DE69023980T2 - 2-(RS)-substituierte-2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethyl-benzofurane, verwendbar als antioxydante Arzneimittel mit mukoregulierender und anti-ischemischer Wirkung. - Google Patents

2-(RS)-substituierte-2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethyl-benzofurane, verwendbar als antioxydante Arzneimittel mit mukoregulierender und anti-ischemischer Wirkung.

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Description

  • Es ist bekannt, daß freie Radikale und aus Sauerstoff gebildete oxidierende Metaboliten unter pathologischen Bedingungen verschiedene Organe schädigen können, wie Gehirn, Herz und Verdauungstrakt, und sie sind auch impliziert in die Pathogenese von Entzündungsprozessen, Tumorprozessen, Blutplättchenaggregation und myocordiale und cerebrale Nekrose. Die Oxydationsschädigung, die durch reaktionsfähige Sauerstoffspezies hervorgerufen wird, kann auf den Niveaus der Protein- und Lipidkomponenten des Gewebes auftreten.
  • Das als Lipidperoxidation bekannte Phänomen ist eine der Hauptursachen von Zellschädigungen, und sie kann effektiv durch antioxidative und radikalfangende Substanzen gehemmt werden, die daher tatsächlich die Zerstörung der Zellmembranen stoppen. Beim Niveau von Proteinkomponenten desaktivieren die freien Sauerstoffradikale den α-1-Proteaseinhibitor, und tragen somit zur Genese von pulmonaren Emphysem und zur Amplifizierung von Entzündungsprozessen im Verdauungstrakt bei.
  • Was das Zentralnervensystem betrifft, sind die Sauerstoffradikale wichtige Mediatoren der Gewebeschädigung, die während der einer cerebralen Ischämie folgenden Reperfusion auftritt.
  • Was die myocordiale Ischämie betrifft, so tragen freie Sauerstoffradikale zum Hervorbringen von myocordialen Schäden bei, sowohl während der Ischämie als auch während der postischämischen Reperfusion.
  • Antioxidierende und radikalfangende Substanzen neutralisieren die reaktionsfähigen Sauerstoffspezies, und können daher nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung von pulmonarem Emphysem und Entzündungsprozessen der Schleimhautmembranen des Verdauungstraktes sein, sowie zur Behandlung von Nachwirkungen cerebraler oder cardialer Infarkte.
  • Eine Reihe von Substanzen, die zur Erreichung dieses Ziel synthetisiert worden sind, die in dieser Erfindung beansprucht werden, haben sich nicht nur als sehr aktiv als Antioxidantien und Radikalfänger (insbesondere in vivo) erwiesen, sondern sie haben auch herausragende mucolytische und mucoregulierende Eigenschaften gezeigt, die es ermöglichen, pathologische tracheobronchiale Schleimhäute zurück zu physiologischen Bedingungen zu bringen, insbesondere hinsichtlich der Regulierung der Produktion, der Zusammensetzung und der Rheologie der Schleimhaut.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die hier beschriebene Erfindung betrifft eine Substanz, die eine 2,3-Dihydrobenzofuran-Struktur hat mit der folgenden Formel (I)
  • oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
  • R die Bedeutung hat:
  • - Wasserstoff;
  • - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • - Benzyl;
  • - aliphatisches Acyl, COR&sub2;, worin R&sub2; ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere Acetyl;
  • - ein Hemiacyl einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl;
  • R&sub1; hat die Bedeutung:
  • - Wasserstoff;
  • - Hydroxy;
  • - eine Acyloxygruppe, -OCOR&sub3;, worin R&sub3; ein niederes Alkyl ist, insbesondere Methyl;
  • - eine Sulfhydrylgruppe;
  • - ein Thioether, -SR&sub4;, worin R&sub4; ein heterocyclischer Rest ist, insbesondere 2-Thiazolinyl und 2-Pyrimidinyl;
  • - eine Acylthiogruppe, -SCOR&sub3;, worin R&sub3; wie zuvor definiert ist;
  • - ein primäres Amin;
  • - eine Dialkylamingruppe, -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; niedere Alkyle sind oder einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, insbesondere Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und N-Methylpiperazin;
  • - sekundäres Amid, -NHCOR&sub7;, worin R&sub7; ein niederer Alkyl- oder Arylrest ist, insbesondere Methyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl;
  • - ein Halogen, insbesondere Brom und Iod.
  • Gegenstand dieser Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen neuen Verbindungen. Diese werden nach einem der beiden Verfahren A und B synthetisiert, die in den Diagrammen 1 bzw. 2 beschrieben sind. Diagramm 1 Diagramm 1 (Fortsetzung) hemiacyl Diagramm 2
  • Die Ausgangsmaterialien, die in beiden Fällen verwendet werden, sind 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran)-essigsäure oder deren Methylester. Diese Verbindungen sind beschrieben und beansprucht in der italienischen Patentanmeldung Nr. 21603A/88 vom 08.01.1988.
  • Das Syntheseverfahren A schließt ein eine erste Alkylierungsstufe der phenolischen Hydroxygruppe in 5-Position der zuvor genannten Säure (oder deren Methylester) durch deren Behandlung mit Dialkylsulfat oder, im Falle der Benzylierung, mit einem Benzylhalogenid. Andererseits wird die Einführung eines verzweigten Alkylrestes durch Behandlung von Methyl-2- (RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat mit dem entsprechenden Alkohol (zum Beispiel Isopropanol), Triphenylphosphin und Dialkylazodicarboxylat erreicht. Der erhaltene Arylether wird anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid oder einer anderen die carboxylgruppe reduzierenden Verbindung behandelt, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Borhydrid) in Lösung mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, um zu 2-(RS)-(2- Hydroxyethyl-2,3-dihydro-5-alkoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (Verbindung II) zu gelangen. An diesem Punkt kann eine entsprechende Substitutions- oder Funktionalisierungsreaktion an der Hydroxygruppe durchgeführt werden, wodurch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
  • A1) Ester der Formel III, erhalten durch Behandlung von Alkohol der Formel II mit dem entsprechenden Anhydrid der Säure (oder dem entsprechenden Säurechlond unter üblichen Bedingungen der alkoholischen Acylierung;
  • A2) primäre Amine der Formel IV, erhalten durch Behandlung des gleichen Alkohols II mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Dialkylazodicarboxylat, gefolgt von - nach Isolierung des N- substituierten Phthalimids - einer Reaktion mit Hydrazinhydrat, um zu dem primären Amin zu gelangen;
  • A3) sekundäre Amide der Formel V, erhalten durch Behandlung der Amine gemäß A2) mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Carbonsäure R&sub7;COOH, worin R&sub7; die zuvor genannte Bedeutung hat, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Chloroform und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin;
  • A4) 2-(RS)-Ethyl-2,3-dihydro-5-alkoxy-4,6,7-trimethylbenzofurane VI, erhalten durch Behandlung des Alkohols II mit p-Toluensulfonylchlorid (oder anderen Sulfonylchloriden wie Trifluormethansulfonylchlorid) unter üblichen Bedingungen, die zum Erhalt von Sulfonaten angewandt werden, und nach Isolierung des Sulfonsäureesters Reaktion dieses mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran;
  • A5) Halogenide VII, erhalten durch Reaktion der Verbindung II mit Halogen, Triphenylphosphin und einer heterocyclischen Stickstoffbase, wie Imidazol, in einer Toluen-Lösung oder einem anderen analogen Lösungsmittel, oder durch Behandlung des gleichen Alkohols II mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid;
  • A6) tertiäre Amine VIII, worin R&sub5; und R&sub6; wie zuvor beschrieben sind, erhalten aus einem Halogenid VII, das in Absatz A5) genannt wurde, durch dessen Behandlung mit dem geeigneten sekundären Amin NHR&sub5;R&sub6;;
  • A7) Thioether IX, erhalten durch Behandlung des Halogenids VII, das in Absatz A5 genannt wurde, mit dem geeigneten Thiol R&sub4;SH, worin R&sub4; die zuvor genannte Bedeutung hat, in Gegenwart von nicht-nukleophilen Basen wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol.
  • Wenn R Benzyl ist, können die oben beschrieben Verbindungen A1, A2, A3, A4 und A6 durch katalytische Hydrierung entschützt werden, wodurch Phenole X erhalten werden, die ebenso in üblicher Weise acyliert werden können, wodurch schließlich Verbindungen I erhalten werden, worin R ein Acyl oder Hemiacyl einer Dicarbonsäure ist.
  • Die zweite Gruppe an Verbindungen, die mit dieser Erfindung beansprucht wird, wird hergestellt nach dem folgenden Syntheseverfahren B (Diagramm 2). In diesem Falle wird die Reduktion der carbonsäuregruppe durch direkte Behandlung von 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran)-essigsäure (IRFI 005) mit Lithiumaluminiumhydrid (oder einem geeigneten Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Borhydrid) in Lösung mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether erhalten, wodurch man die Verbindung 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (IRFI 039, XI) erhält, die das Schlüssel-Zwischenprodukt für die nachfolgende Funktionalisierung des Moleküls darstellt. Tatsächlich ergibt diese Verbindung:
  • B1) Thioester XII, erhalten durch Reaktion mit Triphenylphosphin, Dialkylazodicarboxylat und der geeigneten Thiosäure in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran; das Thiol der Formel XII kann auch erhalten werden durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen (typisch durch Wirkung von verdünnten Ammoniak);
  • B2) Iodid XII (IRFI 066), erhalten durch Behandlung einer Verbindung XI mit Iodid, Triphenylphosphin und einer heterocyclischen Stickstoffbase wie Irnidazol in einer Toluallösung oder einem anderen analogen Lösungsmittel;
  • B3) Diacylderivate der Formel XV, erhalten durch Behandlung des Alkohols der Formel XI mit dem geeigneten Chlorid oder Anhydrid der Säure unter Standard-Veresterungsbedingungen.
  • Die unter B1 und B2 beschriebenen Produkte können nachfolgend an der phenolischen Hydroxygruppe in 5-Position acyliert werden, wodurch man Verbindungen der Formel XVI bzw. XVII erhält. Insbesondere erhält man durch Behandlung der Verbindung XII, worin R&sub3; = CH&sub3; (IRFI 061), mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridinlösung bei der Pyridin-Rückflußtemperatur in einer inerten Atmosphäre das 5-[2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)- 2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuranyl]-hemisuccinat (IRFI 042, Verbindung 1, worin R = HO&sub2;CCH&sub2;CH&sub2;CO- und R&sub1; = -SCOCH&sub3;, das herausragende schleimregulierende Eigenschaften hat sowie eine beträchtliche radikalfangende Aktivität in vivo.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Substanzen der Formel I als mucolytische und mucoregulierende Pharmazeutika.
  • Beispielsweise zeigt die Tabelle I die Wirkung der Schleimproduktion bei Mäusen mit Hilfe der Verbindungen 2- (RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran [IRFI 039], 5-(2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethyl-5-benzofuranyl]-hemisuccinat [IRFI 042], 2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran [IRFI 061] und 2-(RS)-(2-Iodethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran [IRFI 066]. Die Tabelle II zeigt die Wirkungen der Verbindungen IRFI 039 und IRFI 042 bei der Schleimhautproduktion bei Kaninchen.
  • Die Tabelle III zeigt die Wirkungen der Verbindung IRFI 042 auf die ciliare Beweglichkeit des tracheo-bronchialen Hepiteliums bei Tauben.
  • Tabelle IV zeigt die Ergebnisse im Verhältnis zur Dosierung von Lipoperoxiden in Rattenleberhomogenisat nach Verabreichung der Verbindung IRFI 042 und Kohlenstofftetrachlorid-Intoxikation.
  • Tabelle V zeigt die Wirkungen der Verbindung IRFI 042 nach Läsionen, die durch Ethanol hervorgerufen wurden, beim Magenschutz.
    • Tabelle I Schleimproduktion bei der Maus
  • Es wurde nach der von Graziani et al. (Il Farmaco, Ed. Pr. 36, 167, 1981) beschriebenen Methode gearbeitet mit den entsprechenden Modifikationen. Männliche Albinomäuse CD1 (Charles River), die zwischen 22 und 24 g wogen, wurden eingesetzt. Es wurde Phenolrot intraperitoneal injiziert und in der Bronchialflüssigkeit dosiert, und die erhaltenen Werte mit den behandelten Tieren wurden mit denen verglichen, die mit Kontrolltieren erhalten wurden. Die Pharmazeutika wurden oral verabreicht (Magensonde). Es wurden verschiedene der besten bekannten mucolytischen/mucoregulierenden Mittel, die in der Humantherapie eingesetzt werden, als Bezugsarzneimittel gewählt. Tabelle 1 Orale Verabreichung (n = 10) Substanz 95% Konfidenzgrenze N-Acetylcystein Bromhexin Thiopronin
    • Tabelle II: Schleimproduktion bei Kaninchen
  • Es wurde mit dem Scuri et al.-Verfahren gearbeitet (Bull. Chim. Pharm. 119, 191, 1980) mit männlichen HY-Kaninchen (Charles River) die 3 bis 3,5 kg wogen. Die Arzneimittel wurden intravenös (Auricularvene) verabreicht, und der Tracheobronchiale Schleim wurde für einen Zeitraum von vier Stunden vor (basal) und nach der pharmakologischen Behandlung gesammelt. Die verwendeten Referenzarzneimittel wurden unter den besten bekannten mucolytischen/mucoregulierenden Mitteln ausgesucht, die in der Humantherapie eingesetzt werden. Tabelle II Intravenöse Verabreichung (n = 10). Substanz 95% Konfidenzgrenze N-Acetylcystein Sobrerol Ambroxcl Bromhexin
    • Tabelle III: Mucociliare Freigabe bei Tauben
  • Es wurde eine Studie der ciliaren Beweglichkeit des Tracheo-bronchialen Epithels durchgeführt unter Einsatz des Verfahrens von Kubo et al. (Arzneim. Forsch. 25, 1028, 1975), das entsprechend modifiziert wurde. Es wurden sowohl männliche als auch weibliche weiße King-Tauben verwendet, die 500 bis 700 g wogen. (Morini, S. Paolo d'Enza).
  • Nach Exponierung der Tracheen der Tiere wurde der trachiale Schleim mit Hilfe eines Längsschnittes nachgewiesen. Sehr feine pflanzliche Kohlenstoffpartikel wurden auf die Mucosa aufgebracht, und es wurde die für die Partikel erforderliche Zeit gemessen, eine festgelegte Entfernung zurückzulegen. Nachdem das zu prüfende Arzneimittel verabreicht worden war, wurde die Entfernung, die durch die Kohlenstoffpartikel zurückgelegt wurde, alle 5 Minuten für einen Gesamtzeitraum von einer Stunde aufgezeichnet. Diese Daten wurden mit denen verglichen, die vor der Behandlung erhalten worden waren. Tabelle III Intravenöse Verabreichung (n = 3). Substanz Dosis(mg/kg) % Varianz der Ciliarbewegung (x)+/-ES N-Acetylcystein Ambroxol Homocystein
    • Tabelle IV: Aktivität bei Lipoperoxidation
  • Die Schutzwirkung der getesteten Substanzen auf die durch Kohlenstofftetrachlorid hervorgerufene Toxizität wurde bewiesen durch Dosierung von Lipoperoxid im Rattenleberhomogenisat. Diese Dosierungen wurden insbesondere bewiesen durch die antioxidierende/radikalfangende Aktivität des zu prüfenden Moleküls. Männliche Wistar-Ratten (Charles River), die 100 bis 200 g wogen, wurden verwendet.
  • Die zu untersuchenden Substanzen wurden einer halbe oder eine Stunde vor der Intoxikation mit Kohlenstofftetrachlond + flüssigem Paraffin 1 : 1 verabreicht (2,5 mg/kg oral verabreicht). Die Tiere wurden 4 Stunden nach der Intoxikation getötet, und ihre Leber wurden entfernt und homogenisiert. Die Lipoperoxide wurden auf dem Homogenisat unter Einsatz des Thiobarbitursäure- und Malondialdehyd-Verfahrens dosiert, das entsprechend von uns modifiziert wurde (Mirano et al., J. Chromatogr. 417, 371, 1987; Ohkawa et al., Anal. Biochem. 95, 357, 1979; Wong et al., Clin Chem. 33, 214, 1987). Die prozentuale Abweichung unter Hinblick auf die nichtbehandelten Tiere mit dem Arzneimittel wurde anschließend berechnet. Tabelle IV Orale Verabreichung (n = 5). Substanz Dosis (mg/kg) % Varianz α-Tocopherol
    • Tabelle V: Gastrische Läsionen durch Ethylalkohol
  • Die Schutzwirkung der in der Studie befindlichen Substanzen auf gastrische Läsionen, hervorgerufen durch Ethanol, wurde unter Einsatz des von Salim et al., J. Pharm. Pharmacol. 39, 553, 1987 beschriebenen Verfahrens getestet. Männliche Albinoratten (Charles River), die 120 bis 150 g wogen, wurden eingesetzt. Die Tiere wurden in metabolische Käfige für 48 Stunden vor dem Test eingebracht, ohne daß sie gefüttert wurden, wonach das Arzneimittel oral verabreicht wurde, gefolgt von einer oralen Verabreichung eine halbe Stunde später von 40 % Ethylalkohol (1 ml/Ratte), der gastrische Läsionen hervorrief. Eine Stunde nach der ulcerogenen Behandlung wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entfernt und die Anzahl der Geschwüre aufgezeichnet. Der Prozentsatz wurde anschließend zwischen den behandelten und den unbehandelten Tieren errechnet. Tabelle V Orale Verabreichung (n=5) Substanz 95% Konfidenzgrenze α-Tocopherol
  • Es können daher erfindungsgemäß Verbindungen der Formel I als mucoregulierende Arzneimittel zur Behandlung aller Krankheiten des Verdauungstraktes eingesetzt werden, die gekennzeichnet sind durch eine Erhöhung der Sekretionskonsistenz und -quantität (Bronchitis, Bronchiolitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektasis und Komplikationen, die sich aus Asthma und pulmonarem Emphysem ergeben, Pharyngo-Pharyngitis und akute und chronische Tracheitis, Rhinitis und Sinusitis) mit Vorhandensein von Phlogosis der Verdauungstrakt-Mucosa.
  • Die therapeutische Verabreichung der Verbindungen der Formel I kann oral, topisch, parenteral und durch Inhalation oder über das Rektum in Formulierungen erfolgen, die pharmazeutische nicht-toxische Standardträger enthalten. Der hier verwendete Begriff "parenteral" betrifft die Verabreichung durch subcutane, intravenose, intramuskuläre oder intrasternale Injektion oder technische Infusionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen enthalten, können in beliebiger Form vprliegen, die für die orale Verabreichung geeignet ist, wie als Pillen, Wasser- oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Hart- oder Weichkapseln, Sirupi oder Elixiere. Die für die orale Verabreichung verwendeten Zusammensetzungen können eines oder mehrere Süßungsmittel oder verschiedene Mittel zur Färbung und Aromatisierung enthalten, sowie Schutzmittel, wobei alle diese dazu dienen, pharmazeutische Zusammensetzungen besser für das Auge und den Gaumen anzupassen.
  • Die Formulierungen für die orale Verabreichung schließen Pillen ein, in denen die aktive Verbindung mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt wird. Die Träger können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriunphosphat sein, Granulierungs- oder Verteilungsmittel wie Weizenstärke oder Alginsäure; Bindungsmittel wie Stärke, Gelatine; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum.
  • Die Pillen können entweder nicht beschichtet oder beschichtet sein mittels bekannter Techniken, um die Geschwindigkeit zu verlangsamen, mit der die Substanzen im Magen-Darm- Trakt verteilt und absorbiert werden, wodurch eine längerdauernde Wirkung vorgesehen wird.
  • Die wäßrigen Suspensionen enthalten im allgemeinen ein Gemisch der aktiven Verbindungen und entsprechender Träger. Die Träger können Suspendiermittel sein, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon; und Dispergier- oder Benetzungsmittel. Weiterhin können sie auch ein oder mehrere Schutzmittel enthalten, wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat; ein oder mehrere Färbungsmittel; ein oder mehrere Aromatisierungsmittel; und ein oder mehrere Süßungsmittel.
  • Die öligen Suspensionen können durch Suspendierung der aktiven Substanz in einen pflanzlichen oder mineralischen Öl formuliert werden. Diese Suspensionen können Süßungs- oder Aromatisierungsmittel enthalten, um der Präparation einen angenehmeren Geschmack zu verleihen.
  • Die dispergierbaren Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten ein Gemisch der aktiven Substanz mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Schutzmitteln.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch in Form einer Wasser-Öl-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann durch ein pflanzliches oder mineralisches Öl eingenommen werden. Die Emulgiermittel können natürliche Gummis sein, wie Akaziengummi, oder es können natürliche Phosphatide sein, wie Lecithin oder natürliche oder synthetische Fettsäureester.
  • Die Sirupi und Elixiere können mit Süßungsmitteln formuliert werden wie Glycerol, Sorbitol oder Saccarose. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Techniken und mit Dispergier- oder Benetzungsmitteln sowie bekannten Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterilen, injizierbaren Präparationen können sterile, injizierbare Lösungen oder Suspensionen sein in einem nichttoxischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, das für die parenterale Verwendung geeignet ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch rektal verabreicht werden in Form von Suppositorien. Die Zusammensetzungen können durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem geeigneten, nichtreizenden Träger hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei Rektaltemperatur flüssig wird. Er schmilzt somit im Inneren des Rektum und setzt das Arzneimittel frei. Polyethylenglycole und Kakaobutter sind geeignet zur Herstellung dieser Suppositorien. Verschiedene Cremes, Salben, Gelatinen, Lösungen, Suspensionen und andere geeignete Formulieren, die die mucolytische Verbindung enthalten, können für die topische Verwendung hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne allerdings Einschränkungen vorzunehmen.
    • Beispiel 1 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (IRFI 072)
  • Eine Lösung von Methyl-2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat (38,5 g, siehe italienische Patentanmeldung Nr. 21603A/88) in 350 ml Dimethylformamid wurde zu 42,5 g Kaliumcarbonat und 35,5 ml Benzylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Als die Reaktion beendet war, wurde Wasser hinzugegeben und eine Extraktion mit Ethylacetat durchgeführt. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (SiO&sub2;), wobei man 37,7 g eines weißen Feststoffes erhielt.
  • IR (KBr): 1731 cm&supmin;¹ (νCOOCH&sub3;; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,5-7,2 (5H, m), 5,3-4,8 (1H, m), 4,7 (2H, s)( 3,7 (3H, S), 3,3-2,6 (4H, m), 2,2 (6H, s)1 2,1 (3H, S)
  • Das erhaltene Methyl-2-(RS)-(2,3-dihydro-5-benzyloxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat wurde in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofurananhydrid solubilisiert und zu einer Suspension von 23 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde anschließend in inerter Atmosphäre für 30 Minuten gerührt, wonach das überschüssige Hydrid durch allmähliche Zugabe von 1 N Salzsäure zerstört wurde. Die anorganischen Hydroxide wurden anschließend abfiltriert und in Ethylether für etwa 15 Minuten suspendiert, wonach die Filtrate zusammengegeben, getrocknet und unter Vakuum eingedampft wurden. 33,5 g des Rohproduktes wurden erhalten und aus Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 94 bis 96 ºC; IR (KBr): 3342 cm&supmin;¹ (VOH); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 7,7-7,2 (5H, m), 5,1-4,6 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,8 (2H, t), 3,3-2,6 (2H, m)&sub1; 2,5 (1H, S), 2,15 (6H, s)1 2,1 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub3; (Molekulargewicht 312,41)
  • %C %H
  • berechnet 76,89 7,74
  • gefunden 77,22 7,82
    • Beispiel 2 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • 4,0 g 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure wurden in 16 ml Ethylalkohol solubilisiert. Mehrere Portionen von 1,8 ml Dimethylsulfat und eine Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 4,8 ml Wasser wurden nacheinander dem Gemisch zugegeben. Schließlich erfolgte eine alkalische Behandlung durch eine Lösung von 208 mg Natriumhydroxid in 1,6 ml Wasser. Das Gemisch wurde am Rückfluß in einer inerten Atmosphäre für 4 Stunden gehalten. Nach Abkühlung wurde die Lösung sauer gemacht und eine Extraktion wurde durchgeführt. Die organische Phase wurde schließlich getrocknet und eingedampft, wobei der erhaltene rohe Rückstand von 5,0 g mittels Chromatografie gereinigt wurde (SiO&sub2;).
  • Die so erhaltene 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-methoxy-4,6,7- trimethylbenzofuranyl)-essigsäure wurde nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, zu einem Alkohol reduziert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 74 bis 76 ºC; IR (KBr): 3382 cm&supmin;¹ (νOH), 1239 cm&supmin;¹ (ν C-O-C); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m), 4,4 (1H, s), 3,7 (2H, t), 3,5 (3H, s), 3,3-2,4 (2H, m), 2,05 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub3; (Molekulargewicht 236,31)
  • %C %H
  • berechnet 71,16 8,53
  • gefunden 71,06 8,65
    • Beispiel 3 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-isopropyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • Eine Lösung von 5,9 ml Diisopropylazodicarboxylat in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 5,0 g Methyl-2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat, 2,3 ml Isopropanol und 7,8 g Triphenylphosphin in 80 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (SiO&sub2;) gereinigt, um zu 4,2 g Methyl-2- (RS)-(2,3-dihydro-5-isopropyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- acetat zu gelangen.
  • Der so erhaltene Ester wurde zum Alkohol unter Einsatz des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens reduziert. Man erhielt 3,2 g des Produktes; Schmelzpunkt 80 bis 82 ºC; IR (KBr): 3368 cm&supmin;¹ (νOH); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m) 4,4 (1H, s), 4,1-3,4 (3H, m), 3,3-2,5 (2H, m), 2,1 (6H, S), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m), 1,3 (6H, d).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;O&sub3; (Molekulargewicht 264,36)
  • %C %H
  • berechnet 72,69 9,15
  • gefunden 72,62 9,14
    • Beispiel 4 2-(RS)-(2-Acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • Eine Lösung von 150 mg 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 0,6 ml Pyridin wurde mit 0,3 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum beim Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Nach Säuerung mit Salzsäure wurde die Suspension mit Ethylether extrahiert, und anschließend wurden die Extrakte getrocknet und eingedampft. Man erhielt 165 mg eines weißen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 80 bis 82 ºC;
  • IR (KBr): 1742 cm&supmin;¹ (νAcO); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 7,4-7,1 (5H, m), 5,0-4,6 (1H, m), 4,6 (2H, s), 4,2 (2H, t), 3,4-2,6 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,0 (6H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;0&sub4; (Molekulargewicht 354,45)
  • %C %H
  • berechnet 74,55 7,39
  • gefunden 74,51 7,43
    • Beispiel 5 2-(RS)-(2-Aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran-Hydrochlorid
  • 5,7 ml Diisopropylazodicarboxylat wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 6,0 g 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5- benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran bei 0 ºC, 7,6 g Triphenylphosphin und 3,1 g Phthalimid in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach diesen Zugaben wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und für 2 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft war, wurde der Rückstand mit Säulenchromatographie (SiO&sub2;) gereinigt, wobei man 8,0 g N-[2-(2,3- Dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-benzofuranyl)ethyl]- phthalimid erhielt; Schmelzpunkt 108 bis 110 ºC. IR (KBr): 1772, 1716 cm&supmin;¹ (ν O=CNC=O)
  • Das so erhaltene Phthalimid wurde in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Ethanol solubilisiert. 3,2 ml hydratisiertes Hydrazin wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß und unter Rühren für 2 Stunden gehalten. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht worden war, wurde das gebildete Phthalhydrazin abfiltriert, und das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 20 ml aufkonzentriert. Das zusätzliche Phthalhydrazin, das sich bildete, wurde abfiltriert. Nachdem das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit Ethylether, der mit HCl gesättigt worden war, behandelt, um den Niederschlag des Produktes als Hydrochlond zu erhalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert, wobei man 4,0 g eines weißen Feststoffes erhielt; Schmelzpunkt 192 bis 193 ºC; IR (KBr): 3032 cm&supmin;¹ (νNH&sub3;+); ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 7,5-7,2 (5H, m), 4,7 (2H, s), 3,4-2,7 (4H, m), 2,4-2,2 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 347,88)
  • %C %H
  • berechnet
  • gefunden
    • Beispiel 6 N-(2-(2,3-Dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-acetamid
  • 2-(RS)-(2-Aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es im Beispiel 4 beschrieben wurde, acetyliert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 138 bis 139 ºC; IR (KBr): 3285 cm&supmin;¹ (νNH), 1648 cm&supmin;¹, ν NHCO); ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,5-7,2 (5H, m), 6,8 (1H, t), 5,1-4,7 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,8-3,5 (2H, m), 3,3-2,8 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, S), 2,0-1,8 (2H, m), 1,8 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub3; (Molekulargewicht 353,46)
  • %C %H %N
  • berechnet 74,76 7,70 3,96
  • gefunden 74,83 7,60 3,91
    • Beispiel 7 N-[2-(2,3-Dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid
  • Eine Lösung von 2,86 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 35 ml Chloroform wurde langsam zu 3,85 g einer Lösung von 2- (RS)-(2-Aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 35 ml Chloroform und 2,0 ml Triethylamin gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde 1 M Salzsäure zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und in einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4,42 g eines weißen Feststoffes, der durch Kristallisation aus Ethanol/Ethylacetat gereinigt wurde; Schmelzpunkt 171 bis 173 ºC; IR (KBr): 3271 cm&supmin;¹ (νN-H), 1684, 1545 cm&supmin;¹ (ν CONH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-7,2 (5H, m), 7,0 (2H, s), 6,8 (1H, t), 5,1-4,7 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,8 (9H, s), 3,8-3,4 (2H, m), 3,2-2,7 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s), 2,1-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;NO&sub6; (Molekulargewicht 505,61)
  • %C %H %N
  • berechnet 71,27 6,98 2,77
  • gefunden 71,11 6,90 2,73
    • Beispiel 8 2-(RS)-Ethyl-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • 105 mg p-Toluolsulfonylchlorid wurde zu einer Lösung von 156 mg 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7- trimethylbenzofuran in 0,5 ml Pyridin, das auf 0 ºC abgekühlt war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden gerührt, anschließend wurde es sauer gemacht und extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei man 185 mg des Rohproduktes erhielt, das anschließend durch Chromatografie (SiO&sub2;) gereinigt wurde. Man erhielt 153 mg 2- [2,3-Dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)benzofuranyl]- ethyl-p-toluolsulfonat. IR (KBr): 1359, 1177 cm&supmin;¹ (νSO&sub2;).
  • Das so erhaltene Produkt wurde anschließend in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran solubilisiert und zu einer Suspension von 45 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer inerten Atmosphäre für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. 82 mg eines weißen Feststoffes wurden erhalten; Schmelzpunkt 65 bis 67 ºC. IR (KBr): 1595 cm&supmin;¹ (νC- C), 1237 cm&supmin;¹ (ν C-O-C); ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6 7,5-7,1 (5H, m), 4,8- 4,4 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,3-2,5 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s), 1,9-1,5 (2H, m), 1,0 (3H, t).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub2; (Molekulargewicht 296,41)
  • %C %H
  • berechnet 81,04 8,16
  • gefunden 80,89 8,09
    • Beispiel 9 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • Eine Lösung von 0,8 ml Brom in 15 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4,0 g 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)- 2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran, 5,1 g Triphenylphosphin und 1,3 g Imidazol in 70 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, anschließend wurde Imidazol-HBr abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether behandelt, um die Fällung von Triphenylphosphinoxid zu erhalten, die abfiltriert wurde. Nachdem der Rückstand eingedampft worden war, wurden die erhaltenen 7,7 g des Rohmaterials mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;) gereinigt, was zu 4,0 g eines gelben Feststoffes führte; Schmelzpunkt 66,68ºC. IR (KBr): 1549 cm&supmin;¹ (ν C-C), 1075 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4- 7,1 (5H, m), 5,0-4,5 (1H, m), 4,6 (2H, s), 3,5 (2H, t), 3,3- 2,6 (2H, m), 2,3-2,1 (2H, m), 2,05 (9H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;BrO&sub2; (Molekulargewicht 375,30)
  • %C %H
  • berechnet 64,01 6,18
  • gefunden 64,63 6,47
    • Beispiel 10 2-(RS)-(2-Diethylaminoethyl-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7- trimethylbenzofuran-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 122 mg 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro- 5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 1 ml Diethylamin wurde für 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nachdem das überschüssige Diethylamin abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit einer Lösung von Natriumhydrogencharbonat behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether, gesättigt mit Salzsäure, behandelt, wobei das Produkt als Hydrochlond ausgefällt wurde. Man erhielt 100 mg eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 164 bis 166 ºC. IR (KBr): 2646, 2442 cm&supmin;¹ (νNH+), 1079 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6 7,5-7,2 (5H, m), 5,1-4,7 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,5- 2,7 (8H, m), 2,5-2,3 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s), 1,4 (6H, t).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 403,99)
  • %C %H %N
  • berechnet 71,35 8,48 3,47
  • gefunden 71,04 8,16 3,18
    • Beispiel 11 2-(RS)-[2-(4-Morpholinylethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7- trimethylbenzofuran-Hydrochlorid
  • 6,37 g 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuran wurden in 100 ml warmem, absolutem Ethanol solubilisiert.
  • Eine Lösung von 3,2 ml Morpholin in 7 ml absolutem Ethanot wurde anschließend tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren für 10 Stunden am Rückfluß gehalten. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Ethylether wurde zur Extraktion verwendet, und die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Mit HCl gesättigter Ethylether wurde verwendet, um den Rückstand zu behandeln, wobei man die Fällung des Hydrochlorides des Produktes erhielt, das anschließend unter Vakuum filtriert wurde, um zu 5,05 g eines weißen Feststoffes zu gelangen; Schmelzpunkt 196 bis 198 ºC. IR (KBr): 2600 cm&supmin;¹ (νNH+). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,5-7,2 (5H, s), 5,1-4,5 (1H, m), 4,7 (2H, s), 4,3-4,8 (4H, m), 3,5-2,6 (8H, m), 2,4-2,2 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;ClNO&sub3; (Molekulargewicht 417,97)
  • %C %H %N
  • berechnet 68,97 7,72 3,35
  • gefunden 68,49 7,63 3,09
    • Beispiel 12 2-(RS)-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)ethyl]2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • 2,5 g 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7- trimethylbenzofuran wurden in 80 ml warmem, absolutem Ethanol solubilisiert. Anschließend wurden 1,7 ml 1-Methylpiperazin tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde unter Rückfluß für 8 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft war, wurde der Rückstand mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und es erfolgte eine Extraktion mit Ethylether. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft. Nach der Reinigung durch Chromatografie (SiO&sub2;) des Rohmatenals wurden 2,2 g eines weißen Feststoffes erhalten; Schmelzpunkt 68 bis 71 ºC. IR (KBr): 1456 cm&supmin;¹ (δs CH&sub2;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6 7,5-7,2 (5H, m), 5,1-4,5 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,4- 2,7 (2H, m), 2,7-2,3 (10H, m), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,1 (3H, S), 2,0-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;0&sub2; (Molekulargewicht 394,56)
  • %C %H %N
  • berechnet 76,10 8,69 7,10
  • gefunden 75,90 8,55 6,90
    • Beispiel 13 2-[2,3-Dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl]- ethyl-2-thio-2-thiazolin-Hydrochlorid (IRFI 074)
  • 1,74 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5) (DBU) und 2,91 g 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7- trimethylbenzofuran wurden nacheinander zu einer Lösung von 1,28 g 2-Mercapto-2-thiazolin in 30 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem DBU HBR abfiltriert worden war, wurde das Filtrat eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt (SiO&sub2;), wobei man 2,83 g eines öles erhielt, das durch Behandlung mit HCl in Ether in ein Salz überführt wurde. Nach Filtration des Niederschlages unter Vakuum wurden 2,72 g eines Produktes erhalten; Schmelzpunkt 169 bis 171 ºC. IR (KBr): 1570 cm&supmin;¹ (νC-C), 1084 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,7 (1H, m), 4,4 (2H, t), 3,9-4,4 (4H, m), 3,6 (3H, s), 3,2-2,5 (2H, m), 2,3-2,1 (2H, m), 2,1 (OH, s), 2,0 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;ClNO&sub2;S&sub2; (Molekulargewicht
  • %C %H %N
  • berechnet 62,03 7,57 3,29
  • gefunden 61,84 7,93 3,17
    • Beispiel 14 2-[2,3-Dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)- ethylthio-2-pyrimidin
  • 0,06 ml von DBU und eine Lösung von 120 mg 2-(RS)-(2- Bromethyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurden nacheinander zu einer Lösung von 40 mg 2-Mercaptopyrimidin in 1 ml Benzol gegeben. Nach dem Rühren für zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde DBU HBR abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt (SiO&sub2;) und man erhielt 112 mg eines klaren Öles. IR (Flüssigfilm): 1080 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,5 (2H, d), 6,9 (1H, t), 5,1-4,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,3 (2H, t), 3,2-2,6 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;S (Molekulargewicht 330,45)
  • %C %H %N
  • berechnet 65,42 6,71 8,48
  • gefunden 65,35 6,67 8,45
    • Beispiel 15 2-(RS)-(2-Acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • 150 mg 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff wurde zu einer Lösung von 1,8 g 2-(RS)-(2-Acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 25 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Lösung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi für eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,3 g eines weißen Feststoffes verblieben; Schmelzpunkt 90 bis 92 ºC. IR (KBr): 3389 cm&supmin;¹ (νOH), 1738 cm&supmin;¹ (ν COCH&sub3;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,6 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,3- 2,7 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,05 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub4; (Molekulargewicht 264,32)
  • %C %H
  • berechnet 68,16 7,62
  • gefunden 68,12 7,65
    • Beispiel 16 2-(RS)-(2-Aminoethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran-Hydrochlorid
  • Die De-Benzylierung von 2-(RS)-(2-Aminoethyl)-2, 3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran-Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise durchgeführt, wie das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 198 bis 199 ºC. IR (KBr): 3410 cm&supmin;¹ (νOH), 3059 cm&supmin;¹ (ν NH&sub3;+). ¹H-NMR (D&sub2;O): δ 3,4-2,7 (4H, m), 2,3-2,1 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 257,76)
  • %C %H %N
  • berechnet 60,58 7,82 5,43
  • gefunden 60,32 7,91 5,39
    • Beispiel 17 N-[2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]acetamid
  • Die De-Benzylierung von N-[2-(2,3-Dihydro-5-benzyloxy- 4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]acetamid wurde nach dem gleichen Verfahren durchgeführt, wie im Beispiel 15 beschrieben. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 142 bis 143 ºC. IR (KBr): 3387 cm&supmin;¹ (νOH), 1661 cm&supmin;¹ (ν NHCO).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 3,5-2,8 (4H, m), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m), 1,8 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub3; (Molekulargewicht 263,34)
  • C H N
  • berechnet 68,41 8,04 5,32
  • gefunden 68,20 8,15 5,29
    • Beispiel 18 N-[2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
  • Die De-Benzylierung von N-[2-(2,3-Dihydro-5-benzyloxy- 4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid wurde nach der im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 172 bis 174 ºC. IR (KBr): 3399 cm&supmin;¹ (νOH), 1679cm&supmin;¹ (ν CONH). ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 7,0 (2H, s), 3,8 (9H, s), 3,8-3,4 (2H, m), 3,3-2,7 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (2H, m), 2,05 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub6; (Molekulargewicht 415,49)
  • %C %H %N
  • berechnet 66,49 7,03 3,37
  • gefunden 66,37 7,09 3,28
    • Beispiel 19 2-(RS)-Ethyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • Die De-Benzylierung von 2-(RS)-Ethyl-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach der im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 73 bis 75 ºC. IR (KBr): 3378 cm&supmin;¹ (νOH). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 4,9-4,5 (1H, m), 4,2 (1H, s), 3,3- 2,7 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,8-1,5 (2H, m), 1,1 (3H, t).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub2; (Molekulargewicht 206,28)
  • %C %H
  • berechnet 75,69 8,79
  • gefunden 75,66 8,72
    • Beispiel 20 2-(RS)-(2-Dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7- trimethylbenzofuran-Hydrochlorid
  • Die De-Benzylierung von 2-(RS)-(2-Dimethylaminoethyl)- 2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran-Hydrochlorid wurde nach der im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 171 bis 173 ºC. IR (KBr): 3406 cm&supmin;¹ (νOH), 2651, 2438 cm&supmin;¹ (ν NH+). H-NMR (CD&sub3;OD): δ 3,5-2,7 (8H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,4 (6H, t).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 313,87)
  • %C %H %N
  • berechnet 65,05 8,99 4,46
  • gefunden 64,89 9,08 4,40
    • Beispiel 21 2-(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7- trimethylbenzofuran-Hydrochlorid
  • Die De-Benzylierung von 2-(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]- 2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach der im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde anschließend mit ethenscher HCl in ein Salz umgewandelt; Schmelzpunkt 205 bis 206 ºC. IR (KBr): 3389 cm&supmin;¹ (νOH), 2612 cm&supmin;¹ (ν NH+). ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 4,3-3,8 (4H, m), 3,6-2,7 (8H, m), 2,5-2,2 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;ClNO&sub3; (Molekulargewicht 327,85)
  • %C %H %N
  • berechnet 62,28 7,99 4,27
  • gefunden 62,08 8,08 4,19
    • Beispiel 22 2-(RS)-[2-(1-Methyl-4-piperazinyl)ethyl)-2,3-dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • 2-(RS)-[2-(1-Methyl-4-piperazinyl)ethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde debenzyliert nach dem im Beispiel 15 beschriebenen Verfahren. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 76 bis 78 ºC. IR (KBr): 3391 cm&supmin;¹ (νOH). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 4,3 (1H, s), 3,5-2,7 (2H, m), 2,7-2,3 (10H, m), 2,25 (3H, s), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2; (Molekulargewicht 304,43)
  • %C %H %N
  • berechnet 71,02 9,27 9,20
  • gefunden 70,95 9,15 9,18
    • Beispiel 23 5-[2-(RS)-(2-Acetoxyethyl-2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuranyl]-butyrsäureester
  • 0,7 ml Pyridin und 0,9 ml Butyrylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 2,0 g 2-(RS)-(2-Acetoxyethyl)-2,3- dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde das gebildete Pyridinhydrochlond abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und mit 1 N Salzsäure behandelt. Die Extraktion wurde mit Diethylether durchgeführt und die Extrakte getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Benzol kristallisiert und ergab 2,1 g eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 69 bis 71 ºC. IR (KBr): 1729 cm&supmin;¹ (νCOOR), 1756 cm&supmin;¹ (ν COOAR). 1H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,3-2,7 (2H, m), 2,4 (2H, t), 2,15 (6H, s), 2,1 (3H, s)1 2,0-1,6 (4H, m), 1,1 (3H, t). Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub5; (Molekulargewicht 334,41)
  • %C %H
  • berechnet 68,24 7,84
  • gefunden 68,23 7,86
    • Beispiel 24 [5-(2-(RS)-(2-Acetamidoethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuranyl]-bernsteinsäuremonoester
  • Ein Gemisch von 2,6 g N-[2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7- trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-acetamid und 2,0 g Bernsteinsäureanhydrid in 15 ml Pyridin wurde unter inerter Atmosphäre für 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wurde die erhaltene Lösung sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Phase re-extrahiert mit einer 8 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung. Nachdem die wäßrige Phase sauer gemacht wurde, wurde die erhaltene Suspension nochmals extrahiert. Die endgültigen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Verwendung einer Säulenchromatografie (SiO&sub2;) gereinigt. Man erhielt 3,1 g eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 118 bis 120 ºC. IR (KBr): 1751 cm&supmin;¹ (νCOOAr), 1716 cm&supmin;¹ (ν COOH), 1661cm&supmin;¹ (ν CONH. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 3,7-2,6 (8H, m), 2,1 (6H, s)1 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m), 1,8 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub6; (Molekulargewicht 363,41)
  • %C %H %N
  • berechnet 62,80 6,93 3,85
  • gefunden 62,73 6,96 3,85
    • Beispiel 25 2-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (IRFI 039)
  • 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (IRFI 005) wurde zu einem Alkohol reduziert durch Anwendung des Verfahrens, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Benzol umkristallisiert; Schmelzpunkt 123 bis 125 ºC. IR (KBr): 3284 cm&supmin;¹ (νOH), 1005 cm&supmin;¹ (ν C-O). ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 5,1-4,4 (2H, m), 3,7 (2H, t), 3,3-2,6 (2H, m), 2,1 (6H, s)1 2,0 (3H, s), 1,85 (2H, m). Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub3; (Molekulargewicht 222,28)
  • %C %H
  • berechnet 70,24 8,16
  • gefunden 69,99 8,23
    • Beispiel 26 2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (IRFI 061)
  • Eine Lösung von 17,3 g Triphenylphosphin in 150 ml trokkenem Tetrahydrofuran wurde auf 0 ºC abgekühlt. Nachdem das Gemisch für 1 Stunde gerührt worden war, wurden 9,8 g 2-(RS)- (2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran und 4,7 ml Thioessigsäure in 60 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 ºC dem Gemisch zugegeben. Nach einer Stunde bei 0 ºC und zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatografie (SiO&sub2;) isoliert. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 10,7 g eines weißen kristallinen Feststoffes erhalten; Schmelzpunkt 89,5 bis 91,5 ºC. IR (KBr): 3406 cm&supmin;¹ (νOH), 1686 cm&supmin;¹ (ν SCOCH&sub3;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (2H, m), 3,4-2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (9H, s), 1,9 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub3;S (Molekulargewicht 280,38)
  • %C %H
  • berechnet 64,26 7,19
  • gefunden 64,29 7,30
    • Beispiel 27 2-(RS)-(2-Mercaptoethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • Eine Lösung von 5,1 g 2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3- dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 90 ml Aceton wurde mit 20 ml einer 25 %igen Ammoniaklösung unter Stickstoff behandelt und für 16 Stunden gerührt. Nach der Säuerung wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4,3 g eines weißen Feststoffes, der aus Benzol umkristallisiert werden kann; Schmelzpunkt 163 bis 165 ºC IR (KBr): 3351 cm&supmin;¹ (νOH), 1237 cm&supmin;¹ (ν Ar-O-CH). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,1-4,4 (1H, m), 3,5 (1H, sb), 3,2-2,6 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,0 (6H, s), 1,95 (3H, s), 1,2 (1H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub2;S (Molekulargewicht 238,34)
  • %C %H
  • berechnet 65,51 7,61
  • gefunden 65,53 7,45
    • Beispiel 28 2-(RS)-(2-Iodethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran(IRFI066)
  • 4,4 g Iod wurden zu einem Gemisch von 3,1 g 2-(RS)-2- Hydroxyethyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran, 5,5 g Triphenylphosphin und 1,4 g Imidazol in 60 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde für drei Stunden bei 60 ºC gerührt. Imidazol HBR wurde anschließend abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Nach der Reinigung durch Säulenchromatografie (SiO&sub2;) erhielt man 3,0 g eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 96 bis 97 ºC. IR (KBr): 3403 cm&supmin;¹ (νOH), 1195 cm&supmin;¹ (w CH&sub2;I); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 4,9-4,4 (1H, m), 4,0 (1H, s), 3,2 (2H, t), 3,0-2,5 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,1 (9H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;IO&sub2; (Molekulargewicht 332,18)
  • %C %H
  • berechnet 47,00 5,16
  • gefunden 46,98 5,14
    • Beispiel 29 2-(RS)-(2-Acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-acetoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde acetyliert nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren. Das erhaltene Öl kristallisiert langsam. IR (Flüssigfilm): 1758 cm&supmin;¹ (ν AcOAr), 1741 cm&supmin;¹ (ν AcOR). ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,4-2,7 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,0 (6H, s), 1,9 (3H, s), 1,9-1,7 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;O&sub5;. (Molekulargewicht 306,36)
  • %C %H
  • berechnet 66,65 7,24
  • gefunden 66,63 7,40
    • Beispiel 30 5-(2,3-Dihydro-2-(RS)-(2-acetylthioethyl)-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-monobernsteinsäureester (IRFI 042)
  • Ein Gemisch von 11,4 g 2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3- dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran und 8,1 g Bernsteinsäureanhydrid in 60 ml Pyridin wurde unter Stickstoffatmosphäre für 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung mit HCl gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit einer 8 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung re-extrahiert. Nach der Säuerung der wäßrigen Phase wurde das Produkt nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der rohe Rückstand wurde einer Säulenchromatografie (SiO&sub2;) unterworfen. Nach Kristallisation mit EtOH/H&sub2;O erhielt man 8,9 g eines weißen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 102 bis 104 ºC. IR (KBr): 1747 cm&supmin;¹ (νRCOOAr), 1710 cm&supmin;¹ (ν COOH), 1693 cm&supmin;¹ (ν SCOCH&sub3;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 3,6-2,6 (8H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,95 (6H, s), 1,8 (2H, m).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;O&sub6;S (Molekulargewicht 380,45)
  • %C %H
  • berechnet 59,98 6,36
  • gefunden 59,99 6,37
    • Beispiel 31 2-(RS)-(2-Iodethyl)-2,3-dihydro-5-acetoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran
  • Die Acetylierung von 2-(RS)-(2-Iodethyl)-2,3-dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach der im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Das erhaltene Produkt ist ein weißer Feststoff; Schmelzpunkt 89 bis 90 ºC. IR (KBr): 1748 cm&supmin;¹ (νAcO). ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m), 3,2 (2H, t), 3,1-2,6 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,2-2,1 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;IO&sub3; (Molekulargewicht 374,21)
  • %C %H
  • berechnet 48,14 5,12
  • gefunden 48,18 5,08

Claims (20)

1. Verbindung der folgenden Formel
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R die Bedeutung hat:
- Wasserstoff;
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
- Benzyl;
- aliphatisches Acyl, COR&sub2;, worin R&sub2; ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere Acetyl;
- ein Hemiacyl einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl;
R&sub1; hat die Bedeutung:
- Wasserstoff;
- Hydroxy;
- eine Acyloxygruppe, -OCOR&sub3;, worin R&sub3; ein niederes Alkyl ist, insbesondere Methyl;
- eine Sulfidrylgruppe;
- ein Thioether, -SR&sub4;, worin R&sub4; ein heterocyclischer Rest ist, insbesondere 2-Thiazolinyl und 2-Pyrimidinyl;
- eine Acylthiogruppe, -SCOR&sub3;, worin R&sub3; wie zuvor definiert ist;
- ein primäres Amin;
- eine Dialkylamingruppe, -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; niedere Alkyle sind oder einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, insbesondere Morpholin und N-Methylpiperazin;
- sekundäres Amid, -NHCOR&sub7;, worin R&sub7; ein niederer Alkyl- oder Arylrest ist, insbesondere Methyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl;
- ein Halogen, insbesondere Brom und Iod.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist Hydroxy, nach einem Reaktionsablauf, bei dem 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7- trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (oder dessen Methylester) als Ausgangsmaterial verwendet wird, und das in folgender Reihenfolge abläuft:
a) Alkylierung des Hydroxy-Restes in 5-Stellung nach einem der bekannten Verfahren, wie der Behandlung mit Dialkylsulfat in alkalischer Lösung oder mit einem Alkylhalogenid in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder wiederum mit Triphenylphosphin, Dialkylazodicarboxylat und dem geeigneten Alkohol in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran;
b) Reduktion der so erhaltenen Verbindungen unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels für die Carboxygruppe, wie Lithium- Aluminiurr&iydrid in Lösung mit einem ätherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist eine -COR&sub3;-Gruppe, worin R&sub3; ein niederes Alkyl ist), wobei die Verbindungen von Anspruch 2 durch Behandlung mit einem aktivierten Derivat der Säure R&sub3;COOH, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, acyliert werden.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist eine primäre Aminogruppe, was zu dem folgenden in der gegebenen Reihenfolge führt:
a) zur Herstellung des entsprechenden N-substituierten Phthalimids durch Behandlung der Verbindungen von Anspruch 2 mit Triphenylphosphin, Phthalimid oder Dialkylazodicarboxylat in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran;
b) Freisetzung des primären Amins durch Behandlung des oben genannten N-substituierten Phthalimids mit Hydrazinhydrat in Lösung mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethanol und Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur der Lösung.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R, ist eine sekundäre Amingruppe, -NHCOR&sub7;, worin R&sub7; die gleiche Bedeutung hat wie zuvor definiert, wobei die Verbindungen nach Anspruch 4 mit einem aktivierten Derivat der Säure R&sub7;COOH in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin acyliert werden.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist Wasserstoff, wobei die Verbindungen von Anspruch 2 mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid behandelt werden, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonylchlorid in einem basischen organischen Lösungsmittel wie Pyridin, und das so erhaltene Sulfonat mit einem entsprechenden Hydrid reduziert wird, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist Brom oder Iod, wobei die Verbindungen von Anspruch 2 mit Brom oder Iod, Triphenylphosphin und einer heterocyclischen Stickstoffbase wie Imidazol in Lösung mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol behandelt werden oder mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphortribromid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Benzol.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist eine Gruppe -SR&sub4;, worin R&sub4; ein heterocyclischer Rest ist, insbesondere 2-Thiazolinyl und 2-Pyrimidinyl, wobei die Verbindungen von Anspruch 7 mit einem entsprechenden Mercaptoheterocyclus (insbesondere 2-Thiazolin-2-thiol und 2-Mercaptopyrimidin) in Gegenwart eines bicyclischen Amidins wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en (DBU) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol behandelt werden.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist ein Dialkylaminrest, -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; niederes Alkyl ist (insbesondere Ethyl), oder sie bilden einen gesättigten heterocyclischen Ring, insbesondere Morpholin oder N-Methylpiperazin, wobei die Verbindungen von Anspruch 6 mit dem entsprechenden Dialkylamin oder der entsprechenden gesättigten heterocyclischen Stickstoffverbindung in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Rückflußtemperatur des letzteren für einen geeigneten Zeitraum behandelt werden.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist eine der Gruppen, die in den Ansprüchen 3, 4, 5, 6 und 9 beschrieben sind, wobei eine Lösung (zum Beispiel eine ethanolische) der Verbindungen der Formel I, worin R Benzyl ist, und R&sub1; ist wie in den vorigen Ansprüchen definiert, mit einem Katalysator, wie Palladiumauf-Kohlenstoff, unter einem geeigneten Druck von Wasserstoffgas für einen geeigneten Zeitraum behandelt wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R ein niederes Acyl -COR&sub2; ist (worin R&sub2; die zuvor genannte Bedeutung hat) oder ein Hemiacyl einer Dicarbonsäure, und R&sub1; ist eine der Gruppen, die in den Ansprüchen 3, 5, 6, 8, 9 und 10 beschrieben ist, wobei die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist eine der Gruppen -COR&sub3;, -NH&sub2;, -NHCOR&sub7;, -H, -SR&sub4; oder -NR&sub5;R&sub6; (worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die zuvor genannte Bedeutung haben), acyliert werden durch Behandlung mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Säure (insbesondere Essigsäure- oder Bernsteinsäureanhydrid) und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist OH (IRFI 039), wobei die 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- essigsäure (IRFI 005) reduziert wird mittels eines der bekannten Reduktionsmittel für die Carboxyfunktion, insbesondere Lithium-Aluminiumhydrid, in Lösung mit einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist -SCOR&sub3;, worin R&sub3; niederes Alkyl ist, insbesondere Methyl, wobei die Verbindung nach Anspruch 12 mit Triphenylphosphin, Dialkylazodicarboxylat und der geeigneten Thiosäure R&sub3;COSH in Lösung mit einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran behandelt wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist und R&sub1; ist SH, wobei die Thioester von Anspruch 13 mit einer geeigneten schwachen Base, wie einer verdünnten Lösung von wäßrigem Ammoniak, zu dem ein organisches Lösungsmittel wie Aceton zugegeben wurde, in inerter Atmosphäre hydrolysiert werden.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist I (IRFI 066), wobei die Verbindung nach Anspruch 12 mit Iod, Triphenylphosphin und einer heterocyclischen Stickstoffbase wie Imidazol in Lösung mit einem organischen inerten Lösungsmittel wie Toluol behandelt wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R die Bedeutung -COR&sub3; hat, und R&sub1; ist -OCOR&sub3;, wobei R&sub3; wie zuvor definiert ist, wobei die Verbindung nach Anspruch 12 mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Carbonsäure und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin acyliert wird.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R niederes Acyl, -COR&sub2; (worin R&sub2; wie zuvor definiert ist) oder ein Hemiazyl einer Dicarbonsäure ist, insbesondere Hemisuccinoyl, und R&sub1; ist eine -SCOR&sub3;-Gruppe (worin R&sub3; niederes Alkyl ist, insbesondere Methyl), wobei die Verbindungen nach Anspruch 13 mit einem aktivierten Derivat einer geeigneten Carbonsäure acyliert werden; insbesondere dann, wenn R Hemisuccinoyl ist, wird die Acylierung durch Behandlung mit Bernsteinsäureanhydrid in Lösung mit Pyridin bei Rückflußtemperatur des letzteren in einer inerten Atmosphäre für einen geeigneten Zeitraum durchgeführt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R niederes Acyl, -COR&sub2; (worin R&sub2; wie zuvor definiert ist) bedeutet, und R&sub1; ist Iod, wobei die Verbindung nach Anspruch 15 mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Carbonsäure und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin behandelt wird.
19. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit antioxidierender/radikalfangender und schleimregulierender Wirksamkeit, gekennzeichnet dadurch, daß ihr aktives Prinzip die Verbindungen nach Anspruch 1 sind.
20. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 19 in Form von Lösungen, Sirupi, Tabletten, Kapseln, Salben und Zäpfchen.
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