CH663019A5 - N-acylierte diamidderivate saurer aminosaeuren, deren salze oder solvate, verfahren zur herstellung derselben und anti-ulcus-mittel. - Google Patents

N-acylierte diamidderivate saurer aminosaeuren, deren salze oder solvate, verfahren zur herstellung derselben und anti-ulcus-mittel. Download PDF

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CH663019A5
CH663019A5 CH5803/84A CH580384A CH663019A5 CH 663019 A5 CH663019 A5 CH 663019A5 CH 5803/84 A CH5803/84 A CH 5803/84A CH 580384 A CH580384 A CH 580384A CH 663019 A5 CH663019 A5 CH 663019A5
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CH5803/84A
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Noboru Takagawa
Shiro Hirai
Takuya Kodama
Hiroshi Hirano
Yasuo Kiba
Mikio Kawabata
Tatsuya Miyaura
Yasuyuki Suzuki
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren, deren Salze oder Solvate, Verfahren zur Herstellung derselben und Anti-Ulcus-Mittel mit einem Gehalt derselben.
Herkömmlicherweise wird L-Glutamin weithin als Anti-Ulcus-Mittel verwendet. In jüngster Zeit wurden Acylglut-aminsäure-Derivate entwickelt und ebenfalls zur Ulcusbe-handlung verwendet. Die Anti-Ulcus-Wirksamkeit von Acylglutaminsäure-Derivaten ist jedoch nicht ausreichend, und es ist eine Verbindung mit grösserer Anti-Ulcus-Wirk-samkeit und höherer Effizienz erwünscht.
Zur Auffindung einer Verbindung mit grösserer Anti-Ul-cus-Aktivität wurden umfangreiche Untersuchungen angestellt, und es wurde eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I) gefunden, welche diese Aufgabe löst.
Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren zu schaffen sowie Salze derselben, welche eine Anti-Ulcus-Aktivität aufweisen.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu schaffen.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Anti-Ulcus-Mit-tel zu schaffen, welches die neuen N-acylierten Diamidderivate saurer Aminosäuren oder deren Salze als Wirkstoff enthält.
Bei den erfmdungsgemässen Verbindungen handelt es sich um neue N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren der folgenden allgemeinen Formel (I) oder um deren Salze oder Solvate
R1. R3
R2>-co(eH^nCHco-N/R4 (i)
nhco-a-r5
wobei R1, R2, R3, R4 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff stehen oder für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl oder wobei R1 und R2 und/oder R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeuten; wobei R5 eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Acyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und wobei A eine Bindung bedeutet oder eine substituierte oder unsubstituierte Al-kylen-, Alkenylen- oder Alkadienylengruppe bedeutet und wobei n für 1, 2 oder 3 steht.
In der allgemeinen Formel (I) kommen als Alkylgruppen der Reste R1, R2, R3 und R4 insbesondere C18-Alkylgruppen in Frage;, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergl.; bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich vorzugsweise um C3 7-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cy-clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergl.; bei den Alkenylgruppen handelt es sich vorzugsweise um Ci 4-Alkenylgruppen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl
5 663 019
und dergl.; bei den Aralkylgruppen handelt es sich vorzugsweise um Ar-C| 4-alkylgruppen, wie Benzyl, Phenethyl. Naphthylmethyl und dergl.
Bei den heterocyclischen Gruppen, welche durch R1 und 5 R2 gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, kann mindestens ein weiteres Heteroatom vorhanden sein, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Es kommen Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Mor-pholinyl und dergl. in Betracht.
10 Die heterocyclische Gruppe, welche durch R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, kann mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Es kommen Pyrrolidinyl, Piperidyl, Phiperazinyl, Morpholinyl und 15 dergl. in Frage.
Bei den Cycloalkylgruppen des Restes R5 handelt es sich vorzugsweise um C3_ 7 -Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergl. Bei den heterocyclischen Gruppen des Restes R5 handelt es 20 sich vorzugsweise um 5-gliedrige Ringe oder 6-gliedrige Ringe oder um heterocyclische Gruppen mit mehreren verschmolzenen Ringen, welche mindestens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff. Als heterocyclische Gruppen vom 5-gliedrigen Ringtyp 25 kommen z.B. in Frage, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazoli-dinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Tetrahydrofuryl und dergl.; als heterocyclische Gruppen vom 6-gliedrigen Ringtyp kommen 30 z.B. in Frage Pyranyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyri-dazinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazinyl, Thiazinyl und dergl.; als heterocyclische Gruppen vom veschmolzenen oder annellierten Ringtyp kommen z.B. in Frage Benzothienyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, lndolyl, Iso-35 indolyl, Indazolyl, Pyrinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthy-ridinyl, Chinoxadinyl, Chromanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromenyl, 3,6-Epoxy-l-cyclohexenyl oder dergl., Bei den Acylgruppen des Restes R5 handelt es sich z.B. um C, S-A1-kanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergl.; 40 oder um Aroylgruppen, wie Benzoyl, Naphthoyl und dergl.; oder um heterocyclische Carbonylgruppen mit einer der oben erwähnten heterocyclischen Gruppen.
Die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Aralkylgruppen der Reste R1, R2, R3 und R4 sowie die heterocyclischen 45 Gruppen, welche durch R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, oder die heterocyclischen Gruppen, welche durch R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, oder die Cycloalkyl-, Acyl- und heterocyclischen Gruppen des Restes so R5 können jeweils substituiert sein durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.; Hydroxyl; Amino; Carboxyl; Q 8-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 55 Hexyl, Heptyl, Octyl oder dergl.; Oxo; C, 8-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Iso-butoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy oder dergl.; Aryl oder Halogen-substi-tuiertes Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, Chlorphenyl oder 60 dergl.; Ar-C^-alkyl oder Alkoxy-substituiertes Aralkyl, wie Benzyl, Phenetyhl, Naphthylmethyl, (2,3,4 oder 3,4,5)-Tri-methoxybenzyl oder dergl.; Amino-C^-alkyl, wie Amino-methyl, Aminoethyl oder dergl.; Di-C, 4-alkylamino-C] 4-alkyl, wie Dimethylaminomethyl, oder dergl.; (4-Methyl-65 piperazin-l-yl)-methyl; Hydroxy-substituiertes C,_4-Alkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder dergl.; C, 5-Alka-noyloxy, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder dergl.; Ar-C2_4-Alkenylcarbonyl oder Alkoxy-substituiertes
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Ar-C2_4-Alkenylcarbonyl, wie Styrylcarbonyl, 3,4,5-Trimeth-oxystyrylcarbonvl oder dergl.; Ar-Ci_4-alkyloxycarbonyl-amino, wie Benzyloxycarbonylamino oder dergl.; Ar-C^-al-kyloxycarbonylamino-Q. 4-alkyl, wie Benzyloxycarbonyl-aminomethyl oder dergl.; Aroylamino oder Alkoxy-substituiertes Aroylamino, wie Benzoylamino, 3,4,5-Trimethoxy-benzoylamino oder dergl.; sowie heterocyclisches Carbonyl- s alkyl, wie Pyrrolidinylcarbonylmethyl, Piperidylcarbonyl-methyl, Piperazinylcarbonylmethyl, Morpholinylcarbonyl-methyl oder dergl.
Die Alkylengruppen des Restes A umfassen C^-Alky-lengruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen oder dergl. Die Alkenylengruppen des Restes A umfassen C2_5-Alkenylengruppen, wie Vinylen, Propeny-len, Butenylen oder dergl. Die Alkadienylengruppen des Restes A umfassen C^-Alkadienylengruppen, wie 1,3-Butadie-nylen oder dergl. Diese Gruppen können durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, welcher ausgewählt ist aus Q.g-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder dergl; Hydroxyl; und Aryl, wie Phenyl, Naphthyl oder dergl.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Carboxylgruppe, Hydroxylgruppe und/oder Aminogruppe tragen, so können diese Gruppen mit üblichen Schutzgruppen geschützt sein.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle Schutzgruppen in Betracht, welche üblicherweise zum Schutz von Hydroxylgruppen eingesetzt werden. Es eignen sich z.B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycar-bonyl, 4-(Phenylazo)- benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphe-nylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Di-methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenyl- -methoxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Ada-mantyloxycarbonyl, 1-CyclopropylethoxycarbonyI, 8-Chino-lyloxycarbonyl, Trifluoracetyl oder dergl.; sowie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, o-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophe-nylthio oder dergl.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommen alle Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzt werden, z.B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methan-sulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di- oder Tri)-chloracetyl, Trifluoracetyl, Acetyl, Formyl, tert. -Amyl-oxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2-Cyano-ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methoxymethoxycar-bonyl, Acetylmethoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbo-nyl, Phenoxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)- benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, (Pyridin-1- oxid-2-yl)- methoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Di-methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopro-pylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxy-carbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert.- Butylbenzoyl oder dergl.; sowie leicht entfernbare Gruppen, wie Trityl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, Benzyliden; p-Nitrobenzyliden, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5- chlorbenzyliden, (2-Hydroxynaphthalin- l-yl)-methyl, (3-Hydroxypyridin-4-yl)-methyl, 1-Ethoxycarbonyl-l- propen-2-yl, 1-Morpholino-carbonyl- 1-propen-2-yl, 1-Diethylaminocarbonyl- 1-propen-2-yl, l-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl- 2-butyliden, l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2- propyliden, l-[N-(4-Methoxyphe-
nyl)- carbamoyl]-2- propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclo- he-xyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohe-xyliden, 3,3-Dimethyl-5- oxocyclohexyliden oder dergl.; und andere Schutzgruppen für eine Aminogruppe, wie Di- oder 5 Trialkylsilyl oder dergl.
Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe kommen alle Schutzgruppen in Frage, welche üblicherweise zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Phenyl, Indan-10 yl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Trityl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Ni-trobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, p-Methansulfo-nylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxy-15 methyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetyl-ethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy- n-propyl, Acetyl-thiomethyl, Pivalothiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloyl-thioethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Methoxycarbonyloxy-20 methyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyl-methyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-ethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, Phthalidyl, 2-(Phthali-dyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-25 ethyl, 5-Methyl-2- oxo-l,3-dioxol- 4-yl, 5-Ethyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, 5-Propyl-2-oxo-l,3-dioxol 1-4-yl, 1,1-Di-methyl-2-propenyl, 3-Methyl-3- butenyl, Succinimidome-thyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylthiomethyl, Phenylthiome-thyl, Dimethylaminomethyl, (Chinolin- l-oxid-2- yl)-methyl, 3o(Pyridin-l- oxid-2-yl)-methyl. Bis-(p- methoxyphenyl)- methyl oder dergl. Ferner kann die Carboxylgruppe durch eine Nicht-Metallverbindung, wie Titantetrachlorid oder dergl., geschützt werden oder z.B. mit einer Silylverbindung, wie Dimethylchlorsilan oder dergl., und zwar gemäss JA-OS 35 7073/71 und der NL-OS 7 105 259.
Die Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen alle herkömmlichen, bekannten Salze an basischen Gruppen, z.B. an einer Aminogruppe, oder Salze an sauren Gruppen z.B. an einer Carboxylgruppe. 40 Die Salze an den sauren Gruppen umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Calcium oder dergl.; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- B-phenethyl-45 amin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethyl-amin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N, N-Dime-thylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin oder dergl. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen z.B. Salze mit Mineralsäuren, so wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäu-re, Trifluoressigsäure oder dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäu-55 re, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylen-sulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphtalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansul-fonsäure, Benzol-1,3- disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäu-re, Naphthalin-l,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfon-60 säure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-l,3,5-trisulfon-säure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-l,3,5-trisul-fonsäure oder dergl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und somit können sie D-, «5 L- und DL-Konfiguration aufweisen. Wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, so kommen cis-trans-Isomere, Tautomere oder dergl. in Frage, und alle diese Isomeren und Gemische derselben werden von der vorliegenden Erfindung
umfasst. Ferner umfasst die Erfindung auch alle Solvate, insbesondere Hydrate der Verbindung der allgemeinen Formel
(I).
Erfindungsgemäss kann die neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder das Salz derselben, welches sich als Anti-Ulcus-Mittel eignet, nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
Herstellungsverfahren (A)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Diamidderivate von Aminosäuren der allgemeinen Formel (I) oder der Salze derselben
_ /N-CO (CH„) CHCO-N CT R2 2 ni ^R,
7 663 019
umgesetzt, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (C)
5 Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamid-derivate der allgemeinen Formel (I) oder der Salze derselben wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
10
R
15 R
. n-ch(ch0) chcooh
2 nt c
^ NHCO-A-R
(VI)
(I)
NHCO-A-R"
wobei R1, R2, R5, A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen For-20 mei (VII)
wobei R1, R2, R3, R4, R5, A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben
25
R1 R3
_ JTN-CO(CH-) CHCO-NCf , R 2 n R
NH.
R-
r m
(VII)
(ii)
wobei R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben umgesetzt
30 umgesetzt, wobei R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (DJ
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-diamid-35 derivate der folgenden allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben
R5-A-COOH (HI)
wobei R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Herstellungsverfahren (B)
Zur Herstellung neuer N-acylierter Aminosäure-Di-amidderivate der Formel (I) oder der Salze derselben wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (IV) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
R1 R
40 _^n-CO(CH ) CHCO-N^ r2/ ni R
45
(Ia)
NHCO-A-R"
wobei R1, R2, R5, A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe dersel-50 ben
R
HOOC(CH-) CHCO-NCf .
2 n R
NHCO-A-R"
(IV) HOOC(CH2)nCHCOOH
(VIII)
55
I
NHCO-A-R5
wobei R3, R4, R5, A und dan die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V)
60 wobei R5, A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt.
Als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kommen z.B. Salze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergl., in Frage.
65 Die Verbindungen der allgemeinen Formeln L(II), (IV), (VI) und (VIII), welche als Ausgangsmaterialien bei den Herstellungsverfahren (A), (B), (C) und (D) eingesetzt werden, können z.B. auf den folgenden Wegen erhalten werden.
019
8
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Schutz der Aminogruppe hooc (ch0 ) chcooh 5* hooc(ch-) chcooh
£■ n | ^ n |
nh2 nhr
(ix) (x)
Paraform-aldehyd
R
nh
R
O
//
-> hooc(ch-) ch—c 2 n/ v n 0
/ \ / R ch„
(v) r
0 //
0;n-co(ch0) ch-c r2 2 n/ \
N o
/ \ / r ch-
r'
r
4/
nh
(vii)
(XI)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
„1
R
hooc(ch„) chco-n ^ .
2 n" R
nhr nh
(V)
(XIII)
r
4/
nh
(VII)
(XII)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe r\
_/n— co (ch„ ) CHCO n . Entfernung der Aminoli | r Schutzgruppe nhr }
(XIV)
r1 /.r3
- ì:n-co(ch,) chco-nc . r2 2 n| r nh2
(II)
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Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formeln (IV) und (VIII)
r^-a-cooh (III)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
HOOC (CH.,) CHCOOH > HOOC (CH.,) CHCOOH
2 n j 2 ' n |
NH2 NHCO-A-R5
(IX) (VIII)
Carbonsäure- ( CH
anhydrid
2' n
-> R5-A-CONH-CH^ C=O
C-O'
o
(XV)
R\ 4>nh
R
(VII) 3 > hooc(ch-) chco-n. .
2 n, R
NHCO-A-R5
(IV)
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Schutz der Carboxyl-\ und der a-Aminogruppe , .
hooc(ch~) chcooh »h00c(cho) chcoox
^ Hi t zi)
nh2 nhr
(IX) (XVI) '
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10
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
2/N-CO(CH2)RCHCOOH <■
Entfernung der a-Carb-oxyl-Schutzgruppe und der a-Amino-Schutzgruppe
(XVIII)
NH,
R r'
2^
nh
(V)
R
R
2^N-CO(CH2)nCHCOOX
NHR
(XVII)
r -a-c00h
(III)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe
Entfernung der a-Amino-Schutz-
gruppe
R
n-c0(ch2)nchc00h nhco-a-r"
r1
R
^n-c0(ch2)nchc00x nh,
(VI)
(XIX)
Entfernung der a-Carboxyl-Schutzgruppe
R
n-c0(ch2)nchc00x r-a-cooh
(III)
oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe nhco-a-r"
(XX)
In den obigen Reaktionsformeln haben R', R2, R3, R4, R5, A und n die oben angegebenen Bedeutungen. R bedeutet eine Amino-Schutzgruppe und X steht für eine Carboxyl-Schutzgruppe.
Als Carboxyl-Schutzgruppe X kommen die oben im Zusammenhang mit der Verbindung (I) erwähnten Carboxyl-Schutzgruppen in Frage. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder dergl.; Aralkylgruppen, wie Benzyl, Phenethyl oder dergl. Als Amino-schutzgruppen R kommen die im Zusammenhang mit der Verbindung (I) erwähnten Amino-Schutzgruppen in Betracht.
Im folgenden sollen die Verfahren zur Herstellung der er-findungsgemässen Verbindungen und zur Herstellung der Ausgangsmaterialien im einzelnen erläutert werden.
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Herstellungsverfahren (A)
(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) (Aspa-raginsäure für den Fall n= 1; Glutaminsäure für den Fall n=2; und 2-Aminoadipinsäure für den Fall n = 3) wird als Ausgangsmaterial eingesetzt und die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) wird mit einer Amino-Schutzgruppe geschützt, welche üblicherweise bei der Synthese von Peptiden eingesetzt wird. Als Amino- Schutzgruppe eignet sich z.B. Benzyloxycarbonyl oder substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Tosyl oder dergl. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (X). Diese Verbindung wird einer dehydratisierenden Kondensation in p-Formalde-hyd in Anwesenheit eines Katalysators, wie p-Toluolsulfon-säure, Schwefelsäure oder dergl., unterworfen, wobei als Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff eingesetzt wird, wie Chloroform, 1,1,2-Trichlorethan oder dergl., oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergl.; man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI). Die Menge an zugesetztem Katalysator liegt vorzugsweise bei etwa 2 bis 5% (Vol/Vol), bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (X), und diese Reaktion ist nach 1 bis 10 Stunden beendet. Die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung variiert je nach dem verwendeten Lösungsmittel.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XIII) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XII) bzw. (XIV) erhält. Bei dieser Umsetzung ist eine Menge des Amins der Formel (VII) von etwa 2,5 bis etwa
1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (XI) bzw.
(XIII) gewöhnlich ausreichend, und als Lösungsmittel kann man diejenigen verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,1,2-Trichlorethan oder dergl.; Ester, wie Eth-ylacetat, Butylacetat oder dergl.; Ether, wie Tetrahydrofu-ran, Dioxyan oder dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder dergl.; es ist auch möglich, einen Überschuss des Amins als Lösungsmittel sowie als Reaktant einzusetzen. Das Amin der allgemeinen Formel (VII) umfasst z.B. Mono- oder Di-Ci_8-alkylamine, wie Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, tert.-Butylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Dimethylamin, Di-(ß-hydroxyethyl)-amin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin oder dergl.; C2_4-Alkenylami-ne, wie Allylamin, (3-Methyl-2-butenyl)-amin oder dergl.; C3 6-Cycloalkylamine, wie Cyclohexylamin oder dergl.; substituierte C)_4-Alkylamine, wie (3-Acetoxy-n-propyl)-amin, 2-Chlorethylamin oder dergl.; Ar-C]_4- alkylamine, wie Ben-zylamin oder dergl.; und heterocyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin oder dergl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XII) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe derselben
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wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) bzw. (XIV) erhält. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder (XII) der Reaktion unterworfen wird so , erfolgt die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen For-" mei (V) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Di-cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Woodward's Reagens-K. Wenn ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (XI) oder (XII) der Umsetzung unterworfen wird, so wird das herkömmliche reaktive Derivat, z.B. ein gemischtes Säureanhydrid, mit einem Monoalkylester einer Carbonsäure, wie Ethylchlorcar-bonat oder dergl.; einem Säureazid oder dergl., mit dem . Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt zum Zwecke lf der co-Amidierung, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder (XIV) erhalten wird. In diesem Falle kann man als Amin der allgemeinen Formel (V) die gleichen Amine verwenden, wie sie oben im Zusammenhang mit der Formel (VII) erläutert wurden. Wenn bei der vorerwähnten 2( Umsetzung ein Kondensationsmittel eingesetzt wird, so kann man die üblichen Reaktionsbedingungen der Amidie-rung anwenden. Es ist jedoch besonders bevorzugt, die Umsetzung bei etwa - 25 bis 50 C unter Verwendung eines ha-logenierten Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder 25 dergl., als Lösungsmittel durchzuführen. Auch wenn man das gemischte Säureanhydrid oder das Säureazid verwendet, so findet die Reaktion unter im wesentlichen den oben erwähnten Bedingungen statt.
Im folgenden soll die Entfernung der Amino-Schutzgrup-3o pe der Verbindung der Formel (XIV) erläutert werden. Die Schutzgruppen- Entfernungsbedingungen variieren in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe. Im allgemeinen kann jedoch die Beseitigung der Schutzgruppe auf üblichem Wege erfolgen. Wenn z.B. die Schutzgruppe eine Benzyloxy-35carbonylgruppe ist, so gelingt die Beseitigung leicht durch Zusatz von Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch kata-lytische Reduktion, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält.
(2) Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen 4o Formel (II) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt, wobei man die angestrebte Verbindung der Formel (I) oder das Salz derselben erhält. In diesem Falle wird ein Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder dergl., verwendet. Anstelle 45 der Verbindung der Formel (III) kann man ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben der Umsetzung unterwerfen. Das reaktive Derivat umfasst z.B. ein Säurehaloge-nid, wie ein Säurechlorid, oder ein gemischtes Säureanhydrid, z.B. ein gemischtes Säureanhydrid mit Ethylchlor-socarbonat, einen aktiven Ester, wie einen aktiven Ester mit N-Hydroxysuccinimid, ein Säurazid oder dergl.; wenn diese bei der Umsetzung eingesetzt werden, so kann man die üblichen Amidierungsbedingungen wählen.
Als Lösungsmittel kann man erfmdungsgemäss vorzugs-55 weise alle Lösungsmittel einsetzen, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder dergl.; Ether, wie Tetrahydro-furan, Dioxan oder dergl.; sowie Nitrile, wie Acetonitril oder dergl. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -25 bis 60 50 °C liegen. Sie variiert jedoch je nach der verwendeten Verbindung. Es ist besonders bevorzugt, die Umsetzung bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triethylamin, Pyridin oder dergl., durchzuführen, sofern man ein Säurehalogenid als reaktives Derivat der 65 Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (III) einsetzt. Man kann bei Zimmertemperatur arbeiten, wenn ein aktiver Ester eingesetzt wird. Man kann bei -25 bis 0 °C arbeiten, wenn ein gemischtes Säureanhydrid verwendet
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wird. Man kann bei -5 °C bis Zimmertemperatur arbeiten, wenn ein Säureazid eingesetzt wird. Man kann bei etwa 0 °C in Gegenwart eines Kondensationsmittels arbeiten, wenn die Carbonsäure eingesetzt wird. Die Umsetzung ist nach 5 Minuten bis 20 Stunden beendet.
Bei einer Reihe von Umsetzungen des obigen Herstellungsweges erhält man Verbindungen mit DL-Konfigura-tion, wenn man eine DL-Form einer Aminosäure der allgemeinen Formel (IX) als Ausgangsmaterial einsetzt. Man erhält die angestrebte Verbindung mit L-Konfiguration, wenn man eine Aminosäure der L-Form einsetzt. Man erhält die D-Konfiguration der angestrebten Verbindung, wenn man eine Aminosäure der D-Form einsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (VIII) und Herstellungsverfahren (b)
(1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) und ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden einer Schotten-Bau-mann-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält, welche dann zusammen mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder dergl., erhitzt wird unter Bildung eines intramolekularen Anhydrids einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV). Sodann wird das Anhydrid der allgemeinen Formel (XV) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) in Wasser, wässrigem Aceton oder wässrigem Dioxan und vorzugsweise in Wasser bei -5 bis 5 °C umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV). In diesem Falle wird eine geringe Menge von co-Amiden zusätzlich zu den a-Amiden erhalten. Diese kann jedoch leicht über den pH-Wert abgetrennt werden.
(2) Sodann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie die Umsetzung der Verbindung der Formel (XI) oder (XII) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) bzw. (XIV) in obiger Stufe 1-(1) Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I). Als Beispiele für das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kommen z.B. herkömmliche reaktive Derivate in Betracht, wie gemischte Säureanhydride mit Monoalkylestern von Carbonsäuren, wie Ethylchlorcarbonat oder dergl.; Säu-reazide oder dergl. Bei dem beschriebenen Herstellungsverfahren tritt in einigen Fällen Racemisierung ein, und zwar in der Stufe der Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), so dass man die angestrebte Verbindung in der DL-Form erhält.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und Herstellungsverfahren (C)
(1) Asparagin-, Glutamin- oder 2-Amino-5-carbamoyl-valeriansäure sowie ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden der gleichen Schotten-Baumann-Reaktion der Stufe 2-(l) unterworfen, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält, in der R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen. Die a-Carboxylgruppe und die a-Aminogruppe der Asparaginsäure, der Glutaminsäure oder der 2-Aminoadi-pinsäure werden in obiger Weise mit auf diesem Gebiet üblichen Schutzgruppen geschützt, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält, worin R1 und R2 von Wasserstoffatomen abweichen. Bevorzugte Schutzgruppen sind Carboxyl-Schutzgruppen und Amino-Schutzgruppen, welche voneinander hinsichtlich der Entfernungsbedingungen abweichen. Man verwendet z.B. eine Kombination einer tert.-Butylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe, eine
Kombination einer Benzylgruppe und einer tert.-Butoxycar-bonylgruppe oder dergl. Durch Schutz mit diesen Schutzgruppen erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI), worauf diese Verbindung oder ein reaktives De-5 rivat der Carboxylgruppe derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird, und zwar unter den gleichen Bedingungen, wie bei der Amidierung der obigen Stufe 1-(1). Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII). Nachfolgend wird die a-Carboxyl-Schutz-10gruppe und die a-Amino-Schutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) erhält. Alternativ kann man auch lediglich die a-Amino-Schutzgruppe entfernen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) erhält. Die so erhaltene Verbindung und eine Verls bindung der allgemeinen Formel (III) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben werden nun acyliert, und zwar unter den gleichen Bedingungen, die auch für die Acy-lierung bei dem obigen Herstellungsweg 2 angewendet wurden. Man erhält auf diese Weise eine Verbindung der allge-20meinen Formel (VI) oder (XX). Die Verbindung der allgemeinen Formel (XX) kann nun in die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgewandelt werden, und zwar durch Entfernung der a-Carboxyl-Schutzgruppe auf herkömmliche Weise.
25 (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben und ein Amin der allgemeinen Formel (VII) werden nun einer Amidierung unterworfen, und zwar unter den gleichen Bedingungen, welche auch für die Amidierung beim Herstellungsver-3o fahren 2 angewendet wurden; man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und Herstellungsverfahren (D)
(1) Eine Aminosäure der allgemeinen Formel (IX) wird 35 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben unter den gleichen Bedingungen wie in Verfahren 2-(l) umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) erhält.
40 (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben wird mit einem Amin oder allgemeinen Formel (V) umgesetzt unter den gleichen Amidierungsbedingungen, welche bei dem obigen Herstellungsweg 1 beschrieben wurden, mit der Ausnah-45 me, dass das Amin der allgemeinen Formel (V) in einer Menge von 2 oder mehr Molen/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder des reaktiven Derivats der Carboxylgruppe derselben eingesetzt wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia).
so Bei jedem der Herstellungsverfahren 1, 2, 3 und 4 kann man bei der Durchführung der Amidierung das Amin der allgemeinen Formel (V) oder (VII) je nach dem Anwendungszweck auswählen und in ein Amid umwandeln.
Im folgenden sollen die pharmakologischen Wirkungen 55 typischer Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungsklasse erläutert werden.
1. Anti-Ulcus-Aktivität
(1) Es wird jeweils eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder Proglumid oral an Wistar-Ratten (männlich, 60 Körpergewicht 180 bis 220 g, 8 Ratten pro Gruppe) verabreicht, welche zuvor während 24 h hungerten. Nach 1 h wird Indomethacin(R) oral in einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Andererseits wird Indomethacin allein oral an eine Blindgruppe mit der gleichen Dosis verabreicht. Nach 5 h 65 wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und die Länge des Ulcus gemessen. Auf diese Weise bestimmt man die Dosis der erfindungsgemässen Verbindung bzw. des Proglumids, bei der die Gesamtlänge 50% der Gesamtlänge des Ulcus der
13
Blindgruppe (ED50-Wert) beträgt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1.
Testverbindung:
663 019
* CH,CH,CH, Proglumid : HOOC (CH,) _CHCON<^ z J
CH-CH-CH-,
NHCO
-©
(I)
R * R
- /N-CO (CH-) CHCO-N<T „ R 2n|. R
NHCO-A-R"
Asymmetrisches Kohlenstoffatora
Tabelle 1
Test -Ver blndung Nr.
Symbol in der allgeiaeinen Formel (I)
ED50 " Werte
(mg/kg)
R1
R2
R3
R4
R5
A
n
Konfigu-* ration
1
h
-ch3
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch3
ip
-CH=CH-(trans)
2
DL
6.6
2
-ch3
II
II
II
II
II
II
II
9
3
II
II
-ch3
-CH3
II
II
II
II
10.8
4
II
II
II
II
jçO
II
II
II
5.9
5
II
II
-CH2CH2CH3
-CHJCHJCH,
II
II
II
II
6.2
6
II
II
o
II
II
II
II
6.4
Proglumid
800
15
(2) Es wird jeweils die erfindungsgemässe Verbindung oder Proglumid intraperitoneal an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 180 bis 220 g, 8 Ratten/Gruppe) verabreicht, welche zuvor während 24 h hungerten, und zwar mit einer Dosis von 50 mg/kg. Nach 1 h wird Indomethacin(R) oral verabreicht, und zwar mit einer Dosis von 25 mg/kg. Andererseits wird Indomethacin allein oral einer Blindgruppe mit der gleichen Dosis verabreicht. Nach 5 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und untersucht. Sodann wird die Gesamtlänge des Ulcus gemessen und mit dem Messergebnis bei der Blindgruppe verglichen. Die prozentuale Inhibition wird errechnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.
R1 R3
\ *
-^N-CO(CH_) CHCO-N C , 2^ 2 n \„4
R
NHCO-A-R-
663 019
(I)
Testverbindung:
*asymmetrisches Kohlenstoffatom
663 019
16
Tabelle 2
io
Test - | Verbindung
N r.
Symbol in der allgem.Formel (I)
R1
R2
R3
R4
7
-ch3
-ch3
-ch2ch2ch3
-CHjchjch,
8
II
II
II
II
9
H
II
If
II
10
II
n
II
II
11
II
ti
II
II
12
II
ti
II
II
13
II
n
II
II
14
II
n
II
II
15
II
u
II
II
16
n n
If n
65
17
663
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Symbol in der allgem.Formel (I)
prozentu-
ale Inhi-
Konfigura- bierung
-ch=ch-(trans)
2
l
40
-^hych2nhz gebünden
II
ff
52
-^-CH2NH2-HBr fl
II
II
59
-n^nch3-2hc1
-ch2-
II
II
55
If
-ch2ch2-
II
If
41
II
-ch2ch2ch2-
II
II
47
-n^n-ch2ch3
II
II
ff
55
II
II
tl
52
-10- nhz
II
II
If
51
-co-^^-och3
och3
-ch=ch-(trans)
II
It
59
663 019
18
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Test-Verbindung n .
Symbol in der allgem.Formel (I)
r1
r2
r3
r4
17
h
-(ch2»3ch3
h
-(CH2)3CH3
18
fi
/ch3 -ch9ch^
ch3
II
/ch3
-ch„chc^
z ^ch3
H
II
-(ch2)3oaC
1«
-(ch2) 3oac
20
II
II
II
-ch2ch2ch3
21
II
h
II
II
22
II
-ch2ch2c1
II
-ch2ch2c1
23
1t
/ch3 -chc"
ch3
»1
/ch3 -ch^
ch3
Proglumid
19
663
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Symbol in der allgem.Fonnel (I) prozentuale
£5 2 ~ Konflgu- Inhibierung _ _ ration w
-CH=CH-(trans)
2
DL
32.1
II
II
II
II
37.9
n
II
II
II
53.0
n
II
II
II
53.5
ti
II
II
II
70.9 "
n
II
II
II
56.0
ti
II
II
n
52 .0
0
Z: eine Benzyloxycarbonylgruppe Ac: eine Acetylgruppe
663 019
(3) Eine jede Verbindung der Erfindung oder Proglumid wird oral an Wistar-Ratten (männlich, Körpergewicht 180 bis 220 g, 8 Ratten/Gruppe) verabreicht, welche 24 h hungerten. Die Verabreichung erfolgt in einer Dosis von 10 mg/ kg. Nach 30 min werden 1,5 ml/Ratte einer 0,2N wässrigen Natriumhydroxidlösung oral verabreicht. Andererseits werden 1,5 ml/Ratte einer 0,2N wässrigen Natriumhydroxidlösung allein oral einer Blindgruppe verabreicht. Nach 1 h wird der Magen einer jeden Ratte entfernt und untersucht. Die Gesamtlänge des Ulcus wird gemessen und mit dem Messergebnis der Vergleichsgruppe verglichen. Die prozentuale Inhibierung wird errechnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 3.
Testverbindung:
20
^>N-CO (CH2) nCHCO-N\
NHCO-A-R5
10 *asymmetrisches Kohlenstoffatom
Prozentuale Inhibierung: + : ^ 80%
±: 50-79%
15 <50%
21
663
Tabelle 3
Test -Verb.
Nr.
Symbol in der allgem.Formel (I)
R1
R2
R3
R4
2
'-CH3
-CH3
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch3
17
h
-(ch2)3ch3
h
-(ch2)3ch3
19
ff
-(ch2)3oac n
-(ch2)3oac
22
II
-ch2ch2c1
ti
-ch2ch2c1
23
ff ch
-ch(T
ch3
if ch
-ch^t ch3
24
ff
-ch2ch2ch3
f!
-ch2ch2ch3
25
II
-ch-ch=c<^ 3 ch3
if ch
-ch_ch=c<'
ch3
26
ff
-(ch2)4ch3
ff
"(ch2)4ch3
27
ff
-<§>
if
KD
28
ff
-CH2-^Ö)
if
29
ff
-(ch2)3oh tt
-ch2ch2ch3
663 019
22
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Symbol in der allgem.Formel (i)
KJ A n Konfiguration prozentuale
Inhibierung(%)
JU
-CH=CH-(trans)
2
DL
+
n
11
11
n
+
n
II
II
n
+
Ii
II
II
u
+
n
II
11
n
+
Ii
II
II
n
+
n
II
II
Ii
+
n
11
II
cl
+
il
II
II
Ii
+
u
II
II
n
+
n
II
II
il
+
23
Tabelle 3'*(Fortsetzung)
663 019
Test- Symbol In der allgem.Formel verbind. Nr.
r1
r2
r3
r4
30
,-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch3
31
-<ch2)3ch3
-(ch2)3ch3
-(ch2)3ch3
-(ch2) 3ch3
Proglumid zu
Symbol In der allgem.Formel (I) prozentuale
Inhibierung
Fr A n Konfiguration (%)
-u
-CH=CH-(trans)
2
DL
+
II
n
II
»
+
-
Ac: eine Acetylgruppe
2. Akute Toxizität
Die Testverbindungen Nr. 2, 3, 4, 5, 6, 17, 23, 30 und 31 werden intraperitoneal an Mäuse des Stammes ddY verabreicht (männlich, Körpergewicht 23 ± 2 g, 10 Mäuse/Gruppe). Der LD50-Wert wird gemessen. Er beträgt bei allen Verbindungen 600 mg/kg oder mehr.
Man erkennt somit, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine äusserst hohe Anti-Ulcus-Aktivität zeigen, und zwar im Vergleich zu Proglumid, welches ein im Handel erhältliches Anti-Ulcus-Mittel ist.
Die erfindungsgemässe Verbindung kann zur Ulcusbe-handlung bei Mensch und Tier verwendet werden. Die erfindungsgemässe Verbindung kann daher in den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder dergl. Es können verschiedene Additive verwendet werden, z.B. Hilfsstoffe, Gleitmittel, Zucker oder dergl.
Wenn man das erfindungsgemässe Anti-Ulcus-Mittel menschlichen Pateinten verabreicht, so genügt es im allgemeinen, einem Erwachsenen eine Dosis von 1 mg bis 1000 mg pro Tag in einer oder mehreren Portionen oral zu verabreichen. Die Dosierung, der Verabreichungsweg und der Verabreichungszeitpunkt oder dergl. können je nach den Symptomen ausgewählt werden.
Im folgenden soll die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert werden.
45 Herstellung von CH
Beispiel 1
50
55
*L .CH CH CH /NCOCH CH CHCON^ H CH2CH2CH3
NHCOCH=CH-ll0JJ
60
(1) Zu 1 1 Toluol gibt man 300 g DL-N-Benzyloxycarbo-nylglutaminsäure, 48 g p-Formaldehyd und 12 g p-Toluol-IU sulfonsäure-monohydrat und führt dann 1 h eine azeotrope Dehydratation durch. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst die erhaltene, ölige Substanz in 500 ml Ethylacetat, 65 wonach die resultierende Lösung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält öliges DL-3-Benzyloxycar-bonyl-4-(2-carboxyethyl)-oxazolidin-5-on.
663 019 24
Dieses Produkt wird in 600 ml Toluol aufgelöst und mit 420 g Di-(n-propyl)-amin ersetzt, worauf eine azeotrope De-hydratisierung während 2 bis 3 h durchgeführt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Ethylacetat versetzt. Nach Waschen der erhaltenen Lösung mit 300 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gibt man 500 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zu und schüttelt die resultierende Mischung gründlich, worauf sich die wässrige Schicht abtrennt. Anschliessend wird die wässrige Schicht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und mit 500 ml Ethylacetat versetzt. Danach wird die resultierende Mischung gründlich geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Nach Trocknen der abgetrennten, organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 272 g (Ausbeute 70%) DL-N2- Benzyloxy-carbonyl-N1, N'-di-n-propyl-a-glutaminylamid, Fp. 108 bis 110 DC.
(2) In 500 ml Methylenchlorid löst man 36,4 g DL-N2-Benzyloxycarbonyl-N1, N!-di-n-propyl-a-glutamylamid und tropft bei -20 bis -15 °C 25,2 g Triethylamin und 12 g Ethyl-chlorcarbonat zu. Anschliessend rührt man das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur und gibt portionsweise 7,4 g Methylamin-hydrochlorid zu. Dann rührt man die erhaltene Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur, worauf die Reaktionsmischung nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 35,8 g (Ausbeute 95%) DL-2-Benzyloxycar-bonylamino-N5-methyl-N', N1-di-(n-propyl)-pentan-1,5-dia-mid, Fp. 75 bis 76 °C.
(3) In 50 ml Isopropanol löst man 9,3 g DL-2-Benzyloxy-carbonylamino-N5-methyl-N1, N'-di-(n-propyl)-pentan-l,5-diamid, gibt anschliessend 2,2 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 0,5 g 10% Palladium-auf-Kohle zu und führt die ka-talytische Reduktion unter Atmosphärendruck bei Zimmertemperatur durch. Nach Beendigung der Umsetzung wird Palladium-auf-Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 6,7 g (Ausbeute 97%) DL-2-Amino-N5-methyl-N', N'-di-(n-propyl)-pen-tan-l,5-diamid-hydrochlorid, Fp. 125 bis 127 C.
(4) In 75 ml Methylenchlorid löst man 1,5 g ß-(2-Furyl)-acrylsäure und tropft bei -25 bis -20 °C nacheinander 2,7 g Triethylamin und 1,3 g Ethylchlorcarbonat zu. Nach 30 min gibt man 3 g DL^-Amino-N^Methyl-N1, N'-di-(n-propyl)-pentan-l,5-diamid-hydrochlorid zu der obigen Lösung und setzt die erhaltene Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur und 30 min bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 30 ml 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, 30 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 3,1 g (Ausbeute 80%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N5-methyl-N', NI-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, FP. 112 bis 113 C.
Elementaranalyse: für C19H29N3O4 berechnet: C 62,78% H 8,04% N 11,56%
gefunden: 62,85 8,23 11,62
NMR (CDC13)5 :
0,85 (3H, t, -CH3), 0,97 (3H, t, -CH3), 1,25-2,60 (8H, m, > CH2/X4), 2,87 (3H, d, -CH3), 3,05-3,90 (4H, m, > CH2/x2), 5,15 (1H, m, > CH), 6,45-6,67 (2H, m, Furan-ring H/x2), 6,66 (1H, d, -CH3), 7,05-7,45 (1H, m, > NH), 7,54 (1H, d,
Beispiel 2
-CH) = , 7,57 (1H, s, Furan-ring H), 7,83 (1H, d, > NH) IR (KBr) cm-1:
vNH 3300 j vc=0 1635, 1615
Herstellung von
10 ch-î\ *l .ch9ch_ch.
■3">ncoch2ch chcon^ ^
H ^CH2CH2CH3
nhcoch=chX^J
In 75 ml Methylenchlorid löst man 1,7 g ß-(2-Furyl)-20 acrylsäure und tropft bei -25 bis -20 °C nacheinander 3 g Triethylamin und 1,5 g Ethylchlorcarbonat zu. Dazu gibt man 4 g DL-2-Amino-N5, N5-dimethyl-N', N'-di-(n-propyl) -pentan-l,5-diamid-hydrochlorid, das im wesentlichen gemäss Beispiel 1(1) bis (3) erhalten wurde. Das Gemisch wird 25 30 min bei der gleichen Temperatur und 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschliessend erfolgt eine Nachbehandlung gemäss Beispiel 1(4); man erhält 3,5 g (Ausbeute 76%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N5, Ns-dimethyl-N', N'-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 114 bis 116 C. 30 Analyse: für C->0H3iN3O4 berechnet: C~63,63%H 8,28% N 11,13%
gefunden: 63,43 8,38 11,08
NMR (CDC13) a:
0,85 (3H, t, -CH3), 0,99 (3H, t, -CH3), 1,25-2,70 (8H, m, > 35 CH2x4), 2,95 (6H, s, -CH3x2), 3,10-4,95 (4H, m, > CH2x2), 5,19" (1H, m, > CH), 6,41-6,57 (2H, m, Furanring Hx2), 6,62 (1H, d, -CH=), 7,46 (1H, d, -CH = ), 7,48 (1H, s, Furanring H), 8,07 (1H, d, > NH)
IR (KBr) cm"1:
40 V^n 3370
vc=0 1665, 1645, 1610
45
50
Herstellung von ch
Beispiel 3
DL CH
3 \ * / 3
j^NCOCH CH-CHCON^ J
CH-, * CH-,
NHCOCH=CH-l~J
55 (lj In 75 ml Wasser werden 6,5 g DL-Glutaminsäure suspendiert und 5,2 g Natriumhydroxid zugesetzt. Danach wird das resultierende Gemisch auf-10 bis -7 C abgekühlt und während 1 h mit einer Lösung von 6 g ß-(2-Furyl)-acrylsäu-rechlorid in 75 ml Diethylether tropfenweise versetzt. Nach 60 der Zugabe wird die erhaltene Mischung 5 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt, wonach die wässrige Schicht abgetrennt wird. Der pH wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird mit zwei 50 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und die wässrige 65 Schicht abgetrennt. Diese wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem
25
663 019
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 5,5 g (Ausbeute 52%) DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure, Fp. 174,5 bis 175,5 °C.
(2) In 100 ml Methylenchlorid suspendiert man 5 g DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure und gibt 7 g Triethylamin zu ihrer Auflösung zu. Anschliessend kühlt man die resultierende Lösung auf-20 bis -15 °C, tropft dann 4,6 g Ethylchlorcarbonat zu und setzt die entstehende Mischung 30 min um. Anschliessend gibt man 3,1 g Dimethylamin-hy-drochlorid zu und setzt die erhaltene Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit 50 ml 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, 50 ml verkünnter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 3,5 g (Ausbeute 55%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylami-do]-N', N1, N5, N5-tetramethyl-pentan-1,5-diamid, Fp. 178 bis 180 °C.
Elementaranalyse: für Ci6H23N304 berechnet: C 59,79% H 7,21% N 13,08%
gefunden: 59,93 7,32 13,09
NMR (CDClj) a
1,5-2,7 (4H, m, > CH2x2), 2,93 (6H, s, -CH3x2), 3,00 (3H, s, -CH3), 3,24 (3H, s, -CH3), 5,16 (IH, m, > CH), 6,34-6,52 (2H, m, Furanring Hx2), 6,55 (IH, d, -CH=), 7,34 (IH, d, -CH=), 7,41 (IH, s, Furanring H), 7,74 (IH, d, > NH)
IR (KBr) cm"1:
vnh 3310
vc=0 1660, 1640, 1615
Herstellung von
Beispiel 4
dl
* ch2ch2ch3
h„ncoch_ch9chcon à ch2ch2ch3
nhcoch
:=chX^I
(1) In einer gemischten Lösung aus 45 ml IN wässriger Natriumhydroxidlösung und 50 ml Diethylether löst man 6,5 g L-Glutamin und tropft gleichzeitig unter heftigem Rühren bei -15 bis -10 °C während 1 h eine Lösung aus 9 g ß-(2-Furyl)-acrylsäurechlorid in 25 ml Diethylether und
60 ml IN wässrige Natriumhydroxidlösung zu. Nach der Zugabe setzt man das erhaltene Gemisch 1 h bei 10 bis 15 °C um und trennt die wässrige Schicht ab. Die wässrige Schicht wird durch Zugabe von 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt, mit drei 50 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen, dann mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und schliesslich mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Anschliessend stellt man den pH der erhaltenen Lösung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein und extrahiert mit zwei 50 ml-Portionen Ethylacetat. Nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 1,2 g (Ausbeute 10%) L-N2-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutamin, Fp. 163 bis 164 °C.
(2) In einer gemischten Lösung aus 27,5 ml wasserfreiem
Methylenchlorid und 0,69 ml Triethylamin löst man 1,1 g L-
N2-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutamin und gibt bei -20 bis
-15 C 0,44 ml Ethylchlorcarbonat zu. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt und anschliessend mit 0,68 ml Di-(n-propyl)-amin versetzt. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 10 ml Wasser, 10 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure, 10 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlö-sung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,25 g (Ausbeute 17%) DL-2-10[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1, N1 -di-(n-propyl)-pentan- 1,5-diamid, Fp. 152,5 bis 153 CC.
NMR (CDC13)5
0,86 (3H, t, -CH3), 0,93 (3H, t, -CH3), 1,20-2,65 (8H, m, > CH2x4), 2,65-3,85 (4H, m, > CH2x2), 5,20 (1H, m, > CH), 156,45-6,75 (2H, m, Furanring Hx2), 6,69 (1H, d, -CH = ), 7,07 (2H, bs, -NH->), 7,55 (1H, d,-CH = ), 7,58 (1H, s, Furanring H), 8,11 (1H, d, > NH)
IR (KBr) cm"1:
20
vNH 3400, 3260,3190 Vç=o 1670, 1630
Herstellung von
Beispiel 5
c-h- 5l ch^ch^ch.,
^NCOCH2CH2CHCON<^
C2H5
30
*CH2CH2CH3
nhcoch=ch4.0JJ
(1) In 20 ml Essigsäureanhydrid löst man 5 g DL-N-[ß-35 (2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure und erhitzt die entstehende Lösung 15 min bei 100 C. Überschüssiges Essigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäureanhydrid. Dieses Produkt gibt man unter Eiskühlung zu einer gemisch-40 ten Lösung aus 5 ml Di-(n-propyl)-amin und 5 ml Wasser und setzt das erhaltene Gemisch 2 h um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit zwei 20 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen 45 Schichten werden vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4 g (Ausbeute 62%) DL-N2-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-N', N'-di-n-propyl-a-glutamaylamid, Fp. 130 bis 131 C.
so (2) In 100 ml Methylenchlorid löst man 4 g DL-N2-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-N', N'-di-n-propyl-a-glutamylamid. tropft dann 1,3 g Triethylamin und 1,4 g Ethylchlorcarbonat nacheinander bei -25 bis -20 C zu und setzt die entstehende Mischung 30 min um. Anschliessend gibt man bei der gleichen 55 Temperatur tropfenweise 1 g Diethylamin zu und setzt das erhaltene Gemisch 1 h um. Anschliessend erfolgt eine Nachbehandlung gemäss Beispiel l-(4); man erhält 3,2 g (Ausbeute 70%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N5, N'-diethyl-N1, N'-di-(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, Fp. 117 bis 117,5 C. 60 Elementaranalyse: für CnH^^C^
berechnet: C 65,16% "H 8,7% N 10,36%
gefunden: 65,45 8,85 10,42
NMR (CDC13) a
0,60-1,40 (12H, m, -CH3x4), 1,40-2,70 (8H, m, > CH,x4), 65 2,70-4,40 (8H, m, >CH,x4), 5,20 (IH, m, > CH),
6,52-6,65 (2H, m, Furan-ring Hx2), 6,59 (IH, d, -CH = ), 7,52 (IH, d, -CH = ), 7,57 (IH, s, Furan-ring H), 7,65 (1H, d, > NH)
663 019
26
IR (KBr) cm"1:
vnh 3250 vc=o 1625
Beispiel 6 Herstellung von
CH1 m /CH1
/C=CHCH_ * CH„CH=C\
CH3 ^NCOCH2CH2CHCON^ CH3
H
H
nhcoch=ch-ll03
(1) In 11 Methylenchlorid werden 65 g ß-(2-Furyl)-acryl-säure suspendiert und dann nacheinander 105 g Triethylamin und 56 g Ethylchlorancarbonat bei -15 bis -10°C zugetropft. Anschliessend setzt man die resultierende Mischung 30 min bei 10 bis 15 °C und 30 min bei Zimmertemperatur um. Dann gibt man 100 g Dimethyl-DL-glutamathydro-chlorid portionsweise zu und rührt das erhaltene Gemisch
1 h bei der gleichen Temperatur und weitere 3 h bei Zimmertemperatur. Man wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit 300 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 300 ml 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 300 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 100 g (Ausbeute 81%) Di-methyl-DL-N-[ß-(2-furyl)-acryloyl]-glutamat, Fp. 93 bis 96 °C.
(2) Zu einem Gemisch aus 400 ml Wasser, 80 ml Methanol und 45 g Natriumhydroxid gibt man 100 g Dimethyl-DL-N-[ß-(2-furyl)-acryloyl]-glutamat und erhitzt das resultierende Gemisch 4 h bei 60 bis 65 °C, um den Ester zu hy-drolysieren. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäuere angesäuert. 20 Dann werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert; man erhält 80 g (Ausbeute 90%) DL-[N-ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glut-aminsäure, Fp. 166 bis 170 °C.
In 300 ml Methylenchlorid löst man 5 g DL-N-[ß-(2-Fu-ryl)-acryloyl ]-glutaminsäure und gibt dazu nacheinander 25 5,4 g N-Hydroxysuccinimid, 5 g (3-Methyl-2-butenyl)-amin-hydrochlorid, 5 g Triethylamin und 9,6 g Dicyclohexylcar-bodiimid bei Zimmertemperatur. Man rührt das erhaltene Gemisch 6 h, filtriert dann ausgefällten Dicyclohexylharn-stoff ab und wäscht das erhaltene Filtrat nacheinander mit 3o 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 100 ml 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 4 g (Ausbeute 51%) DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-35 N1, N5-bis-(3-methyl-2-butenyl)-pentan-l,5-diamid, Fp. 199 bis 203 °C.
IR (KBr) cm*1:
Vnh 3290 vc=0 1650-1600
40
Beispiel 7 Herstellung von
DL *
CH3COO(CH2)3NHC0CH2CH2CHC0NH(CH2)3OCOCH3
(1) In 300 ml Methylenchlorid löst man 50 g 3-Amino-propanol und gibt dazu tropfenweise bei -10 bis -5 °C 33 g Triethylamin und 57 g Benzyloxycarbonylchlorid. Man rührt die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch nacheinander mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 60 g (Ausbeute 86%) 3-(Ben-zyloxycarbonylamino)-propanol, Fp. 55 bis 56 °C.
(2) In 200 ml Methylenchlorid löst man 21 g 3-(Benzyl-
oxycarbonylamino)-propanol, gibt dazu 11 g Triethylamin und tropft dann bei -10 bis -5 °C 8,6 g Acetylchlorid zu.
Das erhaltene Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur
NHCOCH=CH
umgesetzt. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch 55 bei Zimmertemperatur nacheinander mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 50 ml gesättigter, wässriger Natrium-hydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser. Nach dem trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man er-60 hält 28 g öliges l-Acetoxy-3-(benzyloxycarbonylamino)-pro-pan.
(3) In 200 ml Isopropanol löst man 28 g l-Acetoxy-3-(benzyloxycarbonylamino)-propan, gibt 2,5 g 5%iges Palladium-auf-Kohle und 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu 65 und unterwirft die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur einer katalytischen Reduktion. Anschliessend wird Palla-dium-auf- Kohle abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 12 g öliges
l-Acetoxy-3-aminopropan-hydrochlorid.
(4) In 200 ml Methylenchlorid löst man 1,5 g DL-N-[ß-(2-Furyl)-acryloyl]-glutaminsäure, gibt nacheinander 2 g l-Acetoxy-3-aminopropan-hydrochlorid, 1,5 gN-Hydroxy-succinimid und 3,2 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und setzt das erhaltene Gemisch 2 h bei Zimmertemperatur um. Anschliessend behandelt man das Reaktionsgemisch gemäss
27 ' 663 019
Beispiel 6-(3); man erhält 2 g (Ausbeute 36%) DL-N1, N5-Bis-(3-acetoxypropyl)-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]-pentan-1,5-diamid, Fp. 132 bis 134 C.
IR (KBr) cm"1:
s vNH 3280
vc=0 1730, 1630, 1610
Beispiel 8
10
Herstellung von dl *
ch3coo(ch2)3nhcoch2ch2chconh(ch2)2ch3
nhcoc»
=ch-il0Jl
(1) Zu 300 ml Toluol gibt man 100 g DL-N-Benzyloxy-carbonylglutaminsäure, 20 g pulverförmigen p-Formaldehyd und 4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und unterwirft das erhaltene Gemisch 3 h einer azeotropen Dehydratisierung. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das erhaltene, ölige Produkt in 200 ml Ethylacetat gelöst und die entstehende Lösung mit Wasser gewaschen. Die dabei gebildete organische Schicht wird dann abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält öliges DL-3-BenzyIoxycarbonyl-4-(2-carboxyethyl)-oxazolidin-5-on. Dieses Produkt löst man unter Erwärmen in 250 ml Toluol, setzt 120 g n-Propylamin zu und erhitzt die erhaltene Mischung 3,5 h am Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand in 250 ml Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung schliesslich mit drei 100 ml-Portionen verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die resultierende organische Schicht wird abgetrennt, ihr pH mit 3%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und die resultierende wässrige Schicht abgetrennt. Der pH der wässrigen Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 6 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden abfiltriert; man erhält 87 g (Ausbeute 76%) DL-N2-Ben-zyloxycarbonyl-N1 -n-propyl-a-glutamylamid, Fp. 132 bis 135°C.
(2) In 500 ml Methylenchlorid löst man 14 g DL-N2-Benzyloxycarbonyl-N1-n-propyl-a-glutamylamid und gibt tropfenweise 13,1 ml Triethylamin und 4,9 g Ethylchlorcarbonat bei -20 bis -10 °C zu. Anschliessend wir das erhaltene Gemisch 30 min gerührt und portionsweise mit 7,5 g des in Beispiel 7- (3) hergestellten l-Acetoxy-3-ami-nopropan-hydrochlorids versetzt. Anschliessend rührt man die erhaltene Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, die resultierende organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit 200 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 200 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 14,6 g (Ausbeute 81%) DL-N5-(3-Acetoxy-propyl)-2- (benzyloxycarbonylamino)-N7-n-propylpentan-1,5-diamid, Fp. 98 bis 102 °C.
(3) In 200 ml Methanol löst man 14,6 g DL-N5-(3-Acet-oxypropyl)-2-(benzyloxycarbonylamino)-N1-n-propylpen-tan-l,5-diamid, gibt dazu 1,5 g 5%iges Palladium-auf-Kohle und 8 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und unterwirft das resultierende Gemisch bei Zimmertemperatur einer katalyti-schen Reduktion. Dann wird Palladium-auf-Kohle abfil-25 triert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält öliges DL-N5-(3-Acetoxypropyl)-2-amino-N'-n-propylpentan-LS-diamid-hydrochlorid, das in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst wird. Die resultierende Lösung gibt man tropfenweise bei -20 bis — 10 C zu dem ge-30 mischten Säureanhydrid in Methylenchlorid, das getrennt gemäss Beispiel 8-(2) aus 4,3 g ß-(2-Furyl)-acrylsäure, 10 ml Triethylamin und 3,7 g Ethylchlorcarbonat hergestellt worden war. Anschliessend rührt man das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur, weitere 30 min bei Zim-35 mertemperatur, wäscht es nacheinander mit 50 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 40 4,2 g (Ausbeute 24%) DL-N5-(3-Acetoxypropyl)-2-[ß-(2-fu-ryl)-acrylamido]-N'-n-propylpentan-l,5-diamid, Fp. 154 bis 156 CC.
IR (KRhBr) cm"1 45 vNH 3280 vc=o 1730, 1630, 1610.
Beispiel 9
Die Verbindungen der Tabelle 4 werden auf den Herstel-50 lungswegen (A) bis (D) gemäss den Beispielen 1 bis 8 erhalten.
55
'n-co(ch-) chco-n".
R 2 n R
nhco-a-r"
(I)
*asymmetrisches Kohlenstoffatom 60 Bemerkungen:
Me == Methylgruppe; Et = Ethylgruppe; n-Pr = n-Pro-pylgruppe; i-Pr = Isopropylgruppe; n-Bu = n-Butylgruppe; i-Bu = Isobutylgruppe; t-Bu = tert.-Butylgruppe; n-Am = n-Amylgruppe; i-Am = Isoamylgruppe; n-Hex = n-Hexyl-6; gruppe; Ph = Phenylgruppe; Z = Benzyloxycarbonylgrup-pe; A = Methylengruppe; /\^ = Ethylengruppe;
= Trimethylengruppe; AA/ = Tetramethylengruppe; = Allylgruppe.
663 019
28
"Tabelle 4
Symbol in der allgemeinen Formel (I)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr
-CO-(§>-OMe
II
II
ft
»
-CO-<^-OMe OMe
-CHCH0-
1 2
OH
II
II
ft ft
Bindung
II
II
ff tf
0 0
-.K-Et
\ /
11
II
II
II
if
■Q
II
II
II
ff ft
-ö-°
II
II
If ft u
If
II
ft
II
u
II
11
ff
II
tf
-ÇLcH2NMe2
ft
II
ff
II
ft
CH2N^NMe
II
29 663
Tabelle t'<(Forts.)
Fp. (°C)
IR (cm-1)
Bemerkungen
n
K>n figuration*
'
n
L
121-123
VNH 3400 vc=0 "35
*1
n ff
-
VNH 3400
vc=o 1610
*1
Ì
i
1
i l
i n
II
108-110
VNH 3305 vc=0 1640, 1620
*1
n
II
56-58
VNH 3300
v c_0 1718 , 1685, 1637
*1
ft ff
-
v„„ 3400, 3270 N ri vc=o 1635
*1
u
H
132-134
v c=0 1730, 1680
*1
ti
II
.90-92
VNH 3320
• vc=o 1620
*1
it
II
78-80
VNH 3260 VC=0 1635
*1
ft
II
Amorph vNH 3400 vc=o 1620
*1
ft
II
Amorph
VNH 3260
vc=o 1635
*1
663 019 30
Tabelle 4„.{Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr po
0
Bindung ft
II
tt u
If
II
n n
-çi
II
II
II
n
IV
JQLMe
-CH=CH-(trans)
vt
II
n
II
-uO
II
n
II
n
II
-G=CH-
1
Me (trans)
n
II
M
II
Ii
-C=CH-
1
Ph (trans)
n
II
II
II
ti
-CH=CHCH=CH-(trans•trans)
H
II
II
II
-CH=CH-(trans)
n
II
II
II
II
31
663 019
Tabelle 4 (Forts.)
Fp. (°C)
IR (cm"1)
Bemerk.
n
Konfiguration*
2
L
124-126
vNH 3330 vc=0 1710, 1610
* 1
»
II
-
v3300 NH
vc=o 1620
*1
M
II
-
VNH 3300
vc=o 1620
*1
n
II
-
VNH 3290
vc=o 1620
*1
n
If
-
VNH 3270
vc=0 1660, 1640, 1620
*1
u
. 11
-
VNH 3350
vc=o 1630
* 1
n
II
-
vNH 3400
vc=o 1630
* 1
n tf
-
VNH 3250 vc=o 1605
* 1
n
If
135-137
VNH 3250 v c_0 1630, 1610
* 1
n tf
82-84
VNH 3260
vc=o 1635
*1
663 019
32
Tabelle H', (Forts. )
Symbol in der allgemeinen Fo.rmel (i)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr
- CO OMe OMe
-CH=CH-(trans)
II
n
II
II
-CO-N NMe
\ t
II
II
u
II
II
-CO-Ç
II
II
ti
II
II
-COMe
II
II
n
Me
Me jgO
ir
II
n
O
n n
II
d o
ti
II
n n-Pr n-Pr
-CO-Ph
Ii
II
n
»
II
-N^NMe-HCl
Bindung
IV
Ii n
II
-N^NMe- 2HCl
-
65
33
663
Tabelle A (Forts.)
1
Fp. "
(°C)
IR (cm 1)
Bemerk.
n
Konfiguration*
2
L
-
VNH 3270
vc=o 1620
*1
n
II
96-101
VNH 3240
vc=o 1620
*1
n tf
-
VNH 3280 vc=0 1660-1620
*1
M
II
-
VNH 3270
vc=o 1630
* l
II
DL
209-210
VNH 3290
vc=o 1610
*2
II
II
145-146.5
VNH 3300
vc=o 1610
*1
tl n
160-162
VNH 3250
vc=0 1670, 1640, 1600
*1
II
L
-
v.TtI 3300 NH
vG=0 1740, 1680, 1630
*1
II
II
>280
v.1TJ 3500 NH
vc=o 1640
*1
II
II
Amorph vMtI 3400-3200 NH
vc=0 1680, 1640
*1
663 019
34
Tabelle (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr
-n' NMe \ !
—
II
ff
»
tf
II
ft ff tt tt
II
—
If
II
»
tt
/—V • -N N-Et \ !
II
II
n
»
-iTjK-n-Pr
II
If tf
»
n
-N N-n-Bu \ >
ff
ff tt ft tt
-N N-Ph \ >
tt
II
II
tt n
-N^N-CH2 -Ph tt
ff
1t it ii
OMe
-NC^NCH2h(Q)- OMe OMe
1t
if
II
tt n
' v ./v OH -N
11
35
663 019
Tabelle b.(Forts.)
IR (cm-1)
1
Bemerk.
n
Konfiguration*
Fp. (°C)
2
L
-
v.TtI 3300 NH
vc=0 1630
*1
»
tf
-
VNH 3300
vOO 1620
*1
tt tt
-
\i..„ 3360-3280
NH
vc=o 1630
*1
tt
II
-
VNH 3290
^c=o 1635
*1
»
»I
-
VNH 3290
vc=o 1630
*1
H
It
-
vKTt, 330 0 NH
vc=o 1640
*1
tf
II
-
vNH 3290 vc=o 1630
*1
it
It
-
VNH 3250 vc=0 1710, 1600
*1
tt
It
-
VNH 3290
vc=o 1620
*1
n
II
-■
3500-3200
NH
uc=o 1620
*1
663 019
36
Tabelle A (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr
OMe
-N^NCH2-<JO>- OMe OMe
-
II
If u
tt
MeO OMe -N^NC H2^- OMe
It
II
II
n ti
OMe
-N^NCOCH=CH-(0>-OMe (trans) OMe
If tl
If ti ti
-N^NCH2CO-tT]
II
II
II
Tl n
-G
II
II
II
tt n
/ \
-N O
If
II
If tt
»
■ -o
It
II
It
If it
OMe
-lT^-NHC0-(3>-0Me • HCl OMe
II
II
II
II
n
-t* OMe
NHCO OMe OMe
II
65
37
663 019
Tabelle 4 (Forts.)
Fp. (°C)
IR (cm-1)
!
Bemerk.
n
K onfigu-ration*
2
L
Amorph.
VNH 3350
vc=o 1630
*1
tt
II
II
VNH 3500-3350
vc=o 1640
*1
»
If
It vMtT 3470-3340 NH
vc=o 1610
*
u
II
II
3450-3250
NH
vc=o 1620
*1
n
II
II
VNH 3350
vc=o 1635
n
It
II
VNH 3350
vc=o 1640
*1
u
II
II
VNH 3350
voo 1640
*1
it
II
II
vMlI 3450-3250 NH
vc=0 1620
*1
n
II
II
vNH 3500-3300
*C=0 1620
*1
663 019
38
Tabelle A (Forts•)
Symbol in der allgemeinen Fonnel (I)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr
-N^)~ NH2-2HC1
If ff ff ff
-iÇ^- NHZ
II
II
II
tf
H
-CH=CH-(trans)
If
H
It
II
ff
It
II
IV
Me
II
tt
II
Et
Et
Et
Et tf
II
Me
Me tf
II
II
II
IV
Vf n-Pr n-Pr
II
II
II
n
II
-cpO
1t
If tf tt
It
JQLph
II
65
39
663 019
Tabelle-4 (Forts.)
-
Fp. (°C)
IR (cm
Bemerk.
n
K onfigu-ration*
2
L
Amorph
VNH 3400 vc=0 1620
*1
u tl
-
VNH 3290 vc=0 1710, 1620
*1
»
DL
170-171
VNH 3260 vc=0 1640, 1600
*1
II
206-207
VNH 3305 vc=0 1645, 1610
*1
n
It
218-220
VNH 3290 vc=0 1640, 1605
*2
n
II
147-150
VNH 3260 vc=0 1670, 1610
*2
ti
II
168-170
VNH 3300 vc=o 1660
*1
tt
II
163-165
vNH 3260 vc=0 1640, 1610
*1
tt
II
128-129
VNH 3270
vc=0 1660, 1640, 1615
*1
»
tl
132-133
VNH 3290
vc=0 1665, 1630, 1620
*1
65
663 019 40
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (l)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr
-QL@_ci
-CH=CH-(trans)
II
II
II
II
Me
W
Tt
II
It tt
Tl jgcrcl
It
II
II
II
ft
OMe
Tt
Tl tl ft
IT
OH
II
II
ft tt
It
Me
It
II
IT
n-Bu n-Bu
II
tt
II
II
ti
JPO
II
ft
II
G
-Ç?
Tl
II
II
ti
-ço tl
65
41
663 019
Tabelle 4 (Forts.)
I
•
P* u
0
IR (cm-1)
Bemerk.
n
Konfiguration*
2
DL
167-168
vNH 3260
vc=0 1660, 1640, 1615
*1
II
tt
132-134
VNH 3250 vc=0 1640, 1610
*1
II
II
123-127
vNH 3275
vQ_0 1660, 1638, 1612
*1
n
II
104-108
VNH 3260
vc=o 1610
*1
tt
II
144-146
VNH 3250
vc=0 1640, 1610
*1
tt tl
129-131
,JNH 3250 vc=0 1640, 1600
*1
tt tf
124-126
VNH 3250 Vc=0 1650, 1610
*1
tt tl
159-161
VNH 3300 vc=0 1670, 1620
*1
tt
II
148-149
VNH 3220 vc=0 1655, 1615
*1
tt t«
190-190.5
VNH 3290 vc=0 1645, 1610
*1
65
663 019
42
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (i)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me
QD
"U
-CH=CH-(trans)
II
II
II
-OD
II
n-Pr n-Pr
Me
Me
II
d n
11
II
It n
n n-Pr n-Pr
-ip
II
Me
Me n
II
it
II
n n
»
II
Ii
II
n tt>
n
II
ti
II
u
M
ti
II
Bindung d
n n
tl
-(h^>-ch2nhz tl i
663 019
44
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I)
R1
R2
R3
R4
R5
A
Me
Me n-Pr n-Pr hJIT)— CH2NH2 • HBr
Bond
H
If
H
Me
-CH=CH-( trans)
II
Et
It
Et
It
II
II
Me
II
n-Pr
II
II
II
Et
II
II
II
II
II
H
II
It
II
II
IV
n-Pr
It
It
II
II
II
i-Pr tt i-Pr
II
ff
II
n-Bu
It n-Pr
M
II
It
II
II
n-Bu
11
n
43
663 019
Tabelle 4 (Forts.)
1
TT, / "lì
Bemerke
n
Konfiguration*
Fp. (°C)
j. v cm )
2
DL
169-171
VNH 3300" v 1660, 1620
*1
n tv
178-130
VNH 3300 vc=0 1630, 1610
*1
tt
IV
116-119
^NH 3250 vc=0 1660, 1620
*1
tt vv
156-157
vNH 3250 vc=o 1630
*1
tt
IV
121.5-123
vNH 3240 vc=0 1670, 1625
*2
n
D
133-134
vXTXI 32 60 NH
vc=0 1670, 1640, 1610
*1
n
L
133-134
VHH 3260
v__0 1670, 1640, 1610
*1
i
DL
150-151
VNH 3280
vc=0 1660, 1635, 1610
*1
2
L
-
VNH 3290 VC=0 1610
*1
tl
II
62-72
VNH 3290 vc=0 1680, 1620
*1
45
663
Tabelle 4 (Forts.)
Fp.
(°C)
IR (cm_1)
Bemerk.
n
Konfiguration*
2
L
-
VNH 3400
vc=o 1620
*1
1»
DL
218-220
VNH 3290 vc=0 1640, 1605
"2
1
1 Ì
If
VI
229-233
VNH 3300
vc=o 1620
*2
II
IV
206-207
VNH 3305 vc=0 1645, 1610
*1
II
II
208-211*
VNH 3270 vc=0 1640, 1610
*1
II
IV
175-178
VNH 3260 vc=0 1650, 1600
*1
If vv
205-207
VNH 3270 vc=0 1630, 1610
*2
II
IV
269-272
VNH 3280
vc=o 1620
*2
II
VI
200-202
VNH 3280 vc=0 1640, 1610
*1
IV
VI
197-200
vNH 3260
vc=o 1620
*2
663 019
46
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (I)
R1
R2
R3
R4
R5
A
H
i-Bu
H
i-Bu
-CH=CH-(trans)
II
t-Bu
Vt t-Bu
II
It
II
n-Am
VI
n-Am fl
It
II
i-Am
IV
i-Am
II
II
If n- Hex
IV
n-Hex tl
1«
It
It
It
11
IV
-
II
—
tt
II
II
•-N^Cl
It
^C1
IV
II
IV
VI
II
II
IV
"W)H
II
-~~~-OH
II
II
47
663 019
Tabelle 4 (Forts.)
I
Fp.
(°C)
IR (cm-1)
Bemerk.
n
Konfiguration*
2
DL
213-216
VNH 3290 vc=0 1650-1610
*2
n fl
105-108
VNH 3300 vc=0 1650, 1610
*2
n tf
182-185
VNH 3280
vc=0 1620
*2
u
IV
164-167
VNH 3300
vc=0 1640, 1620
*2
n
II
175-177
VNH 3310
vc=o 1620
*2
u
It
202-205
VNH 3300
vc=o 1620
*2
n
II
200-203
VNH 3300
Vo 1620
*2
tt
If
184-188
VNH 3300 vc=0 1640, 1610
*2
tt
If
182-186
VNH 3300 vc=0 1680, 1620
*2
it
If
150-153
VNH 3280 vc=0 1640, 1610
*2
663 019
48
Tabelle 4 (Forts.)
Symbol in der allgemeinen Formel (i)
R1
R2
R3
R4
R5
A
H
^AOH
H
n-Pr
-CH=CH-(trans)
ti n
n-Pr tt ff tf n-Pr n-Pr
H
/^OH
1V
It n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu tf
1t
AAoMe
H
H
tt
11
11
0°
tt tt tl
II
A^OMe
H
tf z^OMe
II
IV
H
If
II
n-Bu
11
tl
49 663 019
Tabelle 4 (Forts.)
i
Fp. (°C)
IR (cm-1)
Bemerk.
j n
K>nf igu-ration*
2
DL
165-167
VNH 3280 vc=0 1630, 1600
*1
tt n
97-100
v,Ttr 32 5 0 NH
Vç_q 1660, 1600
*1
ti n
123-124
vNH 3280 vc=0 1650, 1605
*1
ti
IT
78-80
vNH 3260
vc_0 1670, 1650, 1610
*2
tt tt
217-220
32 80
NH
vc=0 1630, 1610
*1
ti
TT
150-153
vXT„ 3300, 3250 NH
vc=0 1650, 1610
*1
ti
TT
144-146
VNH 3280 vc=0 1630, 1610
* 2
ti
TT
210-212
v,Ttr 32 80 NH
vc_0 1630, 1610
*1
Bemerkungen: 55
1: Diese Verbindungen wurden gemäss den Herstellungsverfahren (A) bis (C) erhalten 2: Diese Verbindungen wurden gemäss den Herstellungsverfahren (A) bis (D) erhalten.
663 019
50
Pharmazeutische Zubereitung 1
10 g DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N', N', N5, N5-tetra-methyl-pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Talkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet.
Pharmazeutische Zubereitung 4
10 g DL-N1, N5-Di-n-butyl-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]-pentan-1,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g Magnesiumstearat werden ge-5 mischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet;
Pharmazeutische Zubereitung 2 Pharmazeutische Zubereitung 5
10 g DL-2-[ß-(2-Benzofuryl)-acryJamido]-N5, N5-di- 10 g DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1, N5-di-(isopro-
methyl-N1, N'-di-(n-propyl)-pentan-l,5-diamid, 25 g Mais- pyl)-pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g stärke, 10 g kristalline Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g îoTalkum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet. Magnesiumstearat werden gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet. Pharmazeutische Zubereitung 6
10 g DL-2-[ß-(2-Furyl)-acrylamido]-N1, N5-di-(isopro-
Pharmazeutische Zubereitung 3 pyl)-pentan-l,5-diamid, 25 g Maisstärke, 10 g kristalline
10 g DL-N1, N5-Di-n-butyl-2-[ß-(2-furyl)-acrylamido]- is Cellulose, 100 g Lactose und 1,5 g Magnesiumstearat wer-
pentan-1,5-diamid, 140 g Lactose, 45 g Stärke und 5 g Tal- den gemischt und zu 1000 Tabletten verarbeitet, kum werden gemischt und zu 1000 Kapseln verarbeitet.
C

Claims (48)

  1. 663 019
    PATENTANSPRÜCHE 1. N-acylierte Diamidderivate saurer Aminosäuren der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salze oder Solvate
    »1 R3
    R \ /
    ^n-co (ch2)nchco-n<^ 4 ' r r
    nhco-a-r"
    wobei R1, R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen oder für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl oder wobei R1 und R2 und/oder R3 und R4 jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bilden; wobei R5 eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Acyl-oder heterocyclische Gruppe bedeutet; wobei A eine Bindung bedeutet oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, Alkenylen- oder Alkadienylengruppe; und wobei n für 1, 2 oder 3 steht.
  2. 2. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  3. 3. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  4. 4. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bilden.
  5. 5. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidyl- oder Mor-pholinylgruppe bilden.
  6. 6. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe stehen.
  7. 7. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine substituierte oder unsubstituierte Alkenylengruppe steht.
  8. 8. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass A für ein Vinylengruppe steht.
  9. 9. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe steht.
  10. 10. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine Furylgruppe steht.
  11. 11. N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass n für 2 steht.
  12. 12. 2-[ß-(2-Furyl)- acrylamido]-N5- methyl-N1, N'-di-(n-propyl)- pentan-1,5- diamid nach Anspruch 1.
  13. 13. 2-[ß-(2-Furyl)- acrylamido]-N5, N5-dimethyl- N1, N1-di-(n- propyl)-pentan- 1,5-diamid nach Anspruch 1.
  14. 14. 2-[ß-(2- Furyl)- acrylamidoJ-N1, N1, N5, N5-tetrame-thyl- pentan-1,5- diamid nach Anspruch 1.
  15. 15. 2-[ß-(2- Furyl)-acrylamido]-N', N5-di-(n- propyl)-pentan-1,5- diamid nach Anspruch 1.
    5 16. N1, N5-Di-(n- butyl)- 2-[ß-(2-furyl)- acrylamido]-pen-tan- 1,5-diamid nach Anspruch 1.
  16. 17. 2-[ß-(2-Furyl)- acrylamidoj-N1, N5-di- (isoamyl)-pen-tan-1,5- diamid nach Anspruch 1.
  17. 18. 2-[ß-(2-Furyl)- acrylamido]-N', N5-bis- (3-methyl-2-lcbutenyl)- pentan-1,5- diamid nach Anspruch 1.
  18. 19. N1, N5-Bis-(3- acetoxypropyl)- 2-[ß-(2-furyl)- acryl-amido]-pentan- 1,5-diamid nach Anspruch 1.
  19. 20. 2-[ß-(2-Furyl)- acrylamidoJ-N1, N5-di-(isopropyl)-pentan-1,5- diamid nach Anspruch 1.
    i5 21. N1, N1, N5, N5-Tetra-n- butyl-2- [ß-(2-furyl)- acryl-amido]-pentan- 1,5-diamid nach Anspruch 1.
  20. 22. 2-[ß (2-Furyl)- acrylamidoj-N1, N1, N5, N5- tetra-(n-propyl)- pentan-1,5- diamid nach Anspruch 1.
  21. 23. Hydrat eines N-acylierten Diamidderivates nach An-2o sprach 1.
  22. 24. Verfahren zur Herstellung eines N-acylierten Diamid-derivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes oder Solvates derselben
    25
    30
    R
    ,R~
    /n-co(ch9) chco-nC . RZ Z n R
    nhco-a-r5
    wobei R1, R2, R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein 35 können, für Wasserstoff stehen oder für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl oder wobei R1 und R2 und/oder R3 und R4 jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bilden; wobei 4o R5 eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Acyl-oder heterocyclische Gruppe bedeutet; wobei A eine Bindung bedeutet oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen-, oder Alkenylen- oder Alkadienylengruppe; und wobei n für 1, 2 oder 3 steht; dadurch gekennzeichnet, dass 45 man
    (A) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salz
    50
    55
    \
    R"
    R'
    2PN-CO(CH2)nCHCO-N\s 4
    R
    nh,
    wobei R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen For-60 mei oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben
    R5-A-COOH
    65 wobei R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt; oder
    (B) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    663 019
    R"
    HOOC (CH0) CHCO-N. .
    2 n XR4
    NHCO-A-R
    wobei R3, R4, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel r
    R
    1
    nh umsetzt, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben; oder
    (C) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben r1
    R£
    n-c0(ch2)nch-c00h nhco-a-r"
    wobei R', R2, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel r"
    nh umsetzt, wobei R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben; oder
    (D) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    HOOC(CH->)nCHCOOH
    !
    NHCO-A-R5
    wobei R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    R'
    R' R
    ^ N-C0(CH2) CHCO-N
    R
    4
    NHCO-A-R^
    wobei R', R2, R3, R4, R5, A und n die in Anspruch 24 ange-10 gebene Bedeutung haben, eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben
    R
    R
    N-C0(CH2)nCHC0-N
    NH,
    .R"
    R
    25
    wobei R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe derselben
    R5-A-COOH
    worin R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
    30 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  23. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 und 26, da-
    35 durch gekennzeichnet, dass R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  24. 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine unsubstituierte Al-
    40 kenylengruppe steht.
  25. 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Vinylengruppe steht.
  26. 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine Furylgruppe steht.
    45 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass n für 2 steht.
  27. 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei -25 bis 50 C durchführt.
    so 33. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-acyliertes Diamidderivat einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben r'
    R
    nh
    55
    R
    R
    umsetzt, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
  28. 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung eines N-acylierten Diamidde-rivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben
    \ ^
    J^N-CO (CH0 ) CHCO-N\ . / 2 n R
    NHCO-A-R5
    65 wobei R1, R2, R-\ R4, R5, A und n die in Anspruch 24 angegebene Bedeutung haben, herstellt durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder eines reaktiven Derivats der Carboxylgruppe derselben
    663 019
    R"
    HOOC (CH_ ) CHCO-N's. , 2 R
    NHCO-A-R
    wobei R3, R4, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    R
    R
    1
    NH
    wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
  29. 34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  30. 35. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  31. 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine unsubstituierte Al-kenylengruppe steht.
  32. 37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Vinylengruppe steht.
  33. 38. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine Furylgruppe steht.
  34. 39. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass n für 2 steht.
  35. 40. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei -25 bis 50 C durchgeführt wird.
  36. 41. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung eines N-acylierten Diamidde-rivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben
    R\ /r3
    ,/^N-CO (CHn ) CHCO-N^ „ V 2'n \r4
    R
    umsetzt, wobei R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben.
  37. 42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein kön-
    5nen, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen.
  38. 43. Verfahren nach Anspruch 41 oder 42, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine unsubstituierte
    10 Alkylgruppe stehen.
  39. 44. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine unsubstituierte Al-kenylengruppe steht.
  40. 45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeich-15 net, dass A für eine Vinylengruppe steht.
  41. 46. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 45, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine Furylgruppe steht.
  42. 47. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass n für 2 steht.
    20 48. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei -25 bis 50 C durchgeführt wird.
  43. 49. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung eines N-acylierten Diamidde-25 rivats einer sauren Aminosäure der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben
    R1 /R1
    ->N-C0(CHo) CHCO-NC _
    R 2 nl R
    NHCO-A-R
    35
    wobei R1, R2, R5, A und n die in Anspruch 24 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    40 HOOC(CH->)nC HCOOH
    I
    NHCO-A-R5
    wobei R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, 45 mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    NHCO-A-R"
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, A und n die in Anspruch 24 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
    R
    R
    2 /N-CO (CH2 ) nCHCOOH
    NHCO-A-R"
    wobei R1, R2, R5, A und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der folgenden allgemeinen Formel
    R-
    50
    R1
    R
    NH
    R
    umsetzt, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung 55 haben.
  44. 50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeuten.
    60 51. Verfahren nach Anspruch 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine unsubstituierte Alkenylengrup-pe steht.
  45. 52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Vinylengruppe steht.
    65 5 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 49 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine Furylgruppe steht.
  46. 54. Verfahren nach einem der Ansprüche 49 bis 53 dadurch gekennzeichnet, dass n für 2 steht.
  47. 55. Verfahren nach einem der Ansprüche 49 bis 54, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei -25 bis 50 °C durchgeführt wird.
  48. 56. Anti-Ulcus-Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem N-acylierten Diamidderivat einer sauren Aminosäure oder einem Salz oder Solvat derselben nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
CH5803/84A 1984-06-12 1984-12-06 N-acylierte diamidderivate saurer aminosaeuren, deren salze oder solvate, verfahren zur herstellung derselben und anti-ulcus-mittel. CH663019A5 (de)

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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
KR900701262A (ko) * 1988-06-06 1990-12-01 오까모도 쇼오스께 췌장염 등에 대한 치료제
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US6461643B2 (en) * 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
DE19505932B4 (de) * 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
JP2004521857A (ja) * 2000-06-29 2004-07-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤の送達のための化合物及び組成物
KR100602966B1 (ko) * 2002-08-27 2006-07-20 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 신규 아실기 함유 조성물
JP4564375B2 (ja) * 2004-08-18 2010-10-20 太陽化学株式会社 テアニンの製造方法
WO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
MX2009012847A (es) * 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
JP5374058B2 (ja) * 2008-03-12 2013-12-25 株式会社 資生堂 グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
WO2016201288A1 (en) * 2015-06-12 2016-12-15 Brown University Novel antibacterial compounds and methods of making and using same
MX2020002010A (es) 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1513257A (en) * 1975-02-03 1978-06-07 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides
JPS57134452A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Toyama Chem Co Ltd N-acyl acidic amino acid diamide, its preparation, and antiulcer agent containing the same
US4517378A (en) * 1983-06-30 1985-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Curing agent for fluorocarbon polymer coating compositions

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