JPS58135870A - チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（■）： で表わされるａ−（ｍ−べ２−メルカプドブ四ビオニル
ア識ノア七チル）〕−〕テトラヒト費チアゾリルー４−
カルボンに関する０ 本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は顕著な肝１・１ 臓保−活性、肝臓再生に対する明らかな有効性およびす
ぐれた気管支分泌物溶解作用を有しているのみならず、
アンジオテンシン変換酵素（ａｎｇｉｏｔ＠ｎ５ｉｎ　
ｏｏｎｖ＠ｒｔｉ］ｌ１ｇ　＠ｎｌ７ｍ５　）の活性を
顕著に阻害するという特徴を有する。

本発明は、活性化されたペンゾイルメル′カプトプロピ
オニルグリシンの誘導体、たとえばハロゲン、対称無水
物、好ましくは混合無水物窮導体と４−カルボキシチア
ゾリジンの塩とを反応させ、ついでえられた中間体を脱
ベンゾイル化、好ましくはアンモニア水中で脱ベンゾイ
ル化することからなる式（Ｉ）で表わされる化合物の製
造、法に関する。本発明の製造法における反応は下記の
反応式にしたがって進行する。

（式中、ＲはＯ，Ｈ，−００−８−１ＸはへＱゲン、好
ましくけ塩素、またはＸを除く残基と対称無水物もしく
は混合無水物を作る残基、好ましくＧま−ｏ−００−０
０．Ｈ，残基である０）反応製産は一２０〜１０°０で
ある。

また用いるベンゾイルメルカプ）プロピオニルグリシン
誘導体と４−カルボキシチアゾリジンの塩の毫ル比はわ
ずかに４−カルボキシチアゾリジンの塩が多いＳｔであ
る。

４−カルボキシチアゾリジンの塩はアルカリ金属または
アルカリ土類金属との塩であり、反応に供する直前に塩
にするのがよい。

本発明は式（１）で表わされる化合物を有効成分とする
抗高血圧、肝臓保護および気管支分泌物溶解作用を有す
る医薬に関するＯ つぎに実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はか
かる実施例のみに限定されるものではない。

実施′＠１ （５−（ｍｌ−（２−ペンゾイルメルカブトプロピオエ
ルア電ノアセチル））−テトラヒト田チアゾリルー４−
カルボン酸の製造〕 テトラヒドロ７ラン２０ｍｊにエチルクａロホーメート
６１＋（０，０５５２モル）を溶かした溶液を、テトラ
ヒドロフラン７０ｍｊに２−ベンゾイルメルカプトプリ
ピオニルグリシンＩＬ４ｐ　（０，０５６モル）とトリ
エチルアミン６９　（０，０５９４毫ル）とを溶かした
溶液に攪拌下、湿炭を一１０〜０°Ｏの間に保って一摘
ずつ加えた。

温度が一５°０まで上がったのち、反応混合物に４−カ
ルボキシチアゾリジン１ｌｐｌｏ、０６モル）およびｘ
ＯＨｉｓ、４ｐ　（０，０６モル）を水４０ｍ１に溶か
したものを加え、室温で２４時間攪拌した。

溶媒を蒸発させたのち、反応混合物を水とともに加熱し
く＃Ｉ化反応）、シタｐロメタンで抽出した。有機層を
Ｈａ、、８０４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せることにより２０９０目的化合物の粗生成物をえた。

実施例２ （ｉｔ−（Ｎ−（２〜メルカプドブ田ピオニルアミノア
セ予ル））−テトラヒトａチアゾリル−４−カルボン酸
の製造〕実施例１でえられた粗生成物をメタノール１５
０ｗＬｉと濃縮ア゛ンモニア６Ｑｍ！で処理し、ついで
見られた反応混合物を１時間還流した。

減圧下に溶媒を蒸発させ、残った水を一過してベンザミ
ドから除いた。水層を硫醗で酸性にしたのち環化メチレ
ン５０ｍｊで抽出した。

有機層を０００で１時間置くと、４．５２の沈殿かえら
れ、さらにこれをテトラヒドロフラン：エチルエーテル
（５０ｍ　：　５０ｍ１）から結晶化して純粋な目的の
化合物６．９ｇをえた。融点はＬ６０〜１６５°Ｏで、
白色の結晶状粉末であった。

つぎに見られた化合物の特性値を示す〇］スペクトル分
析　（ａｍ’）： １７４０、　１６２５　　　（ｂｒｏａｄ　ｂｔｍ＆　
）’Ｈ−ＩＭｔＸへＩ　）ｘ分析（δ値’　ｐｐｍ）　
　：　（□ｏ−ａ６中、内部標準：ＴＭＳ） １．５５　（ａ％ＳＨ，ＯＨ，−）、４　ｍＶ　（（１
−ＩＬ　０Ｈｓ−号、７．６〜８．４（ｍ、狙、Ｉ！Ｉ
ｏｂｉｌｅ）つぎに本発明の化合物の生物学的および薬
理学的性質を調べた結果を示す。

（急性毒性） 式（１）で表わされる化合物（以下、ＭＲ７２９という
）を単独で！ウスに腹腔的投与したばあい、ＬＤ５ｏ値
は６９５ｍりへ２体重であり、９５鳴信頼限界はＳ　Ｏ
７〜４７８　ｍｇＩｋｇ体重であった。

（アンジオテンシン変換酵素活性の阻害）アンジオテン
シンＲＪｌ　醇１ｉ　（＆ｑｉｏｔ・ｎａｉｎｏｏｎマ
・ｒｔｉｍｇ　＠ｎ―・、以下ムＪという）の活性を阻
害する物質が高血圧の治僚に用いられることが知られて
いる。

血漿中のＡ（７ｍはｔｖソリ−（５ｈｕｍａｒｙ　ａｔ
　ａｌ　）（０１ｉｎ、　８ｏ１．５０　、５２１　（
１９７６）　）の方法にしたがって基質としてヒスチジ
ル−グリシル−ヒスチジンを用いて定置することができ
る。

正常ヒト血清２ｏ−とＭＲ７２９の０．１　Ｍ水溶液を
用いて試験を行なった。結果を第１表に示す。

第　　　１　　　表 ０、Ｉ　Ｍ　ＭＲ７２９（Ｊｈｔ）　　　　　　　　　
　　酵素活性種）０　　　　　５０ｍｍｏｊ／ｌｏｍｉ
ｎ／２０７ａｊ　　　　１００２０　　　　９　ｎ　ｍ
ｏｊ／Ｌｏｎｉｎ／ｊ！＄４　　　　＆　０５０７ｍｍ
ｏｊ／１０ｍ１ｎ／２０Ｐｔ２６１００　＆ｎｍｏ７／
１０ｍ１ｎ／２０％　ｊＯ第１！！から明らかなように
ＭＲ７２９は生体外（ｈマ１ｔｒｏ　）で高いムＯ１活
性阻害作用を有しており、Ｄ、。（５０％酵素活性阻害
置装値を算出すると血清１臘１当り６０μｍｏｊであっ
た。

（四塩化炭素中毒に対する作用） １２２時間置させたラットに四塩化炭素を投与する２時
間前にＭＲ７２９を経口投与した。２０時間後にラット
を殺して肝臓を取りだし、肝臓の脂質を定置した。その
結果、ＭＲ７２９は、四塩化炭素により実験的に肝臓に
ひきおこされた脂質の浸潤を容量依存的に阻止する能力
を有することがわかった。

（エチオニン（・ｔｈｉｏｎｉｎ−）中毒に対する作用
）エチオニンの投与も、大量の脂質の浸潤によリラット
の肝ｍ胞に障害をひきおこす。エチオニン処理に先立ち
、８日間毎日ＭＲ７２９を経口投与したところ、ＭＲ７
２９は容量依存的に肝臓障害に拮抗作用を示した。

（ａ−す７チルインチオシアネート中毒に対する作用）
ラットにα−す７チルインチオシアネートを８日間投与
して生じせしめた肝ａｍ害はさらに細胞増殖に関する障
害および門脈周辺部の肥大をひきおこした。

α−ナフチルインチオシアネートと同時ニＭＲ７２９を
経口投与すると前記障害は阻止された。

組織学的な観察では、事実ＭＲ７’１９を投与した動物
の胆管構造には実質的な変化がなく、また認識される実
質（ｐａｒ＠ｎｏｈｈａａｌ　）の変化もまったくなか
った。

（肝臓再生に対する作用） 肝臓を一部切除したラットを用いてｍ７２９が肝臓再生
に有効であるか否かを調べた。肝臓切除の直後にＭＲ７
２９で処置したところ４日後に再生がみとめられた。こ
の結果から、ＭＲ７２９が明白な用量作用関係（ｄｏｓ
ｅ　−ｏｆｆ＠ｃｔ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　）は
ないが肝臓再生に有効に作用することがわかっら（パル
ピッレートによりひきおこされる睡眠の延長効果）パル
ピッレートによる睡眠の長さは肝臓におけるパルピッレ
ートの代謝速麿に直接関係するものと考えられつる。そ
こで四塩化炭素中毒のラットをヘキソパルビタールで睡
眠させたばあいにその睡眠時間の長さにＭＲ７２９がお
よぼす影響を調べた。

ＭＲ７２９を４日間連続で経口投与し、ついで四塩化炭
素処置を施し、４８時間後にヘキソバルビタールを投与
した。その結果、ＭＲ７２９を予防的に投与しておくと
、四塩化炭素単独で前処理したばあいにひきおこされる
睡眠時間の顕著な延長が阻害された。

該阻害作用は用量依存性であり、実際に投与量最大のと
きの睡眠時間は実質的に正常範囲にはいった。

（Ｌｍ　ｖｉｔｒｏの粘液溶解作用） シェフす−（８ｈ＠ｆｔｎ＠ｒ　）　（Ａｎｎ、　Ｎ、
　Ｙ、ムｏａＡ、　８ｃｉ、　１０６．２９８　（１９
６５）　）　　の方法にしたがって凍結乾燥したブタの
胃のムチン（ｍｕｃｉｎｅ　）を用いてｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏでのＭＲ７２９の粘液溶解性（ｍｏｏｌｙｔｌａ　）
を調べた０その結果、ＭＲ７２９は容量依存性の粘液溶
解作用を有しており、投与量を増加させるにしたがって
胃粘液の粘曜を１７〜３５％まで減少させることができ
た。このＭＲ７２９の粘液熔解作用は等量の夏−アセチ
ル−８−システィンを同様に用いて行なったばあいの溶
解作用より３５〜５０憾高かった。

（１！１マ１マ０の粘液溶解作用） マワタリ（Ｍａｗａｔａｒｉ　）　（鹿児島大学医学雑
誌、２７．５６１　（１９７６）　）によるナトリウム
フルオレセイン法を用いてラットの気管支分泌に対する
ＭＲ７２９の効果を調べた。

ナトリウムフルオレセイン溶液投与５分前にＭＲ７２９
を腹腔内投与し、３０分後に気管支分泌量を測定した。

その結果、ＭＲ７２９には顕著な気管支分泌物溶解作用
があり、２５０Ｗｑ／ｋｇ体重で投与しりばあい、カル
ボキシメチルシスティンを５００　ｗｋｇ１ｋｇ体重で
同様にして投与したばあいの５倍の気管支分泌物溶解作
用があった。

（グルタチオン−ペルオキシダーゼに対する作用）ミト
コンドリアやミク田ソームの膜における生体内不飽和酸
の過酸化分解（ｐａｒａｘｉムｔｉｏｎ　）は早発で重
篤な肝臓中毒を発現させる原因の１つであることが知ら
れている。

該過酸化分解反応は、基質、たとえば酸化されたグルタ
チオンを酸化することによりｉｎ　ｖｉｔｒ。

で、また四塩化炭素のような試薬あるいはイオン化放射
ｌｌ５（ｉｏｎｉｉｉｎｇ　ｒａｄｉａｔｉｏｎｓ　）
などにより１ｎマｉｖｏでもひきおこされる。

前記の考察および前述した薬理試験の結果を考慮して、
１１１　ｖｉｔｒｏでのラット肝臓のグルタチオン−ペ
ルオキシダーゼ（以下、Ｇ１１Ｈ−Ｐという）に対する
ＭＲ７２９の阻害効果を調べた。

グルタチオン／　１ｌＡｎＰＨ／グルタチオン還元酵素
（０８Ｈ−ｒｍｕｏｔａｓ・）／クメンヒドロペルオキ
シドの反応機構ヲ利用し、ＭＲ７２９を０．０２５ｍＭ
で用いた結果、ＭＲ７２９はＧ８Ｈ−Ｐを約６５％阻害
した。すなわち、ＭＲ７２９を投与することにより生体
内のグルタチオンを保持し、その結果遊離のペルオキシ
ド量を減少させることができた。

ＩＪＲ７２９は様々な形態で、経口、非経口、直腸、気
管支などの経路で投与されつる。

つぎに処方例をあげて本発明の詳細な説明するが、本発
明はかかる処方例のみに限定されるものではない。

１００〜４００ｍｇのＭＲ７２９を含むカプセル剤、丸
鋼、錠剤。

１００〜５００ｍｇのＭＲ７２９を含む非経口用および
エアゾール用のバイアル（マ１ａ１）。

１％ないしｉｓ％のＭＲ７２９を含むシロップ剤。

２００〜８００ｍりのＭＲ７２９を含む一回投与用の分
包剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｉ）： で表わされるＳ−ＣＭ−Ｃ２−メルカプトプロピオニル
   ア宅ノア七チル）〕−〕テトラヒドロチアゾリルー４−
   カルボン酸 ２　活性化されたベンゾイルメルカプトプロビオニルグ
   リシン誘導体と４−カル、ボキシチアゾリジンの塩とを
   反応させ、ついで脱ぺ１ンゾイル化することからなる式
   （１）： で表わされる５−（Ｎ−（２−メルカプドブ胃ピオニル
   アミノアセチル）〕−〕テトラヒドロチアゾリルー４−
   カルボンの製造法。 ６　前記活性化されたベンゾイルメルカプトプロビオニ
   ルグリシン誘導体がアセチルクリライド、混合無水物ま
   たは対称無水物である特許請求の範囲第２項記載の製造
   法。 ４　前記４−カルボキシチアゾリジンの塩がアルカリ金
   属またはアルカリ土類金属との塩である特許請求の範囲
   第２項記載の製造法。 ５　非プ０）ン性溶媒を用いて行なう特許請求の範囲第
   ２項、第６項またはｆａ４項記載の製造法。 ６　　前ｌｌプ四トン性溶媒がテトツヒド田フランであ
   る特許請求の範囲第２項、１１１６項、第４項または第
   ５項記載の製造法。 ７　前記脱ベンゾイル化反応をアンモニア水を用いて行
   なう特許請求の範囲第２項、第６項、第４項、第５項ま
   たは第６項記載の製造法。 ８　式（Ｉ）： で表わされる！−（Ｍ−（２−メルカプトプロピオニル
   ア宅ノアセチル）〕−〕テトラヒト胃チアゾリルー４−
   カルボンを有効成分とする抗高血圧、肝臓保饅および気
   管支分泌物溶解作用を有する医薬・