CH647228A5 - Substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylessigsäure-amidverbindungen, ferner Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, die diese neuen Verbindungen enthalten, wie auch ihre Verwendung.

Die Erfindung betrifft Phenylessigsäureamidverbindun-gen der Formel

R

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CH--C-N - R,

NH

worin Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 bedeuten, und worin R5 für einen die Gruppe Rg enthaltenden Rest aliphatischen Charakters steht, R6 Wasserstoff oder einen Rest aliphatischen Charakters und R, Wasserstoff oder R6 und R, zusammen einen zweiwertigen aliphatischen Rest bedeuten, und die Gruppe der Formel -C(=0)-R8 (Ia) eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit «nieder» bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis und mit 7 und in erster Linie bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

Im Rest Rs aliphatischen Charakters einer Verbindung der Formel I sind die Aminogruppe der Formel -NH- und die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der Formel -(C(=0)-R8 (Ia), sowie die Gruppe R6 mit Kohlenstoffatomen aliphatischen Charakters des Restes R5 verbunden.

Der Rest der Formel -R5(Re)- (Ib) bedeutet in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen oder vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Niederalkyliden. Als Substituenten eines solchen Restes kommen funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls veräthertes Hydroxy oder Mercapto, eine S'-substituierte Dithiogruppe, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino und/oder aromatische oder heterocyclische Reste in Frage.

Veräthertes Hydroxy ist dabei vorzugsweise Niederalkoxy, während veräthertes Mercapto insbesondere Niederalkylthio bedeutet.

Das zweite Schwefelatom einer S'-substituierten Dithiogruppe enthält als Substituenten vorzugsweise den über die

Gruppierung der Formel -R5(RG)- (Ib) gebundenen Rest einer Verbindung der Formel I.

Funktionell abgewandeltes Carboxy als Substituenten von -R5(R6)- (Ib) ist z.B. verestertes Carboxy, insbesondere Niederalkoxycarbonyl, ferner Phenylniederalkoxycarbonyl, oder Carbamoyl.

Substituiertes Amino ist z.B. Guanidino, Niederalkyl-amino oder Diniederalkylamino.

Ein aromatischer Rest als Substituent einer Gruppierung der Formel -R5(R6)- (Ib) ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten z.B. Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Halogen in Frage kommen.

Ein heterocyclischer Rest als Substituent von Niederalkylen oder Niederalkyliden der Formel -R5(R6)- (Ib) ist in erster Linie ein mono- oder bicyclischer, monoaza- oder diazacyclischer Rest aromatischen Charakters, der über ein Kohlenstoffatom des azacyclischen Ringes mit dem Rest der Formel -R5(R6)- (Ib) verbunden ist, insbesondere Imidazolyl, z.B. 4-Imidazolyl, oder Indolyl, z.B. 3-Indolyl.

Ein durch die Gruppen Rg und R5 zusammen gebildeter zweiwertiger aliphatischer Rest ist in erster Linie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy substituiertes Niederalkylen. D.h. zusammen mit R, und dem diese Gruppe enthaltenden Stickstoffatom kann die Gruppierung der Formel -R5(Rfi)- (Ib) ein über das Stickstoffatom und ein Kohlenstoffatom gebundenes, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Azacycloalkylen darstellen.

Eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R8 (Ia) ist insbesondere Niederalkoxycarbonyl, ferner Phenylniederalkoxycarbonyl, und eine amidierte Carboxylgruppe z.B. gegebenenfalls durch Niederalkyl N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminocarbonyl oder eine Gruppe der Formel -C(=0)-N(R7a)-R5a(R6a)-C(=0)-R8a (Ic), worin R5a,

R6a, R7a und R8a die Bedeutung der Reste R5, Re, R7 bzw. R8 haben, aber mit diesen nicht identisch zu sein brauchen.

Der Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)-C(0=)-R8 (Id) entspricht einer Aminosäure- oder einer Peptid-Verbindung der Formel

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H — N — R5 — C — R8 (II)

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und in erster Linie einer entsprechenden a-Aminosäure-Ver-bindung, wie der Säure selber oder einem Ester oder Amid davon, bzw. einem aus entsprechenden a-Aminosäuren-Ver-bindungen zusammengesetzten Peptid, wie Dipeptid oder Tripeptid. Dabei erfolgt die Bindung mit dem 2-Diphenyl-aminessigsäureteil der Verbindung der Formel I vorzugsweise über die a-Aminogruppe einer a-Aminosäure, kann aber auch über eine gegebenenfalls zusätzlich vorhandene Aminogruppe geschehen. Bevorzugt als Reste von Amino-säure-Verbindungen der Formel II oder von Aminosäuren, die sich zur Bildung einer Peptid-Verbindung der Formel II eignen, sind Reste von solchen Aminosäuren, für die im genetischen Code die Information zur Proteinbiosynthese vorhanden ist, d.h. von Aminosäuren, die in natürlichen Peptid-oder Proteinsubstanzen vorkommen, wobei solche Aminosäuren in der DL-, aber auch in der D- oder L-Form vorliegen können, wobei vorzugsweise zumindest die dem Rest der Formel -N(R7)-Rs(R6)-C(=0)- entsprechende Aminosäure die D-Konfiguration besitzt.

Vorstehend, wie nachfolgend können die Allgemeinbegriffe folgende Bedeutung haben:

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,

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n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pen-tyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso-propyloxy oder n-Butyloxy.

Halogen steht für Fluor oder Brom, vorzugsweise jedoch für Chlor.

Niederalkylen der Formel -R5(R6)- (Ib), worin R6 Wasserstoff bedeutet, ist z.B. Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, während entsprechendes Niederalkyliden z.B. Methylen, Äthyliden, n-Propyliden, Isopropyliden, n-Butyliden, Isobutyliden, 2-Methyl-n-butyliden oder Iso-pentyliden darstellt.

Niederalkylthio ist insbesondere Methylthio, ferner auch Äthylthio.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, ferner n-Propyloxycarbonyl oder Isopropyl-oxycarbonyl.

Niederalkylamino ist z.B. Methylamino oder Äthylamino, während Diniederalkylamino z.B. Dimethylamino oder Di-äthylamino bedeutet.

Unter den substituierten Niederalkylen- und insbesondere substituierten Niederalkylidenresten der Formel -R5(R6)-(Ib), worin Re Wasserstoff darstellt, seien besonders genannt: Hydroxyniederalkyliden, in erster Linie 2-Hydroxyäthyliden oder 2-Hydroxypropyliden, Mercapto- oder Niederalkylthio-niederalkyliden, vorzugsweise 2-Mercaptoäthyliden bzw. 3-Methylthiopropyliden, Carboxyniederalkyliden, in erster Linie 2-Carboxyäthyliden oder 2-Carboxy-propyliden, Carb-amoylniederalkyliden, insbesondere 2-Carbamoyläthyliden oder 3-Carbamoylpropyliden, Amino-niederalkyliden, vorzugsweise 3-Aminopropyliden oder 5-Aminopentyliden, Gua-nidino-niederalkyliden, in erster Linie 4-Guanidinobutyliden, gegebenenfalls im Phenylrest durch Hydroxy substituiertes Phenylniederalkyliden, insbesondere 2-Phenyläthyliden oder 2-(4-Hydroxyphenyl)-äthyliden, Imidazolyl-niederalkyliden, in erster Linie 2-(4-Imidazolyl)-äthyliden, und Indolyl-nieder-alkyliden, vorzugsweise 2-(3-Indolyl)-äthyliden, ferner Phe-nyl-niederalkylen, z.B. 1-Phenyl-äthylen.

Falls in einer Gruppe der Formel -R5(R6)- (Ib) der Rest Re von Wasserstoff verschieden ist und in einer Verbindung der Formel I zusammen mit der Gruppe R7 einen zweiwertigen aliphatischen Rest bedeutet, dann bilden die Gruppen R5, R6 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom vorzugsweise einen 1,2-Pyrrolidinylenrest, d.h. vorzugsweise steht in einem solchen Fall R5 für Methylen und die Gruppen R6 und R, bilden zusammen 1,3-Propylen.

N-Niederalkyl- und N,N-Diniederalkyl-carbamoyl sind z.B. Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl oder Dimethyl-carbamoyl.

Die Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, können in freier Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze vorliegen. Verbindungen der Formel I mit sauren salzbildenden Gruppen, insbesondere mit freien Carboxyl-gruppen, können Salze mit Basen bilden, wie Alkali- oder Erdalkalimetall-, insbesondere Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie mit geeigneten Aminen, z.B. Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Di-äthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol. Verbindungen der Formel I mit basischen salzbildenden Gruppen, insbesondere mit Amino- und Guanidinogruppen, können Säureadditionssalze, u.a. mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder hetero-

cyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen*, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Fumar-, 4-Hy-droxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methan-5 sulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-oder Toluolsulfonsäure. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen salzbildenden Gruppe können auch in der Form der inneren Salze vorliegen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können io in Form von Gemischen von Isomeren, wie Racematen oder von reinen Isomeren, z.B. Antipoden, vorliegen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere anti-inflammatorische und analgetische Eigenschaften. Die anti-inflammatorische Wirk-15 samkeit kann z.B. an Ratten anhand der im Dosisbereich von etwa 1 bis 10 mg/kg p.o. deutlichen Wirkung im Kaolin-Pfo-tenoedem nach Helv. Physiol. Acta 25,156 (1967) und anhand der im Dosisbereich von etwa 10 bis 30 mg/kg p.o. deutliche Wirkung im Adjuvans-Arthritis-Modell nach Phar-20 macology 2, 288 (1969) sowie in vitro anhand der Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure durch Rinder-Samenblasenenzyme im Konzentrationsbereich von etwa 50 bis 200 mg/1 nachgewiesen werden. Die analgetische Wirkung zeigt sich z.B. im Writhing-Syndrom der 25 Maus nach Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) im Dosisbereich von etwa 100 mg/kg p.o.

Es hat sich zudem herausgestellt, das sich die Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen, in denen zumindest die dem Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)-C(=0)- ent-30 sprechende Aminosäure die D-Konfiguration aufweist, durch eine relativ geringe Toxizität und insbesondere eine gute gastrointestinale Verträglichkeit auszeichnen, wie sich anhand von Standardversüchen nachweisen lässt.

Die neuen Verbindungen können deshalb als Antiphlo-35 gistika, z.B. zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen, mit Entzündungen verbundenen Erkrankungen oder als Analgetika, z.B. zur Behandlung von Schmerzzuständen, verwendet werden.

Zudem eignen sich die neuen Verbindungen der vorlie-40 genden Erfindung als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. als Bestandteil von Sonnenschutzcremen, da sie die schädlichen, rötenden Strahlen von 290-300 mji absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden Strahlen von über 315 mp, durchlassen.

45 Die den Aminosäure- oder Peptid-Amidverbindungen der Formel I zugrundeliegenden Diphenylamin-2-essigsäuren sind in der US-Patentschrift Nr. 3 558 690 beschrieben und haben antiphlogistische sowie analgetische Wirkungen. Im Vergleich mit diesen weisen die neuen Verbindungen der Formel I 50 analoge antiphlogistische, dazu etwas geringere analgetische Wirkungen auf; sie sind jedoch deutlich weniger toxisch und besser verträglich. Einfache Amide der genannten Diphenyl-amin-2-essigsäuren sind aus der US-Patentschrift Nummer 3 536 758 bekannt; diesen gegenüber sind die Verbindungen 55 der Formel I, insbesondere die, in denen zumindest die dem Rest der Formel -N(R,)-R5(R8)-C(=0)- entsprechende Aminosäure die D-Konfiguration aufweist, stärker antiphlogistisch wirksam und weisen einen besseren therapeutischen Index auf.

60 Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1; Rj, R3 und R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben, R5 für gegebenenfalls substituiertes, die Gruppe R6 enthaltendes Niederalkylen oder Niederalkyliden steht, wobei gegebenenfalls vorhandene Substituenten Hy-65 droxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Guanidino, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Indolyl oder S'-substituiertes Dithio darstellen, wobei

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in einer S'-substituierten Dithiogruppe deren zweites Schwefelatom als Substituenten den über die Gruppierung der Formel -R^Rj)- (Ib) gebundenen Rest einer Verbindung der Formel I enthält, worin Rg, Rs, R4, Rs, RG, R, und Ra die im vorliegenden Zusammenhang gegebenen, bevorzugten Bedeutungen haben, Rg und R, je für Wasserstoff stehen oder zusammen gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Niederalkylen bedeuten, und die Gruppe der Formel -C(=0)-R8 (Ia) Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl darstellt, wobei substituiertes Carbamoyl eine Gruppe der Formel -C(=0)-N(R7a)-R5a,(R6a)--C(=P)-R8a (Ic) bedeutet, worin R5a, R6a, R7a und Raa die Bedeutungen von Rg, R6, R, bzw. R8 haben, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, die salzbildende Gruppen aufweisen. In den obgenannten bevorzugten Verbindungen sind die dem Rest der Formel -N(R,)-R5(R6)-C(=0)-R8 entsprechenden Aminosäureverbindungen bzw. Peptidverbindungen in erster Linie solche, für die im genetischen Code die Information zur Proteinbiosynthese vorhanden ist, d.h. Aminosäuren, die in natürlichen Peptid- oder Proteinsubstanzen vorkommen, wobei solche Aminosäuren in der DL-, aber auch in der D- oder der L-Form vorliegen können, wobei vorzugsweise zumindest die dem Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)-C(=0)- entsprechende Aminosäure die D-Konfiguration besitzt.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, in erster Linie Chlor, oder Trifluormethyl und Rj,, R3 und R4 je Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, in erster Linie Chlor bedeuten, und worin Rg gegebenenfalls substituiertes, die Gruppe R6 enthaltendes Niederalkylen oder Niederalkyliden mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, das als Substituenten Hydroxy,Mercapto, Niederalkylthio mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Guanidino, gegebenenfalls Hydroxy enthaltendes Phenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Imidazolyl, z.B. 4-Imidazolyl, Indolyl, z.B. 3-Indolyl, oder S'-substituiertes Dithio enthalten kann, wobei in einer S'-substituierten Dithiogruppe deren zweites Schwefelatom als Substituenten den über die Gruppierung der Formel -R5(R6)- (Ib) gebundenen Rest einer Verbindung der Formel I enthält, worin R1; R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die im vorliegenden Zusammenhang gegebenen, bevorzugten Bedeutungen haben, R6 und R, je Wasserstoff darstellen, und die Gruppe der Formel -C(=0)--Rs (Ia) Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl bedeutet, wobei substituiertes Carbamoyl eine Gruppe der Formel -C(=0)-N(R7a)-Rga(R6a)-C(=0)-R8a darstellt, worin Rga, Rea, R7a und R8a die Bedeutungen wie R5, R6, R7 bzw. R8 haben, wobei ein Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)-C(=0)-R8 (Id) vorzugsweise aus bis zu drei Aminosäurereste besteht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, die salzbildende Gruppen aufweisen. In den obgenannten bevorzugten Verbindungen sind die dem Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)-C(=0)-R8 entsprechenden Aminosäureverbindungen bzw. Peptidverbindungen in erster Linie solche, für die im genetischen Code die Information zur Proteinbiosynthese vorhanden ist, d.h. Aminosäuren, die in natürlichen Peptid- oder Proteinsubstanzen vorkommen, wobei solche Aminosäuren in der DL-, aber auch in der D- oder L-Form vorliegen können, wobei vorzugsweise zumindest die dem Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)-C(=0)- entsprechende 5 Aminosäure die D-Konfiguration besitzt.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel

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worin Rt' Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder in erster Linie Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, insbesondere Chlor, Ra' Wasser-25 Stoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder in erster Linie Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, insbesondere Chlor, und R3' Wasserstoff darstellen, mit der Massgabe, dass Rs' auch Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 30 Methyl in Stellung 3 sein kann, falls Rx' eines der genannten Halogenatome und Ra' Wasserstoff ist, oder mit der Massgabe, dass Rs' auch Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, insbesondere Chlor, in 4-Stellung sein kann, falls Rx'

eines der genannten Halogenatome und Rg' Wasserstoff ist 35 Rg' Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Niederalkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylthio, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, 40 Amino, Guanidino, gegebenenfalls Hydroxy enthaltendes Phenyl, z.B. 4-Hydroxyphenyl, Imidazolyl, z.B. 4-Imidazolyl, Indolyl, z.B. 3-Indolyl, oder S'-substituiertes Dithio, wobei in einer S'-substituierten Dithiogruppe deren zweites Schwefelatom als Substituenten den über die Gruppierung Rg' ge-45 bundenen Rest einer Verbindung der Formel III enthält,

worin Ri', R^, R3', R5' und R8' die im vorliegenden Zusammenhang gegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, substituiertes Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, z.B. gegebenenfalls entsprechend substituiertes Me-50 thyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Bu-tyl, und R8' für Hydroxy, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino steht, wobei substituiertes Amino einen Rest der Formel -NH-CH(R5a')-C(=0)-R8a' 55 (lila) bedeutet, worin Rga' und R8a' die Bedeutungen von R5' bzw. R8' haben, und wobei ein Rest der Formel -NH-CH(R5')-C(=0)-R8' (Illb) aus ein, zwei oder drei Aminosäureresten besteht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, die 60 salzbildende Gruppen aufweisen. In den obgenannten bevorzugten Verbindungen sind die dem Rest der Formel -NH-CH(Rä')-C(=0)-R8' (Illb) entsprechenden Aminosäure-verbimdungen in erster Linie solche, für die im genetischen Code die Information zur Proteinbiosynthese vorhanden ist, 65 d.h. Aminosäuren, die in natürlichen Peptid- oder Proteinsubstanzen vorkommen, wobei solche Aminosäuren in der DL-, aber auch in der D- oder L-Form vorliegen können, wobei zumindest die den Rest der Formel -NH-CHCRj')-

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-C(=0)- entsprechende Aminosäure die D-Konfiguration aufweist.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel III, worin Rt' und IV je Chlor und R3 Wasserstoff, oder Rx' Chlor, R2' Wasserstoff und R3' Methyl in 3-Stellung oder Chlor in 4-Stellung darstellen, Rä' für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl oder Phenyl substituiertes Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, Mer-captomethyl, Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carbamoyl-methyl, Carbamoyläthyl oder Benzyl, steht, und Ra' Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Mhetoxy oder Äthoxy, Amino oder substituiertes Amino bedeutet, wobei substituiertes Amino einen Rest der Formel -NH-CH(R5a')-C(=0)-R8' (HIa) bedeutet, worin R5a' und R8a' die Bedeutungen von R5' bzw. R8' haben, und wobei ein Rest der Formel -NH-CH(R5')--C(=0)-R8' (Illb) aus ein, zwei oder drei Aminosäureresten besteht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen, die salzbildende Gruppen aufweisen. In den obgenannten bevorzugten Verbindungen sind die dem Rest der Formel -NH-CH(R5')-C(=0)-R8' (Illb) entsprechenden Aminosäureverbindungen in erster Linie solche, für die im genetischen Code die Information zur Proteinbiosynthese vorhanden ist, d.h. Aminosäuren, die in natürlichen Peptid- oder Proteinsubstanzen vorkommen, wobei solche Aminosäuren in der DL-, aber auch in der D-oder L-Form vorliegen können, wobei zumindest die dem Rest der Formel -NH-CH(R5')-C(=0)- entsprechende Aminosäure die D-Konfiguration aufweist.

Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I, vorzugsweise diejenigen, in denen zumindest die dem Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)-C(=0) entsprechende Aminosäure die D-Konfiguration aufweist.

Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beisjpielsweise indem man eine Verbindung der Formel

CH.

NH (IV)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel

O

II

H — N — Rs — C — R8 (II)

I I

R7 Rg oder einem Derivat davon umsetzt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, und, wenn notwendig, in verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen geschützte funktionelle Gruppen in die freien funktionellen Gruppen überführt, und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz . oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz umwandelt und/oder, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

Wenn erwünscht oder notwendig, können an der Reaktion nicht teilnehmende, gegebenenfalls in Verbindungen der Formel II vorhandene funktionelle Gruppen vorübergehend geschützt sein und gleichzeitig oder nachträglich wieder freigesetzt werden; geeignete, in Frage kommende Schutzgruppen für funktionelle Gruppen werden in den unten erwähnten Publikationen eingehend beschrieben. So kommen z.B. Carboxylgruppen z.B. veresternde Gruppen, insbesondere Niéderalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder tert.-Butyl, oder Phe-nylniederalkyl, z.B. Benzyl oder Benzhydryl, und für Hy-droxy- und Mercaptogruppen insbesondere Acylreste, wie Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl-, oder Aroyl-, z.B. Benzoylreste, oder vor allem Reste, die sich von Kohlensäureverbindungen ableiten, wie Benzyloxycarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl oder tert.-Buyloxycarbonyl, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Benzyl, oder Tetrahydro-pyranylreste als Schutzgruppen in Frage.

Die Umsetzung einer Säure-Verbindung der Formel IV mit einer Aminverbindung der Formel II kann nach den z.B. in der Peptidchemie üblichen Methoden erfolgen; es wird in diesem Zusammenhang z.B. auf Schröder and Lübke, The Peptides, Bände I und II (Academic Press; 1965), Lübke, Schröder und Kloss, Chemie und Biochemie der Aminosäuren, Peptide und Proteine, Bände I und II (Georg Thieme Verlag, Stuttgart; 1974), und Wünsch, Synthese von Peptiden, Bd XV/1 von Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Georg Thieme Verlag, Stuttgart; 1974), hingewiesen.

So kann man die neuen Verbindungen u.a. nach der sog. Anhydridmethode herstellen, mittels welcher man ein gegebenenfalls in situ hergestelltes Anhydrid einer Säure der Formel IV mit der Aminverbindung der Formel II umsetzt. Die Anhydridmethode wird insbesondere unter Verwendung von gemischten, ferner auch von symmetrischen Anhydriden, z.B. von Anhydriden mit anorganischen Säuren, wie von Säure-halogeniden, insbesondere von Säurechloriden (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit Thionyl-chlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxylylchlorid erhalten kann; Säurechloridmethode), von Aziden (die man z.B. aus einem Ester einer Säure der Formel IV über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure erhalten kann; Azidmethode), von Anhydriden mit Kohlensäurehalbderivaten, wie Kohlensäure-niederalkyl-halbestern (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit Halogen-, wie Chlorameisensäure-nieder-alkylestern erhalten kann; Methode der gemischten O-Alkyl-kohlensäureanhydride), oder von Anhydriden mit dihaloge-nierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure, bzw. mit Phosphorigsäurediestern, (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit Phosphoroxychlorid, Chlorphos-phorigsäurediestern, wie 1,3-Butylendioxy-chlorphosphit, oder Diphosphorigsäurediestern, wie Diphosphorigsäuretetraäthyl-ester erhalten kann; Phosphoroxychloridmethode und deren bekannte Modifikationen), durchgeführt. Ferner kann man auch Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Carbonsäureanhydride (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit Phenylessigsäure-, Pivalinsäure-oder Trifluoressigsäurechlorid erhalten kann; Methode der

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gemischten Carbonsäureanhydride), oder symmetrische Anhydride (die man z.B. durch Kondensation einer Säure der Formel IV in Gegenwart eines Carbodiimids, wie N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid, oder von 1-Diäthylamino-propin erhalten kann; Methode der symmetrischen Anhydride) verwenden.

Eine weitere bevorzugt Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist die Methode der aktivierten Ester, lt. welcher man einen, gegebenenfalls in situ hergestellten aktivierten Ester einer Säure der Formel IV mit der Aminverbindung der Formel II umsetzt. Dabei verwendet man als aktivierte Ester z.B. am Verknüpfungskohlenstoff des veresternden Restes ungesättigte Ester, z.B. Verbindungen vom Vinylester-Typ, wie eigentliche Vinylester (die man z.B. durch Umesterung eines Esters einer Säure der Formel IV mit Vinylacetat erhalten kann; Methode des aktivierten Vinylesters), Carbamoylvinylester (die man z.B. durch Behandeln der Säure der Formel IV mit einem Isoxazolium-reagens, z.B. 2-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, erhalten kann; 1,2-Oxazolium- oder Woodward-Methode), oder 1-Niederalkoxy-vinylester (die man z.B. durch Behandeln der Säure der Formel IV mit einem Niederalkoxy-acetylen, z.B. Äthoxyacetylen, erhalten kann; Äthoxyacetylen-Metho-de). Ferner kann man Amidinotyp-Ester, wie N,N'-disub-stituierte Amidinoester (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV, die man bei Verwendung eines Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlorids, der Aminkomponente der Formel II, auch in Form eines Salzes, wie eines Ammonium*, z.B. Benzyltrimethylammoniumsalzes, einsetzen kann, mit einem geeigneten N,N'-disubstituierten Carbodiimid, z.B. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, erhalten kann; Carbodiimid-Methode) oder N,N-disubstituierte Amidinoester (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid, z.B. N,N-Diäthylcyanamid, N,N-Diphenylcyanamid oder N,N-Dibenzylcyanamid, erhalten kann; Cyanamid-Methode) verwenden.

Bevorzugt als aktivierte Ester sind Arylester (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit einem, durch Elektronen-entziehende Substituenten geeignet substituierten Phenol, z.B. 4-Nitrophenol, 4-Methylsulfonyl-phenol, 2,4,5-Trichlor-phenol, 2,3,4,5,6-Pentachlor-phenol oder 4-Phenyldiazophenol, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie 2-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'--sulfonat oder durch Umesterung, z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit einem, zur Umesterung geeigneten Arylester, z.B. Trifluoressigsäure-4-nitrophenylester, wenn notwendig, in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskata-lysators, z.B. Pyridin, erhalten kann; Methode der aktivierten Arylester).

Weitere aktivierte Ester sind u.a. Cyanmethylester (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Base erhalten kann; Cyanmethylester-Methode), Thioester (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituierten Thiophenolen, u.a. mit Hilfe der 1,2-Oxazolium- oder Woodward-Methode, erhalten kann; Methode der aktivierten Thiolester), oder Aminoester (die man z.B. durch Behandeln einer Säure der Formel IV mit einer N-Hydroxyamino-Verbindung, z.B. N-Hydroxy-succin-imid, N-Hydroxy-piperidin, N-Hydroxyphthalimid, 8-Hy-droxy-chinolin oder l-Carboxy-2-hydroxy-l,2-dihydro-chino-lin, z.B. nach der 1,2-Oxazolium- oder Woodward-Methode, erhalten kann; Methode der aktivierten N-Hydroxyester).

Ferner kann man die Verbindungen der Formel I nach der Methode der cyclischen Amide herstellen, insbesondere indem man Amide von Säuren der Formel IV mit fünfglied-rigen Diazacyclen aromatischen Charakters, wie entsprechende Imidazolide (die man z.B. durch Behandeln der Säure mit N,N'-Carbonyldiimidazol; Imidazolid-Methode), oder Pyrazolide (die man z.B. über das Säurehydrazid durch Behandeln mit Acetylaceton erhalten kann; Pyrazolid-Methode), mit einer Aminverbindung der Formel II umsetzt.

Im Zusammenhang mit der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin der Rest der Formel -N(R7)-R5(R6)--C(=0)-R8 (Id) für den Rest einer entsprechenden Peptid-verbindung der Formel H-N(R,)-R5(R6)-C(=0)-R8 (II) steht, kann die Umsetzung eines Säureausgangsmaterials der Formel IV mit einer Aminverbindung der Formel II auch stufenweise erfolgen. D.h. die einen Peptidrest der Formel Id bildenden Aminosäurereste können auch einzeln oder in Form von kleineren Peptidbruchstücken nach der oben beschriebenen Methode eingeführt werden, indem man z.B. eine Säureverbindung der Formel IV oder in ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer der Aminverbindung der Formel II entsprechenden Aminosäureverbindung oder einem Derivat davon oder mit einer der Aminverbindung der Formel II entsprechenden kleineren Peptidverbindung oder mit einem Derivat davon umsetzt und eine so erhältliche Amidverbindung oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer weiteren, der Aminverbindung der Formel II entsprechenden Aminosäureverbindung oder einem Derivat davon oder mit einem weiteren, der Aminverbindung der Formel II entsprechenden kleineren Derivat davon umsetzt.

Wie erwähnt, wird die Reaktion einer Säureverbindung der Formel IV oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit einer Aminverbindung der Formel II oder mit einem Derivat davon in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man, wenn notwendig oder erwünscht, in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines entsprechenden basischen Mittels, z.B. einer organischen Base, wie eines Triniederalkylamins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyl--äthyl-amin, oder einer aromatischen oder heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, oder eines Gemisches von basischen Mitteln, üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 120°C, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss (gegebenenfalls unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre arbeitet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt und können in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in situ, hergestellt werden. So kann man z.B. eine Aminverbindung der Formel II in Form eines Säureadditionssalzes, wie eines Hydrohalogenids, z.B. Hydrochlorids, einsetzen und daraus in Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels, z.B. einer anorganischen Metallbase oder einer organischen Base, wie eines geeigneten Amins, z.B. Triniederalkylamin, wie Triäthylamin oder Di-isopropyl-äthylamin, die freie Aminverbindung der Formel II freisetzen.

Die neuen Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

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oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

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oder mit einem Salz davon kondensiert, wobei einer der Reste Yj und Y2 eine primäre Aminogruppe und der andere ein Halogenatom mit der Atomnummer 17 bis 53 bedeutet, und worin gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, und, wenn notwendig oder erwünscht, die zusätzlichen Massnahmen durchführt.

Ein Halogenatom der Atomnummer 17 bis 53 ist insbesondere Jod.

Die Kondensation von Verbindungen der Formeln IX und X erfolgt in üblicher, insbesondere in der für analoge nucleophile Substitutionen bekannten Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Kupfer oder einer Verbindung des einwertigen Kupfers, z.B. mit Kupfer-I-oxid, Kupfer-I-chlo-rid, Kupfer-I-bromid oder Kupfer-I-jodid, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, vorzugsweise von Kaliumcarbonat, oder indem man eine Carbonsäure der Formel IX, in der R8 für Hydroxy steht oder Carboxy enthält, in Form eines Alkalimetallsalzes, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz, einsetzt. Erforderlichenfalls erhitzt man trocken oder vorzugsweise in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel, wie Amylalkohol, Diäthy-lenglykolmonomethyläther oder vor allem Dimethylform-amid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, auf etwa 80 bis 200°, vor allem auf 100-180°C, z.B. auf Siedetemperatur.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel IX können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Säure der Formel worin eine Aminogruppe Y1 gegebenenfalls in geschützter, z.B. in acetylierter Form vorliegen kann, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Aminoverbindung der Formel H-N(R7)-R5(R6)-C(=0)-R8 (II), in der funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen können, oder einem Derivat davon kondensiert, wobei man die obengenannten, in der Peptidchemie üblichen Methoden anwendet. Die Säuren der Formel XI können beispielsweise erhalten werden, indem man in üblicher Weise den entsprechenden o-Y^BenzylalkohoI, z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid, halogeniert, das so erhältliche o-Yr Benzylhalogenid mit Kaliumcyanid in das entsprechende o-Yj-Phenylacetonitril überführt und dieses, z.B. mit Schwefelsäure oder Natronlauge, hydrolysiert. Aus der so erhältlichen Säure können in üblicher Weise gewünschtenfalls deren funktionelle Derivate hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel X sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Falls in verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der

Formel I funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen, so können solche Gruppen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. So kann man sie hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladium- oder Platinkatalysators, oder durch. Solvolyse, wie z.B. saure Hydrolyse, entfernen.

Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I überführt werden. So kann man in Verbindungen der Formel I gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppen der Formel -C(=0)-R8 (Ia) und/oder entsprechende Gruppen als Substituenten des Restes R5 in andere Gruppen der Formel Ia bzw. andere gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppen umwandeln. So kann man z.B. eine veresterte Carboxylgruppe mittels Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alko-holyse z.B. in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxids, oder eine geeignete veresterte Carboxylgruppe, wie Benzyloxycar-bonyl, mittels Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, in eine freie Carboxylgruppe umwandeln.

Ferner kann man eine freie Carboxylgruppe nach einem der üblichen Veresterungsverfahren, wie Behandeln der freien Säure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, oder eines dehydratisierenden Mittels, wie N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Behandeln eines Salzes, wie eines Metall- oder Ammoniumsalzes der freien Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie eines entsprechenden Halogenids, Behandeln eines Säure-halogenids mit einem geeigneten Alkoholat, z.B. einem Alkalimetallalkoholat, Behandeln mit einer geeigneten Diazo-verbindung oder irgendeinem anderen geeigneten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxylgruppe, oder nach einem der üblichen Amidierungsverfahren, z.B. einem der obgenannten, wie durch Behandeln eines Säurehalogenids, z.B. -chlorids, mit Ammoniak oder einem Amin oder durch Dehydratisieren des Ammoniumsalzes einer Säure in eine amidierte Carboxylgruppe überführen. Ferner kann man letztere auch aus einer veresterten Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln der entsprechenden Esterverbindung mit Ammoniak oder einem Amin, bilden.

Ferner kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe diese durch Umesterung, z.B. durch Behandeln eines Esters mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, z.B. eines entsprechenden Metallalkoholats, in eine andere veresterte Carboxylgruppe umwandeln.

Sodann ist es in an sich bekannter Weise möglich durch Oxidation, z.B. mit Sauerstoff oder Jod, eine Verbindung der Formel I, worin der Rest der Formel -R5(R6)- (Ib) eine Mercaptogruppe enthält, in eine solche überzuführen, in welcher die Gruppe der Formel R5(R6)- (Ib) eine S'-substi-tuierte Dithiogruppe enthält, wobei der Substituent der Rest der über die Gruppe der Formel -R5(R6)- (Ib) gebundene Rest einer Verbindung der Formel I ist.

Die obigen Reaktionen werden in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, falls notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss und/

oder einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So kann man Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe in Form ihrer Salze mit Basen erhalten; diese können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen der freien Säure

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mit einem entsprechenden basischen Mittel, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat, -hydrogen-carbonat, -amid oder -hydrid oder einem geeigneten Alkali-metall-niederalkanolat, oder mit Ammoniak oder einem Amin in ein Salz, vor allem in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden. Aus entsprechenden Salzen lassen sich freie Säuren der Formel I in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln freisetzen. Verbindunggen der Formel I mit basischem Charakter kann man gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten. Letztere lassen sich durch Umsetzen einer freien basischen Verbindung der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, insbesondere solchen, die zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, in Salze umwandeln. Erhaltene Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, z.B. Alkali-metallhydroxiden oder basischen Ionenaustauscher, in die freien Basen übergeführt werden. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, die sowohl eine saure, wie eine basische salzbildende Gruppe aufweisen, kann man z.B. durch Ausfällen beim isoelektrischen Punkt erhalten.

Diese und andere Salze können zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese Isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweck-gemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden Stereoisomeren, reinen Isomere aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Vorteilhafterweise isoliert man das wirksamere der Isomeren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahren, nach dem man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie ihrer Salze und/oder in Form von Isomerengemischen oder reinen Isomeren einsetzt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dra-gée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cel-lulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Tragakant, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcel-lulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylen-glykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylengly-col und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcel-lulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûber-zügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffe beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Para-finöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/ oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antiphlogistika, sowie als Analgetika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt vom Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht und Alter und vom individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Durchschnittlich wird

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einem Warmblüter von etwa 70 kg Körpergewicht eine Tagesdosis von etwa 50 bis etwa 200 mg, vorzugsweise von etwa 75 bis etwa 150 mg Wirkstoff verabreicht.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die obenbeschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 50,5 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phe-nylessigsäure-4-nitrophenylester (Smp. 105-106°) und 21,1 g L-Glutaminäthylester in 400 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 24,5 ml Triäthylamin versetzt. Anschliessend wird die Lösung fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 1000 ml Essigsäureäthylester verdünnt. Die organische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml 2-n. wässriger Natriumcarbo-natlösung und mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 1000 g Silicagel. Die Fraktionen 1-7, eluiert mit je 600 ml Methylenchlorid, enthalten Ausgangsmaterial. Die Fraktionen 8-12, eluiert mit je 600 ml eines 3:1-Gemisches von Methylenchlorid und Methanol, werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol und erhält so den. L-(—)-N-{[2--(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminäthyl-ester, Smp. 178-181°, [a]D = -13 ± 1° (c = 1,0 in Methanol).

In analoger Weise kann man DL-N-{[2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-glutaminäthylester herstellen, der nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode zu Säure verseift werden kann.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 9,1 g L-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminäthylester in 800 ml Äthanol lässt man während 30 Minuten bei 55-60° 20 ml 1-n, wässrige Natriumhydroxidlösung zutropfen. Dann lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und 24 Stunden stehen. Das auskristallisierte Natriumsalz des L-(—)-N--{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-glutamins wird abfiltriert, Smp. 174-178°, [a]D = + 5 ± 1° (c ± 1,0 in Wasser).

Beispiel 3

Eine Suspension von 20,9 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)--phenylessigsäure-4-nitrophenylester und 10,8 g des Hydrochlorids der DL-Phenylalaninmethylesters in 125 ml Chloroform wird unter Rühren mit 11,0 ml Triäthylamin versetzt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 150 ml Essigsäureäthylester und wäscht zweimal mit je 50 ml 2-n. Salzsäure, zweimal mit 50 ml einer 2-n. wässrigen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit 50 ml Wasser. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 250 g Silicagel chromatographiert. Die Fraktionen 3-16, eluiert mit je 300 ml Methylenchlorid, enthalten den reinen DL-N-{[2--(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-phenylalaninme-thylester; sie werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol, Smp. 148-150°.

In analoger Weise erhält man N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl--amino)-phenyl]-acetyl}-glycinäthylester, Smp. 161-162°

(nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester), ausgehend von 16,6 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-4-

-nitrophenylester und 7,6 g Hydrochlorid des Glycinäthyl-esters.

Beispiel 4

5 Eine Lösung von 4,4 g DL-N-{[2,6-Dichlorphenyl--amino)-phenyl]-acetyl}-phenylalaninmethylester in 250 ml Methanol wird auf 50° erwärmt und tropfenweise unter Rühren mit 12 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Lösung wird während 2 Stunden bei 50° gelo rührt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 300 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 100 ml Diäthyläther extrahiert und bei 0° mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird mit 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. 15 Man wäscht die organische Phase mit 30 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 96 ml einer 0,1-n.wässrigen Natriumhydroxidlösung. Die klare wässrige Lösung (pH 7,0) wird am Hochvakuum lyo-2o philisiert, wobei das Natriumsalz des DL-N-{ [2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)phenyl]-acetyl}-phenylalanins als weisse Kristalle erhalten wird.

Beispiel 5

25 Eine Suspension von 10,0 g N-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl--amino)-phenyl]-acetyl}-glycinäthylester in 100 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,55 g Kaliumhydroxid in 20 ml Äthanol versetzt. Anschliessend wird die Suspension eine Stunde bei Raumtem-3o peratur gerührt und die nun klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 100 ml Wasser, wäscht die Lösung mit 40 ml Diäthyläther und stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit 500 ml Essigsäureäthyl-35 ester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 50 ml einer 0,5-n. wässrigen Natriumhydrogencarbonatlö-sung extrahiert. Die wässrig-alkalischen Extrakte werden vereinigt und mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in 200 ml Essigsäureäthylester gelöst; 4o die Lösung wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]--acetyl}-glycin auskristallisiert, Smp. 200-201°.

45 Beispiel 6

Eine Lösung von 25,0 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenylessigsäure-4-nitrophenylester und 9,4 g des Hydrochlorids des L-Serinmethylesters in 125 ml Pyridin und 15,5 ml Diisopropyl-äthyl-amin wird eine Stunde bei Raum-50 temperatur gerührt und auf ein Gemisch von Eis- und 2-n. Salzsäure gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit 400 ml Essigsäureäthylester extrahiert; die organische Phase wird dreimal mit je 40 ml 1-n. einer wässrigen Ka-liumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit 50 ml Was-55 ser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther; der L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl--amino)-phenyl]-acetyl}-serinmethylester schmilzt bei 159-6o 161°; [«]D = + 26° ± 1° (c = 0,78 in Chloroform).

Beispiel 7

Eine Lösung von 15,0 g L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphe-nyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serinmethylester in 1500 ml Ätha-65 noi versetzt man bei Raumtemperatur unter Rühren in 150 ml 2-n. wässriger Natriumhydroxidlösung. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den

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Rückstand löst man in 700 ml Wasser; die wässrige Phase wird durch eine Schicht eines Diatomeenerdepräparats (Hyflo) filtriert und das Filtrat zweimal mit 100 ml Diäthyl-äther gewaschen, auf 0° abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und bei 50° unter 11 mm Hg getrocknet. Das L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serin schmilzt unter Zersetzung bei 190-200°.

Zur Umwandlung in das entsprechende Natriumsalz werden 14,0 g der obigen Säure in 200 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren setzt man 36,1 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung zu und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur, wobei sich eine klare Lösung bildet. Anschliessend wird diese unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 300 ml Äthanol; die äthanolische Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt. Man verdünnt mit 50 ml Diäthyläther und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das so erhältliche Natriumsalz des L-(+)-N-{[2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serins schmilzt bei 175-190° (mit Zersetzen); [«]„ = + 11° ± 1° (c = 1,18 in Wasser).

Beispiel 8

Eine Lösung von 20,0 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenyIessigsäure-4-nitrophenylester und 9,47 g Hydrochlo-rid des L-Asparaginsäuredimethylester in 100 ml Pyridin wird mit 12,4 ml Diisopropyl-äthyl-amin versetzt und während 2% Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Mischung auf ein Gemisch von 2-n. Salzsäure und Eis aus. Das ausgeschiedene öl wird mit 400 ml Chloroform extrahiert; man wäscht die Chloroformlösung mit 100 ml 2-n. Salzsäure, dreimal mit je 40 ml einer 2-n. wässrigen Natriumcarbonatlösung und 50 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den öligen Rückstand löst man in Essig-säureäthylester. Nach Zusatz von Diäthyläther kristallisiert der L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyI]-acetyI}--asparaginsäuredimethylester aus. Man filtriert ab und trocknet die weissen Kristalle unter vermindertem Druck, Smp. 135-136°; [a]D = + 58° ± 1° (c = 1,07 in Chloroform).

Beispiel 9

Eine Lösung von 12,0 g L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphe-nyl-amino)-phenyl] -acetyl}-asparaginsäuredimethylester in 3000 ml Äthanol wird mit 150 ml einer 2-n. wässrigen Na-triumhydroxidlösung versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene weisse Suspension wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 500 ml Wasser und stellt die wässrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure sauer. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter 0,01 mm.Hg getrocknet. Die L-+)--N-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-asparagin-säure schmilzt bei 169-171°; [a]D = — 21 ± 1° (c = 0,54 in Äthanol).

Zur Herstellung des Natriumsalzes löst man 10,7 g der obigen Säure in 250 ml Äthanol. Die Lösung wird tropfenweise mit 26 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, wobei weisse Kristalle ausfallen. Die Suspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und unter 0,1 mm.Hg getrocknet. Das Mononatrium-salz der L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]--acetyl}-asparaginsäure schmilzt bei 150-152° (unter Zersetzung); [ä]d = + 45 ± 1° (c = 1,03 in Wasser).

Beispiel 10

Eine Lösung von 33,4 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nylessigsäure-4-nitrophenylester und 16,96 g des Hydrochlorids des D-Glutaminsäuredimethylester in 320 ml Chloroform wird mit 27,0 ml Diisopropyl-äthyl-amin versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung zweimal mit je 50 ml 2-n. Salzsäure, zweimal mit je 50 ml einer 2-n. wässrigen Natriumcarbonatlösung und 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit 50 ml kaltem Diäthyläther und filtriert die gebildeten Kristalle ab. Diese werden aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Methylenchlorid umkristallisiert. Der D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenyl]-acetyl}-glutaminsäuredimethylester schmilzt bei 118-120°; [a]D = - 17 =b 1° (c = 0,53 in Chloroform).

In analoger Weise erhält man: L-(+)-N-{[2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäuredibenzyl-ester, Smp. 74-76° nach Umkristallisieren aus Diäthyläther [a]D = + 4° ± 1° (c = 0,53 in Chloroform), ausgehend von 4,17 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-4--nitrophenylester und 3,63 g des Hydrochlorids des L-Glut-aminsäuredibenzylesters.

Beispiel 11

Eine Suspension von 10,0 g D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäuredimethylester in 1000 ml Äthanol wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei Lösung eintritt. Dann setzt man unter Rühren 125 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung tropfenweise bei Raumtemperatur zu, lässt die Lösung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt sie unter vermindertem Druck bei 20° zur Trockne ein. Man löst den öligen Rückstand in 500 ml Wasser und stellt die klare wässerige Lösung bei 0° mit 2-n. Salzsäure sauer. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 40 ml Wasser gewaschen und unter 0,01 mm.Hg bei Raumtemperatur getrocknet; die D--(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glut-aminsäure schmilzt bei 95-137° (mit langem Sintern); [a]D = — 30 ± 1° (c = 0,50 in Äthanol).

Zur Herstellung des Mononatriumsalzes der obigen Säure löst man 8,43 g D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nyl]-acetyl}-glutaminsäure in 150 ml Äthanol und versetzt die Lösung unter Rühren tropfenweise mit 19,82 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung. Nach 10-minütigem Rühren kristallisiert das Natriumsalz aus der Lösung aus. Die Suspension wird filtriert; der kristalline Filterrückstand wird mit kaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Mononatriumsalz der D-(—)-N--{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutamin-säure schmilzt bei 170-185° (unter Sintern); [a]D = — 43 =fc 1° (c = 0,97 in Wasser).

Beispiel 12

Eine Lösung von 14,0 g L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphe-nyl-amino)-phenyl] -acetyl}-glutaminsäuredibenzylester in 300 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 1,4 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator (5%) bei 10-15° während drei Stunden hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck bei 25° auf ein Volumen von etwa 30 ml ein. Nach Zusatz von 150 ml Diäthyläther kristallisiert die L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl--amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäure aus. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie unter 0,1 mm.Hg bei 25°, Smp. 138-141°; [a]D = + 29 ± 1° (c = 0,61 in Äthanol).

Das Mononatriumsalz der obigen Säure kann man herstellen, indem man eine Lösung von 8,5 g L-(+)-N-{[2-(2,6--Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-glutaminsäure in

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100 ml Äthanol tropfenweise unter Rühren mit 16,57 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt; die erhaltene Suspension wird auf 0° gekühlt und filtriert. Das kristalline Mononatriumsalz der L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäure schmilzt bei 180-185°; [«]D = + 42° + 1° (c = 1,0 in Wasser).

Beispiel 13

Eine Lösung von 4,2 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nylessigsäure-4-nitrophenylester und 3,6 g L-Leucyl-L-serin--methylester-hydrochlorid in 30 ml Dimethylformamid wird mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann säuert man mit 1-n. Salzsäure bis pH = 5 an und verteilt zwischen Chloroform und Wasser. Die organische Phase wird nach Waschen mit Wasser getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petrol-äther erhält man den U-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nyl]-acetyl}-L-leucyl-L-serin-methylester in farblosen Kristallen, Smp. 216-218°: [a]D = - 30° (c = 0,635 in Chloroform).

Beispiel 14

Eine Mischung von 1,45 g L-Cysteinund 4,17 g 2-(2,6--Dichlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-4-nitrophenylester ir 40 ml Dimethylacetamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,67 ml Triäthylamin versetzt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert die Reaktionslösung mit 1-n Salzsäure an und dampft unter vermindertem Druck zu einem sirup-artigen Rückstand ein und verteilt diesen zwischen Chloroform und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen; man stellt ihren pH-Wert mit Triäthylamin auf etwa 5 ein, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in Chloroform durch 300 g Silikagel (Merck) filtriert. Die schnellen Begleitprodukte werden auf diese Weise abgetrennt; das L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--cystein wird durch Elution mit einem 9:1-Gemisch von Chloroform und Äthanol erhalten. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser fällt das Produkt in Form von farblosen Kristallen an; [a]D = + 37° (c = 0,97 in Methanol).

Beispiel 15

Durch Luftoxidation einer Lösung von L-(+)-N-{[2-(2,6--Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-cystein in Dichlor-äthan bei 30-40° erhält man das L-(—)-Bis-N-{ [2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-cystin neben Ausgangsmaterial. Durch Kristallisieren aus Diäthyläther erhält man die reine Verbindung mit Smp. 178-181°. [a]D = — 52° (c = 0,93 in Methanol).

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 3,9 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenylessigsäure-p-nitrophenylester und 2,6 g D-Alanyl-D--glutaminsäure-a-amid-Y-tert.-butylester-hydrochlorid in 20 ml N,N-Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur 1,4 ml Triäthylamin hinzu und lässt 15 Stunden rühren.

Dann dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mehrmals mit Äther und saugt die farblosen Kristalle ab. Dieses Kristallisat wird mit 0,2n Salzsäure verrieben, abgesaugt und zunächst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Dann kristallisiert man aus Methanol-Wasser um. Man erhält den N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--D-alanyl-D-glutaminsäure-a-amid-Y-tert.-butylester in Form farbloser Kristalle vom Smp. 230-235°; [a]B = + 10° (c = 1,0 in Chloroform).

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 3 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenylessigsäure-p-nitrophenylester und 3 g L-ß-Tert.-bu-tyl-asparaginyl-L-phenylalanyl-methylester-hydrochlorid in 15 ml Chloroform gibt man 2 ml Triäthylamin hinzu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt mit Äther auf und filtriert das Ungelöste ab. Das Äther-Filtrat wird mehrmals mit 10%iger Sodalösung ausgeschüttelt, bis die Ätherphase nicht mehr gelb gefärbt ist, dann wäscht man mit Wasser, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Die so erhaltenen Kristalle werden in Chloroform über 100 g Kieselgel filtriert, um lipophile Verunreinigungen zu entfernen. Nach Eindampfen der die gewünschte Substanz enthaltenden, durch Dünnschichtchromatographie (RP etwa 0,5 in Chloroform), identifiziert im UV-Licht sowie durch Besprühen mit Schwefelsäure und Erwärmen ermittelten Fraktionen erhält man den N-{[2--(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-L-ß-tert.-butyl--asparaginyl-L-phenylalanyl-methylester in Form farbloser Kristalle vom Smp. 61-65°; [a]D = + 24° (c = 1,0 in Chloroform).

Beispiel 18

Eine Mischung von 20,0 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenylessigsäure-4-nitrophenylester und 9,47 g des Hydrochlorids des D-Asparaginsäuredimethylesters in 9,4 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 100 ml Pyridin wird 1% Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene gelbe Lösung wird unter Rühren auf Eis gegossen und die Suspension mit 2n-Salzsäure auf pH 6,0 gestellt. Das ausgeschiedene Öl wird mit 200 ml Chloroform extrahiert. Man wäscht die Chloroformlösung mit 20 ml 2n-Salzsäure, zweimal mit je 20 ml Wasser, zweimal mit je 200 ml 2n-Natriumcarbonatlösung und 50 ml Wasser. Hierauf wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Äther. Der D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--asparaginsäuredimethylester schmilzt bei 134-136°; [a]D = — 60° dz 1 ° (c = 0,5 in Chloroform).

In analoger Weise erhält man: D-(—)-N-{[2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serinmethylester, Smp. 161-163° nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; [a]D =— 25° dz 1° (c = 1,0 in Chloroform), ausgehend von 4,17 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-4--nitrophenylester und 1,55 g Hydrochlorid des D-Serinme-thylester, und D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nyl]-acetyl}-methioninmethylesters, Smp. 135-137° nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther; [a]D = — 39° zfc 1° (c = 1,0 in Chloroform), ausgehend von 4,17 g 2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-4-nitrophenylester und 2,0 g D-Methioninmethylester.

Beispiel 19

Eine Lösung von 10,7 g D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphe-nyl-amino)-phenyl] -acetyl}-asparaginsäuredimethylester in 3 1 Äthanol wird mit 250 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck bei 20-25° zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 400 ml Wasser. Man extrahiert die klare, bläuliche Lösung mit 50 ml Äther und stellt sie bei 0° mit konzentrierter Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene öl kristallisiert beim Stehenlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser

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gewaschen und unter 0,1 Torr bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die D-(— )-N-{[2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-asparaginsäure schmilzt bei 170-176°. [a]D = - 23° dz 1° (c = 0,5 in Äthanol).

Zur Herstellung des Natriumsalzes löst man 9,2 g der obigen Säure in 100 ml Äthanol. Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise bei 0-5° mit 22,3 ml n-Natronlauge versetzt. Nach beendetem Zutropfen (20 Minuten) werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 50 ml Äther nachgewaschen und unter 0,1 Torr bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd 20 Stunden getrocknet. Das D-(—)-N--{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-asparagin-säure-natriumsalz-monohydrat schmilzt bei 153-155°. [a]D =

— 46° dz 1° (c = 1,0 in Wasser).

In analoger Weise erhält man D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-methonin, Smp. 146-152°.

Beispiel 20

Eine Lösung von 4,17 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenylessigsäure-4-nitrophenylester in 50 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,47 g D-Glutamin-säure versetzt. Dann wird eine Mischimg von 50 ml Pyridin und 1,7 ml Diisopropyl-äthylamin tropfenweise zugegeben. Man rührt die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf Eis. Die Suspension wird mit konzentrierter Salzsäure sauergestellt und das ausgeschiedene Öl dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden bei 5° viermal mit je 80 ml 2n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Na-triumcarbonatlösungen wurden bei 0° mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die entstandene Suspension wird zweimal mit je 60 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Diese beiden Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Den Rückstand, gelbliche Kristalle, chromatographiert man an Silicagel. Man eluiert zunächst mit Äther einen Vorlauf und mit Methanol die Hauptfraktion. Die methanolischen Eluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 10 ml 2n-Natriumcarbonatlösung, säuert mit 2n-Salzsäure an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die D-(—)-N-{[2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäure, gelbliche Kristalle, schmilzt bei 95-137° unter Zersetzung. [a]D =

— 30 dz 1° (c = 0,5 in Äthanol).

Beispiel 21

In analoger Weise wie in Beispiel 1-15 beschrieben kann man folgende Verbindungen erhalten:

L-Na-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--lysinmethylester, den man durch Behandeln von 2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-4-nitrophenylester mit L-Ne-4-MethoxybenzyloxycarbonyI-lysinmethylester-hydro-chlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Diisopropyl-äthyl-amin, und Abspalten der 4-Methoxybenzyloxycar-bonylgruppe durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhalten kann;

L-Na-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-lysin und das Natriumsalz davon, die man durch Solvolyse des L-Na-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-lysin-methylesters mit einem wässrigen oder alkoholischen Alkali-metallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, erhalten kann, wobei die freie Säure aus einem Alkalimetallsalz z.B. durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, und das Natriumsalz aus der freien Säure, z.B. durch Behandeln mit Natriumhydroxid erhalten werden kann;

L-Ns-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--lysin-methylester, den man durch Behandeln von 2-(2,6-Di-chlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-4-nitrophenylester mit L-Na-4-Methoxybenzyloxycarbonyl-lysinmethylester-hydro-chlorid in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Diisopropy! äthylamin, und Abspalten der 4-Methoxybenzyloxycarbonyl gruppe durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhalten kann;

L-Ns-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--lysin und das Natriumsalz davon, die man durch Solvolyse des L-Ne-{ [2-(2,6-DichlorphenyI-amino)-phenyl] -acetyl}--lysinmethylesters mit einem wässrigen oder alkoholischen Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, erhalten kann, wobei die freie Säure aus einem Alkalimetallsalz z.B. durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, und das Natriumsalz aus der freien Säure z.B. durch. Behandeln mit Natriumhydroxid erhalten werden kann:

N-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-L--asparagyl-L-phenylalanin;

N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-L--alanyl-D-glutaminsäure-a-amid;

N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-L--seryl-L-threonin-methylester;

N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-L--isoleucyl-L-glycin-methylester; und

N-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-L--methionyl-L-leucyl-L-phenylalanin.

Beispiel 22

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-21 beschrieben kann man ferner herstellen:

D-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-pro-lin und dessen Natriumsalz,

D-N°-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}--lysin sowie dessen Natriumsalz und Hydrochlorid,

D-Na-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--arginin sowie dessen Natriumsalz und Hydrochlorid,

D-Na-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--glutamin und dessen Natriumsalz,

D-Na-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--phenylglycinmethylester und

D-Na-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}--prenylglycin sowie dessen Natriumsalz.

Beispiel 23

Eine Lösung von 38,5 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenylessigsäure-4-nitrophenylester und 16,8 g D-Glutamin-äthylester in 277 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 23,9 g N,N-Diisopropyl-äthyl-amin versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 90 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff gerührt. Anschliessend wird die Lösung auf 1000 ml Eiswasser gegossen und mit konzentrierter kalter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Man extrahiert mit 3000 ml Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthylesterphase nacheinander mit 400 ml Wasser, zweimal mit je 300 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und viermal mit je 300 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ml Diäthyläther suspendiert und abfiltriert. Die Kristalle werden nochmals in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und erneut abfiltriert. Man erhält so den D-(+)-N- [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl-glut-aminäthylester, Smp. 180-185°; [a]D = + 11 ± 1° (c = 1,08 in Methanol). Aus dem Diäthyläther- sowie Methylenchloridmutterlaugen kann auf folgende Weise zusätzliches reines Produkt gewonnen werden: Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 700 ml Methylenchlorid. Die Me5

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thylenchloridlösung wird auf eine Trennsäure, enthaltend 400 g Kieselgel, aufgetragen. Die Fraktionen 1-10, eluiert mit je 300 ml Methylenchlorid, enthalten Verunreinigungen. Die Fraktionen 11-13, eluiert mit je 300 ml Methylenchlo-rid-Diäthyläther (3:1), werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockne eingedampft. Den Rückstand suspendiert man in 60 ml Äther und filtriert ab. Man erhält so zusätzlichen D-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-ami-no)-phenyl]-acetyl}-glutaminäthylester, Smp. 181-185°; [a]D = + 11 ± 1° (c = 1,0 in Chloroform).

Beispiel 24

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 21,6 g D-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphe-nyl-amino)-phenyl]-acetyl}-glutaminäthylester das Natriumsalz des D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlor-amino)-phenyl]-acetyl}--glutamins, Smp. 198-201° (aus Äthanol), [a]D = — 3 ± 1° (c = 1,0 in Wasser).

Beispiel 25

In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man ausgehend von 41,7 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nylessigsäure-4-nitrophenylester und 15,6 g D-Serin-me-thylester-hydrochlorid D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-ami-no)-phenyl]-acetyl}-serinmethylester, Smp. 161-162° (aus Essigsäureäthylester), [a]D = — 25 ± 1° (l,0%ige Lösung in Chloroform);

ausgehend von 25,0 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nylessigsäure-4-nitrophenylester und 12,0 g D-Methionin-methylester-hydrochlorid D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl--amino)-phenyl]-acetyl}-methioninmethylester, Smp. 134-135° (aus Essigsäureäthylester), [a]D = — 40 ± 1° (c = 1,0 in Chloroform) und ausgehend von 20,9 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-nylessigsäure-4-nitrophenylester und 10,1 g D-Phenyl-glycin-methylester-hydrochlorid D-(—)-N-{2-(2,6-Dichlorphenyl--amino)-phenyl]-acetyl}-phenylglycinmethylester, Smp. 158-160° (aus Essigsäureäthylester), [a]D = — 109 ± 1° (c = 1,0 in Chloroform).

Beispiel 26

Eine Suspension von 30,4 g D-(—-)-N-{[2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-serinmethylester in 1000 ml Äthanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit 76,5 ml n-Natronlauge versetzt. Die entstandene Lösung wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 30 ml Ätha-noldiäthyläther (1:1) nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 30° auf ein Volumen von ca. 200 ml eingeengt und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Diese Kristallfraktion besteht aus reinem Natriumsalz des D-(—)--N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyi}-serins, Smp. 200-205°; [a]D = - 17 ± 1° (c = 1,0 in Wasser).

Beispiel 27

Eine Suspension von 21,1 g D-(—)-N-{ [2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-methioninmethylester in 600 ml Methanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit 47,8 ml n-Natronlauge versetzt. Die Suspension wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese wird unter vermindertem Druck bei 30° eingedampft. Den Rückstand löst man in 40 ml Methanol. Nach Zusatz von Äther scheiden sich gelbe Kristalle aus. Sie werden abfiltriert, mit 20 ml Äther-Äthanol (9:1) nachgewaschen und anschliessend in 50 ml Diäthyläther--Methanol suspendiert, abfiltriert und 10 Stunden bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Natriumsalz des D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phe-

nyl]-acetyl}-methionins (Monohydrat) schmilzt bei 186-188°; [a]D - — 40 ± 1° (c = 1,0 in Wasser).

Beispiel 28

In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält . man ausgehend von 10,7 g D-(—)-N-{ fë-^ô-Dichlorphe-nyl-amino^phenylJ-acetyll-asparagmsâuredimethylester D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--asparaginsäure, Smp. 170-173°, [a]D = — 23 ± 1° (c = 0,5 in Äthanol), und aus 9,2 g derselben ihr Mononatriumsalz (als Monohydrat), Smp. 151-153°, [a]D — — 46 ± 1° (c = 0,5 in Wasser).

Beispiel 29

Analog wie in Beispiel 27 beschrieben erhält man das Natriumsalz des D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)--phenyl]-acetyl}-phenylglycin-monohydrats, Smp. 238-245° (nach Umkristallisieren aus Methanol-Diäthyläther); [a]D = — 8 ± 1° (c = 1,0 in Wasser), ausgehend von 19,65 g D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-phe-nylglycin-methylester.

Beispiel 30

Das Gemisch aus 0,75 g D-Penicillamin, 1,29 g N-Äthyl--diisopropylamin und 10 ml Pyridin wird mit der Lösung von 2,85 g 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenylessigsäure-p-nitro-phenylester in 10 ml Pyridin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wird am Hochvakuum abgedampft und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird nacheinander mit 2n-Sodalösung, n-Salz-säure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Gemischen aus Toluol und Essigsäureäthylester an Silicagel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden in Äther gelöst, klarfiltriert und mit Petroläther ausgefällt. Man erhält so das Dimere des D-N-{[2-(2,6-Dichlor-phenyl-amino)-phenyl]-acetyl}-penicillamins mit einem Zersetzungspunkt von 160°.

Beispiel 31

Tabletten enthaltend 25 mg des Natriumsalzes von L-(—)--N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutamin können z.B. wie folgt erhalten werden:

Zusammensetzung (für lO'OOO Tabletten)

Natriumsalz von L-(—)-N-{ [2-(2,6-Dichlor-

phenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutamin 250 g

Lactose 460 g

Maisstärke 450 g

Polyvinylpyrrolidon 20 g

Magnesiumstearat 10 g kolloidales Siliciumoxid 10 g

Wasser q.s.

Das Natriumsalz von L-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-pheny 1] -acetyl}-glutamin, die Lactose und 450 g der Meisstärke werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon befeuchtet. Das Gemisch wird granuliert und getrocknet, und mit dem Magnesiumstearat, dem kolloidalen Siliciumoxid und dem Rest der Maisstärke versetzt. Das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben, gemischt und zu Tabletten von 140 mg Gewicht (Durchmesser: 7 mm) verpresst.

Beispiel 32

In analoger Weise wie in Beispiel 31 beschrieben kann man ebenfalls Tabletten enthaltend 25 mg des Natriumsalzes von D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl)-amino-phenyl]--acetylj-glutaminsäure herstellen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

647228

16

Beispiel 33

In analoger Weise wie in Beispiel 31 beschrieben kann man ferner Tabletten enthaltend jeweils 25 mg einer anderen Zielverbindung gemäss einem der Beispiel 1-10 und 12-30 herstellen.

Beispiel 34

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man ausgehend von 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyles-sigsäure-4-nitrophenylester und L-glutaminsäuredimethylester den L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-acetyl}--glutaminsäuredimethylester, Smp. 119-124°.

Beispiel 35

Eine Mischung aus 4,33 g DL-N-[(o-Jodphenyl)-acetyl]--glutaminsäuredimethylester, 5,03 g 2,6-Dichloranilin, 1,62 g wasserfreies Kaliumkarbonat, 0,2 g Kupfer-I-jodid und 0,5 g aktiviertes Kupferpulver (nach Org. Synth. Vol. III, 339) in 60 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoffgas 70 Stunden auf 130-140° erhitzt, wobei das gebildete Wasser in einem mit Molekularsieb (4 Â) gefüllten Wasserabscheider gebunden wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 80° gekühlt und durch eine Schicht Hyflo filtriert. Man wäscht mit 45 ml heissem (70°) Toluol nach und engt das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50° ein. Den Rückstand chromatographiert man mit 250 g Silicagel. Die Fraktionen 1-12, eluiert mit je 100 ml Toluol, werden verworfen. Von den Fraktionen 13-20, eluiert mit Toluol-Acetylacetat (je 100 ml) werden die Fraktionen 18-20 vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und aus Äther kristallisiert. Der DL-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glut-aminsäuredimethylester schmilzt bei 116-118°.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden:

DL-N-[(o-Jodphenyl)-acetyl]-glutaminsäuredimethylester

Eine Suspension von 22,15 g des Hydrochlorids des DL-Glutaminsäuredimethylesters in 260 ml Äther wird mit 35,4 ml Diisopropyläthylamin versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend tropfenweise während 35 Minuten bei 20° mit einer Lösung von 29,25 g o-Jodphenylessigsäure-chlorid in 30 ml wasserfreiem Äther versetzt. Man rührt die Mischung während zwei Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert mit 100 ml Wasser, 100 ml 2n-Natriumkarbonatlösung und 100 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Äther. Der DL-N- [(o-Jodphenyl)-acetyl] -glutaminsäuredimethyl-ester schmilzt bei 67-70°.

o-Jod-phenylessigsäurechlorid

Eine Mischung von 30,0 g o-Jod-phenylessigsäure und

30 ml Thionylchlorid wird eine Stunde bei 40° unter Einleiten von Stickstoff gerührt. Das Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Benzol und dampft unter vermindertem Druck 5 nochmals zur Trockne ein. Das o-Jodphenylessigsäurechlorid liegt als trübes Öl vor und wird mit Vorteil sofort weiter umgesetzt

In analoger Weise kann man ferner herstellen:

DL-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-phe-io nyl-alaninmethylester, Fp. 148-150°;

N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glycin-äthylester, Fp. 161-162°;

L-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}--glutaminäthylester, Fp. 180-181°, [a]D = — 13° ± 1° 15 (c = 1,0 in Methanol);

L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}--serinmethylester, Fp. 159-160°, [a]D = + 26 d= 1° (c = 0,78 in Chloroform);

L-(+)-N- [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl] -acetyl-20 -asparaginsäuredimethylester, Fp. 135-136°, [a]D = + 58® ± 1° (c = 1,07 in Chloroform);

D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}--glutaminsäuredimethylester, Fp. 118-120°, [a]D = — 17° ± 1° (c = 0,53 in Chloroform); 25 L-(+)-N-[2-(2,6-DichIorphenylamino)-phenyl]-acetyl-glutaminsäuredibenzylester, Fp. 74-76°, [a]D = + 4° ± 1° (c = 0,53 in Chloroform);

N-{ [2-(2,5-Dichlorphenylamino)-phenyl] -acetyl}-L-leucyl--L-serin-methylester, Fp. 216-218°, [a]D = — 30° (c = 0,635 30 in Chloroform);

L-(+)-N-{ [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl] -acetyl}--cystein, [a]n = + 37° (c = 0,97 in Methanol);

L-(—)-Bis-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-ace-tyl}-cystein, Fp. 178-181°, [a]D = — 52° (c = 0,93 in 35 Methanol);

N- {[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl] -acetyl}-D-ala-nyl-D-glutaminsäure-a-amid-Y-tert.-butylester, Fp. 230-235°, [a]D = + 10° (c = 1,0 in Chloroform);

N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-L-ß-40 -tert.-butyl-asparaginyl-L-phenylalanyl-methylester, Fp. 61-65°, [a]D = +24° (c = 1,0 in Chloroform);

D-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl--glutaminäthylester, Fp. 180-185°, [a]D = +11° db 1° (c = 1,08 in Methanol);

45 D-(—)-N-{ [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl|--serinmethylester, Fp. 161-162° (aus Essigsäureäthylester), [a]D = — 25° db 1 (l,0%ige Lösung in Chloroform);

D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}--methioninmethylester, Fp. 134-135° (aus Essigsäureäthyl-50 ester), [a]D = — 40° d= 1° (c = 1,0 in Chloroform);

D-(—)-N-{ [2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl] -acetyl}--phenylglycinmethylester, Fp. 158-160° (aus Essigsäureäthylester), [a]D = — 109° db 1° (c = 1,0 in Chloroform).

Claims (15)

1. 647228
2. 2. Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1, worin Rj Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl und R2, R3 und R4 je Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 bedeuten, und worin R5 gegebenenfalls substituiertes, die Gruppe R6 enthaltendes Nieder-alkylen oder Niederalkyliden mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, das als Substituenten Hydroxy, Mercapto, Niederalkylthio mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Carb-oxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, Carbamoyl, Amino, Guanidino, gegebenenfalls Hydroxy enthaltendes Phenyl, Imidazolyl, Indolyl oder S'-substituiertes Dithio enthalten kann, wobei in einer S'-substituierten Dithiogruppe deren zweites Schwefelatom als Substituierten den über die Gruppierung der Formel -R5(R6)- (Ib) gebundenen Rest einer Verbindung der Formel I, worin Rj, R^, R3, R4, Rg, R6, R7 und R8 die gegebenen Bedeutungen haben, R6 und R, je Wasserstoff darstellen, die Gruppe der Formel -C(=0)-R8 (Ia) Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl bedeutet, wobei substituiertes Carbamoyl eine Gruppe der Formel -C(=0)-N(R7a)-R5a(R6a)-C(=0)-R8a darstellt, worin R5a, R6a, R,a und R8a die Bedeutungen wie Rs, Rg, R7 bzw. R8 haben, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Phenylessigsäureamidverbindungen der Formel

   ©
3. 3

   647228

   3. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 der Formel

   H,-C - NH - CH - C - R£ Rc an)

   15 worin Rj' Niederalkyl mit bis und mit
4. 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, R^ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 und R3' Wasserstoff darstellen, mit der Massgabe, dass R3' auch Nie-20 deralkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen in Stellung 3 sein kann, falls R/ eines der genannten Halogenatome und R2' Wasserstoff ist, oder mit der Massgabe, dass R3' auch Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 in 4-Stellung - sein kann, falls Rt' eines der genannten Halogenatome und 25 R2' Wasserstoff ist, R5' Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Niederalkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, Carbamoyl, Amino, Guanidino, gegebenenfalls Hydroxy enthaltendes 30 Phenyl, Imidazolyl, Indolyl oder S'-substituiertes Dithio, wobei in einer S'-substituierten Dithiogruppe deren zweites Schwefelatom als Substituenten den über die Gruppierung R5' gebundenen Rest einer Verbindung der Formel III enthält, worin R^, R2', R3', Rg' und R8' die gegebenen Bedeu-35 tungen haben, substituiertes Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und R8' für Hydroxy, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Amino steht, wobei substituiertes Amino einer Rest der Formel -NH-CH(R5a')-C(=0)-R8a' 40 (lila) bedeutet, worin R/' und R3a' die Bedeutungen von R5' bzw. Rs' haben, und wobei ein Rest der Formel -NH-CH(R5')-C(=0)-R3' (Illb) aus ein, zwei oder drei Aminosäureresten besteht, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften.

   45 4. Verbindungen gemäss Patentanspruch 1 der Formel III, worin Rj' und R2' je Chlor und Rs Wasserstoff, oder Rx' Chlor, IL,' Wasserstoff und R3' Methyl in 3-Stellung oder Chlor in 4-Stellung darstellen, Rg' für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Carboxyl, Nieder-50 alkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, Carbamoyl oder Phenyl substituiertes Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, und R8' Hydroxy, Niederalkoxy, Amino oder substituiertes Amino bedeutet, wobei substituiertes Amino einen Rest der Formel 55 -NH-CH(R5a')-C(=0)-R3' (lila) bedeutet, worin R5a' und R8a' die Bedeutungen von R5' bzw. R8' haben, und wobei ein Rest der Formel -NH-CH(Rä')-C(=0)-R8' (Illb) aus ein,

   zwei oder drei Aminosäureestern besteht, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften. 60 5. Verbindungen gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, worin zumindest die dem Rest der Formel -NOl^-RgtRg)-C(=0)- bzw. -NH-CH(R6')-C(=0)- entsprechende Aminosäure die D-Konfiguration aufweist.
5. *5 " C * *8

   R«.

   15

   N I

   R-

   O

   II

   c -

   r R,

   (I)

   (i)

   worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 bedeuten, und worin R5 für einen, die Gruppe R6 enthaltenden Rest aliphatischen Charakters steht, R6 Wasserstoff oder einen Rest aliphatischen Charakters und R7 Wasserstoff oder R6 und R7 zusammen einen zweiwertigen aliphatischen Rest bedeuten, und die Gruppe der Formel -C(=0)-Ra (Ia) eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe bedeutet, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   0

   II

   worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen 20 bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R^ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, und R4 Wasserstoff, Nieder-25 alkyl, Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 bedeuten, und worin R5 für einen, die Gruppe R6 enthaltenden Rest aliphatischen Charakters steht, R6 Wasserstoff oder einen Rest aliphatischen Charakters und R, Wasserstoff oder R6 und R7 zusammen einen zweiwertigen 30 aliphatischen Rest bedeuten, und die Gruppe der Formel -C(=0)-R8 (Ia) eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe bedeutet, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   35

   R" — o o

   » »

   'CH„ - C- N-R5-C-R,

   40

   CH2-C-OH

   y,
6. 6. D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-ace-65 tyl}-glutaminsäuredimethylester gemäss Patentanspruch 1.
7. 7. D-(—)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-ace-tyl} -gutaminsäure gemäss Patentanspruch 1 oder ein Salz davon.
8. 8

   (IX)

   oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

   45

   (IV)

   50

   (X)

   oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel

   O

   H — N — R, — C — R„

   (II)

   R, R«.

   oder einem Derivat davon umsetzt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, in einer verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung geschützte funktionelle Gruppe in die freien funktionellen Gruppen überführt, und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine veroder mit einem Salz davon kondensiert, wobei einer der 55 Reste Yj und Y2 ein Halogenatom mit der Atomnummer 17 bis 53 und der andere eine primäre Aminogruppe bedeutet, und worin gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, in der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung geschützte funktionelle Grup-60 pen in die freien funktionellen Gruppen überführt, und, wenn erwünscht, ein verfahrensgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

   8. D-(—)-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl] -acetyl}-asparaginsäure gemäss Patentanspruch 1 oder ein Salz davon.
9. 9. D-(—)-Na-{[2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-ace-tyl}-glutamin gemäss Patentanspruch 1 oder ein Salz davon.
10. 10

    N I

    Kn

    10. D-(+)-N-{ [2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)-phenyl]-ace-tyl}-glutaminäthylester gemäss Patentanspruch 1.

    10

    worin Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35, und R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bis einschliesslich Atomnummer 35 bedeuten, und worin R5 für einen die Gruppe R6 enthaltenden Rest aliphatischen Charakters steht, R6 Wasserstoff oder einen Rest aliphatischen Charakters und R7 Wasserstoff oder R6 und R7 zusammen einen zweiwertigen aliphatischen Rest bedeuten, und die Gruppe der Formel -C(=0)-R6 (Ia) eine gegebenenfalls veresterte oder amidier-te Carboxygruppe bedeutet, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften.
11. 11. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäureamid-verbindungen der Formel fahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure-amidverbindungen der Formel
14. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 65 Formel I, worin R8 Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer nach Patentanspruch 12 erhaltenen Verbindung aus einer veresterten oder amidierten Carboxygruppe Carboxy freisetzt.

    647228
15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rs Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer nach Patentanspruch 13 erhaltenen Verbindung aus einer veresterten oder amidierten Carboxygruppe Carboxy freisetzt.