PT100148B - Processo para a preparacao de novos derivados dipeptidicos, contendo um anel piridinas - Google Patents
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Description
presente invento refere-se a um processo de obtenção de derivados dipeptídioos, particularmente a novos N-(piridinil substituído em a)carbonil-dipeptídeos que actuam como inibidores do enzima conversor da angiotensina. Estes novos compostos podem formular-se, conjuntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis, em composições farmaceuticamente úteis no tratamento da hipertensão e de outras perturbações cardiovasculares cuja fisiopatologia se relaciona com o sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Nos anos 70, a farmacoterapia da hipertensão arterial sofreu um avanço substancial, devido ao desenvolvimento de agentes que revelavam uma acção directa sobre os sistemas renina-angiotensina e kalicreina-quinina e, particularmente, à síntese dos primeiros compostos que inibiam efectivamente a conversão enzimática do decapeptídeo angiotensina I na angiotensina II vasopressora, ou seja, que actuavam como inibidores do enzima conversor da angiotensina (ACE). Este enzima fisiológicamente importante degrada também o peptídeo vasodilatador bardiquinina. Vários inibidores do ACE foram capazes, em animais de experimentação e em seres humanos, de inibir os efeitos sobre a pressão da angiotensina I administrada por via intravenosa, e revelaram uma actividade antihipertensora em modelos animais e em doentes hipertensos. Foi também demonstrada de um modo convincente a sua utilidade no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.
A Patente US-A-4.105.776 descreve derivados N-acilo de α-aminoácidos que são inibidores eficazes do ACE e, como tal, úteis para o tratamento da hipertensão. Os compostos específicos são os derivados mercapto de N-acil-L-prolina, incluindo o membro mais representativo da série, ou seja, D-3-mercapto-2-metilpropanoil-L-prolina ou captopril, o primeiro agente antihipertensor inibidor do ACE disponível a nível mundial.
Outro avanço importante neste campo, mas com um delineamento totalmente diferente, é o que ée representado por compostos descritos na patente EP-A-12401, que são derivados carboxialquildipeptídicos e cujos membros mais representativos são enalaprilat, enalapril e lisinopril.
Uma melhor compreensão da estrutura exigências estruturais essenciais respectivas do ACE e das dos inibidores potenciais, assim como um interesse em proporcionar novos compos tos com perfis diferentes de potência, cinética e/ou toxicidade, levaram a um desenvolvimento contínuo de novas classes de inibidores do ACE. A partir de diferentes estudos das relações estrutura-actividade, chegou-se ã conclusão de que se pode conseguir uma inibição eficaz do enzima apenas com uma molécula que mostre pelo menos três zonas ou partes que se possam distinguir claramente, representada pela estrutura geral que se segue:
A Zona A costuma (deve) ter um grupo carboxilo na posição a, que se une fortemente a um centro catiónico da estrutura do enzima. Verificou-se em vários estudos que L-prolina é a melhor subestrutura para esta zona ou parte, embora o seu anel pirrolidínico possa estar presente também sob uma forma modificada.
A Zona B deve conter um grupo funcional dotado de uma capacidade específica para ligar o catião Zn++ situado no centro activo do enzima. Este grupo ligador de zinco, habitualmente um grupo acídico, pode ser um grupo mercapto (captopril e seus análogos) ou um grupo carboxi (enalaprilat, lisinopril e seus análogos) assim como qualquer grupo precursor que possa dar lugar a um grupo activo mediante conversão metabólica. Os exemplos de inibidores do ACE com grupos precursores são os derivados aciltio alacepril e pivalopril e os ésteres carboxílicos enalapril e perindopril. Algumas classes de inibidores têm outros grupos ácidos na zona B, por exemplo, -P(O)(OH)- ou -P(0)(0H)0- sob forma livre ou esterifiçada. Em todos os casos, todos os ligandos conhecidos de zinco estão ligados invariavelmente a um grupo alquilo ou, às vezes, a um grupo cicloalquilo, mas nunca fazem parte de uma estrutura aromática ( (M.J. Wyvratt, A.A. Patchett, Medicinal Research Reviews 5, 483-531, 1985) .
A Zona C actua como ponte entre os centros activos das zonas A e B e, assim, deverá cumprir umas exigências estereoquímicas definidas, já que os compostos mais activos mostram uma unidade derivada de L-aminoácido (por exemplo uma unidade L-alanina ou L-lisina) na estrutura dipeptídica correspondente. No grupo tipo captopril, deve encontrar-se presente a mesma esteroquímica em C-2 da unidade 2-metilpropanoilo.
Este modelo geral simplificado aplica-se a quase todas as diferentes estruturas dos inibidores conhecidos do ACE, com a obrigação de cumprir exigências especiais ou adicionais dentro de cada classe química. Neste contexto, as relações estrutura-actividade melhor conhecidas são certamente as deduzidas para as séries mercapto acilaminoácido (grupo captopril) e carboxialquil-dipeptídeo (análogos enalapril/lisinopril). Embora se tenham realizado variações sistemáticas em cada uma das três partes
Λ-, ·ΰ
estruturais, deve ser mencionado que, em ambas as referidas séries gerais, as várias tentativas para encontrar grupos de ligação de zinco que não sejam mercapto ou carboxi, deram como resultado habitual compostos inactivos ou pelo menos uma perda considerável de actividade dos compostos em questão. Particularmente, na classe dos derivados dipeptídicos, não foram descritos até agora inibidores eficazes do ACE com carboxamidas ou tioamidas substituídas em N como ligandos do zinco.
presente invento proporciona novos derivados dipeptídicos dotados de actividade inibidora do ACE e que apresentam, como característica fundamental e distinta, uma subestrutura constituída por um anel piridínico que tem a ele unida uma funcionalidade potencialmente ligadora de zinco, específicamente um substituinte em α escolhido de entre, por exemplo, OH, SH, NH
A e COOH ou seus grupos funcionalmente relacionados ou precursores. Esta subestrutura piridínica substituída em a, ligada através de um grupo carbonilo ao grupo amino terminal do dipeptídeo, estã situada numa parte da estrutura geral correspondente ã zona B anteriormente citada. Para a zona A, foi escolhida a subestrutura L-prolina, com um aminoácido tal como L-alanina na zona ponte C.
Dadas as referidas caracteristicas estruturais específicas, os derivados dipeptídicos do presente invento não podem incluir-se ou classificar-se em qualquer uma das classes gerais ou em qualquer uma das famílias químicas determinadas descritas até à data no campo dos inibidores do ACE.
Na classe dipeptídica geral, os compostos do presente invento estão claramente diferenciados dos dipeptídeos carboxialquílicos, visto terem uma estrutura arilcarbonildipeptídica. A referida disposição estrutural é muito pouco habitual no campo dos inibidores naturais ou sintéticos do ACE. Além disso, não
foram descritos nem sugeridos os (piridinil substituídos em cu) carbonildipeptídeos na bibliogafia da técnica anterior, como se depreende, por exemplo, das revisões clássicas realizadas sobre este tema por E.W. Petrillo e M.A. Ondetti (Medicinal Research Reviews 2, 1-41, 1982) e por M.J. Wyvratt e A.A. Patchett (ver atrás).
Além disso, sob um ponto de vista prático, deve ser tomado em consideração que os inibidores carboxialquildipaptídicos da técnica anterior têm um carbono assimétrico (na zona B) além dos dois carbonos assimétricos da estrutura dipeptídica, o que leva a que a sua síntese seja muito complexa e/ou resultando em baixos rendimentos, devido à necessária separação óptica dos produtos crús. Dado que os compostos do presente invento não têm este átomo de carbono assimétrico adicional, eles podem obter-se fácilmente com bons rendimentos introduzindo-se a porção piridinilcarbonilo no dipeptídeo desejado mediante o seu grupo NH d» terminal.
No seu aspecto mais amplo, o presente invento refere-se a novos derivados dipeptídicos da fórmula geral (I):
(D incluindo as suas formas tautoméricas, em que:
n é 0 ou um número inteiro de 1 a 3;
Ré OH, SH, COOH, NH2, halogénio, 0R4, SR4, COOR4, NHR4 ou N(R4)2r escolhendo-se R4 de entre grupos alquilo inferior, facultativamente substituído, arilo e acilo;
R^ é um grupo OH, alcoxi inferior, facultativamente substituído, arilo inferior alcoxi, ariloxi ou amino dissubstituído;
R2 é escolhido de entre grupos alquilo inferior e amino alquilo inferior;
R3 é halogénio, N02, alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilo inferior alquilo ou arilo;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
R3 na fórmula (I) pode ocupar qualquer posição livre do anel piridínico.
De igual modo, o anel piridínico substituído pode estar ligado à subestrutura carbonildipeptídeo através das posições a, β ou gama do anel piridínico, estando uma das posições α ocupada já pelo grupo R.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), por exemplo quando R^ é OH e/ou R é COOH, incluem os sais formados com metais a-lcalinos tais como sódio ou potássio ou com metais terrosos alcalinos, tais como cálcio. Incluem também os sais amoniacais, por exemplo, com amoníaco, aminas substituídas ou aminoácidos básicos.
Como é bem conhecido no campo dos heterociclos que contêm azoto, os derivados piridínicos substituídos em α por grupos hidroxi ou mercapto devem encontrar-se presentes nas suas formas tautoméricas, ou seja, como 2-piridinonas e 2-piridintionas, respectivamente, ou seja, como tipos particulares de carboxamidas e tioamidas cíclicas. Por esta razão, deve ficar
compreendido que os compostos da fórmula qeral (I), onde Ré OH ou SH, podem mostrar também este tautomerismo, predominando habitualmente as respectivas formas amídicas. Embora se mostre uma estrutura aromática clássica na fórmula (I), esta representação estrutural específica foi escolhida apenas para efeitos de simplificação, jã que com ela é possível incluir todos os diversos grupos funcionais R numa única fórmula geral. Além disso, esta representação estrutural mostra fácilmente as relações entre alguns grupos R específicos, por exemplo, no caso de diferentes grupos OR^ e o grupo OH (sem substituir). É sabido na química das piridinas que, por exemplo, as a-alcoxipiridinas podem hidrolisar-se nas suas a-hidroxipiridinas e, por conseguinte, dar origem aos tautómeros a-piridinónicos mais favorecidos.
Portanto, deve ser evidente que a fórmula geral (I) não implica um hidroxi- ou mercaptotautomerismo preferido quando R é OH ou SH. Pelo contrário, as formas tautoméricas predominantes neste último caso podem ser representadas pela fórmula (Ia):
(Ia) em que A representa O ou S, R^, R2, R3 e n são como foram atrás definidos, e R5 é hidrogénio ou alquilo inferior.
Na fórmula (Ia), só os compostos nos quais R5 é hidrogénio são verdadeiras formas tautoméricas de compostos da
fórmula (I), onde R é OH ou SH. Os compostos da fórmula (Ia) onde R5 é alquilo inferior, embora estejam incluídos no presente invento, não são em sentido estricto formas tautoméricas de compostos da fórmula (I) onde R é OR^ ou SR^, sendo o referido grupo alquilo inferior.
invento são aqueles em que, , particularmente
dipeptídicos preferidos na fórmula geral (I) atrás
presente referida, definição
R: OH, SH, COOH, Cl, OR4, do de entre grupos alquilo
SR. , NHR. ou COOR., sendo R. escolhi4' 4 4' 4 inferior, arilo ou acilo; ainda mais preferidos são: 0Rg, SRg, Cl, NHR? ou COORg, em que Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo facultativamente substituído, particularmente hidrogénio, metilo, etilo ou fenilo;
R? é acilo ou fenilo facultativamente substituído, particularmente acetilo ou fenilo; e R8 é hidrogénio ou alquilo inferior, particularmente hidrogénio, metilo ou etilo.
R : OH ou alcoxi inferior, particularmente OH, metoxi e etoxi. R2: alquilo inferior, particularmente metilo;
R3: N02 e/ou halogénio (particularmente Br);
As expressões alquilo inferior, alcoxi inferior, etc., tal como se utilizam na presente memória e nas reivindicações anexas estão destinadas a assinalar os grupos que se seguem: alquilo inferior: grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6, de preferência de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo e butilo, com maior preferência metilo ou etilo;
alcoxi inferior: os grupos alquilo inferior atrás definidos unidos a um átomo de oxigénio, de preferência OCH e OC H ;
O ' Zi u halogénio: F, Cl, Br e I, particularmente Cl e Br;
arilo: de preferência de 6a 14, particularmente de 6a 10 átomos de carbono, tais como fenilo e naftilo, facultativamente substituídos com um ou mais substituintes escolhidos de entre, por exemplo, alquilo inferior (tal como metilo), alcoxi inferior (tal como metoxi), halogénio (tal como Cl e F) e NO2;
acilo: grupos (alquil- e aril)carbonilo, que têm de preferência um total de 1 a 10, particularmente de 2 a 7, átomos de carbono, tais como acetilo, propionilo, pivaloilo e benzoilo; alquilo inferior substituído: os grupos alquilo inferior citados (particularmente metilo ou etilo) substituídos com um ou mais, de preferência um ou dois, e particularmente um substituinte escolhido de entre os citados grupos alcoxi inferior (tais como metoxi e etoxi), OH, aciloxi (em que os grupos acilo são tal como se definem anteriormente) e di(alquilo inferior)amino (sendo alquilo inferior de acordo com o que foi atrás definido), sendo exemplos específicos de grupos alquilo inferior substituídos 1-acetoxietilo (axetil), pivaloiloximetilo (pivoxil) e dimetilaminoetilo;
haloalquilo inferior: os grupos alquilo inferior citados (particularmente metilo e etilo) substituídos com um ou mais átomos de halogénio, escolhidos de preferência de entre F, Cl e Br, particularmente F e CL, tais como CF3, CC13, CHC12 e CH2C1; arilalquilo inferior: os grupos arilo citados (em particular fenilo facultativamente substituído) unidos a um grupo alquilo inferior de acordo com o que foi atrás definido, tal como benzilo e 1- e 2-fenetilo;
amino dissubstituído: um grupo NH2, no qual ambos os átomos de hidrogénio foram substituídos por grupos que contêm carbono, particularmente grupos alquilo inferior de acordo com o que foi atrás definido; sendo exemplos específicos dimetilamino e dietilamino.
As expressões restantes podem ser deduzidas das definições atrás referidas. Por exemplo alcoxi inferior substituído significa um grupo alquilo inferior substituído de acordo com o que foi atrás definido unido a um átomo de oxigénio.
Quando n na fórmula geral (I) tem o valor de 1, o grupo R3 está situado de preferência na posição β do anel piridínico, e particularmente na posição β oposta à posição α ocupada pelo grupo R.
Os compostos da fórmula geral (I), assim como o subgrupo de compostos que podem estar representados pela fórmula (Ia), mostram os dois centros assimétricos da estrutura dipeptídica e, assim, são capazes de existir sob várias formas estereoisoméricas. Embora esta invenção compreenda cada uma destas formas estereoisoméricas individuais e qulquer uma das suas misturas, os compostos preferidos são aqueles em que ambos os centros assimétricos têm a configuração S.
Os compostos da fórmula (I) são inibidores do enzima conversor da angiotensina e são úteis como agente antihipertensores em mamíferos (incluindo o ser humano). Podem também utilizar-se no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva e de outras perturbações associadas fisiopatológicamente ao sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Assim, um outro aspecto do presente invento é representado por composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da fórmula geral (I) em combinação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, facultativamente, adjuvantes e/ou agentes complementares, etc. sob forma sólida ou líquida e de preferência em doses unitárias. As composições deste invento podem, de um modo muito adequado, adaptar-se para a administração oral, embora outras vias de administração
tais como a parentérica, rectal ou por inalação possam ser inclusive mais vantajosas em certos casos. As composições farmacêuticas do presente invento podem ser preparadas de um modo convencional, por exemplo, por simples mistura dos ingredientes da composição desejada. Os veículos ou excipientes apropriados são os convencionais e conhecidos pelos especialistas neste campo. Consegue-se uma melhor administração oral com formulações em forma de comprimidos ( com ou sem revestimento), cápsulas ou líquidos, tais como soluções, xaropes ou suspensões. A forma oral sólida pode ser do tipo convencional, ou seja, de libertação rápida, ou pode ter características de libertação sustentada.
Tendo como finalidade o tratamento da hipertensão e/ou eventualmente de outras perturbações para as quais a actividade biológica destes novos compostos possa ser útil, são apropriadas dosagens da ordem de 2 a 1.000 mg por paciente por dia, em doses únicas ou divididas, embora a dosagem individual para cada paciente dependa da actividade do composto específico utilizado, do tipo e gravidade da perturbação assim como dos factores individuais tais como peso corporal e sexo e outros factores habitualmente conhecidos pelos especialistas nesta técnica. Para o tratamento da hipertensão, a dose variará de preferência entre 5 e 500 mg por paciente por dia.
Os compostos deste invento podem ser administrados também em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo, agentes antihipertensores e outros agentes úteis na terapêutica cardiovascular, tais como diuréticos ou bloqueadores B-adrenérgicos. Esses outros compostos activos podem ser incorporados também em composições farmacêuticas do presente invento conjuntamente com os compostos novos da fórmula geral (I)· * ~2
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com a descrição que se segue. Será evidente para os especialistas nesta técnica que podem também ser adoptadas outras estruturas sintéticas bem conhecidas na química dos peptídeos.
O processo a que se refere o invento é caracterizado por compreender uma reacção entre um composto da fórmula geral (II)
(II) em que:
R' é OH ou um halogénio;
R, R^ e n têm o significado atrás referido, sempre que quando R' é OH, R não seja COOH, e um dipeptideo da fórmula (III)
em que:
e R2 têm o significado atrás referido, sempre que quando R' é OH, R^ não seja OH, sendo a referida reacção seguida facultativamente por hidrólise, salificação e/ou qualquer outro passo necessário para a conversão do composto obtido, membro da família de compostos da fórmula (I), noutro composto da mesma família de compostos.
No processo geral a que se acaba de fazer referência, deve distinguir-se uma primeira variante (método A) que compreende o acoplamento de um ácido carboxílico da fórmula (lia) com um dipeptídeo da fórmula (III),
(III) coR1 em que R, R , R2, R3 e n têm a definição atrás referida, mas excluindo COOH para R e OH para Rx, na presença, de preferência, de uma quantidade equimolar de um agente acoplador apropriado, por exemplo, uma carbodiimida e, particularmente, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC). Em geral, realiza-se a reacção num solvente orgânico básico apropriado e à temperatura ambiente.
dipeptídeo da fórmula (III) é utilizado, de preferência, sob a forma de um éster tal como um éster de alquilo inferior. 0 grupo amino livre pode salificar-se, facultativamente, por exemplo com ácido clorídrico. Os exemplos de dissolventes
orgânicos básicos são piridina e uma mistura de uma amina alifática terciária (por exemplo, trietilamina) com um dissolvente inerte, de preferência halogenado (tal como clorofórmio ou cloreto de métiléno). Quando se parte do dipeptídeo esterificado preferido, obtem-se o composto desejado da fórmula (I) como monoéster ( na subestrutura de L-prolina) quando R é um grupo que não seja C00R4, ou como diéster, quando se utiliza um composto da fórmula (lia) com R=COOR4 (R4 = alquilo, arilo) .
Será evidente que, quando o dipeptídeo de partida tem um grupo amino adicional, ou seja, quando R2 é amino alquilo inferior, o referido grupo amino adicional deve estar presente sob forma protegida, por exemplo, protegido com um grupo benziloxicarbonilo ou qualquer outro grupo que seja fácilmente eliminável por métodos normalizados conhecidos pelo especialista desta técnica.
De acordo com uma variante do método A, pode utilizar-se substancialmente o mesmo processo mas substituindo o dipeptídeo da fórmula (III) por um aminoácido esterificado da fórmula H2N-CH(R2)-COR1. 0 éster de ácido N-(piridinil substituído em a)carbonilo assim obtido pode ser em seguida hidrolisado, fazendo reagir o ácido livre resultante com um éster de L-prolina pela reacção com DCC ou qualquer outro método utilizado habitualmente para o acoplamento de aminoácidos.
Os compostos específicos da fórmula (Ia) onde R^ é alquilo inferior podem ser obtidos também pelo método A ou por uma sua variante. Neste caso, utiliza-se um ácido 1-alquil-l.a-di hidro-a-(oxo- ou tioxo)piridinecarboxílico apropriado como material de partida.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados também por meio de uma segunda variante do processo geral atrás indicado; neste caso faz-se reagir um haleto de acilo da fórmula (Ilb) com um dipeptídeo da fórmula (III) ou, por exemplo, o seu cioridrato (método B):
em que X é halogénio tal como cloro, e R, R^, R2, R3 e n têm a definição atrás referida. Quando R.^ é diferente de OH, a reacção realiza-se de preferência na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, utilizando-se entretanto uma base inorgânica tal como hidróxidos ou carbonatos alcalinos quando é OH.
Quando o dipeptídeo de partida da fórmula (III) tem um grupo carboxilo derivado e se utiliza uma base orgânica (método B-a), a reacção deve ser conduzida num solvente não polar apropriado, tal como clorofórmio, cloreto de metileno ou dioxano. Quando o referido dipeptídeo tem um grupo carboxilo livre (método B-b), utiliza-se vantajosamente um sistema bifásico. 0 referido sistema bifásico deve compreender uma solução aquosa da base inorgânica e uma solução de haleto ácido num solvente orgânico apropriado, tal como acetonitrilo, como segunda fase.
Quando os compostos de partida das fórmulas (lia) ou (Ilb) têm dois grupos COOH vicinais ou grupos deles derivados, ou seja quando R é COOH ou COOR4 e COOH ou COX ocupam a posição 3, os métodos A ou B podem dar origem à produção de imidas cíclicas se as condições de reacção (temperatura, tempo de reacção) forem tais que favoreçam a ciclização intramolecular dos produtos da reacção. Condições de reacção suaves, e particularmente temperaturas baixas, são preferidas neste caso a fim de minimizar a aparição de produtos secundários de ciclização.
Tal como no caso do método A, quando se aplica o método B a um dipeptídeo da fórmula (III) em que R2 é um grupo amino alquilo inferior o referido grupo amino adicional deve ser protegido préviamente por um grupo fácilmente eliminável.
O método B (a ou b) pode ser usado também para preparar um composto da fórmula (Ia) em que R5 é alquilo inferior. Neste caso, o dipeptídeo da fórmula (III) é feito reagir com o correspondente haleto de 1-alquil-l,a-dihidro-α-(oxo- ou tioxo)-piridincarbonilo.
subgrupo específico de N-(a-mercapto-piridinil)carbonildipeptídeos, ou seja, os compostos da fórmula (I) em que R é SH (ou A ê S e R5 é hidrogénio na fórmula (Ia) podem ser obtidos também com elevados rendimentos pelo método C, método esse que compreende o aquecimento de um composto da fórmula (I) em que R é halogénio com tiossulfato sódico num meio alcoólico aquoso tal como misturas de água e de 1,2-propilenglicol.
Com qualquer um dos métodos A a C atrás descritos, quando os novos compostos de acordo com o invento se obtêm como monoésteres (no resíduo prolínico) ou como diésteres (substituídos em α no anel piridínico por um grupo éster carboxílico) , ou seja, compostos da fórmula (I) nos quais só COR.^ ou tanto COR.^ como R são grupos éster de ácidos carboxílicos, os referidos compostos podem ser convertidos nos respectivos ácidos mono- ou dicarboxílicos por hidrólise, por exemplo, com um hidróxido alcalino em meio polar. As condições típicas de hidrólise incluem a utilização de hidróxido de potássio dissolvido num álcool alifático inferior (por exemplo C 1-C )< s° ou em mistura com água. Um álcool preferido é o etanol.
Os ácidos piridincarboxílicos da fórmula (lia), particularmente os que têm R = halogénio, encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por meio de processos sintéticos conhecidos. Os haletos ácidos da fórmula (Ilb) podem ser obtidos fácilmente por métodos normalizados, partindo dos ácidos correspondentes da fórmula (lia).
Os dipeptídeos de partida da fórmula (III) são também produtos comerciais ou podem ser sintetizados por métodos utilizados actualmente na química dos peptídeos.
São ilustrados algumas realizações específicas do presente invento pelos exemplos que se seguem não limitativos.
. 1 13
Foram registados espectros H-RMN e C-RMN a 199,975 MHz e a 50,289 MHz, respectivamente, num espectrómetro Varian XR-200. Os deslocamentos químicos são dados como valores S relativos a tetrametilsilano, que se utiliza com padrão interno. As análises por cromatografia de placa delgada (TLC) foram realizadas sobre placas pré-recobertas por gel de sílica Merck 60 ^254' e as manchas foram detectadas por radiação UV. Foram utilizados em TLC os solventes que se seguem:
A: Acetato de etilo
B: Acetato de etilo/acetona £/l
C: Acetona
D: Etanol absoluto
E: Etanol/ácido acético a 3%
F: Etanol/ácido acético a 5% que são indicados entre parenteses em cada caso.
Exemplo 1 i
Síntese do éster etílico de N-[(6-cloro-2-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 1)
Arrefece-se em banho de água gelada uma solução de clorohidrato do éster etílico de L-alanil-L-prolina (6 g, 0,024 mol) e trietilamina (7,4 ml) em cloreto de metileno anidro (120 ml) .
Com agitação, acrescenta-se gota a gota uma solução de cloreto de 6-cloro-2-piridincarbonilo (5,1 g, 0,029 mol) em cloreto de metileno anidro (3 0 ml) . Terminada a adição, agita-se a solução durante 3 horas à temperatura ambiente e dilui-se a mistura da reacção com 400 ml de cloreto de metileno. Lava-se a solução resultante três vezes com 200 ml de bicarbonato de sódio aquoso a 10% e duas vezes com 200 ml de água. Seca-se a camada orgâniga sobre sulfato de magnésio anidro e elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida para dar origem ao produto do I título sob a forma de um oiço incolor (rendimento 99%).
1H-RMN (CDC13): 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H; CH3 éster etílico), 1,47 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanína), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2~CH2 prolina) , 3,70 (m, 2H, N-CHn prolina) , 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH,,) Δ Δ éster etílico), 4,50 (m, 1H, CH prolina), 4,90 (m, 1H, CH alanína, convertido em q, J=6,8 Hz, depois de agitar com D2O), 7,40 (dd, Jx=7 Hz, J =1 Hz, 1H, ar), 7,75 (dd, J1=J2=7 Hz, 1H, ar C-4), 8,02 (dd, J =7 Hz, J =1 Hz, 1H, ar), 8,50 (br d, 1H, NH, desaparece depois de agitar com DO).
13C-RMN (CDC13): 13,9 éster etílico), 17,7 (CH3 alanina), 24,8 (N-CH^ÇH^ prolina), 28,8 (N-CH2-CH2-CH2 prolina) , 46,7 (CH alanina e N-CH2 prolina), 58,9 (CH prolina), 61,1 (CH2 éster etílico), 120,9 (ar C-3), 127,2 (ar C-5), 139,9 (ar, C-4), 150,2 (ar), 150,4 (ar), 162,5 (CO), 171,0 (CO), 172,1 (CO).
TLC(B): Rf=0,46.
De um modo semelhante, são sintetizados os compostos que se seguem:
Éster etílico de N-[(2-cloro-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 2) XH-RMN (CDC13): 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,54 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-C^-ÇH^ÇH^. prolina), 3,73 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,54 (m, 1H, CH prolina), 4,96 (m, 1H, CH alanina), 7,34 (dd, Jx=7,7 Hz, J2=4,8 Hz, 1H, ar C-5), 7,55 (br d, 1H, NH), 8,05 (dd Jx=7,7 Hz, J2=2 Hz, 1H, ar C-4), 8,47 (dd, ύχ=4,8 Hz, J2=2 Hz, 1H, ar C-6).
TLC(B): Rf=0,37.
Éster etílico de N-[(2-cloro-4-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 3) 1H-RMN (CDC13): 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,50 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-C^-ÇH^zÇH^. prolina), 3,77 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,57 (m, 1H, CH prolina), 4,91 (m, 1H, CH alanina), 7,51 (dd, J =5,1 Hz, J2=l Hz, 1H, ar C-5), 7,66 (d, J=1 Hz, 1H, ar C-3), 8,09 (d, J=7,2 Hz, 1H, NH), 8,43 (d, J=5,l Hz, 1H, ar C-6).
TLC(B): Rf=0,47.
Éster etílico de N-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 4) ’ή-ΒΜΝ (CDC13): 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,48 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,15 (m, 4H, N-CH2~CH2-CH2 prolina), 3,70 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,54 (m, 1H, CH prolina), 4,94 (m, 1H, CH alanina), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar C-5) , 8,03 (dd, J.^8,4 Hz, J2=2,4 Hz, 1H, ar C-4), 8,78 (d, J=2,4 Hz, 1H, ar C-2) .
TLC(B):Rf=0,46.
Exemplo 2
Síntese do éster etílico de N-[(1,2-dihidro-2-tioxo-4-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 5)
A uma solução de 4,5 g (0,013 mol) do éster etílico de N-[(2-cloro-4-piridinil)carbonil]_L-alanil-L-prolina (Composto No. 3) em 45 ml de uma mistura de 10:1 de l,2-propilenglicol:água, acrescentam-se 15,2 g de tiossulfato de sódio, e aquece-se a mistura sob refluxo durante 15 horas. Dilui-se a mistura da reacção resultante com 100 ml de água e extrai-se com quatro porções de 100 ml de cloreto de metileno. Lava-se a camada orgânica três vezes com 100 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido por cristalização a partir de uma mistura de acetona:éter de petróleo, para dar origem ao produto do título sob a forma de um sólido amarelo (rendimento: 85%).
XH-RMN (CDC13): 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,68 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH_-CH2-CH2 prolina), 3,75 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,28 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2
éster etílico), 4,.55 (m, 1H, CH prolina), 4,75 (m, 1H, CH alanina, convertida em J=6,8 Hz, depois de agitar com D20), 6,78 (dd, J^=6,6 Hz, J2 =1'6 Hz' 1H' ar c_5>' 7'31 íd' J=6/6 Hz, 1H, ar C-6), 7,88 (d, J=l,6 Hz, 1H, ar C-3), 8,70 (br d, 1H, NH amídico, desaparece após agitação com D20).
13C-RMN (CDC1 ): 13,9 (CH3 éster etílico), 15,5 (CH3 alanina),
24.7 fN-CH2-CH2 prolina), 28,7 fN-CH2-CH2-CH2 prolina), 46,8 (N-CH2 prolina), 48,1 (CH alanina), 59,2 (CH prolina), 61,2 (CH 2 éster etílico), 111,8 (ar C-5), 130,9 (ar C-3), 137,1 (ar C-6),
139.7 (ar, C-4), 165,0 (CO), 171,7 (CO), 172,9 (CO), 178,7 (CS). TLC(C): Rf=0,50
De um modo semelhante são sintetizados os compostos que se seguem:
Éster etílico de N-[(1,2-dihidro-2-tioxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 6) ^H-RMN (CDC13): 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2 prolina), 3,75 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,55 (m, 1H, CH prolina), 4,85 (m, 1H, CH alanina), 6,72 (dd, ύχ=6,1 Hz, J2=7,6 Hz, 1H, ar C-5), 7,65 (dd J =6,1 Hz, J2=l,7 Hz, 1H, ar C-4), 8,46 (dd, ^=7,6 Hz, J =1,7 Hz, 1H, ar C-6), 11,15 (br d, 1H, NH).
TLC(C): Rf=0,47
Éster etílico de N-[(1,6-dihidro-6-tioxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 7) ^H-RMN (CDC13): 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,5 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2 prolina), 3,72 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,50 (m, 1H, CH prolina), 4,72 (m, 1H, CH alanina), 7,19 (d, J=9,0 Hz, 1H, ar C-5), 7,56 (dd, 3^=9,0 Hz, ar C-4), 7,83 (d, J=2 Hz, H, ar C—2), 8,27 (br d, 1H, NH).
TLC(C): Rf=0,55
Exemplo 3
Síntese do éster etílico de N-[(2-etoxicarbonil~6-piridinil)carbonil[]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 8)
A uma solução agitada de 4,31 g (0,022 mol) do ácido 6-etoxicarbonil-2-piridincarboxílico em 100 ml de piridina anidra, acrescentam-se 5,5 g (0,022 mol) do clorohidrato do éster etílico de L-alanil-prolina e 4,6 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida. A agitação continua durante 20 minutos à temperatura ambiente, e filtra-se e lava-se com acetona o precipitado volumoso de diciclohexilureia. Elimina-se com destilação sob pressão reduzida o solvente do filtrado e os produtos de lavagem e purifica-se o produto crú obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando clorofórmio:acetona (10:1) como eluente. 0 sólido isolado cristaliza a partir de uma mistura de acetona/éter isopropílico/éter de petróleo para dar origem a 4,27 g do produto desejado sob a forma de cristais em forma de agulha (rendimento: 53%).
1H-RMN (CDC1 ): 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster alifático), 1,46 (t, 3H, J=7,2 Hz, CH^ éster aromático), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,15 (m, 4H, N-CH2-CH2~CH2 prolina), 3,75 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster alifático), 4,48 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster aromático), 4,53 (m, 1H, CH prolina), 5,00 (m, 1H, CH alanina, convertida em q, J=6,8 Hz, após agitação com D20) , 7,99 (dd, ^=^=7,6 Hz, 1H, ar C-4), 8,22 (dd, J =7 Hz,
J =1 Hz, 1H, ar), 8,33 (dd, ^=7,6 Hz, J2=l Hz, 1H, ar), 8,70 (br d, 1H, NH amídico, desaparece após agitação com D20) .
13C-RMN (CDC13): 14,1 (CH3 éster etílico), 14,2 (CH3 éster etílico), 7,8 (CIi3 alanina), 24,9 (N-CH2~CH2 prolina) , 29,0 (N-CH -CH -CH prolina), 46,9 (CH alanina e N-CH prolina), 59,3 (CH prolina), 61,3 (CH2 éster etílico), 62,4 (CH2 éster etílico),
125.5 (ar), 127,6 (ar), 138,7 (ar, C-4), 147,6 (ar), 150,1 (ar),
163.5 (CO), 165,0 (CO), 171,2 (CO), 172,4 (CO) .
TLC(B): Rf=0,63
De um modo semelhante sintetizam-se os compostos que se seguem:
Éster etílico de N-[(2-metoxicarbonil-5-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 9) ^H-RMN (CDC13): 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico alifático), 1,51 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H,
N-CH2~CH2CHg prolina), 3,80 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,03 (s, 3H, CH3 éster metílico aromático), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,55 (m, 1H, CH prolina), 4,99 (m, 1H, CH alanina), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar C-3), 8,26 (dd, 3^=8,4 Hz, J2=2,0 Hz, 1H, ar C-4), 8,43 (d, J=7,4 Hz, 1H, NH) , 9,12 (d, J=2,0 Hz, 1H, ar C-6).
TLC(B): Rf=0,36
Éster etílico de N-[(2-metoxicarbonil-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 10) 'H-RMN (CDC13) : 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,50 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2~CH2 prolina), 3,70 (m, 2H, N-CH2 prolina), 3,94 (s, 3H, CH3 éster
metílico), 4,15 (q, 3=1,2 Hz, 2H, CH2 éster metílico), 4,50 (m,
1H, CH prolina), 4,80 (m, 1H, CH alanina), 7,0 (br d, 1H, NH),
7,45 (dd, J =7,8 Hz, J2=4,7 Hz, 1H, ar C-5), 7,84 (dd, ^=7,8 Hz, J =1,7 Hz, ar, C-4), 8,70 (dd, σχ=4,7 Hz, J2=l,7 Hz, 1H, ar, C-6) .
TLC(B): Rf=0,27
Éster etílico de N-[ (S-bromo-l^-dihidro^-oxo-S-piridinil) carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 11) 1H-RMN (CDC13): 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,53 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2~CH2 prolina), 3,75 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,20 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,60 (m, 1H, CH prolina, 4,88 (m, 1H, CH alanina), 7,71 (d, J=2,8 HZ, 1H, ar C-4), 8,48 (d, J=2,8 Hz, 1H, ar C-6),
10,10 (br d, 1H, amídico NH).
TLC(D): Rf=0,76
Ester etílico de N-[(1,2-dihidro-2-oxo-4-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 12) 1H-RMN (CDC13): 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,47 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2~CH2-CH2 prolina), 3,75 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,50 (m, 1H, CH prolina), 4,80 (m, 1H, CH alanina), 6,51 (dd, J.J=6,7 Hz, J2=l,2 Hz, 1H ar C-5), 6,97 (d, J=l,2
Hz, 1H, ar C-3), 7,25 (d, J=6,7 Hz, 1H, ar C-6), 8,46 (br d, 1H, NH amídico)
TLC(D): Rf=0,49
Éster etílico de N-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 13) * **
1H-RMN (CDC13): 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,48 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2 prolina), 3,57 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,48 (m, 1H, CH prolina), 4,90 (m, 1H, CH alanina), 6,73 (dd, Jx=9,2 Hz, J2=0,8 Hz, 1H, ar C-5), 6,91 (dd, ^=7,0 Hz, J2=l,0 Hz, 1H, ar C-3) , 7,44 (dd, ^=9,0 Hz, J2=7,0 Hz, 1H, ar C-4), 8,46 (br d, 1H, NH amídico).
TLC (C): Rf=0,43
Éster etílico de N-[(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 14) 1H-RMN (CDC13): 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,40 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2~CH2 prolina), 3,75 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,50 (m, 1H, CH prolina), 4,85 (m, 1H, CH alanina), 6,34 (d, J=9,0 Hz, 1H, ar C-5), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H, ar C-4), 7,97 (s, 1H), ar C-2), 8,65 (d, J=6,8 Hz, NH amídico).
TLC(D): Rf=0,50
Éster etílico de N-[(2-fenoxi-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 15) 1H-RMN (CDC13): 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3H CH3 éster etílico), 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CHj-CH^rÇHg.
prolina), 4,03 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,05 (q, J=7,l Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,33 (m, 1H, CH prolina), 4,80 (m, 1H, CH, alanina), 7,21 (m, 5H, O-Ph), 7,42 (m, 2H, ar), 8,23 (m, 1H, ar), 8,78 (d, J=8,0 Hz, 1H, NH amídico):
TLC(A): Rf=0,39
Éster etílico de N-[(2-feniltio-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 16)
1H-RMN (DMSO): 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3 alanina), 1,96 (m, 4H, N-CH2-CH2~CH2 prolina), 3,69 (m, 2H, N-CH prolina), 4,06 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH éster etílico), 4,35 (m, 1H, CH prolina), 4,72 (m, 1H, CH alanina), 7,21 (dd, J.^8,0 Hz, J2=4,8 Hz, 1H, ar C-5), 7,40 (m, 5H,
-S-Ph), 7,88 (dd, Jx=7,6 HZ, J2=l,8 Hz, 1H, ar C-4), 8,33 (dd, σχ=4,8 Hz, J2=l,8 HZ, 1H, ar C-6), 8,87 (d, J=8,0 Hz, 1H NH amídico).
TLC(A): Rf=0,33
Éster etílico de N-[(2-fenilamino-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 17) ’-Η RMN (DMSO): 1,14 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3 alanina), 1,72 (m, 4H, N-CH -ÇH^ÇH^ prolina), 3,70 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,03 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,20 (m, 1H, CH prolina), 4,56 (m, 1H, CH alanina), 7,22 (m, 5H, ar), 7,45 (dd, Ίχ=6,0 Hz, H2=4,6 Hz, 1H, ar
C-5), 7,60 (d, J=8 Hz, 1H, NH), 8,08 (m, 1H, ar), 8,47 (dd,
Jx=4,8 Hz, J =1,4 Hz, 1H, ar C-6), 8,91 (s, 1H, NH amídico). TLC(A): Rf=0,22
Éster etílico de N-[(l,2-dihidro-5-nitro-2-oxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 18)
Lh-RMN (DMSO): 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH -CH -CH prolina), 3,60 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,12 (q, J=7,l Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,32 (m, 1H, CH prolina), 4,78 (m, 1H, CH alanina), 8,77 (d, J=3,3 HZ, 1H, ar C-4), 8,89 (d, J=3,3 Hz, 1H, ar
C-6), 10,01 (d, J=6,9 Hz, 1H, NH.
TLC(D): Rf=0,74
Éster etílico de N-[(l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 19) 1H-RMN (CDC13): 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH^-CTL-CH, prolina), 3,45 (s, 3H, N-CH3), 3,60 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,06 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,31 (m, 1H, CH prolina), 4,76 (m, 1H, CH alanina), 6,48 (dd, J1=J2=7,0 Hz, ar C-5), 8,06 (dd, Jx=7,0 HZ, J2=2,2 HZ, H, ar C-4) , 8,29 (dd, J =7,0 HZ, J2=2,2 Hz, 1H, ar C-6) , 10,23 (br d, 1H, NH) .
TLC(D): Rf=0,51
Éster etílico de N-[(2-acetilamino-4-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 20) hi-RMN (dg-DMSO) : 1,17 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3rêster etnioo) ,
1,33 (d, J=7 HZ, 3H, CH3 alanina), 1,96 (m, 4H, N-CH^-OU-CH^, prolina), 2,11 (s, 3H, CH acetilamino), 3,67 (m, 2H, N-CH •J Cà prolina), 4,07 (q, J=7,5 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,33 (m, 1H, CH prolina), 4,72 (m, 1H, Ch alanina), 7,49 (d, J=5 Hz, 1H, ar
C-5), 8,41 (s, 1H, ar C-3), 8,43 (d, J=5 Hz, 1H, ar C-6), 8,91 (br d, 1H, NH, desaparece após agitação com D2O), 10,66 (br s, 1H, NH acetilamino, desaparece após agitação com D2O) .
' TLC(B): Rf=0,25
Exemplo 4 ι Síntese do éster etílico de N-[ (l^-dihidro-^-oxo-S-piridinil) carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 21)
A uma solução agitada de 4,0 g (0,016 mol) do clorohidrato do éster etílico de L-alanil-L-prolina e 8 ml de trietilamina em 200 ml de dioxano, mantida à temperatura ambiente,
acrescenta-se gota a gota em 1 hora uma suspensão de 3,0 g (0,019 mol) de cloreto de 2-hidroxinicotinoilo em 200 ml de dioxano anidro. Após agitação durante mais 3 horas à temperatura ambiente, elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Dissolve-se o produto crú assim obtido em 500 ml de clorofórmio e lava-se a solução duas vezes com 100 ml de carbonato de sódio aquoso a 5%. Uma vez seca a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, elimina-se o solvente no rotovap. O sólido cristaliza a partir de cloreto de metileno/éter isopropílico para dar origem a 3,4 g do composto do título sob a forma de um sólido microcristalino branco (rendimento: 64%).
’ή-ΒΜΝ (CDClg) : 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH3 éster etílico), 1,47 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2 prolina), 3,70 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,18 (q, J=7,2 Hz, 2H, CH2 éster etílico), 4,50 (m, 1H, CH prolina), 4,92 (m, 1H, CH alanina, convertida em q, J=6,8 Hz, quando se agita com D20), 6,44 (dd, Jx=7,4 Hz, J2=6,2 Hz, 1H, ar C-5) , 7,65 (dd, ^=6,2 Hz, J2=2,2 Hz, 1H, ar C-4) , 8,48 (dd ^=7,4 Hz, J2=2,2 Hz, 1H, ar C-6), 10,20 (br d, 1H, NH amídico desaparece quando se agita com d2°).
13C—RMN (CDC13): 13,9 (CH3 éster etílico), 17,6 (CH3 alanina), 24,7 (N-C^-ÇHg. prolina), 28,8 (N-CH^CH^ÇH^ prolina), 46,9 (N-CH2 prolina), 47,1 (CH alanina), 58,9 (CH prolina), 61,0 (CH2 éster etílico), 107,4 (ar C-5), 120,9 (ar C-3), 138,9 (ar C-6), 145,1 (ar C-4), 163,4 (CO), 163,9 (CO), 171,7 (CO), 172,2 (CO). TLC(C): Rf=0,36
Exemplo 5
Síntese de N-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 22)
Dissolve-se L-alanil-L-prolina (1,0 g, 5,4 mmoles) numa mistura de 10,8 ml de hidróxido de potássio 0,5N e 750 mg (5,4 mmoles) de carbonato de potássio anidro e acrescentam-se 10 ml de acetonitrilo. Após arrefecimento num banho de água gelada acrescenta-se gota a gota uma solução concentrada de 1,2 g de cloreto de 6-cloronicotinoilo em acetonitrilo com agitação e mantendo o pH da mistura a 12-13 com hidróxido de potássio IN, se necessário. A agitação continua durante mais 2 horas à temperatura ambiente, neutralizando-se então a solução até pH 6 com ácido clorídrico aquoso e elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido suspende-se em 50 ml de etanol absoluto, separa-se o cloreto de potássio restante por centrifugação e elimina-se o solvente da solução clara por destilação sob pressão reduzida. Purifica-se o produto crú por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando etanol absoluto como eluente, a fim de isolar 700 mg do produto desejado (rendimento: 40%).
^H-RMN (DMSO + D2O) : 1,26, 1-32 (dois d, J=6,8 Hz, CH3 alanina) , 1,90 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2 prolina), 3,50 (m, 2H, N-CH2 prolina),
4,15 (m, 1H, CH prolina), 4,70 (m, 1H, CH alanina), 7,62 (dd, ^=8,2 Hz, J2=3,0 Hz, 1H, ar C-5) , 8,32 (dd, ^=8,2 Hz, J2= 1 Hz, 1H, ar C—4), 8,87 (d, J=3,0 HZ, 1H, ar C-2).
13C-RMN (DMSO + D20)*: 16,6, 18,1 (CH3 alanina), 22,3, 24,7 (N-CH2-CH2 prolina), 29,4, 31,7 fN-CH2-CH2~CH2 prolina)f 46,8, 47,6, 47,7 (N-CH2 prolina e CH alanina), 61,1, 61,9 (CH prolina), 124,8 (ar C-5), 129,6 (ar C-3), 139,6 (ar C-4), 149,9 (ar C-2),
153,4 (ar C-6), 164,5 (CO dipeptídeo-anel piridínico com união amídica), 171,2, 170,7 (união CO peptídico), 175,6 (COOH prolina). TLC(E): Rf=0,54
De um modo semelhante prepara-se o composto que se segue:
N- [(2-etoxi-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto
No. 23) 1H-RMN (DMSO + D2O)*: 1,26, 1,32 (dois d, J=6,8 Hz, CH3 alanina), 1,90 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2 prolina), 3,50 (m, 2H, N-CH2 prolina),
4,15 (m, 1H, CH prolina), 4,70 (m, 1H, CH alanina), 7,62 (dd, J =8,2 Hz, J2=3,0 Hz, 1H ar C-3) , 8,32 (dd, 1^8,2 Hz, J =1 Hz, 1H, ar C-4), 8,87 (d, J=3,o Hz, 1H, ar C-6).
TLC(D): Rf=0,35
Exemplo 6
Síntese de N-[(6-cloro-2-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 24)
Agita-se à temperatura ambiente uma solução de 4,5 g (0,013 mol) do éster etílico de N-[(6-cloro-2-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (ver o exemplo 1) em 42 ml de hidróxido de potássio etanólico IN durante 3 horas. Dilui-se a mistura da reacção resultante com 250 ml de etanol absoluto e neutraliza-se com ácido clorídrico etanólico 6N. Filtra-se o precipitado de cloreto de potássio assim formado, lava-se várias vezes com etanol absoluto e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando etanol como eluente, para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor (rendimento: 73%) .
1H-RMN (DMSO)*: 1,36, 1,32 (dos d, J=6,8 Hz, CH3 alanina), 2,10 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH2 prolina), 3,65 (m, 2H, N-CH2 prolina), 4,30 (m, 1H, CH prolina), 4,51, 4,75 (dois m, 1H, CH alanina), 7,78 (dd, Jx=7,4 Hz, J2=l,6 Hz, 1H, ar), 8,03 (dd, σχ=7,4 Hz, J2=l,6 Hz, 1H, ar), 8,10 (dd, JX=J2=7,4 Hz, 1H, ar C-4), 8,70 (br d, 1H, NH amídico, desaparece após agitação com D2O).
13C-RMN (DMSO)*: 17,3, 18,6 (CH3 alanina), 21,8, 24,6 (N-CH2CH2 prolina), 28,6, 30,8 (N-CH prolina e CH alanina), 58,7, 59,3 (CH prolina), 121,5 (C-3 ar), 127,8 (C-5 ar), 141,9 (C-4 ar), 149,6 (ar), 150,4 (ar), 161,8 (CO anel piridinico-peptideo com união amídica), 170,3, 170,9 (união CO peptídica), 173,5, 173,8 (COOH prolina).
TLC(E): Rf=0,55 *: a duplicidade de sinais é devida à presença dos isómeros z-cis e z-trans através da união peptídica L-Ala-L-Pro.
Por meio do mesmo processo, são obtidos os ácidos livres que se seguem a partir dos seus ésteres correspondentes:
N-[(2-cloro-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 25), TLC(E): Rf=0,49
N-[(2-cloro-4-piridinil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 26), TLC(E): Rf=0,55
N-[(1,2-dihidro-2-tioxo-4-piridinil) carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 27), TLC(E): Rf=0,46
N-[(1,2-dihidro-2-tioxo-3-piridinil) carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto NO. 28), TLC(E): Rf=0,45
Ν-[(1,6-dihidro-6-tioxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 29), TLC(E): Rf=0,51
N-[(2-carboxi-6-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto
No. 30), TLC(D): Rf=0,29
N-[(2-carboxi-5-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto
No. 31), TLC 4(D): Rf=0,25
N-[(2-carboxi-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto
No. 32), TLC(D): Rf=0,18
N-[(1,2-dihidro-2-oxo-4-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 33), TLC(F): Rf=0,34
N-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 34), TLC(F): Rf=0,40
N-[(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 35), TLC(F): Rf=0,37
N-[(1,2-dihidro-2-oxo-3-piridinil)carbonil]-L-alanil-L-prolina (Composto No. 36), TLC 4(F): Rf=0,37
Confirma-se a estrutura dos mono- e diácidos atrás relacionados pelos seus dados espectroscópicos.
Exemplo 7
Resultados farmacológicos
A. Inibição de contracçóes induzidas por Angiotensina-I no íleo de cobaia
São suspensos segmentos de íleo terminal de 1,5 cm, recém seccionados e lavados, em banhos de tecidos de 25ml que contêm solução de Tyrode a 31°C e feitos borbulhar com 95% de O2 - 5% de CO2. Com uma carga inicial de 1,0 g, monitorizam-se a tensão residual após o equilíbrio e as respostas à Angiotensina I ou â Angiotensina II (ambas a 100 ng/ml) que se registam por meio
de um transductor isométrico Ealing e por meio de um polígrafo Lectromed. São ensaiados vários compostos do invento neste sistema, os quais são acrescentados ao banho 2 minutos antes do agonista respectivo.
Determina-se o efeito inibidor dos compostos ensaiados, em relação ás contracções induzidas pela angiotensina I, em concentrações finais de banho de 10 ng/ml. Os resultados obtidos são indicados no Quadro I. Todas as inibições percentuais indicados resultados obtidos com segmentos de cobaias. Com concentrações finais de dos compostos ensaiados produziu uma modificação apreciável das contracções induzidas pela angiotensiQuadro I % de inibição
30,7
20,6
18,1
16,2
16,0
28,9 das no quadro são a média íleos provenientes de 5 banho de 1 ^g/ml, nenhum na II.
Composto No.
Captopril
B. Actividade antihipertensora em ratos expontâneamente hipertensos (SHR)
Neste modelo reconhecido de hipertensão, utilizam-se ratos machos expontâneamente hipertensos (315 a 376 g) com uma pressão sanguínea sistólica (SBP) > 160 mm Hg. São registadas as pressões sanguíneas sistólicas de animais conscientes por meio de um método de tubo na cauda (Monitor FS-40 de pressão sanguínea/pulso). Anteriormente a todas as medições, os ratos são colocados num cilindro limitador. São registadas as pressões basais e em seguida são administrados por via oral os compostos da prova (incluindo o captopril como referência) em doses de 30 mg/kg (n = 5/grupo). Monitorizam-se novamente as pressões às 1, 2, 3, 4 e 24 horas após a administração dos compostos. É incluído um grupo de controlo (n = 18) para efeitos de comparação.
Nas condições citadas, os compostos 8, 27 e 21 revelam um efeito antihipertensor significativo. 1 hora após a administração, a redução média das SBP é significativamente diferente do grupo de controlo nos grupos tratados com composto No. 27 (28,4 ±
3,16 mm Hg), composto No. 8 (32,6 ± 7,49 mm Hg) e captopril (17,2 ± 8,49 mm Hg). As reduções são também significativamente diferentes do controlo após 2, 3, 4 e 24 horas para os compostos Nos. 8 e 27, enquanto que o captopril é inactivo após 24 horas (prova de Duncan-Kramer, p > 0,05). As SBP basais médias (167,2 a 169,0 mm Hg) não eram significativamente diferentes das do controlo (167,8 ± 0,61 mm Hg).
composto No. 21 a 30 mg/kg apresenta uma redução significativa só após 2 horas; numa dose de 45 mg/kg as reduções são também significativas após 2, 3, 4 e 24 horas.
Também se observam efeitos antihipertensores neste modelo quando se ensaiam os compostos Nos. 8 e 27 em doses orais de 7,5 e 15 mg/kg.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES < is. - Processo para a preparação de novos derivados dipeptídicos da fórmula geral (I):incluindo as suas formas tautoméricas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que n é 0 ou um número inteiro de 1 a 3;Ré OH, SH, COOH, NH2, halogénio, OR4, SR4, COOR4, NHR4 ou N(R4)2, sendo R4 escolhido de entre grupos alquilo inferior, facultativamente substituído, arilo e acilo;R^ é um grupo OH, alcoxi inferior, facultativamente substituído, arilo inferior alcoxi, ariloxi ou amino dissubstituído;R2 é escolhido de entre grupos alquilo inferior e aminoalquilo inferior;R3 é halogénio, N0 2, alquilo inferior, haloalquilo inferior, arilalquilo inferior ou arilo;caracterizado por compreender uma reacção entre um composto da fórmula geral (II):em que:Rz é OH ou halogénio;R, Rj e n têm o significado atrás referido, sempre que quando Rz é OH, R não seja COOH, e um dipeptídeo da fórmula (III) :(III) em que:R^ e R2 têm o significado atrás referido, sempre que quando Rz é OH, R1 não seja OH, sendo a referida reacção seguida facultativamente por hidrólise, salificação e/ou qualquer outro passo necessário para a conversão do composto obtido, membro da família de compostos da fórmula (I), noutro composto da mesma família de compostos.22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de quando R' é OH e portanto o composto da fórmula (II) ê um ácido carboxílico em que R é diferente de COOH, a referida reacção ter lugar na presença de um agente de acoplamento apropriado, tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida.32. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de quando R' é halogénio e portanto o composto da fórmula (II) é um haleto de acilo, a referida reacção ter lugar na presença de uma base.42. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de quando no dipeptídeo da fórmula (III), é diferente de OH, a referida base ser orgânica.52. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de quando no dipeptídeo da fórmula (III), R1 é OH, a referida base ser inorgânica.62. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de n na fórmula geral (I) ser 0 ou 1, particularmente o.72. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 6, caracterizado pelo facto de R na fórmula geral (I) ser OH, SH, COOH, Cl, 0R4, SR4, NHR4 ou COOR4, sendo R4 escolhido de entre os grupos alquilo inferior, arilo e acilo.82. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1,6 ou 7, caracterizado pelo facto de R na fórmula geral (I) ser ORg, SRg, Cl, NHR7 ou COORg, sendo Rg hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo facultativamente substituído, particularmente hidrogénio, metilo, etilo ou fenilo;sendo R? acilo ou fenilo facultativamente substituído, particularmente acetilo ou fenilo; e sendo Ro hidrogénio ou alquilo inferior, particularmente hidrogéO nio, metilo ou etilo.92. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 6 a 8, caracterizado pelo facto de R^ na fórmula geral (I) ser OH ou alcoxi inferior, particularmente OH, metoxi ou etoxi.108. - Processo se acordo com uma das reivindicações 1 ou 6 a 9, caracterizado pelo facto de R2 na fórmula geral (I) ser alquilo inferior, particularmente metilo.118. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 6 a 10, caracterizado pelo facto de R3 na fórmula geral (I) ser escolhido de entre NO e/ou halogénio, particularmente NO e/ou Br.
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