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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prolinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine an die Aminogruppe einer Aminosäure gebundene Cyclopropancarbonyl-, Cyclohexancarbonyl- oder Adamantancarbonylgruppe darstellt und A den Rest von Glycin, Sarcosin oder einer a-D-Aminosäure darstellt, der eine a-Carbonylgruppe besitzt, die eine Thiolesterbindung mit dem Schwefelatom bildet, und von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon.
Ähnliche Verbindungen wie die durch Formel (I) dargestellten, z. B. jene, in denen R eine Benzoyl-, Acetyl-oder tert. Butyloxycarbonylgruppe und A eine L-a-Aminosäure ist, sind in der GB-PS Nr. 2, 050, 359 beschrieben. Die EP-A1 0009898 beschreibt Verbindungen, in denen R eine Benzoyl-, Acetyl-, tert. Butyloxycarbonyl-, Cyclopentancarbonylgruppe od. dgl. und A eine L-a-Aminosäure ist. Die EP-A1 0035383 beschreibt Verbindungen, in denen R eine Benzoylgruppe und A eine D-Phenylalanylgruppe ist. Die Verbindungen der Formel (I) wurden jedoch noch nirgends im Stand der Technik speziell beschrieben. Daher sind sie neue Verbindungen und sie sind wertvoll als Pharmazeutika, wie noch näher beschrieben wird.
Der in Formel (I) durch A dargestellte Aminosäurerest ist Glycin, Sarcosin oder ein a-D-Aminosäurerest. Beispiele für a-D-Aminosäuren umfassen neutrale, saure und basische Aminosäuren, oder aliphatische, aromatische, heterocyclische und alicyclische Aminosäuren wie D-Alanin, D-Leucin, D-Asparagin, D-Methionin, D-Glutamin, D-Phenylalanin, D-Tryptophan, D-Ornithin, D-Phenylglycin, D-Threonin, D-Glutaminsäure, D-Arginin, D-Cystein, D-Asparaginsäure, D-Histidin, D-Isoleucin, D-Prolin, D-Lysin, D-Serin, D-Tyrosin und D-Valin. Funktionelle Gruppen in diesen Aminosäuren, wie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylgruppen, können durch nied. Alkyl-, Benzyl- und nied. Alkanoylgruppen substituiert sein.
Bevorzugte Beispiele für A sind Glycin, Sarcosin, D-Alanin, D-Leucin, D-Methionin, D-Glutamin, D-Phenylalanin, D-Tryptophan und D-Phenylglycin.
Die Gruppe
EMI1.2
in der Strukturformel (I) hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so dass die Gruppe in der D-Form, der L-Form oder der DL-Form, d. h. als Gemisch der D- und L-Form, vorliegen kann. Die Herstellung von Verbindungen mit Gruppen in jeder dieser Formen liegt im Rahmen der Erfindung, und die D- und DL-Form werden wegen ihrer biologischen Wirksamkeit bevorzugt.
Der Prolinrest
EMI1.3
in Formel (I) kann in der D-Form, der L-Form oder der DL-Form vorliegen, und die Herstellung von Verbindungen mit Prolingruppen in jeder dieser Formen liegt im Rahmen der Erfindung, wobei die L-Form und die DL-Form wegen ihrer biologischen Wirksamkeit bevorzugt werden.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze der Prolinderivate der Formel (I) sind Salze
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mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, und Salze mit basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Calciumsalze und Lysinsalze sind bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R-A'-OH, (IV) worin A'den Rest von Glycin, Sarcosin oder einen gegebenenfalls geschützen a-D-Aminosäurerest darstellt und R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, oder ein reaktives Derivat davon, z.
B. ein aktiviertes Amid, ein Säurehalogenid, einen aktivierten Ester oder ein gemischtes Säureanhydrid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R'ein Waserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder ein reaktives Derivat davon in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen-50 und 20 C, vorzugsweise in Gegenwart eines Carbodiimids, umsetzt, allfällige Schutzgruppen aus dem Reaktionsprodukt entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
Wenn A in Formel (I) eine freie funktionelle Gruppe aufweist, die nicht an der Reaktion teilnehmen soll, wie eine Mercapto-, Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, ist die Verbindung der Formel (IV) ein Derivat, in dem solche Gruppen geschützt sein können.
Funktionelle Gruppen in A', die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, können durch Gruppen geschützt werden, die auf dem Gebiet der Peptidsynthese üblich sind und die leicht unter verhältnismässig milden Bedingungen entfernt werden können. Beispielsweise kann eine Mercaptogruppe durch eine Aralkylgruppe, wie Trityl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl, geschützt werden ; eine Hydroxylgruppe kann durch eine Benzylgruppe geschützt werden, eine Aminogruppe durch eine tert. Butyloxycarbonylgruppe und eine Carboxylgruppe durch eine tert. Butylgruppe. Diese Schutzgruppen können durch Behandeln mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff entfernt werden. Alternativ wird eine Carboxylgruppe durch eine nied. alkylsubstituierte Silylgruppe geschützt, die dann durch Behandeln mit Wasser entfernt wird.
Wenn R'in Formel (V) eine Carboxylschutzgruppe ist, kann diese eine tert. Butylgruppe oder eine nied. alkylsubstituierte Silylgruppe sein und durch Behandeln mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder Wasser entfernt werden.
In einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (IV) ist die an der Reaktion teilnehmende Carboxylgruppe aktiviert. Zur Aktivierung kann die Carboxylgruppe in jede beliebige, für Peptidsynthesen übliche Form gebracht werden, z. B. als aktivierte Amide, Säurehalogenide, aktivierte Ester und gemischte Säureanhydride eingesetzt werden, wobei aktivierte Ester mit N-Hydroxysuccinimid, gemische Säureanhydride mit Carbonsäuremonoestern und aktivierte Amide mit Carbonyldiimidazol bevorzugt sind. Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid können als Kondensationsmittel verwendet werden, um eine Amidbindung zwischen der Carboxylgruppe und der Iminogruppe zu bilden.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) oder deren reaktivem Derivat und der Verbindung der Formel (V) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Chloroform, Dichlormethan und
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Acetonitril durchgeführt. Gewöhnlich wird die Reaktion unter Kühlen oder bei Raumtemperatur (-50 bis 20 C) durchgeführt, vorzugsweise zwischen -30 und 10 C, wenn die Verbindung der
Formel (IV) in Form eines aktivierten Amids oder eines Säurehalogenids eingesetzt wird, und zwischen -10 und 10 C, wenn diese Verbindung in Form eines Säureanhydrids eingesetzt wird.
Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur, der umzusetzenden Verbindung und dem Lösungsmittel und liegt im allgemeinen zwischen 0, 5 und 48 h, vorzugsweise zwischen
1 und 6 h. Nach der Thiolesterbildungsreaktion werden allfällige Schutzgruppen aus dem Reaktions- produkt nach irgendeiner für die betreffenden Schutzgruppen bereits angegebenen Methoden entfernt werden.
Die Endverbindung kann nach irgendeiner bekannten Methode aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, z. B. durch verschiedene Arten der Chromatographie unter Verwen- dung von Silicagel, dextran-vernetzten Polymeren und porösen Polymeren, wie Styroldivinylbenzol oder Acrylsäureester. Ein geeignetes Entwicklungsmittel kann aus Chloroform, Äthylacetat, Metha- nol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Wasser und Acetonitril ausgewählt werden. Alternativ kann die Endverbindung erhalten werden, indem man das Reaktionsprodukt zuerst in Form eines organischen Salzes, wie das Dicyclohexylaminsalz, isoliert, das dann mit einer Säure, wie Chlorwas- serstoffsäure oder Kaliumhydrogensulfat, behandelt wird.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (1) hat eine Carboxylgruppe im Prolinteil, so dass sie zur Bildung von Salzen mit verschiedenen basischen Stoffen befähigt ist. Salze mit pharmazeutisch zulässigen basischen Stoffen sind besonders wichtig. Solche Salze können nach einer üblichen Methode, d. h. Behandeln dieser Carboxylgruppe mit einer äquimolaren Menge irgendeiner der oben aufgeführten Basen (z. B. Alkali-oder Erdalkalimetallbasen oder basischen Aminosäure) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Prolinderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze verhindern die Erzeugung von Angiotensin II aus Angiotensin I durch Hemmung der Wirksamkeit des angiotensin-umwandelnden Enzyms. Daher sind sie brauchbar für die Behandlung von durch Angiotensin II verursachtem Bluthochdruck und als Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formel (I) zur Hemmung des angiotensinumwandelnden Enzyms wurde gemessen.
(1) Methode
Ein angiotensinumwandelndes Enzym wurde aus einer Kaninchenlunge extrahiert. Eine 0, 111 M Borsäure-Na2CO.-Pufferlösung (PH 8, 3, 0, 6 ml), 0, 2 ml der gleichen Pufferlösung, enthaltend 25 mM Benzoylglycylhistidylleucin (Substrat), und 0, 1 ml der gleichen Pufferlösung, enthaltend 10 bis 10 M einer der Testverbindungen (13 Verbindungen der Formel I laut nachstehender Tabelle) wurden in Proberöhrchen gebracht und bei 370C 5 bis 10 min lang vorinkubiert.
Dann wurde in jedes Proberohr 0, 1 ml einer Lösung des Enzyms (Acetonpulver) zugesetzt und die Gemische wurden 30 min bei 37 C inkubiert. Das mit Hilfe des Enzyms erzeugte Benzoylglycin wurde mit Äthylacetat in Gegenwart von Chlorwaserstoffsäure extrahiert, und seine Menge wurde durch UV-Absorpiton bei 228 nm bestimmt. Es wurde die Aktivität des Enzyms in Gegenwart der Testverbindung relativ zu seiner Aktivität in Abwesenheit der Testverbindung (angenommen mit 100) bestimmt. Die Konzentration einer jeden Testverbindung, bei welcher die relative Aktivität des Enzyms 50% betrug, wurde als die Wirksamkeit der betreffenden Testverbindung zur Hemmung der Enzymaktivität angegeben und als 150 -Wert bezeichnet.
(2) Ergebnisse
EMI3.1
<tb>
<tb> Testverbindung <SEP> 150
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 3"10'7 <SEP>
<tb>
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EMI4.1
<tb>
<tb> Testverbindung <SEP> 150
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-7
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-7
<tb> Verbindung <SEP> Nr.
<SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 10 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-8
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 11 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 7 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 12 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10' <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 13 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10* <SEP>
<tb>
Verbindung Nr. 1: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin Verbindung Nr. 2 : N-[ 3- (N-Cyclopropancarbonyl-D-alanylthio) -2-D-methylpropanoyl] -L-prolin Verbindung Nr. 3 : N- z (N-Cyclohexancarbonylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl] -L-prolin Verbindung Nr. 4: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-N-methylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L- - prolin Verbindung Nr.5:
N-[3-(N-Cyclopropancarbonylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin Verbindung Nr. 6: N-[3-(N-Adamantancarbonylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
EMI4.2
lin Verbindung Nr. 10 : N- [3- (N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L- - prolin Verbindung Nr.11: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-methionylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-pro- lin
EMI4.3
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Endverbindungen dauert länger an als bei bekannten Verbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit, etwa 3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl-L-pro- lin (gebräuchlicherweise Captopril genannt), so dass die gewünschte Kontrolle des Blutdruckes durch seltenere tägliche Verabreichungen erzielt werden kann. Captopril und andere bekannte Verbindungen bewirken einen plötzlichen Abfall des Blutdruckes in der Anfangsphase der Verabreichung, und dadurch kann eine orthostatische hypotensive Asthenie entstehen [Lancet, Vol. l,
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Nr. 8, 115, 8. 557 (10.
März 1979) ] ; die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hingegen wirken in der Anfangsphase der Verabreichung nur schwach hypotensiv, und es besteht daher kaum eine Gefahr, dass sich eine orthostatische hypotensive Asthenie daraus entwickelt. Heilmittel, wie Captopril, die eine freie Mercaptogruppe aufweisen, verursachen verschiedene Nebenwirkungen, die der Mercaptogruppe zugeschrieben werden können. Um nur einige davon zu nennen, wurde von Störung des Geschmackssinnes, Erzeugung von Albumin im Harn, Agranulocytose und von Fieber begleiteten Hauterkrankungen berichtet [Lancet, VoLl, Nr. 8160, S. 150 (19. Jänner 1980), VoL2, Nr. 8186, S. 129 (19.
Juli 1980), und South African Medical Journal, Vol. 58, 172 zo Anderseits ist die Thiolesterbindung in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Hydrolyse in vivo nicht zugänglich, so dass die Bildung einer Mercaptogruppe höchst unwahrscheinlich ist. Daher besteht bei diesen neuen Verbindungen kaum eine Gefahr, dass sie die oben genannten, der Mercaptogruppe zugeschriebenen Nebenwirkungen hervorrufen könnten.
Die Prolinderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze können zu Präparaten für orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirup und Elixiere, oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichung formuliert werden.
Zu diesem Zweck können pharmazeutische Zubereitungen aus einer oder mehreren erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen als aktiver Bestandteil und pharmazeutisch zulässigen Adjuvantien, wie Exzipienten, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren und Geschmacksstoffen, hergestellt werden.
Die Tagesdosis der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen beträgt für Erwachsene 0, 5 bis 2 g, vorzugsweise ungefähr 1 bis 500 mg, für orale Verabreichung und 0, 1 bis 600 mg, vorzugsweise ungefähr 0, 3 bis 300 mg, für parenterale Verabreichung.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird nun an Hand der folgenden Beispiele näher beschrieben, ohne dass die Erfindung auf diese beschränkt ist.
Vorschrift : Herstellung von N-substituierten Aminosäuren a) D-Alanin (4, 5 g) wurde in 230 ml wässerigem IN Na COg unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde mit 100 ml 9, 0 g Cyc1ohexancarbonylchlorid enthaltendem Tetrahydrofuran tropfenweise bei 5 bis 100C versetzt, bei welcher Temperatur das Gemisch 30 min gerührt wurde ; dann wurde das Rühren bei Raumtemperatur noch 1, 5 h fortgesetzt.
Hierauf wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 2N HC1 auf einen pH-Wert zwischen 1 und 2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Rekristallisation aus Äthylacetat/n-Hexan ergab 4, 65 g N-Cyclohexancarbonyl- - D-alanin.
[a] D = +26, 60. b) Ein Ester von Adamantancarbonsäure und N-Hydroxysuccinimid (3, 0 g) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde Wasser (5 ml), das 0, 89 g D-Alanin und 1, 1 g Triäthylamin enthielt, zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei 5 C gerührt. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und weiters mit 2N HC1, um den PH-Wert zwischen 1 und 2 einzustellen.
Dann wurde das Gemisch wie oben in a) behandelt und ergab 0, 38 g N-Adamantancarbonyl-D-alanin.
EMI5.1
Die unten angeführten Verbindungen wurden nach einer der in a) oder b) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
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<tb>
<tb>
N-substitoierte <SEP> Aninosäure <SEP> Methode <SEP> Reaktanten <SEP> Reaktionslösungseittel <SEP> Physikalische <SEP> Kennwerte
<tb> N-Ademantancarbonylylycin <SEP> b) <SEP> N-Hydroxysuccininid, <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 1H-NMR <SEP> (CO3OH, <SEP> #)
<tb> Dicyclohexylcarbodiimid <SEP> l, <SEP> 6-2, <SEP> 3 <SEP> (15H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 86 <SEP> (2H, <SEP> S)
<tb> N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanin <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> [a] <SEP> =-18, <SEP> 8 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> MeOH) <SEP>
<tb> N-Cyclohexancarbonyl-D-leucin <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> [a]-+19, <SEP> 9 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> MeOH) <SEP>
<tb> N-Cyclohexancarbonyl-O-tryptophan <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Wasser,
<SEP> Tetrahydrofuran <SEP> [α]D <SEP> = <SEP> -10,5 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> NeOH)
<tb> N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycin <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> [α]D <SEP> = <SEP> -133,5 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> MeOH)
<tb> N-Cyclohexancarbonyl-D-methionin <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> [an <SEP> = <SEP> -7, <SEP> 1 <SEP> (C <SEP> 'l, <SEP> 0, <SEP> He0H) <SEP>
<tb> N-Cyclohexancarbony <SEP> 1-0-g1utamin <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> [α] <SEP> = <SEP> +5, <SEP> 10 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> He0H) <SEP>
<tb> N-Cyclopropancarbonyl-D-alanin <SEP> a) <SEP> Cyclopropancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> [α
]D <SEP> = <SEP> +51,1 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> MeOH)
<tb> N-Cyclohexancarbonylglycin <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Masser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 1H-NMR <SEP> (CD3OD, <SEP> #)
<tb> 1, <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (11H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 95 <SEP> (2H, <SEP> S)
<tb> N-Cycl <SEP> ohexancarbony <SEP> 1 <SEP> sarcosin <SEP> a) <SEP> Cyclohexancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 1H-NMR <SEP> (CD3OD, <SEP> #)
<tb> 1,1 <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (11H, <SEP> n), <SEP> 3,00, <SEP> 3,20
<tb> (3H, <SEP> zwei <SEP> S), <SEP> 4,13, <SEP> 4,25 <SEP> (2H,
<tb> zwei <SEP> S) <SEP>
<tb> N-Cyclopropancarbonylglycin <SEP> a) <SEP> Cyclopropancarbonylchlorid <SEP> Wasser, <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 1H-NMR <SEP> (CD3OD, <SEP> #)
<tb> 0, <SEP> 5-2, <SEP> 1 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 2, <SEP> 4-2.
<SEP> 9 <SEP>
<tb> (1H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 90 <SEP> (2H, <SEP> S)
<tb>
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N-Cyclohexancarbonyl-D-alanin (5, 98 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst.
Die Lösung wurde bei-18 C mit Carbonyldiimidazol (5, 84 g) versetzt, wobei sie unter Eiskühlung gerührt wurde. Nach weiterem Istündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde N- (3-Mercapto-2-D- - methylpropanoyl)-L-prolin (6, 29 g) zugesetzt, wonach 30 min bei-18 C und dann noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch zum Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und hierauf mit 2N HC1 versetzt, um den PH-Wert des Gemisches zwischen 1 und 2 einzustellen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Acetonitril (120 ml) und anschliessend mit 6 ml Dicyclohexylamin (DCHA) versetzt.
Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert und luftgetrocknet, wobei das rohe DCHA-Salz (14, 35 g) erhalten wurde.
Das rohe Salz wurde in Acetonitril (300 ml) suspendiert und die Suspension wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und luftgetrocknet und ergab ein weisses DCHA-Salz (12, 20 g). Dieses Produkt wurde in Äthylacetat (90 ml) suspendiert und dann mit 0, 5N wässerigem KHS04 (60 ml) versetzt, und das Gemisch wurde geschüttelt.
Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab eine gummiartige Substanz (8, 64 g). Diese Substanz erwies sich durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung.
Beispiel 2 :
Verschiedene Salze wurden aus den in Beispiel 1 hergestellten Proben von N- 3-Cyclohexan- carbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propanoyl] -L-prolin gebildet. a) Ca-Salz :
Eine Probe von 3, 98 g der Verbindung von Beispiel 1 wurde in Methanol (40 ml) gelöst. Der Lösung wurde Calciumacetat-hydrat (0, 84 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther versetzt und das Gemisch wurde filtriert und luftgetrocknet und ergab das Calciumsalz der Verbindung von
Beispiel 1 (3, 40 g).
[a] D = -47, 20 (C = 1, 0, MeOH). b) Mg-Salz :
Die Arbeitsweise von a) wurde wiederholt unter Verwendung von 3, 09 g der in Bei- spiel 1 hergestellten Verbindung und 0, 772 g Magnesiumacetat-tetrahydrat. Es wurde ein Magnesiumsalz der Verbindung von Beispiel 1 erhalten (2, 42 g).
[a] D = -46, 60 (C = 1, 0, MeOH). c) Lysinsalz :
Eine Probe von 1, 19 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurde in Methanol gelöst (22 ml). Die Lösung wurde mit Lysin (0, 416 g) versetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform versetzt und das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum einge- dampft. Der Rückstand wurde mit Dimethyläther versetzt, das Produkt wurde abgesaugt und ergab ein Lysinsalz der Verbindung von Beispiel 1 (1, 54 g).
[a] D = -23, 10 (C = 1, 0, MeOH). d) Na-Salz :
Eine Probe von 2, 27 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde in Methanol (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0, 514 g Natriumacetat versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml eines Methanol-Chloroform-Gemisches (3 : 100 v/v) versetzt und die resultierende Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft.
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Der Rückstand wurde mit Äthylacetat versetzt, das Produkt wurde abgesaugt und ergab ein Na-Salz der Verbindung von Beispiel 1 (1, 85 g).
EMI8.1
e) Dicyclohexylaminsalz :
Eine Probe von 13, 1 g der Verbindung von Beispiel 1 wurde in 120 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren mit Dicyclohexylamin (6 ml) versetzt. Das
Gemisch wurde noch 30 min gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der Nieder- schlag wurde abgesaugt und an der Luft getrocknet. Die resultierenden rohen Kristalle wurden in 300 ml Acetonitril suspendiert und die Suspension wurde 30 min unter Rück- fluss erhitzt.
Die Suspension wurde abgekühlt, die Kristalle wurden abfiltriert und luftgetrocknet und ergaben ein Dicyclohexylaminsalz der Verbindung von Beispiel 1 (12, 2 g).
EMI8.2
[a]N-Cyclohexancarbonylglycin (1, 02 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst.
Die Lösung wurde mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 1, 07 g Carbonyldiimidazol enthielt, bei -200C versetzt, wobei das Gemisch unter Eiskühlung gerührt wurde. Nach weiterem 1stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurden 6 ml trockenes Tetrahydrofuran, das 1, 09 g N- (3-Mercapto- - 2-D-methylpropanoyl)-L-prolin enthielt, zugesetzt, wonach 30 min bei-20 C und dann noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch zum Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (Säule : 2 x 35 cm) unter Verwendung eines Gemisches von Methanol-Chloroform (1 : 100 bis 3 : 100) als Eluierungsmittel unterworfen.
Die die Endverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei eine gummiartige Substanz (1, 16 g) erhalten wurde. Die Substanz erwies sich durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung.
Beispiel 4 :
EMI8.3
N-Cyclopropancarbonyl-D-alanin (635 mg) und Triäthylamin (0, 70 ml) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (14 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei-15 C mit Äthylchlorformiat (0, 48 ml) versetzt, wobei das Gemisch unter Eiskühlung gerührt wurde. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur noch 15 min gerührt, wonach N- (3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (1, 09 g) und trockenes Tetrahydrofuran (10 ml), das Triäthylamin (0, 70 ml) enthielt, zugesetzt wurden und
EMI8.4
zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) versetzt, wonach das Gemisch durch Zusatz von 2N HC1 auf einen PH zwischen 1 und 2 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (Säule 2 x 35 cm) unter Verwendung eines Gemisches von Methanol-Chloroform (1 : 100 bis 3 : 100) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die Endverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und ergaben eine gummiartige Substanz (395 mg). Diese Substanz erwies sich durch NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung.
Beispiel 5 :
EMI8.5
nylglycin N-Cyclohexancarbonyl-N-methylglycin (1, 09 g) sowie Carbonyldiimidazol (1, 09 g) und N- (3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (1, 09 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (0, 76 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
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Beispiel 6 :
N- -[ (N-Cyclopropancarbonylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl] -L-prolin
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, nur dass an Stelle von N-Cyc1ohexancarbo- nylglycin N-Cyclopropancarbonylglycin (0, 96 g) sowie Carbonyldiimidazol (1, 09 g) und N- (3-Mer- capto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (1, 09 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (0, 4 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 7 :
EMI9.1
nylglycin N-Adamantancarbonylglycin (1, 42 g) sowie Carbonyldiimidazol (1, 09 g) und N- (3-Mercapto- -2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (1, 09 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (1, 7 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 8 : N- [3- (N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, nur dass an Stelle von N-Cyc1ohexancarbo- nylglycin N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanin (1, 54 g) sowie Carbonyldiimidazol (1, 09 g) und N- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin (1, 09 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (0, 97 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromataographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 9 :
EMI9.2
carbonylglycin N-Cyclohexancarbonyl-D-leucin (1, 20 g) sowie Carbonyldiimidazol (0, 97 g) und N- (3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (0, 98 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (1, 17 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 10 :
EMI9.3
nylglycin N-Cyclohexancarbonyl-D-tryptophan (1, 75 g) sowie Carbonyldiimidazol (1, 09 g) und N- (3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl) -L-prolin (1, 09 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (0, 8 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 11 : N- [3- (N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, nur dass an Stelle von N-Cyclohexancarbonylglycin N-Cyclohexancarbonyl-d-phenylglycin (1, 30 g) sowie Carbonyldiimidazol (0, 97 g) und N- (3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (0, 98 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (0, 35 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 12 :
N- -[ (N-Cyclohexancarbonyl-D-methionylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, nur dass an Stelle von N-Cyclohexancarbo- nylglycin N-Cyclohexancarbonyl-D-methionin (1, 30 g) sowie Carbonyldiimidazol (1, 09 g) und N- (3- -Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (1, 09 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (0, 59 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 13 :
EMI9.4
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, nur dass an Stelle von N-Cyclohexancarbonylglycin N-Cyclohexancarbonyl-D-glutamin (0, 5 g) sowie Carbonyldiimidazol (0, 41 g) und
<Desc/Clms Page number 10>
N-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (0,41 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (0, 3 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Beispiel 14 :
EMI10.1
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, nur dass an Stelle von N-Cyclohexancarbonylglycin N-Adamantancarbonyl-D-alanin (1, 2 g) sowie Carbonyldiimidazol (0, 97 g) und N- (3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin (0, 98 g) eingesetzt wurden. Man erhielt eine gummiartige Substanz (1, 02 g), die sich auf Grund von NMR-Analyse und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung erwies.
Analysendaten
EMI10.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> [α] <SEP> NMR <SEP> (CDCl3'ö) <SEP> Rf <SEP> -Wert <SEP>
<tb> N- <SEP> [3- <SEP> (N-Cyclohexan--51, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-D-alanyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 06, <SEP> 1, <SEP> 38 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> thio)-2-D-methyl- <SEP> MeOH) <SEP> 1,55 <SEP> - <SEP> 2,0 <SEP> (10H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> propanoyl]-L-prolin <SEP> 2, <SEP> 0- <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH2), <SEP> # <SEP> 0,66
<tb> 2, <SEP> 5-3, <SEP> 3 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> 3, <SEP> 4-3, <SEP> 9 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2), <SEP> @
<SEP> 0, <SEP> 71 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 0-5, <SEP> 0 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> 6, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 6,5 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> NH),
<tb> 7, <SEP> 31 <SEP> (1H, <SEP> S, <SEP> C02H) <SEP>
<tb> N-[3-(N-Cyclohexan- <SEP> -102,0 <SEP> 1,21 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonylglycylthio)- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> 1,35 <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> (14H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> -2-D-methylpropanoyl]- <SEP> MeOH) <SEP> 2,6 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> # <SEP> 0,60
<tb> -L-prolin <SEP> 3,4 <SEP> - <SEP> 3,9 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> 4, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 4,7 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> # <SEP> 0,68
<tb> 6, <SEP> 35-7, <SEP> 1 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> NH),
<tb> 9, <SEP> 01 <SEP> (1H, <SEP> S, <SEP> CO2H)
<tb> N-[3-(N-Cyclohexan- <SEP> -58,1 <SEP> 1,
20 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-D-phenyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> 1, <SEP> 2-2, <SEP> 5 <SEP> (14H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> alanylthio)-2-D- <SEP> MeOH) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> (6H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> 0, <SEP> 64 <SEP>
<tb> - <SEP> methylpropanoyl]- <SEP> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 8 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> -L-prolin <SEP> 4,0 <SEP> - <SEP> 5,3 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH), <SEP> 0, <SEP> 82 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 7-6, <SEP> 4 <SEP> (lH, <SEP> m, <SEP> NH),
<tb> 7, <SEP> 29 <SEP> (5H, <SEP> S, <SEP> aromatisch),
<tb> 7, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 7,9 <SEP> (1H, <SEP> breites <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N-[3-(N-Cyclohexan- <SEP> -81,3 <SEP> 1,23 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-D-methionyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> 1, <SEP> 5-2, <SEP> 4 <SEP> (16H, <SEP> m,
<SEP> CH2),
<tb> thio)-2-D-methyl- <SEP> MeOH) <SEP> 2,10 <SEP> (3H, <SEP> S, <SEP> CH3),
<tb> propanoyl]-L-prolin <SEP> 2,59 <SEP> (2H, <SEP> t, <SEP> CH2), <SEP> CD <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 9 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2), <SEP> # <SEP> 0,77
<tb> 4, <SEP> 0-5, <SEP> 1 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> 6, <SEP> 49 <SEP> (lH, <SEP> d, <SEP> NH),
<tb> 7, <SEP> 81 <SEP> (lH, <SEP> S, <SEP> COH)
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Analysendaten
EMI11.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> [α
] <SEP> NMR <SEP> (CDCl3, <SEP> #) <SEP> Rf-Wert
<tb> N-[3-(N-Adamantan- <SEP> -61,0 <SEP> 1,21 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> Cl3),
<tb> carbonyl-D-alanyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> 1, <SEP> 41 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> thio)-2-D-methyl- <SEP> MeOH) <SEP> 1,6 <SEP> - <SEP> 2,4 <SEP> (19H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> propanoyl]-L-prolin <SEP> 2,4 <SEP> - <SEP> 3,2 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> # <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 4-3, <SEP> 9 <SEP> (2H, <SEP> breites <SEP> S, <SEP> CH2),
<tb> 4,1 <SEP> - <SEP> 5,0 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH), <SEP> # <SEP> 0,67
<tb> 6,4 <SEP> - <SEP> 6,8 <SEP> (1H, <SEP> breites <SEP> s, <SEP> NH),
<tb> 8, <SEP> 10 <SEP> (lH, <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N-[3-(N-Cyclohexan- <SEP> -47,8 <SEP> 1,15 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-D-trypto- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> 1, <SEP> 3-2, <SEP> 4 <SEP> (14H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> phylthio)-2-D-methyl- <SEP> MeOH) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 3,9 <SEP> (8H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> propanyl]-L-prolin <SEP> 4,1 <SEP> - <SEP> 4,7 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> CH), <SEP> 0, <SEP> 58 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 5,2 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> 6,0 <SEP> - <SEP> 6,4 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> NH), <SEP> # <SEP> 0,82
<tb> 6,95 <SEP> - <SEP> 7,9 <SEP> (5H, <SEP> m, <SEP> aromatisch),
<tb> 8, <SEP> 80 <SEP> (lH, <SEP> breites <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N-[3-(N-Cyclohexan- <SEP> -50,5 <SEP> 1,18 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-D-phenyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> 1,3 <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> (14H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> glycylthio)-2-D-me- <SEP> MeOH) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 3,
8 <SEP> (6H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> 0, <SEP> 58 <SEP>
<tb> thylpropanoyl]-L-prolin <SEP> 4,2 <SEP> - <SEP> 4,7 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> 5,62 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> CH), <SEP> - <SEP> # <SEP> 0,83
<tb> 67,53 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> NH),
<tb> 7, <SEP> 37 <SEP> (5H, <SEP> s, <SEP> aromatisch),
<tb> 8, <SEP> 90 <SEP> (lH, <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N-[3-(N-Cyclohexan- <SEP> -52,7 <SEP> 0,93 <SEP> (6H, <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-D-leucyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 21 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> thio)-2-D-methyl- <SEP> (MeOH) <SEP> 1,30 <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> (17H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> CD <SEP> 0, <SEP> 61 <SEP>
<tb> propanoyl]-L-prolin <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 9 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<SEP> 0, <SEP> 73 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 0-5, <SEP> 0 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> 5, <SEP> 95-6, <SEP> 5 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> NH),
<tb> 7, <SEP> 30 <SEP> (lH, <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N-]3-(N-Cyclohexan- <SEP> -70,4 <SEP> 1,21 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-N-methyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> 1, <SEP> 3-2, <SEP> 4 <SEP> (14H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> glycylthio)-2-D-me- <SEP> MeOH) <SEP> 2,4 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP>
<tb> thylpropanoyl]-L-prolin <SEP> 3,22 <SEP> (3H, <SEP> S, <SEP> CH3),
<tb> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 8 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2 <SEP> 0, <SEP> 62 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 0-4, <SEP> 7 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> 9, <SEP> 75 <SEP> (lH, <SEP> S, <SEP> CO2H)
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> [α]D <SEP> NMR <SEP> (CDCl3, <SEP> #) <SEP> Rf-Wert
<tb> N-[3-(N-Cyclopropan- <SEP> -108,8 <SEP> 0,6 <SEP> - <SEP> 1,0 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> Cl2),
<tb> carbonylglycylthio)- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> 1,20 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> -2-D-methylpropanoyl]- <SEP> MeOH).
<SEP> 1,4 <SEP> - <SEP> 1,9 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> -L-prolin <SEP> 1,9 <SEP> - <SEP> 2,4 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH2), <SEP> # <SEP> 0,47
<tb> 2, <SEP> 6-3, <SEP> 3 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> 3, <SEP> 3-3, <SEP> 9 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2), <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 9-4, <SEP> 7 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> Cl2),
<tb> 7, <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 8,0 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> NH),
<tb> 8, <SEP> 48 <SEP> (lH, <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N-[3-(N-Cyclopropan- <SEP> -28,7 <SEP> 0,6 <SEP> - <SEP> 1,0 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> carbonyl-D-alanyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 0, <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> thio)-2-D-methyl- <SEP> MeOH) <SEP> 1,42 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> propanoyl]-L-prolin <SEP> 1,4 <SEP> - <SEP> 1,9 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> CH),
<SEP> # <SEP> 0,53
<tb> 1, <SEP> 9-2, <SEP> 4 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> 2, <SEP> 5-3, <SEP> 3 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 4-3, <SEP> 8 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> 4, <SEP> 1-5, <SEP> 0 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> 6, <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 7,0 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> NH),
<tb> 7,45 <SEP> (1H, <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N- <SEP> [3- <SEP> (N-ADAMANTAN- <SEP> -77,4 <SEP> 1,21 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonylglycylthio)- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> 1,6 <SEP> - <SEP> 2,4 <SEP> (19h, <SEP> m, <SEP> ch <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> -2-D-methylpropanoyl]- <SEP> MeOH) <SEP> 2,2 <SEP> - <SEP> 3,2 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> (l) <SEP> 0, <SEP> 58 <SEP>
<tb> -L-prolin <SEP> 3,4 <SEP> - <SEP> 3,8 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2),
<tb> 3, <SEP> 9-4,
<SEP> 7 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2), <SEP> 0, <SEP> 72 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 7,0 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> NH),
<tb> 8, <SEP> 19 <SEP> (lH, <SEP> S, <SEP> C02H)
<tb> N- <SEP> [3-(N-Cyclohexan- <SEP> -57,0 <SEP> 1,20 <SEP> (3H, <SEP> breites <SEP> d, <SEP> CH3),
<tb> carbonyl-D-glutaminyl- <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> 1,3 <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> (16H, <SEP> m, <SEP> CH2), <SEP> CD <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP>
<tb> thio)-2-D-methyl- <SEP> MeOH) <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 3,2 <SEP> (6H, <SEP> m, <SEP> CH <SEP> & <SEP> CH2),
<tb> propanoyl]-L-prolin <SEP> 3,3 <SEP> - <SEP> 3,9 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH2), <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP>
<tb> 4,1 <SEP> - <SEP> 4,9 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> CH),
<tb> 5, <SEP> 6-7, <SEP> 6 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> NH <SEP> & <SEP> CO2H)
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.