CN101155798A - Vla-4拮抗剂 - Google Patents

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CN101155798A CNA2006800112320A CN200680011232A CN101155798A CN 101155798 A CN101155798 A CN 101155798A CN A2006800112320 A CNA2006800112320 A CN A2006800112320A CN 200680011232 A CN200680011232 A CN 200680011232A CN 101155798 A CN101155798 A CN 101155798A
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Abstract

本发明的4－硫代、4－亚磺酰基和4－磺酰基脯氨酸衍生物是VLA－4整联蛋白的拮抗剂并用于由VLA－4－结合和细胞粘附和激活介导的疾病的治疗、预防和抑制。而且，经口服后，本发明的化合物表现出显著的VLA－4承载细胞受体占据，并适于每日一次、两次或三次口服给药。本发明还涉及含有这类化合物的组合物和采用这类化合物的治疗方法。

Description

VLA-4拮抗剂
发明背景
VLA-4(″极新的抗原-4″；CD49d/CD29；或α4β1)是表达于除血小板和成熟中性白细胞外的所有白细胞，包括树突细胞和巨噬细胞样细胞的整联蛋白，它是这些细胞类型的细胞-细胞和细胞-基质间相互作用的关键介质。VLA-4的配体包括血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、纤连蛋白(FN)的CS-1结构域和基质蛋白、骨桥蛋白(osteopontin)。抑制VLA-4与其配体间的相互作用的中和抗α4抗体或阻断肽已经表现出对包括哮喘、多发性硬化、炎症性肠病、多发性骨髓瘤和类风湿性关节炎的疾病的几种动物模型的预防和治疗效果。
抗α4的人源单克隆抗体那他珠单抗(natalizumab)(Tysabri_，Elan/Biogen)已经表现出对多发性硬化(D.H.Miller等，New EnglandJournal of Medicine，348，15(2003))和克罗恩氏病(S.Ghosh等，NewEngland Journal of Medicine，348，23(2003))的治疗效果。在治疗哮喘、关节炎、多发性硬化和克罗恩氏病的早期临床试验中，还有几种VLA-4拮抗剂。
在用那他珠单抗的早期临床试验中，观察到淋巴细胞增多(VLA-4功能阻滞的替代标志物)和＞80％受体占据(receptor occupancy)。据报导，在大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)试验，一种皮下给药后的多发性硬化的动物模型中，小分子VLA-4拮抗剂表现出机能活性(D.R.Leone等，J.Pharmacol.Exper.Therap.，305，1150(2003)。该化合物表现出诱导淋巴细胞增多并具有缓慢的离解速度(离开速度)，导致VLA-4-承载细胞上的显著并持续的受体占据。原稿中所述的EAE模型中的受体占据、淋巴细胞增多和功效之间有正相关性。
表现出具有从Jurkat细胞上的VLA-4缓慢离解(离开速度)的一系列异烟酰基-L-氨基苯丙氨酸衍生物报导于G.Doherty等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，13，1891(2003)中。然而，经进一步鉴定的化合物表现出极差的药物动力学性质，例如低口服生物利用率，中度至高度的血浆清除率和短半衰期，使其不适于经口给药。本发明化合物是有效的VLA-4拮抗剂，它能实现和保持允许口服的足够时间的受体占据。
发明概述
本发明的4-硫代、4-亚磺酰基和4-磺酰基脯氨酸衍生物是VLA-4整联蛋白的拮抗剂，并用于由VLA-4-结合和细胞粘附和激活介导的疾病的治疗、预防和抑制。此外，经口服后，本发明化合物表现出显著的VLA-4承载细胞的受体占据，并适于每日口服一次、两次或三次。本发明也涉及含有这类化合物的组合物和采用这类化合物的治疗方法。
发明详述
本发明包括一类式I化合物：
Figure A20068001123200081
或其药学上接受的盐，其中：
q是0或1；
V和W独立选自(1)C1-3烷基，(2)卤素和(3)C1-3烷氧基；
X和Y可独立为氧或不存在；
Z是N或N+O-；
R1选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)-(C1-10烷基)-芳基，(4)-(C1-10烷基)-O-C1-10烷基，(5)-(C1-10烷基)-OC(O)-C1-10烷基，(6)-(C1-10烷基)-OC(O)-芳基，(7)-(C1-10烷基)-OC(O)O-C1-10烷基，和(8)-(C1-10烷基)-N+(C1-3烷基)3；其中烷基任选被1-3个独立选自Ra的取代基取代，和芳基任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代；
R2和R3独立选自H、-SO2-C1-3烷基、CN、CF3、OCF3和卤素；
R4选自：C1-10烷基，C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
Ra选自(1)-ORd，(2)-MRdS(O)mRe，(3)-NO2，(4)卤素，(5)-S(O)mRd，(6)-SRd，(7)-S(O)2ORd，(8)-S(O)mNRdRe，(9)-NRdRe，(10)-O(CRfRg)nN RdRe，(11)-C(O)Rd，(12)-CO2Rd，(13)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，(14)-OC(O)Rd，(15)-CN，(16)-C(O)NRdRe，(17)-NRdC(O)Re，(18)-OC(O)NRdRe，(19)-NRdC(O)ORe，(20)-NRdC(O)NRdRe，(21)-CRd(N-ORe)，(22)CF3，(23)-OCF3，(24)C3-8环烷基，和(25)杂环基；其中环烷基和杂环基任选被1-3个独立选自Rc的基团取代；
Rb选自(1)选自Ra的基团，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基和(6)-(C1-10烷基)-芳基，其中烷基、链烯基、炔基和芳基任选被1-3个独立选自Rc的取代基取代；
Rc是(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)芳基，(7)-(C1-4烷基)-芳基，(8)羟基，(9)CF3，(10)OC(O)C1-4烷基，(11)-CN和(12)-SO2C1-10烷基；
Rd和Re独立选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或
Rd和Re与它们所连接的原子一起，形成含有0-2个独立选自O、S和N-Rh的另外杂原子的4-7元杂环；其中所述环任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
Rf和Rg独立选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或
Rf和Rg与它们所连接的碳原子一起，形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自Rf和-C(O)Rf；
Cy选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各m独立为0、1或2；和
各n独立为1、2、3或4。
在该组中，本发明包括式I化合物的一个亚组，其中V和W之一是卤素而另一个选自卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基。在该亚组化合物中，本发明包括一类式I化合物，其中V和W之一是氯代基而另一个是氯代基或甲氧基。在该类中，本发明包括一亚类化合物，其中V和W各为氯代基。
仍在该组化合物中，本发明包括式I化合物的一个亚组，其中R1选自：氢、C1-4烷基、-(C1-4烷基)OC(O)-C1-4烷基和-(C1-4烷基)OC(O)-C1-4烷基。
仍在该组化合物中，本发明包括式I化合物的一个亚组，其中R1是氢。
仍在该组化合物中，本发明包括式I化合物的一个亚组，其中R1是C1-4烷基。
仍在该组化合物中，本发明包括式I化合物的一个亚组，其中R2是氢而R3是CN。
仍在该组化合物中，本发明包括式I化合物的一个亚组，其中R4选自：C1-6烷基、环烷基和芳基。
仍在该组化合物中，本发明包括式Ia化合物的一个亚组：
Figure A20068001123200111
或其药学上接受的盐，其中
q是0或1；
X和Y可独立为氧或不存在；
R1选自氢和乙基；和
R4选自C1-6烷基、环戊基、环己基和苯基。
在该亚组中，本发明包括一类式Ia化合物，其中q是0。
仍在该亚组中，本发明包括一类式Ia化合物，其中q是1。
仍在该亚组中，本发明包括一类式Ia化合物，其中X和Y不存在。
仍在该亚组中，本发明包括一类式Ia化合物，其中X是氧和Y不存在。
仍在该亚组中，本发明包括一类式Ia化合物，其中X和Y是氧。
本发明还包括下述各个方面。
另一方面，本发明向哺乳动物提供预防或治疗由细胞粘附介导的疾病、障碍、病症或症状的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式I化合物。该方面包括式I化合物在制备用于治疗由哺乳动物细胞粘附介导的疾病、障碍、病症或症状的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病或障碍选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、多发性硬化、动脉粥样硬化、炎症性肠病、类风湿性关节炎、器官移植、急性白血病和镰状细胞贫血。
另一方面，本发明提供预防哺乳动物VLA-4作用的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一方面提供药用组合物，它包括式I化合物和药学上可接受的载体。
″烷基″及具有前缀″alk″的其它基团，例如烷氧基、烷酰基，意指可为直链或支链或它们的组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
″链烯基″意指含有至少一个碳-碳双键并可为直链或支链或它们的组合的碳链。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键并可为直链或支链或它们的组合的碳链。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
″环烷基″意指各有3-10个碳原子的单-或双环饱和碳环。该术语还包括稠合到芳基的单环，其中的连接点在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、2，3-二氢化茚基等。
″芳基″意指只含有碳原子的单-或双环芳环。该术语还包括稠合到单环环烷基或单环杂环基的芳基，其中的连接点在芳族部分上。芳基的实例包括苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1，4-苯并二氧杂环己烷基等。
″杂芳基″意指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单-或双环芳环，各环含有5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、_唑基、_二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
″杂环基″意指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单-或双环饱和环，所述各环具有3-10个原子，其中的连接点可为碳或氮。该术语还包括稠合到芳基或杂芳基的单环杂环，其中的连接点在非芳族部分。″杂环基″的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并_嗪基、四氢喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语还包括不是芳族的部分不饱和单环，例如经氢连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。
″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I化合物含有一个或多个不对称中心，并因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体、非对映异构体混合物和单一的非对映异构体出现。本发明意欲包括式I化合物的所有这类异构体形式。
本文所述的某些化合物含有烯式双键，除非另有说明，它们打算包括E和Z几何异构体。
本文所述的称为互变异构体的某些化合物可存在不同的氢连接点。这类实例可为酮，其烯醇形式被称为酮-烯醇互变异构体。单一的互变异构体及其混合物包含于式I化合物中。
通过例如，从适当溶剂，例如，MeOH或EtOAc或它们的混合物中分级结晶，式I化合物被分离成对映异构体的非对映异构体对。这样得到的对映异构体对可经常规方法，例如，通过采用作为拆分剂的光学活性胺或用手性HPLC柱，分离成单一的立体异构体。
作为选择，可通过采用已知构型的光学纯原料或试剂的立体有择合成得到通式I或Ia的化合物的任何对映异构体。
盐
术语″药学上可接受的盐″指由药学上可接受的、包括无机或有机碱和无机或有机酸的无毒碱或酸制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺和阳离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明的化合物是碱性时，盐可制备自药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应理解，如本文所用的，在涉及式I化合物时，打算还包括药学上可接受的盐。
用途
式I化合物拮抗VLA-4整联蛋白作用的能力使其用于预防或逆转由VLA-4对其各种配体的结合诱导的症状、障碍或疾病。因此，这些拮抗剂会抑制细胞粘附过程，包括细胞活化、迁移、增殖和分化。因此，本发明的另一方面提供一种治疗(包括预防、缓解、减轻或抑制)由VLA-4结合和细胞粘附和激活介导的疾病或障碍或症状的方法，它包括给予哺乳动物有效量的式I化合物。这类疾病、障碍、病症或症状是，例如，(1)多发性硬化，(2)哮喘，(3)过敏性鼻炎，(4)过敏性结膜炎，(5)炎性肺疾病，(6)类风湿性关节炎，(7)脓毒性关节炎，(8)I型糖尿病，(9)器官移植排斥，(10)再狭窄，(11)自体骨髓移植，(12)病毒感染的炎性后遗症，(13)心肌炎，(14)炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，(15)某些类型的基于毒性和免疫的肾炎，(16)接触性皮肤过敏，(17)银屑病，(18)瘤转移，(19)动脉粥样硬化，(20)镰状细胞贫血，(21)某些急性白血病，(22)各种黑素瘤、癌和肉瘤(包括多发性骨髓瘤)；(23)急性呼吸窘迫综合征；(24)眼色素层炎；(25)循环性休克；(26)肝炎和(27)慢性阻塞性肺疾病。本发明化合物可用于治疗非人类的哺乳动物，包括例如，马、猫、狗、牛和猪的上述疾病、障碍、病症或症状。本化合物还可用于治疗非人类哺乳动物的与变态反应相关或变态反应诱导的呼吸病症，包括治疗马的复发性气管阻塞，一般称为马气喘病。
本化合物在这些疾病或障碍方面的用途在已经报导于文献中的动物疾病模型中得到证实。下列为这类动物疾病模型的实例：i)实验性的过敏性脑脊髓炎，一种类似多发性硬化的神经元的脱髓鞘模型(例如，参见T.Yednock等，Nature，356，63(1993)和E.Keszthelyi等，Neurology，47，1053(1996))；ii)作为各期哮喘模型的羊和豚鼠的支气管反应过强(例如，参见W.M.Abraham等，J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，Eur.J.Pharmacol.，282.243(1995))；iii)作为炎性关节炎模型的大鼠的佐剂诱发的关节炎(参见C.Barbadillo等，Arthr.Rheuma.(Suppl.)，3695(1993)和D.Seiffge，J. Rheumatol.，23，12(1996))；iv)NOD小鼠的adoptive自体免疫糖尿病(参见J.L.Baron等，J.Clin.Invest.，93，1700(1994)，A.Jakubowski等，J.Immunol.，155，938(1995)和X.D.Yang等，Diabetes，46，1542(1997))；v)作为器官移植模型的鼠的贲门的同种移植物的存活(参见M.Isobe等，Tranplant.Proc.，26，867(1994)和S.Molossi等，J.Clin Invest.，95，2601(1995))；vi)棉花顶绢毛猴(cotton-top tamarins)的自发慢性结肠炎，它类似于人溃疡性结肠炎，一种炎症性肠病类型(参见D.K.Podolsky等，J.Clin.Invest.，92，372(1993))；vii)作为皮肤过敏反应模型的接触性过敏模型(参见T.A.Ferguson和T.S.Kupper，J.Immunol.，150，1172(1993)和P.L.Chisholm等，Eur.J.Immunol.，23，682(1993))；viii)急性肾毒性肾炎(参见M.S.Mulligan等，J.Clin. Invest.，91.577(1993))；ix)瘤转移(例如，参见M.Edward，Curr.Opin. Oncol.，7，185(1995))；x)实验性自体免疫甲状腺炎(参见R.W.McMurray等，Autoimmunity，23，9(1996)；xi)大鼠动脉梗塞后的局部组织损伤(参见F.Squadrito等，Eur.J.Pharmacol.，318，153(1996))；xii)VLA-4抗体对TH2T-细胞细胞因子产生包括IL-4和IL-5的抑制，它会削弱过敏反应(J.Clinical Investigation 100，3083(1997)；xiii)灵长类和小鼠的VLA-4整联蛋白抗体长期移动重新定居(repopulating)细胞并促进细胞因子诱导的移动(Blood，904779-4788(1997)；xiv)镰状网织红细胞对VCAM-I的粘附(Blood 85268-274(1995)和Blood 884348-4358(1996)；xv)趋化因子基质细胞衍生因子1调节VLA-4整联蛋白诱发的对CS-1/纤连蛋白和VCAM-1的多发性骨髓瘤细胞粘附(Blood，97，346-3512001)；xvi)抗-α4整联蛋白抗体抑制多发性骨髓瘤和相关的破坏骨的骨质溶解的发展(参见Y.Mori等，Blood，1042149-2154)。
剂量范围
当然，式I化合物的预防或治疗剂量的量随要治疗的疾病的性质和严重性，并随所用的具体式I化合物及其给药途径而变。剂量也会随个体患者的年龄、体重和响应而变。一般说来，哺乳动物的日剂量范围介于约0.001mg-约100mg每公斤体重，单一或分开的剂量优选0.01mg-约50mg每公斤体重，和最优选0.1-10mg每公斤体重。另一方面，在某些情况下，可能必须使用超出这些限制的剂量。
采用静脉内给药使用组合物时，适用的剂量范围介于约0.01mg-约25mg(优选0.1mg-约10mg)的式I化合物每公斤体重每日。
在采用口服组合物的情况下，适用的剂量范围介于，例如，约0.01mg-约100mg式I化合物每公斤体重每日，优选约0.1mg-约10mg每公斤体重。
采用舌下给药使用组合物时，适用的剂量范围介于0.01mg-约25mg(优选0.1mg-约5mg)式I化合物每公斤体重每日。
为治疗哮喘，可每日一次、两次、三次，经口/吸入/舌下等，以介于约0.1mg/kg-约100mg/kg，优选约1mg/kg-10mg/kg的剂量，使用式I化合物。该剂量可作为单一日剂量或分为每日两次或三次分剂量给药。
为治疗多发性硬化，可每日一次、两次、三次，经口/吸入/舌下等，以介于约0.1mg/kg-约100mg/kg，优选约1mg/kg-10mg/kg的剂量，使用式I化合物。该剂量可作为单一日剂量或分为每日两次或三次分剂量给药。
为治疗炎症性肠病，可每日一次、两次、三次，经口/吸入等，以介于约0.1mg/kg-约100mg/kg，优选约1mg/kg-10mg/kg的剂量，使用式I化合物。该剂量可作为单一日剂量或分为每日两次或三次分剂量给药。
为治疗类风湿性关节炎，可每日一次、两次、三次等，经口/吸入/舌下等，以介于约0.1mg/kg-约100mg/kg，优选约1mg/kg-10mg/kg的剂量，使用式I化合物。该剂量可作为单一日剂量或分为每日两次或三次给药量给药。
药用组合物
本发明的另一方面提供药用组合物，它包括式I化合物和药学上可接受的载体。药用组合物中的术语″组合物″意欲包括一种产物，它包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)及直接或间接地得自任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或得自一种或多种成分的离解，或得自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过使式I化合物、其它活性成分和药学上可接受的赋形剂混合所制成的任何组合物。
可采用任何适用的途径给予哺乳动物，尤其是人有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用经口、直肠、局部、胃肠外、眼、肺、鼻等。剂量形式包括片剂、锭剂、分散相、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。
本发明的药用组合物包含作为活性成分的式I化合物或其药学上接受的盐，并还可含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语″药学上可接受的盐″指自药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。
组合物包括适于经口、舌下、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼(眼)、肺(气雾剂吸入)或鼻给药的组合物，尽管任何给定情况下的最适合的途径将取决于要治疗的疾病的性质和严重性，并取决于活性成分的性质。它们可方便地以单位剂量的形式出现并经药学领域熟知的任何方法制备。
针对吸入给药，本发明化合物以呈现自压力包(packs)或喷雾器的气雾剂喷雾形式方便地传递。化合物也可作为经配制的散剂传递，可在吹入粉末吸入装置的帮助下，吸入粉末组合物。优选的吸入传递系统是计量定量吸入(MDI)气雾剂，它可配制成在适用的推进剂例如碳氟化合物或烃中的式I化合物的悬液或溶液，和干粉吸入(DPI)气雾剂，它可配制成带或不带其它赋形剂的式I化合物的干粉。
适用的式I化合物的局部制剂包括透皮装置、气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。
在实际使用中，根据常规的制药混合技术，式I化合物可合并成与药用载体紧密混合的活性成分。根据所希望的制剂的给药形式，例如经口或胃肠外(包括静脉内)，载体可呈多种形式。例如，在制备口服剂型的组合物时，可在口服液体制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂的情况下，采用任何常用的药学介质，例如，水、二醇类、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或由于固体口服制剂优选于液体制剂，例如，在口服固体制剂，例如，散剂、胶囊剂和片剂的情况下，采用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂或胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中明显地采用固体药学载体。如需要，可经标准含水或不含水技术对片剂包衣。
除以上提出的普通剂型之外，式I化合物也可经控释方式和/或传递装置，例如美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719中所述的那些给药。
适于口服给药的本发明的药用组合物可呈离散单位例如各含有预定量的活性成分的胶囊、锭剂或片剂，呈散剂或颗粒剂或呈含水液体、不含水液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。可经任何制药方法制备这类组合物，但所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体混合的步骤。一般说来，经过均匀和密切地混合活性成分和液体载体或经细分的固体载体或二者，然后，如需要，使产物成形为所需要的表现形式，制备组合物。例如，可通过与一种或多种补充成分一起压制或模制，制备片剂。可通过在适用的机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合的、呈自由流动形式，例如粉末或颗粒的活性成分，制备压制片剂。可通过在适用机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物，制备模制片剂。理想地，各片剂含有约1mg-约500mg的活性成分和各锭剂或胶囊含有约1-约500mg的活性成分。
下列是式I化合物的代表性药用剂型的实例：
注射悬液(I.M.)  mg/mL片剂    mg/片胶囊    mg/胶囊
式I化合物10     式I化合物    25式I化合物  25
甲基纤维素    5.0微晶纤维素    415乳糖粉         573.5
吐温80        0.5聚维酮        14.0硬脂酸镁      1.5
苄醇          9.0预胶化淀粉    43.5
苯扎氯铵      1.0硬脂酸镁      2.5               600
注射用水至1mL总体积            500
气雾剂                        每罐(canister)
式I化合物                     24mg
卵磷脂，NF浓液体              1.2mg
三氯一氟甲烷，NF              4.025g
二氯二氟甲烷，NF              12.15g
联合治疗
式I化合物可与用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物所针对的疾病或病症的其它药物联合使用。这类其它药物可通过某种途径，以其一般使用量，与式I化合物同时或相继给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除式I化合物之外还含有这类其它药物的药用组合物。因此，除式I化合物之外，本发明的药用组合物包括还含有一种或多种其它活性成分的那些成分。可与式I化合物联合，或者单独或者在同一药用组合物中给药的其它活性成分的实例包括，但不限于：(a)其它VLA-4拮抗剂，例如，描述于美国5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206的那些及那他珠单抗；(b)类固醇，例如，倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂，例如，环孢素、他克莫司、雷帕霉素和其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺(H1-组胺拮抗剂)，例如，溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱乙酯基(descarboethoxy)氯雷他定等；(e)非类固醇抗哮喘药，例如β2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸二钠(cromolyn sodium)、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非类固醇抗炎药(NSAIDs)，例如，丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、奈普生、_丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫_洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(oxicams)(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐(乙酰基水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如，塞来考昔、罗非考昔和帕瑞考昔；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体拮抗剂，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3；(j)降胆固醇药，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)、多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和benzafibrate)和普罗布考；(k)抗糖尿病药，例如胰岛素、磺酰脲、双胍(甲福明)、a-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(glitazones)(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(1)β干扰素制剂(β干扰素-1a、β干扰素-1b)；(m)抗胆碱能药，例如，毒蕈碱拮抗剂(异丙基阿托品和tiatropium)；(n)目前对多发性硬化的治疗，包括泼尼松龙、格拉默、脱氧腺苷、米托蒽醌、甲氨碟呤和环磷酰胺；(o)p38激酶抑制剂；(p)其它化合物，例如，5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢药，例如，硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，和细胞毒癌化学治疗药。
式I化合物对第二种活性成分的重量比可所有不同，并取决于各种成分的有效剂量。一般说来，会采用各自的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与NSAID组合时，式I化合物对NSAID的重量比一般会介于约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200的范围。式I化合物与其它活性成分的组合一般也会在上述范围内，但在各种情况下，应该采用有效剂量的的各种活性成分。
前药
某些本发明化合物是在体内转化成活性部分的前药。例如，当R1是乙基时，例如，在实施例1、4、8、9、12、14、15、18和20中，本发明的化合物在体内转化成相应的酸。本领域的普通技术人员容易确认这类前药。
用于下列流程和实施例的缩写词包括：4-DMAP：4-二甲基氨基吡啶；MeCN：乙腈；BOC：叔丁氧基羰基；BOC-ON：2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈；BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-_六氟磷酸盐；盐水：饱和NaCl溶液；DIP EA：N，N-二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；Et：乙基；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；g或gm：克；h或hr：小时；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_六氟磷酸盐；HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_六氟磷酸盐；HOAc：乙酸；HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt：1-羟基苯并三唑；HPLC：高压液相色谱；真空：旋转蒸发；Me：甲基；MeOH：甲醇；mg：毫克；MHz：兆赫；min：分钟；mL：毫升；mmol：毫摩尔；MS或ms：质谱；MsCl：甲磺酰氯；Ph：苯基；Ph3P：三苯膦；PyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基_六氟磷酸盐；rt：室温；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；NMM：N-甲基吗啉
合成方法
Figure A20068001123200231
生物学评价
式I化合物是在VLA-4承载细胞上具有显著和持续受体占据的有效的VLA-4拮抗剂。可用G.Doherty等，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，13，1891(2003)中所述的方法确定测试化合物从Jurkat细胞上的VLA-4的离解速度。在该实验中，本发明化合物离解的半衰期大于3小时(t1/2＞3hr)，表明它们是VLA-4的紧密结合抑制剂。
可用D.R.Leone等，J.Pharmacol.Exper.Therap.，305，1150(2003)中所述方法，确定大鼠和狗口服后的VLA-4受体占据。预期本发明化合物在口服后表现出持续且显著的受体占据(＞50％)。
实施例
可用下列实施例中详述的方法制备本发明化合物。所提供的实施例说明本发明，并不应被看作以任何方式限制其范围。
实施例1
(4R)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯
步骤1：(2S，4R)-4-(环戊硫基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲 基酯
Figure A20068001123200241
向环戊硫醇(1mL，9.30mmol)的无水乙醇(9mL)溶液加入钠金属(215mg，9.35mmol)并搅拌至金属完全溶解，再加入一份(2S，4S)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(1.26g，3.15mmol)，室温下将该反应混合物保持12hr。用DCM稀释该溶液，用水洗涤，用DCM萃取含水层，干燥经合并的有机相(MgSO4)，过滤并真空蒸发。用硅胶纯化残余物，以0-30％梯度的己烷中的丙酮洗脱，得到呈无色固体的标题化合物。1H NMR(rotamers-CDCl3，500MHz)δ4.27(dd，1H)，4.17(m，2H)，3.90(ddd，1H)，3.43(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，3.08(m，1H)，2.26(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，2H)，1.73(m，2H)，1.40-1.62(m’s，12H)，1.26(t，3H).
步骤2：(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(环戊硫基)-L-脯氨酸锂盐
向(2S，4R)-4-(环戊硫基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(554mg，1.61mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入1N LiOH溶液(1.7mL，1.70mmol)，搅拌混合物12hr。真空蒸发溶剂，得到无须进一步纯化而使用的标题锂盐。LCMS(ESI)314(M-H)-.
步骤3：(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯异烟酰基)-氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯
向(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(环戊硫基)-L-脯氨酸锂盐(556mg，1.61mmol)的DMF(12mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.53mL，4.83mmol)和HATU(672mg，1.77mmol)，室温下搅拌混合物45min。一次性加入4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯HCl盐(708mg，1.69mmol)，30min后用EtOAc稀释溶液，用水洗涤，干燥有机相(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物经硅胶进一步纯化，用0-60％梯度的己烷中的EtOAc洗脱，得到无色泡沫状标题酰胺。LCMS(ESI)701.4(M+H)+.
步骤4：(4R)-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸
Figure A20068001123200252
使(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯(645mg，0.95mmol)溶解于DCM(6mL)，加入二氧杂环己烷(2.0mL)中的4N HCl。剧烈搅拌所生成的悬液，直到LCMS分析表明完全反应，之后，真空除去溶剂，得到被分离为黄色单HCl盐的标题化合物。LCMS(ESI)581.3(M+H)+.
步骤5：(4R)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯
Figure A20068001123200261
向DCM中的(4R)-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯异烟酰基)-氨基]-L-苯基丙氨酸HCl盐悬液(585mg，0.95mmol)中加入二异丙基乙胺(0.5mL，2.85mmol)，随后加入3-氰基苯磺酰基氯(230mg，114mmol)。10min后，用DCM稀释溶液，用水洗涤，干燥有机相(MgSO4)，过滤并真空蒸发。用反相HPLC纯化残余物，得到灰白色泡沫的标题化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.61(br s，2H)，8.21(m，1H)，8.05(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.75(s，1H)，7.70(m，1H)，7.56(d，1H)，7.22(d，2H)，7.17(d，1H)，6.75(br s，2H)，4.85(m，1H)，4.26(m，2H)，4.20(dd，1H)，3.76(dd，1H)，3.20-3.29(m，2H)，3.13(dd，1H)，3.07(dd，1H)，2.94(m，1H)，2.30(m，1H)，1.91(m，2H)，1.65-1.77(m，3H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，1.32(t，3H)；LCMS(ESI)744.3(M+H)+.
实施例2
(4R)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯异烟酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸
Figure A20068001123200271
使来自实施例1的(4R)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]-4-(环戊硫基)-L-脯氨酰基-4-[(3，5-二氯-异烟酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸乙酯(300mg，0.403mmol)溶解于MeCN(2mL)，加入1N LiOH溶液(1mL，1.00mmol)。用LCMS仔细监测反应，一旦完成(约30min)就用乙酸猝灭，再蒸发至干燥。用反相HPLC纯化残余物，得到无色泡沫状羧酸。1HNMR(d3-MeOD，500MHz)δ8.62(s，2H)，8.19(s，1H)，8.01(m，2H)，7.74(app t，1H)，7.62(d，2H)，7.34(d，2H)，4.71(m，1H)，4.30(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.21-3.38(m′s，2H)，3.07(dd，1H)，2.96(m，1H)，2.16(m，1H)，1.90(m，3H)，1.67(m，2H)，1.54(m，2H)，1.36(m，1H)，1.27(m，1H)；LCMS(ESI)714.4(M-H)-，716.3(M+H)+.
按照类似于上述实施例和合成方法的合成方法，制备本发明的下列实施例。
  实施例   X   Y   q   R1   R4  LCMS(ESI)
  3   氧   不存在   0   氢   环戊基   732.3
  4   不存在   不存在   0   乙基   叔丁基   732.5
  5   不存在   不存在   0   氢   叔丁基   704.3
  6   氧   氧   0   氢   环戊基   748.3
  7   不存在   不存在   0   氢   环己基   730.4
  8   不存在   不存在   0   乙基   环己基   758.4
  9   不存在   不存在   0   乙基   苯基   752.4
  10   不存在   不存在   0   氢   苯基   724.4
  11   不存在   不存在   0   氢   1，2-二甲基丙基   718.6
  12   不存在   不存在   0   乙基   1，2-二甲基丙基   746.2
  13   不存在   不存在   1   氢   环戊基   718.5
  14   不存在   不存在   1   乙基   环戊基   744.2
Figure A20068001123200281
  实施例   X   Y   q   R1   R4   LCMS(ESI)
  15   不存在   不存在   0   乙基   环戊基   742.5(M-H)-
  16   不存在   不存在   0   氢   环戊基   716.4
  17   氧   不存在   0   氢   环戊基   730.6(M-H)-
  18   氧   不存在   0   乙基   环戊基   758.1(M-H)-
  19   氧   氧   0   氢   环戊基   748.5
  20   氧   氧   0   乙基   环戊基   776.4

Claims (20)

1.一种式I的化合物：
Figure A2006800112320002C1
或其药学上接受的盐，其中：q是0或1；
V和W独立选自(1)C1-3烷基，(2)卤素，和(3)C1-3烷氧基；
X和Y可独立为氧或不存在；
Z是N或N+O-；
R1选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)-(C1-10烷基)-芳基，(4)-(C1-10烷基)-O-C1-10烷基，(5)-(C1-10烷基)-OC(O)-C1-10烷基，(6)-(C1-10烷基)-OC(O)-芳基，(7)-(C1-10烷基)-OC(O)O-C1-10烷基，和(8)-(C1-10烷基)-N+(C1-3烷基)3；其中烷基任选被1-3个独立选自Ra的取代基取代，和芳基任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代；
R2和R3独立选自H、-SO2-C1-3烷基、CN、CF3、OCF3和卤素；
R4选自：C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
Ra选自(1)-ORd，(2)-NRdS(O)mRe，(3)-NO2，(4)卤素，(5)-S(O)mRd，(6)-SRd，(7)-S(O)2ORd，(8)-S(O)mNRdRe，(9)-NRdRe，(10)-O(CRfRg)nNRdRe，(11)-C(O)Rd；(12)-CO2Rd，(13)-CO2(CRfRg)nCONRdRe，(14)-OC(O)Rd，(15)-CN，(16)-C(O)NRdRe，(17)-NRdC(O)Re，(18)-OC(O)NRdRe，(19)-NRdC(O)ORe，(20)-NRdC(O)NRdRe，(21)-CRd(N-ORe)，(22)CF3，(23)-OCF3，(24)C3-8环烷基，和(25)杂环基；其中环烷基和杂环基任选被1-3个独立选自Rc的基团取代；
Rb选自(1)选自Ra的基团，(2)C1-10烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，和(6)-(C1-10烷基)-芳基，其中烷基，链烯基，炔基，和芳基任选被1-3个独立选自Rc的取代基取代；
Rc是(1)卤素，(2)氨基，(3)羧基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4烷氧基，(6)芳基，(7)-(C1-4烷基)-芳基，(8)羟基，(9)CF3，(10)OC(O)C1-4烷基，(11)-CN，和(12)-SO2C1-10烷基；
Rd和Re独立选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或
Rd和Re与它们所连接的原子一起，形成含有0-2个独立选自O、S和N-Rh的另外杂原子的4-7元杂环；其中所述环任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；
Rf和Rg独立选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，或
Rf和Rg与它们所连接的碳一起，形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自Rf和-C(O)Rf；
Cy选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各m独立为0、1或2；和
各n独立为1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物，其中V和W之一是卤素而另一个选自卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中V和W之一是氯代基而另一个是氯代基或甲氧基。
4.根据权利要求3的化合物，其中V和W各为氯代基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1选自：氢、C1-4烷基、-(C1-4烷基)OC(O)-C1-4烷基，和-(C1-4烷基)OC(O)C1-4烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-4烷基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢和R3是CN。
9.根据权利要求1的化合物，其中R4选自：C1-6烷基、环烷基和芳基。
10.根据权利要求1的式Ia化合物：
Figure A2006800112320004C1
或其药学上接受的盐，其中
q是0或1；
X和Y可独立为氧或不存在；
R1选自氢和乙基；和
R4选自C1-6烷基、环戊基、环己基和苯基。
11.根据权利要求10的化合物，其中q是0。
12.根据权利要求10的化合物，其中q是1。
13.根据权利要求10的化合物，其中X和Y不存在。
14.根据权利要求10的化合物，其中X是氧和Y不存在。
15.根据权利要求10的化合物，其中X和Y是氧。
16.根据权利要求10的化合物，所述化合物选自下表之一的化合物：
Figure A2006800112320005C1
  X   Y   q   R1   R4   不存在   不存在   0   乙基   环戊基   不存在   不存在   0   氢   环戊基   氧   不存在   0   氢   环戊基   不存在   不存在   0   乙基   叔丁基   不存在   不存在   0   氢   叔丁基   氧   氧   0   氢   环戊基   不存在   不存在   0   氢   环己基   不存在   不存在   0   乙基   环己基   不存在   不存在   0   乙基   苯基   不存在   不存在   0   氢   苯基   不存在   不存在   0   氢   1，2-二甲基丙基   不存在   不存在   0   乙基   1，2-二甲基丙基   不存在   不存在   1   氢   环戊基   不存在   不存在   1   乙基   环戊基
Figure A2006800112320006C1
  X   Y   q   R1   R4   不存在   不存在   0   乙基   环戊基   不存在   不存在   0 氢   环戊基   氧   不存在   0   氢   环戊基   氧   不存在   0   乙基   环戊基   氧   氧   0   氢   环戊基   氧   氧   0   乙基   环戊基
或上述任一种化合物的药学上可接受的盐。
17.一种药用组合物，它含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上接受的盐和药学上可接受的载体。
18.权利要求1的化合物或其药学上接受的盐在制备用于治疗或预防由细胞粘附介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述疾病选自哮喘、多发性硬化、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、镰状细胞贫血、白血病、多发性骨髓瘤和类风湿性关节炎。
20.一种预防哺乳动物的VLA-4作用的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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