3 (pl) 2012-09-18 2013-09-16 Pochodne makrolidów, ich wytwarzanie i zastosowanie terapeutyczne
SI201330326A SI2897970T1 (sl) 2012-09-18 2013-09-16 Derivati makrolida, njihova priprava in terapevtska uporaba
UAA201503646A UA114003C2 (xx) 2012-09-18 2013-09-16 Макролідні похідні, спосіб їх одержання та їх терапевтичне застосуваня
CA2884909A CA2884909A1 (fr) 2012-09-18 2013-09-16 Derives de macrolide, leur preparation et leur utilisation therapeutique
PCT/EP2013/069185 WO2014044645A1 (fr) 2012-09-18 2013-09-16 Dérivés de macrolide, leur préparation et leur utilisation thérapeutique
JP2015531594A JP6231107B2 (ja) 2012-09-18 2013-09-16 マクロライド誘導体、その製造およびその治療的使用
BR112015005560A BR112015005560A2 (pt) 2012-09-18 2013-09-16 derivados de macrolídeos, sua preparação e seu uso terapêutico
DK13776739.8T DK2897970T3 (en) 2012-09-18 2013-09-16 MACROLIDE DERIVATIVES, PREPARING thereof, AND THERAPEUTIC APPLICATION
EA201590594A EA027177B1 (ru) 2012-09-18 2013-09-16 Макролидные производные, их получение и их терапевтическое использование
MX2015003503A MX2015003503A (es) 2012-09-18 2013-09-16 Derivados de macrolidos, su preparacion y su uso terapeutico.
EP13776739.8A EP2897970B1 (fr) 2012-09-18 2013-09-16 Dérivés de macrolide, leur préparation et leur utilisation thérapeutique
PE2015000376A PE20150653A1 (es) 2012-09-18 2013-09-16 Derivados de macrolidos, su preparacion y su uso terapeutico
NZ706393A NZ706393A (en) 2012-09-18 2013-09-16 Macrolide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
CN201380060052.1A CN104797588B (zh) 2012-09-18 2013-09-16 大环内酯衍生物、其制备及其治疗用途
KR1020157008511A KR20150056569A (ko) 2012-09-18 2013-09-16 마크롤라이드 유도체, 이의 제조 및 이의 치료적 용도
IL237593A IL237593A (en) 2012-09-18 2015-03-05 Macrolide derivatives, ways of preparing them and their use of thyrapoites
ZA2015/01597A ZA201501597B (en) 2012-09-18 2015-03-09 Macrolide derivatives,preparation thereof and therapeutic use thereof
PH12015500527A PH12015500527A1 (en) 2012-09-18 2015-03-11 Macrolide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
TNP2015000095A TN2015000095A1 (en) 2012-09-18 2015-03-13 Macrolide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
DO2015000062A DOP2015000062A (es) 2012-09-18 2015-03-16 Derivados de macrólidos, su preparación y su uso terapéutico
US14/658,752 US20150210729A1 (en) 2012-09-18 2015-03-16 Macrolide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
CL2015000659A CL2015000659A1 (es) 2012-09-18 2015-03-17 Compuestos derivados de macrólidos; proceso de preparación; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento y/o prevencion de infecciones bacterianas.
CR20150160A CR20150160A (es) 2012-09-18 2015-03-20 Derivados de macrólidos, su preparación y su uso terapéutico
MA37999A MA37999B1 (fr) 2012-09-18 2015-04-12 Dérivés de macrolide, leur préparation et leur utilisation thérapeutique
HK15109737.2A HK1209127A1 (en) 2012-09-18 2015-10-06 Macrolide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
HRP20161184TT HRP20161184T1 (hr) 2012-09-18 2016-09-15 Derivati makrolida, njihovo pripremanje i njihova terapijska upotreba

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ZA (1) ZA201501597B (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019020759A1 (fr) 2017-07-26 2019-01-31 Sanofi Macrolides de séquanamycine utiles dans le traitement de la tuberculose
WO2019020763A1 (fr) 2017-07-26 2019-01-31 Sanofi Macrolides de séquanamycine utiles dans le traitement de la tuberculose
WO2019020767A1 (fr) 2017-07-26 2019-01-31 Sanofi Macrolides de séquanamycine utiles dans le traitement de la tuberculose

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2110246A1 (fr) * 1970-10-06 1972-06-02 Abbott Lab
US4585759A (en) * 1985-01-22 1986-04-29 Pfizer Inc. Antibacterial derivatives of a neutral macrolide

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2126108B1 (fr) 1971-02-25 1974-08-02 Rhone Poulenc Sa
CN85103264A (zh) * 1984-04-13 1987-01-14 美国辉瑞有限公司 9a-氮杂-9a-高红霉素衍生物
CA1296329C (fr) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Composes de type macrolide
US4920102A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Eli Lilly And Company Method for treating gastrointestinal disorders
JPH05117291A (ja) * 1991-09-20 1993-05-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規マクロライド誘導体
TW226373B (fr) * 1992-07-15 1994-07-11 Pfizer
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
DE50203529D1 (de) * 2001-11-07 2005-08-04 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von desclarithromycin, sowie zwischenprodukte
GB0310980D0 (en) * 2003-05-13 2003-06-18 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101115764B (zh) * 2005-02-09 2012-09-26 巴斯利尔药物股份公司 大环内酯类化合物
TW200914020A (en) 2007-08-28 2009-04-01 Lilly Co Eli Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2110246A1 (fr) * 1970-10-06 1972-06-02 Abbott Lab
US4585759A (en) * 1985-01-22 1986-04-29 Pfizer Inc. Antibacterial derivatives of a neutral macrolide

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNADETTE ARNOUX: "23672 RP, a New Macrolide Antibiotic from Streptomyces chryseus. Mass Spectrometry Study and X-ray Structure Determination", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 102, no. 10, 1 January 1980 (1980-01-01), pages 3605 - 3608, XP055055399 *
K. FALZARI ET AL: "In Vitro and In Vivo Activities of Macrolide Derivatives against Mycobacterium tuberculosis", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 49, no. 4, 1 April 2005 (2005-04-01), pages 1447 - 1454, XP055055436, ISSN: 0066-4804, DOI: 10.1128/AAC.49.4.1447-1454.2005 *
KENJI ARAKAWA ET AL: "Isolation, structural elucidation, and biosynthesis of 15-norlankamycin derivatives produced by a type-II thioesterase disruptant of Streptomyces rochei", TETRAHEDRON, vol. 67, no. 29, 1 July 2011 (2011-07-01), pages 5199 - 5205, XP055055425, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.047 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2995605B1 (fr) 2014-09-19
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SI2897970T1 (sl) 2016-11-30
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CN104797588A (zh) 2015-07-22
MX2015003503A (es) 2015-10-26
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MA37999A1 (fr) 2016-05-31
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PH12015500527A1 (en) 2015-04-27
HK1209127A1 (en) 2016-03-24
DK2897970T3 (en) 2016-11-07

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