JPS62500872A - 新規なアゾ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアゾ化合物 本発明は１５−ヒドロキシ−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（ＰＣＤＨ＞ に対して潜在的に阻害効果をもつ新規な化合物に係る。

本発明はまた、これら新規な化合物の製法及び該化合物金含有する薬剤組成物に 係る。

ＰＧＤＨ阻害物質の医薬利用に関する潜在的可能性はまだ十分に究明されていな い。しかし乍らプロスタグランジンが体内調節系に極めて重要な役割を果たすこ とは知られており、このためプロスタグランジンの合成又は分解に関与する薬剤 は有効な医療手段となり得る可能性を秘めている。プロスタグランジンの所謂細 胞保護作用は、潰瘍治療において比較的よく知られている。しかし乍ら投与され たプロスタグランジンは生体内で極めて短期間しか存続できないので、治療のた めのプロスタグランジン投与は広く利用されていない、内在プロスタグランジン の分解を阻害する薬剤は投与１０スタグランジンよりもはるかに効果が大きいと 予想される。

内在プロスタグランジンはまた炎症性反応に対して重要な役割を果たす、従って 、慢性関節リウマチの治療では、プロスタグランジン合成の阻害物質の使用が既 に一般化している。しかし乍ら現在の処、これは単なる対症療法にすぎない、事 実、ある種２の７０スタグランジンは極めて好ましい効果をもち得ると考えられ る。従って、１１　Ｇ　Ｄ　Ｈ依存性分解の阻害も極めて有効であると考えてよ い、更に、本発明の新規な化合物を有効に使用し得ると予想される医薬の分野と しては、例えは循環系疾患、癌、不妊、細胞調節等の場合のごとくプロスタグラ ンジンが望ましい調節因子として機能し得る全ての場合がある。

ＰＧＤ）Ｉに対する阻害効果をもつ従来から公知の化合物の例は、欧州特許公開 第２１２２９号に記載のアゾ化合物及びスエーデン特許出願第８４００２３９− ３号に記載の新規なアリール酢酸誘導体である。

本発明の目的は、改良ＰＣＤＨ阻害物質及びその製法を提供することである。別 の目的は、かかる阻害物質を含有する改良薬剤組成物及びその用途を提供するこ とである。

本発明の新規な化合物は以下の構造を有する。

〔式中、ｘ、Ｙ及びＺは水素、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルであり 、Ｘ、　Ｙ及び２０１つか常に水素であり残りは同じ又は異なる基である〕 本発明は更に、化合物（１）のラクトン及びその塩を含む、好ましい塩は薬剤的 に許容でき治療的に有効な塩である。

低級アルコキシ基なる用語は、７個未満の炭素原子をもつアルコキシ基を意味す る。

適当な塩は、ナトリウム、カリウム及びカルシウム塩の如き金属塩、又はジェタ ノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、トリス−ヒド ロキシメチル−メチルアミン等の如き有機アミンとの塩である。

本発明化合物の重要な利点は、該化合物の種々の基の胃腸管から吸収される能力 がこれらの基相互間で種々の程度に異なっていることである．これは、本発明が 、特に血流中に迅速且つ完全に吸収される化合物を含むことを意味する．これは 全身的効果を得るための重要な特徴である．また、別の化合物は、吸収される能 力が極めて低くその結果胃腸管に濃縮するであろう。

これは、ある種の式（１）の化合物は、例えば胃潰瘍、限局性回腸炎（クローン 病）及び潰瘍性大腸炎の如き胃腸疾患に対する局部的活性をもち得ることを意味 する。

意外にも、本発明の新規な化合物が酵素ＰＣＤＨの極めて有効な阻害物質である ことが知見された．更にこれら化合物の重要な特徴は、その効果が高度に選択的 なことである．これら化合物のシクロオキシゲナーゼ阻害は実質的に零である． 本発明によれば、極めて低用量の活性物質によって治療できる．これはよた、高 用量の場合には全く問題外の投与形態例えばエアゾールの形態の物質の吸入によ る投与が可能であることを意味する。

更に本発明の新規な化合物は極めて高い力価を有するので、代謝産物、特にアゾ ブリッジの分裂によって形成される芳香族アミンタイプの代謝産物による有毒副 作用の危険を最小にする。

式（１）の化合物は一般式 〔式中ｘ．Ｙ及びＺは前出と同義〕 のアミンをジアゾ化し、アルカリ性媒体中で２−ヒドロキシベンゼン酢酸とカッ プリングさせ、生成物を速やかに中和し単離するそれ自体公知の方法で製造され 得る。

式（１）の化合物は一般式 で示される対応するラクトンに変換されてもよく、式（Ｉ［［＞のうクトンは式 （１）の化合物に変換されてもよい。

ラクトンへの変換は酸との反応によって簡単に行なわれる。

この反応の際、任意に無水酢酸もしくは塩化チオニルの如き脱水剤を存在させて もよく、又は、例えば水の共沸蒸留の如き別の脱水条件を用いてもよい。

本発明のラクトンは、穏やかなアルカリ性加水分解と酸性化とを順次行うことに よって対応する酸に容易に変換され得る。

少なくとも１つの遊離カルボキシ基Ｂを含む本発明の化合物は、溶媒の存在下で 該化合物に適したｐＨで当量の適当な塩形成試薬、例えば水酸化すトリウム、水 酸化カリウム又は適当な有機アミンと反応することによって対応する塩に容易に 変換できる。塩はそれ自体公知の溶媒除去によって固体状態で調製されてもよく 、又は溶解度の点からみて可能ならば、薬剤として直接使用できる溶液好ましく は水溶液の状態で調製されてもよい。

本発明の新規な薬剤組成物は、治療に有効な旦の少なくとも１つのカルボキシ基 を含む式（Ｉ）の化合物又はそのラクトン又はその塩を、所望により経口、直腸 、口内（ｂｕｃｅａｌ）もしくは腸管外投与又は吸入に適した不活性、有機又は 無機の任意のキャリヤー物質と共に含有する。薬剤組成物は固体形態でもよく又 は半固体もしくは液体として調製されてもよい９本発明の薬剤組成物は任急に殺 菌されてもよく及び／又は付加アジュバントを含有していてもよい、薬剤組成物 は当業者に公知の方法で製造され得る。即ち、活性物質をキャリヤー物質及び（ 任意に）別゛のアジュバン１−と混合し、得られた混合物を適当なガレヌス製剤 に変換する。適当なｍ１は、体重７５ｋｙのヒトについて０．０１〜１００ｍｇ 　／日が普通である。

ＰＣＤＨを阻害するための本発明の新規な治療方法によれば、治療に有効な１の 少なくとも１つのカルボキシ基を含む式（１）の化合物又はそのラクトン又はそ の塩と含む薬剤組成物をヒ１〜を含む哺乳動物に投与する。

本発明の化合物の例を以下に挙げる。

−５−（３，５−ジカルボキシ−フェニルアゾ）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢 酸、そのラクトン及びその塩、 一対応する３−モノメチルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３、 ５−ジメチルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３−モノエチルエ ステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３、５−ジエチルエステル、その ラクトン及びその塩、一対応する３−エチル−５−メチルエステル、そのラクト ン及びその塩、 一対応する３−プロピルエステル、そのラフ１ヘン及びその塩、一対応する３− イソプロピルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３、５−ジプロピ ルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３−ブチルエステル、そのラ クトン及びその塩、一対応する３−インブチルエステル、そのラクトン及びその 塩、一対応する３−ペンチルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３ −ヘキシルエステル、そのラクトン及びその塩、−５−（３，４−ジカルボキシ −フェニルアゾ）−２−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸、そのラクトン及びその塩 一対応する３〜モノメチルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する４− モノメチルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３、４−ジメチルエ ステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３−モノエチルエステル、そのラ クトン及びその塩、一対応する４−モノエチルエステル、そのラクトン及びその 塩、一対応する３、４−ジエチルエステル、そのラクトン及びその塩、塩、 一対応する３−メチル−４−エチルエステル、そのラフ１〜ン及びその塩、 一対応する３−プロピルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する４−プ ロピルエステル、そのラクトン及びその塩、一対応する３−イソプロピルエステ ル、そのラクトン及びその塩、一対応する４−イソプロピルエステル、そのラク トン及びその塩。

以下の実施例は本発明の範囲を限定しない種々の例である。

Ｘ施」工 ２４ｇのジメチル−４−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジカルボキシレートを５０ ０ｄの酢酸に溶解し、１０％パラジウム担持炭素２ｇを１０ｄの塩酸に懸濁させ た懸濁液を加えた。

懸濁液を水素化しｐ遇し蒸発させた。２ｍの塩酸と酢酸エチルとを残渣に添加し 、結晶を沈澱させた０次に結晶をＰ別し酢酸エチルと石油エーテルとで洗浄した 。

塩酸塩を１００−のＨ，Ｏと１０−の塩酸とに溶解した。溶液を５０ｇの氷で冷 却し、３０ｄの水に溶解した７ｇの亜硝酸すトリウムでジアゾ化した。２４ｇの 水酸化ナトリウムと２００ｍの水とに入れた３０３の２−ヒドロキシフェニル酢 酸の水冷溶液にジアゾニウム塩溶液を添加した。１５秒後に溶液を塩酸で酸性化 し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水に対して振盪させ乾燥し活性炭で 処理して蒸発させた。残渣をクロロホルムで浸出した。得られた残渣を次にメタ ノール−水（約２０％）に溶解し、熱い（約８０℃）うちに活性炭で処理した。

乳白色になるまで熱い湯を更に添加し、溶液を再度活性炭で処理した０１、次に 溶液を冷却し結晶を戸別しアセトニトリル−エチレンジクロリドから再晶出させ た。

結晶を１００℃で４時間乾燥させた。

収ｊｌ　ｔｚｇ、融点１９６℃。

ＮＭＲ分析によって物質の構造を同定した。

元素分析　計算値　測定値 Ｃ５８，０６５８，Ｉ Ｈ４，３３４，３ Ｎ　７．５３　７．５ 夫韮旧１ ５−３５−ビスーメ　ジノルボニル−フェニルアゾ−２−ヒドロジフェニル ２０．９！Ｆのジメチル−５−アミノ−ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート を２００ｍの氷水に入れた２０ｄの濃塩酸に溶解した。　３０ａｉｌの水に溶解 した７ｇの亜硝酸ナトリウムで溶液をジアゾ化した。　３０．４３の２−ヒドロ キシ−フェニル酢酸を２００ｄの水と２４ｆｆの水酸化ナトリウムとに溶解した 。溶液を１００ｇの氷で冷却した。この水酸化゛物溶液にジアゾニウム塩溶液を 一度に添加し激しく撹拌した。

３０秒後に溶液を酢酸で酸性化し沈澱物を戸別した。沈澱物を約で水で希釈した 。溶液を活性炭で処理し１／２容景まで蒸発させた。炭酸水素ナトリウムを溶液 が透明になるまで添加し、溶液を加熱しく８０℃）、塩酸で酸性化した。溶液を 冷却し結晶を戸別して乾燥した。

収量２４ｇ、融点２３２℃。

ＮＭＲ分析によって物質の構造を同定した。

元素分析　計算値　測定値 Ｃ５８，０６５７，６ ＋１　４．３３　４．２ Ｎ　７．５３　７．３ ５−３５−ジ　ルボ　シーフェニルア゛　−２−ヒ′ロ　シーフェニル」１ １２ｊの５−（３，５−ビス−（メトキシカルボニル）−フェニルアゾ）−２− ヒドロキシ−フェニル酢酸と３５０ｄの水と７３の水酸化ナトリウムとを１時間 沸騰させた。　５０ｄのエタノール分添加し水で５００７に希釈した。熱い溶液 を塩酸でｐ！１２に酸性化し冷却した。結晶を戸別し水洗し乾燥した。

収量１２ｇ、融点〉２６０℃。

ＮＭＲ分析によって物質を同定した。

元素分析　計算値　測定値 Ｃ５５，８２５５，６ ＋１　３．５１　３．４ Ｎ　８．１４　７．９ に里あ１ ５−３４−ジ　ルボ　シーフェニル　シー２−ヒドロ　シーフェニル１００ｄの 水に溶解した６ｇの５−（３，４−ビス−（メトキシカルボニル）−フェニルア ゾ）−２−ヒドロキシ−フェニル酢酸と３．９ｇの水酸化ナトリウムとを４５分 間沸騰させた。溶液を塩酸で酸性化し冷却して結晶を戸別し水洗した。１００℃ で４時間乾燥した。

収量５．３ｇ、融点２０８℃。

元素分析　計算値　測定値 Ｃ５５，８２５５，９ ＋１　３．５１　３．７ Ｎ　８．１４　７．８ に鳳」１ ５−３４−ビス−エト　シ　ルボニルーフェニルアゾー２−ヒドロＬ仁り島ｍ ２７、ＩＦのジエチル−５−ニトロ−ベンゼン−１，３−ジカルボキシレートを ４００ｄの酢酸に溶解し、１０ａｉ！の塩酸に懸濁させた１０％パラジウム担持 炭素１ｇを添加した。懸濁液を水素化し濾過し蒸発させた。残渣を酢酸エチルで 浸出し乾燥した。塩酸塩を１５０ｄの水と５０ｄのテトラヒドロフランとｌｏｄ の塩酸とに懸濁させ５０９の氷で冷却した。３０ｄの水に溶解した７９の亜硝酸 ナトリウムでジアゾ化した。２００ｄの水に３０９の２−ヒドロキシ−フェニル 酢酸と２４３の水酸化ナトリウムとを含む水冷溶液にジアゾニウム塩溶液を注い だ、１５秒後にｆｊ液を酢酸で酸性化しクロロポルムで抽出した。クロロホルム 相を乾燥し活性炭で処理し蒸発させた。蒸発残渣をクロロホルムで静かに浸出し 残渣を３００ａｉ！のエタノールに溶解し、２５０ｍの湯を添加し、溶液を活性 炭で処理した。

溶液を３０℃に冷却し生成物をυｊ別して減圧下１００℃で４時間乾燥させた。

収藍１９ｇ、融点１９８℃（融点ベンチ）。

ＮＭＲ分析によって物質の構造を同定した。

元素分析　計算値　測定値 Ｃ５９，９９６０，１ Ｈ５，０３５，Ｉ Ｎ　７．００　６．６ 夫舅應１ 本発明の化合物の生物学的効果を以下の実験例で示す。

胎盤から単離されたヒトＰＣＤＨに対する阻害効果について実施例２の化合物を テスｌ−した。

Ｃ，Ｎ、Ｂｅｒｒｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｉａｃｏｌ、１９８３、Ｖｏ ｌ、３２、ｐ、２８６３の方法により放射能ラベルしたプロスタグランジンＰＧ Ｆ２を酵素と共にインキュベ−１−した。

実施例２の化合物を種々の濃度で添加し前記のごとく阻害効果を測定した。

化合物は濃度２８ｎＭで５０％のＰ　Ｇ　Ｄ　１１阻害を示した。ラットの結腸 からのＰ　ＣＤ　Ｉ＋に対して同様にテストすると化合物は５６％Ｍで５０％の Ｐ　Ｇ　Ｄ　１１阻害を示した。比較のために公知の物質■及び■について同様 のテストを実施する。

Ｖ　：Ｒ＝　Ｃ２）１．−０−ＣＯ− これら公知物質は夫々１２０００ｎＭ（化合物■）及び２９０ｎＭ（化合物■） の濃度でヒトＰＣＤ１１の５０％阻害３示した。化合物Ｖは文献で公知のこの種 の化合物のうちで最も強力な物質である。

１０〜１０００ｎＨの濃度でシクロオキシゲナーゼに対する阻害は全く検出され なかった。

図面の簡単な説明 国際調査報告　ｏｒｒ／ｃ、、、ｎ＜ＭｎＡＱｉｌｆＩｌｌｌＲａｌｌｍｊｌ　 ｉｌ帥１１１＃ｌ１ｍ　ＮＩＬ、　ＰＣＴ／ＳＥθ５１００４５３１ＩＩ＋−〒 １ｎｂｍ＾ｅｓｈｃ＊＋＋ａｓｓａＰＣＴ／ＳＥ８５１００４５３

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｘ、Ｙ及びＺは水素、カルボ キシまたは低級アルコキシカルボニルであり、Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか１つが常 に水素であり残りが水素以外の同じ又は異なる基である〕で示される構造を有す るアゾ化合物及びそのラクトン又はその塩。
2. ２．Ｙが水素であることを特徴とする請求の範囲１に記載のアゾ化合物。
3. ３．Ｘが水素であることを特徴とする請求の範囲１に記載のアゾ化合物。
4. ４．ＸとＺとが同じ基であることを特徴とする請求の範囲２に記載のアゾ化合物 。
5. ５．ＹとＺとが同じ基であることを特徴とする請求の範囲３に記載のアゾ化合物 。
6. ６．Ｘ及びＺが低級アルコキシカルボニルであることを特徴とする請求の範囲２ に記載のアゾ化合物。
7. ７．Ｘ及びＺがメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであることを特徴と する請求の範囲６に記載のアゾ化合物。
8. ８．Ｙ及びＺが低級アルコキシカルボニルであることを特徴とする請求の範囲３ に記載のアゾ化合物。
9. ９．Ｙ及びＺがメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであることを特徴と する請求の範囲８に記載のアゾ化合物。
10. １０．薬剤として許容できる塩の形態であることを特徴とする請求の範囲１から ９のいずれかに記載のアゾ化合物。
11. １１．請求の範囲１から１０のいずれかに記載の化合物を治療量で含有する薬剤 組成物。