DE69023980T2 - 2-(RS)-substituierte-2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethyl-benzofurane, verwendbar als antioxydante Arzneimittel mit mukoregulierender und anti-ischemischer Wirkung. - Google Patents
2-(RS)-substituierte-2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethyl-benzofurane, verwendbar als antioxydante Arzneimittel mit mukoregulierender und anti-ischemischer Wirkung.Info
- Publication number
- DE69023980T2 DE69023980T2 DE69023980T DE69023980T DE69023980T2 DE 69023980 T2 DE69023980 T2 DE 69023980T2 DE 69023980 T DE69023980 T DE 69023980T DE 69023980 T DE69023980 T DE 69023980T DE 69023980 T2 DE69023980 T2 DE 69023980T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- solution
- dihydro
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 13
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 heterocyclic radical Chemical group 0.000 claims description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- FUWYMDOAFXKROW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2CC(CC(O)=O)OC2=C1C FUWYMDOAFXKROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 2
- WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-thione Chemical compound SC1=NCCS1 WGJCBBASTRWVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- YLWPNVNLSVXWFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2CC(CCO)OC2=C1C YLWPNVNLSVXWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SCISDTFCDPOENQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CC1=C2CC(CCO)OC2=C(C)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 SCISDTFCDPOENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- HAPMQIACHNMEJG-UHFFFAOYSA-N s-[2-(5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl] ethanethioate Chemical compound CC1=C(C)C(O)=C(C)C2=C1OC(CCSC(=O)C)C2 HAPMQIACHNMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- BCZOZJMBRWPHQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=C2CC(CCBr)OC2=C(C)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 BCZOZJMBRWPHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N (1s,5s)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC1=CC[C@H](C(C)(C)O)C[C@@H]1O OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JGESMXVHCPZZKW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCC1OC(C(C)=C(C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C)=C2C1 JGESMXVHCPZZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMBWOYZGWCPHKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-5-methoxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=C(C)C2=C1OC(CCBr)C2 WMBWOYZGWCPHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAAQNKAXEANFAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethyl)-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2CC(CCI)OC2=C1C OAAQNKAXEANFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJIHYVOAPVONH-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound CC1=C2CC(CCN)OC2=C(C)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 HMJIHYVOAPVONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIINGPZNYXXCHF-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1C(C)=C2OC(CCN)CC2=C(C)C=1OCC1=CC=CC=C1 FIINGPZNYXXCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZEUCZDPDWIYIR-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl acetate Chemical compound O1C(CCOC(=O)C)CC(C=2C)=C1C(C)=C(C)C=2OCC1=CC=CC=C1 NZEUCZDPDWIYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQQWKIRXJPKFNC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl acetate Chemical compound CC1=C(C)C(O)=C(C)C2=C1OC(CCOC(=O)C)C2 VQQWKIRXJPKFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBRUEZYXWAVMI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound O1C(CC)CC(C=2C)=C1C(C)=C(C)C=2OCC1=CC=CC=C1 MBBRUEZYXWAVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGPDYVVZQOZER-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxy-n-[2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCCC2OC3=C(C(=C(OCC=4C=CC=CC=4)C(C)=C3C)C)C2)=C1 SQGPDYVVZQOZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IRIIKYHATWBASM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetate Chemical compound CC1=C(C)C(O)=C(C)C2=C1OC(CC(=O)OC)C2 IRIIKYHATWBASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- JAEYXRZTDHXVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-hydroxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]acetamide Chemical compound CC1=C(C)C(O)=C(C)C2=C1OC(CCNC(=O)C)C2 JAEYXRZTDHXVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- JLIDBLDQVAYHNE-YKALOCIXSA-N (+)-Abscisic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\[C@@]1(O)C(C)=CC(=O)CC1(C)C JLIDBLDQVAYHNE-YKALOCIXSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- JJRYPZMXNLLZFH-GFUIURDCSA-N (6R)-dehydrovomifoliol Chemical compound CC(=O)\C=C\[C@]1(O)C(C)=CC(=O)CC1(C)C JJRYPZMXNLLZFH-GFUIURDCSA-N 0.000 description 1
- FPLKPCUDKVEJDK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethoxy-5-prop-2-enylphenyl)-2,3-dimethoxy-5-prop-2-enylbenzene Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC(C=2C(=C(OC)C=C(CC=C)C=2)OC)=C1OC FPLKPCUDKVEJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C[NH+]=CN1 VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical group C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEMBEXYLOXTBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(O)C(C)=C2CC(CCN)OC2=C1C WNEMBEXYLOXTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXCUEYSIIIHST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C2=C1CC(CCBr)O2 BCXCUEYSIIIHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRKWBAORLRLTHL-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6,7-trimethyl-5-propan-2-yloxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CC1=C(C)C(OC(C)C)=C(C)C2=C1OC(CCO)C2 HRKWBAORLRLTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKADEFIALJWPT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetyloxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl acetate Chemical compound CC1=C(C)C(OC(C)=O)=C(C)C2=C1OC(CCOC(=O)C)C2 NGKADEFIALJWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBPNBSAWKGXUPI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=C(C)C2=C1OC(CC(O)=O)C2 MBPNBSAWKGXUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQHMYJWGYJFAP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=C(C)C2=C1OC(CCO)C2 UNQHMYJWGYJFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLUXUKUDVZIMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=C2CC(CCN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)OC2=C(C)C(C)=C1OCC1=CC=CC=C1 BMLUXUKUDVZIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRLKSUKXPUKEL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C(O)=C(C)C2=C1OC(CCN(C)C)C2 JGRLKSUKXPUKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSNLQCGOBHCAB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol Chemical compound CC1=C(C)C(O)=C(C)C2=C1OC(CC)C2 NQSNLQCGOBHCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUAJNUKOCPWAF-UHFFFAOYSA-N 4,6,7-trimethyl-2-(2-morpholin-4-ylethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1CCN1CCOCC1 JUUAJNUKOCPWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUCWIWJMVXPRJ-UHFFFAOYSA-N 4,6,7-trimethyl-2-(2-sulfanylethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=C2CC(CCS)OC2=C1C PPUCWIWJMVXPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYRIAQDKUNDDA-UHFFFAOYSA-N 4,6,7-trimethyl-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ol Chemical compound C1CN(C)CCN1CCC1OC(C(C)=C(C)C(O)=C2C)=C2C1 QRYRIAQDKUNDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKCVPXGWIRHQE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]morpholine Chemical compound O1C2=C(C)C(C)=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(C)=C2CC1CCN1CCOCC1 DLKCVPXGWIRHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FOLKYFUMMFHIAC-UHFFFAOYSA-N [2-(2-iodoethyl)-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl] acetate Chemical compound CC1=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C2=C1OC(CCI)C2 FOLKYFUMMFHIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002248 lipoperoxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- NQVNXLRVFJJOCP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CCN(C)C)CC(C=2C)=C1C(C)=C(C)C=2OCC1=CC=CC=C1 NQVNXLRVFJJOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSYXMQEKMSUIX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4,6,7-trimethyl-5-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]acetamide Chemical compound O1C(CCNC(=O)C)CC(C=2C)=C1C(C)=C(C)C=2OCC1=CC=CC=C1 BNSYXMQEKMSUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000230 sobrerol Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N trans-sobrerol Natural products CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1O OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
- Es ist bekannt, daß freie Radikale und aus Sauerstoff gebildete oxidierende Metaboliten unter pathologischen Bedingungen verschiedene Organe schädigen können, wie Gehirn, Herz und Verdauungstrakt, und sie sind auch impliziert in die Pathogenese von Entzündungsprozessen, Tumorprozessen, Blutplättchenaggregation und myocordiale und cerebrale Nekrose. Die Oxydationsschädigung, die durch reaktionsfähige Sauerstoffspezies hervorgerufen wird, kann auf den Niveaus der Protein- und Lipidkomponenten des Gewebes auftreten.
- Das als Lipidperoxidation bekannte Phänomen ist eine der Hauptursachen von Zellschädigungen, und sie kann effektiv durch antioxidative und radikalfangende Substanzen gehemmt werden, die daher tatsächlich die Zerstörung der Zellmembranen stoppen. Beim Niveau von Proteinkomponenten desaktivieren die freien Sauerstoffradikale den α-1-Proteaseinhibitor, und tragen somit zur Genese von pulmonaren Emphysem und zur Amplifizierung von Entzündungsprozessen im Verdauungstrakt bei.
- Was das Zentralnervensystem betrifft, sind die Sauerstoffradikale wichtige Mediatoren der Gewebeschädigung, die während der einer cerebralen Ischämie folgenden Reperfusion auftritt.
- Was die myocordiale Ischämie betrifft, so tragen freie Sauerstoffradikale zum Hervorbringen von myocordialen Schäden bei, sowohl während der Ischämie als auch während der postischämischen Reperfusion.
- Antioxidierende und radikalfangende Substanzen neutralisieren die reaktionsfähigen Sauerstoffspezies, und können daher nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung von pulmonarem Emphysem und Entzündungsprozessen der Schleimhautmembranen des Verdauungstraktes sein, sowie zur Behandlung von Nachwirkungen cerebraler oder cardialer Infarkte.
- Eine Reihe von Substanzen, die zur Erreichung dieses Ziel synthetisiert worden sind, die in dieser Erfindung beansprucht werden, haben sich nicht nur als sehr aktiv als Antioxidantien und Radikalfänger (insbesondere in vivo) erwiesen, sondern sie haben auch herausragende mucolytische und mucoregulierende Eigenschaften gezeigt, die es ermöglichen, pathologische tracheobronchiale Schleimhäute zurück zu physiologischen Bedingungen zu bringen, insbesondere hinsichtlich der Regulierung der Produktion, der Zusammensetzung und der Rheologie der Schleimhaut.
- Die hier beschriebene Erfindung betrifft eine Substanz, die eine 2,3-Dihydrobenzofuran-Struktur hat mit der folgenden Formel (I)
- oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
- R die Bedeutung hat:
- - Wasserstoff;
- - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
- - Benzyl;
- - aliphatisches Acyl, COR&sub2;, worin R&sub2; ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere Acetyl;
- - ein Hemiacyl einer Dicarbonsäure, insbesondere Hemisuccinoyl;
- R&sub1; hat die Bedeutung:
- - Wasserstoff;
- - Hydroxy;
- - eine Acyloxygruppe, -OCOR&sub3;, worin R&sub3; ein niederes Alkyl ist, insbesondere Methyl;
- - eine Sulfhydrylgruppe;
- - ein Thioether, -SR&sub4;, worin R&sub4; ein heterocyclischer Rest ist, insbesondere 2-Thiazolinyl und 2-Pyrimidinyl;
- - eine Acylthiogruppe, -SCOR&sub3;, worin R&sub3; wie zuvor definiert ist;
- - ein primäres Amin;
- - eine Dialkylamingruppe, -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; niedere Alkyle sind oder einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, insbesondere Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin und N-Methylpiperazin;
- - sekundäres Amid, -NHCOR&sub7;, worin R&sub7; ein niederer Alkyl- oder Arylrest ist, insbesondere Methyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl;
- - ein Halogen, insbesondere Brom und Iod.
- Gegenstand dieser Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen neuen Verbindungen. Diese werden nach einem der beiden Verfahren A und B synthetisiert, die in den Diagrammen 1 bzw. 2 beschrieben sind. Diagramm 1 Diagramm 1 (Fortsetzung) hemiacyl Diagramm 2
- Die Ausgangsmaterialien, die in beiden Fällen verwendet werden, sind 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran)-essigsäure oder deren Methylester. Diese Verbindungen sind beschrieben und beansprucht in der italienischen Patentanmeldung Nr. 21603A/88 vom 08.01.1988.
- Das Syntheseverfahren A schließt ein eine erste Alkylierungsstufe der phenolischen Hydroxygruppe in 5-Position der zuvor genannten Säure (oder deren Methylester) durch deren Behandlung mit Dialkylsulfat oder, im Falle der Benzylierung, mit einem Benzylhalogenid. Andererseits wird die Einführung eines verzweigten Alkylrestes durch Behandlung von Methyl-2- (RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat mit dem entsprechenden Alkohol (zum Beispiel Isopropanol), Triphenylphosphin und Dialkylazodicarboxylat erreicht. Der erhaltene Arylether wird anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid oder einer anderen die carboxylgruppe reduzierenden Verbindung behandelt, wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Borhydrid) in Lösung mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, um zu 2-(RS)-(2- Hydroxyethyl-2,3-dihydro-5-alkoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (Verbindung II) zu gelangen. An diesem Punkt kann eine entsprechende Substitutions- oder Funktionalisierungsreaktion an der Hydroxygruppe durchgeführt werden, wodurch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
- A1) Ester der Formel III, erhalten durch Behandlung von Alkohol der Formel II mit dem entsprechenden Anhydrid der Säure (oder dem entsprechenden Säurechlond unter üblichen Bedingungen der alkoholischen Acylierung;
- A2) primäre Amine der Formel IV, erhalten durch Behandlung des gleichen Alkohols II mit Phthalimid, Triphenylphosphin und Dialkylazodicarboxylat, gefolgt von - nach Isolierung des N- substituierten Phthalimids - einer Reaktion mit Hydrazinhydrat, um zu dem primären Amin zu gelangen;
- A3) sekundäre Amide der Formel V, erhalten durch Behandlung der Amine gemäß A2) mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Carbonsäure R&sub7;COOH, worin R&sub7; die zuvor genannte Bedeutung hat, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie Chloroform und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin;
- A4) 2-(RS)-Ethyl-2,3-dihydro-5-alkoxy-4,6,7-trimethylbenzofurane VI, erhalten durch Behandlung des Alkohols II mit p-Toluensulfonylchlorid (oder anderen Sulfonylchloriden wie Trifluormethansulfonylchlorid) unter üblichen Bedingungen, die zum Erhalt von Sulfonaten angewandt werden, und nach Isolierung des Sulfonsäureesters Reaktion dieses mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran;
- A5) Halogenide VII, erhalten durch Reaktion der Verbindung II mit Halogen, Triphenylphosphin und einer heterocyclischen Stickstoffbase, wie Imidazol, in einer Toluen-Lösung oder einem anderen analogen Lösungsmittel, oder durch Behandlung des gleichen Alkohols II mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid;
- A6) tertiäre Amine VIII, worin R&sub5; und R&sub6; wie zuvor beschrieben sind, erhalten aus einem Halogenid VII, das in Absatz A5) genannt wurde, durch dessen Behandlung mit dem geeigneten sekundären Amin NHR&sub5;R&sub6;;
- A7) Thioether IX, erhalten durch Behandlung des Halogenids VII, das in Absatz A5 genannt wurde, mit dem geeigneten Thiol R&sub4;SH, worin R&sub4; die zuvor genannte Bedeutung hat, in Gegenwart von nicht-nukleophilen Basen wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol.
- Wenn R Benzyl ist, können die oben beschrieben Verbindungen A1, A2, A3, A4 und A6 durch katalytische Hydrierung entschützt werden, wodurch Phenole X erhalten werden, die ebenso in üblicher Weise acyliert werden können, wodurch schließlich Verbindungen I erhalten werden, worin R ein Acyl oder Hemiacyl einer Dicarbonsäure ist.
- Die zweite Gruppe an Verbindungen, die mit dieser Erfindung beansprucht wird, wird hergestellt nach dem folgenden Syntheseverfahren B (Diagramm 2). In diesem Falle wird die Reduktion der carbonsäuregruppe durch direkte Behandlung von 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran)-essigsäure (IRFI 005) mit Lithiumaluminiumhydrid (oder einem geeigneten Reduktionsmittel wie Diisobutylaluminiumhydrid oder Borhydrid) in Lösung mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether erhalten, wodurch man die Verbindung 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran (IRFI 039, XI) erhält, die das Schlüssel-Zwischenprodukt für die nachfolgende Funktionalisierung des Moleküls darstellt. Tatsächlich ergibt diese Verbindung:
- B1) Thioester XII, erhalten durch Reaktion mit Triphenylphosphin, Dialkylazodicarboxylat und der geeigneten Thiosäure in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran; das Thiol der Formel XII kann auch erhalten werden durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen (typisch durch Wirkung von verdünnten Ammoniak);
- B2) Iodid XII (IRFI 066), erhalten durch Behandlung einer Verbindung XI mit Iodid, Triphenylphosphin und einer heterocyclischen Stickstoffbase wie Irnidazol in einer Toluallösung oder einem anderen analogen Lösungsmittel;
- B3) Diacylderivate der Formel XV, erhalten durch Behandlung des Alkohols der Formel XI mit dem geeigneten Chlorid oder Anhydrid der Säure unter Standard-Veresterungsbedingungen.
- Die unter B1 und B2 beschriebenen Produkte können nachfolgend an der phenolischen Hydroxygruppe in 5-Position acyliert werden, wodurch man Verbindungen der Formel XVI bzw. XVII erhält. Insbesondere erhält man durch Behandlung der Verbindung XII, worin R&sub3; = CH&sub3; (IRFI 061), mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridinlösung bei der Pyridin-Rückflußtemperatur in einer inerten Atmosphäre das 5-[2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)- 2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuranyl]-hemisuccinat (IRFI 042, Verbindung 1, worin R = HO&sub2;CCH&sub2;CH&sub2;CO- und R&sub1; = -SCOCH&sub3;, das herausragende schleimregulierende Eigenschaften hat sowie eine beträchtliche radikalfangende Aktivität in vivo.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Substanzen der Formel I als mucolytische und mucoregulierende Pharmazeutika.
- Beispielsweise zeigt die Tabelle I die Wirkung der Schleimproduktion bei Mäusen mit Hilfe der Verbindungen 2- (RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran [IRFI 039], 5-(2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethyl-5-benzofuranyl]-hemisuccinat [IRFI 042], 2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran [IRFI 061] und 2-(RS)-(2-Iodethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran [IRFI 066]. Die Tabelle II zeigt die Wirkungen der Verbindungen IRFI 039 und IRFI 042 bei der Schleimhautproduktion bei Kaninchen.
- Die Tabelle III zeigt die Wirkungen der Verbindung IRFI 042 auf die ciliare Beweglichkeit des tracheo-bronchialen Hepiteliums bei Tauben.
- Tabelle IV zeigt die Ergebnisse im Verhältnis zur Dosierung von Lipoperoxiden in Rattenleberhomogenisat nach Verabreichung der Verbindung IRFI 042 und Kohlenstofftetrachlorid-Intoxikation.
- Tabelle V zeigt die Wirkungen der Verbindung IRFI 042 nach Läsionen, die durch Ethanol hervorgerufen wurden, beim Magenschutz.
- Es wurde nach der von Graziani et al. (Il Farmaco, Ed. Pr. 36, 167, 1981) beschriebenen Methode gearbeitet mit den entsprechenden Modifikationen. Männliche Albinomäuse CD1 (Charles River), die zwischen 22 und 24 g wogen, wurden eingesetzt. Es wurde Phenolrot intraperitoneal injiziert und in der Bronchialflüssigkeit dosiert, und die erhaltenen Werte mit den behandelten Tieren wurden mit denen verglichen, die mit Kontrolltieren erhalten wurden. Die Pharmazeutika wurden oral verabreicht (Magensonde). Es wurden verschiedene der besten bekannten mucolytischen/mucoregulierenden Mittel, die in der Humantherapie eingesetzt werden, als Bezugsarzneimittel gewählt. Tabelle 1 Orale Verabreichung (n = 10) Substanz 95% Konfidenzgrenze N-Acetylcystein Bromhexin Thiopronin
- Es wurde mit dem Scuri et al.-Verfahren gearbeitet (Bull. Chim. Pharm. 119, 191, 1980) mit männlichen HY-Kaninchen (Charles River) die 3 bis 3,5 kg wogen. Die Arzneimittel wurden intravenös (Auricularvene) verabreicht, und der Tracheobronchiale Schleim wurde für einen Zeitraum von vier Stunden vor (basal) und nach der pharmakologischen Behandlung gesammelt. Die verwendeten Referenzarzneimittel wurden unter den besten bekannten mucolytischen/mucoregulierenden Mitteln ausgesucht, die in der Humantherapie eingesetzt werden. Tabelle II Intravenöse Verabreichung (n = 10). Substanz 95% Konfidenzgrenze N-Acetylcystein Sobrerol Ambroxcl Bromhexin
- Es wurde eine Studie der ciliaren Beweglichkeit des Tracheo-bronchialen Epithels durchgeführt unter Einsatz des Verfahrens von Kubo et al. (Arzneim. Forsch. 25, 1028, 1975), das entsprechend modifiziert wurde. Es wurden sowohl männliche als auch weibliche weiße King-Tauben verwendet, die 500 bis 700 g wogen. (Morini, S. Paolo d'Enza).
- Nach Exponierung der Tracheen der Tiere wurde der trachiale Schleim mit Hilfe eines Längsschnittes nachgewiesen. Sehr feine pflanzliche Kohlenstoffpartikel wurden auf die Mucosa aufgebracht, und es wurde die für die Partikel erforderliche Zeit gemessen, eine festgelegte Entfernung zurückzulegen. Nachdem das zu prüfende Arzneimittel verabreicht worden war, wurde die Entfernung, die durch die Kohlenstoffpartikel zurückgelegt wurde, alle 5 Minuten für einen Gesamtzeitraum von einer Stunde aufgezeichnet. Diese Daten wurden mit denen verglichen, die vor der Behandlung erhalten worden waren. Tabelle III Intravenöse Verabreichung (n = 3). Substanz Dosis(mg/kg) % Varianz der Ciliarbewegung (x)+/-ES N-Acetylcystein Ambroxol Homocystein
- Die Schutzwirkung der getesteten Substanzen auf die durch Kohlenstofftetrachlorid hervorgerufene Toxizität wurde bewiesen durch Dosierung von Lipoperoxid im Rattenleberhomogenisat. Diese Dosierungen wurden insbesondere bewiesen durch die antioxidierende/radikalfangende Aktivität des zu prüfenden Moleküls. Männliche Wistar-Ratten (Charles River), die 100 bis 200 g wogen, wurden verwendet.
- Die zu untersuchenden Substanzen wurden einer halbe oder eine Stunde vor der Intoxikation mit Kohlenstofftetrachlond + flüssigem Paraffin 1 : 1 verabreicht (2,5 mg/kg oral verabreicht). Die Tiere wurden 4 Stunden nach der Intoxikation getötet, und ihre Leber wurden entfernt und homogenisiert. Die Lipoperoxide wurden auf dem Homogenisat unter Einsatz des Thiobarbitursäure- und Malondialdehyd-Verfahrens dosiert, das entsprechend von uns modifiziert wurde (Mirano et al., J. Chromatogr. 417, 371, 1987; Ohkawa et al., Anal. Biochem. 95, 357, 1979; Wong et al., Clin Chem. 33, 214, 1987). Die prozentuale Abweichung unter Hinblick auf die nichtbehandelten Tiere mit dem Arzneimittel wurde anschließend berechnet. Tabelle IV Orale Verabreichung (n = 5). Substanz Dosis (mg/kg) % Varianz α-Tocopherol
- Die Schutzwirkung der in der Studie befindlichen Substanzen auf gastrische Läsionen, hervorgerufen durch Ethanol, wurde unter Einsatz des von Salim et al., J. Pharm. Pharmacol. 39, 553, 1987 beschriebenen Verfahrens getestet. Männliche Albinoratten (Charles River), die 120 bis 150 g wogen, wurden eingesetzt. Die Tiere wurden in metabolische Käfige für 48 Stunden vor dem Test eingebracht, ohne daß sie gefüttert wurden, wonach das Arzneimittel oral verabreicht wurde, gefolgt von einer oralen Verabreichung eine halbe Stunde später von 40 % Ethylalkohol (1 ml/Ratte), der gastrische Läsionen hervorrief. Eine Stunde nach der ulcerogenen Behandlung wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entfernt und die Anzahl der Geschwüre aufgezeichnet. Der Prozentsatz wurde anschließend zwischen den behandelten und den unbehandelten Tieren errechnet. Tabelle V Orale Verabreichung (n=5) Substanz 95% Konfidenzgrenze α-Tocopherol
- Es können daher erfindungsgemäß Verbindungen der Formel I als mucoregulierende Arzneimittel zur Behandlung aller Krankheiten des Verdauungstraktes eingesetzt werden, die gekennzeichnet sind durch eine Erhöhung der Sekretionskonsistenz und -quantität (Bronchitis, Bronchiolitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektasis und Komplikationen, die sich aus Asthma und pulmonarem Emphysem ergeben, Pharyngo-Pharyngitis und akute und chronische Tracheitis, Rhinitis und Sinusitis) mit Vorhandensein von Phlogosis der Verdauungstrakt-Mucosa.
- Die therapeutische Verabreichung der Verbindungen der Formel I kann oral, topisch, parenteral und durch Inhalation oder über das Rektum in Formulierungen erfolgen, die pharmazeutische nicht-toxische Standardträger enthalten. Der hier verwendete Begriff "parenteral" betrifft die Verabreichung durch subcutane, intravenose, intramuskuläre oder intrasternale Injektion oder technische Infusionen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen enthalten, können in beliebiger Form vprliegen, die für die orale Verabreichung geeignet ist, wie als Pillen, Wasser- oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Hart- oder Weichkapseln, Sirupi oder Elixiere. Die für die orale Verabreichung verwendeten Zusammensetzungen können eines oder mehrere Süßungsmittel oder verschiedene Mittel zur Färbung und Aromatisierung enthalten, sowie Schutzmittel, wobei alle diese dazu dienen, pharmazeutische Zusammensetzungen besser für das Auge und den Gaumen anzupassen.
- Die Formulierungen für die orale Verabreichung schließen Pillen ein, in denen die aktive Verbindung mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt wird. Die Träger können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriunphosphat sein, Granulierungs- oder Verteilungsmittel wie Weizenstärke oder Alginsäure; Bindungsmittel wie Stärke, Gelatine; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum.
- Die Pillen können entweder nicht beschichtet oder beschichtet sein mittels bekannter Techniken, um die Geschwindigkeit zu verlangsamen, mit der die Substanzen im Magen-Darm- Trakt verteilt und absorbiert werden, wodurch eine längerdauernde Wirkung vorgesehen wird.
- Die wäßrigen Suspensionen enthalten im allgemeinen ein Gemisch der aktiven Verbindungen und entsprechender Träger. Die Träger können Suspendiermittel sein, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon; und Dispergier- oder Benetzungsmittel. Weiterhin können sie auch ein oder mehrere Schutzmittel enthalten, wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat; ein oder mehrere Färbungsmittel; ein oder mehrere Aromatisierungsmittel; und ein oder mehrere Süßungsmittel.
- Die öligen Suspensionen können durch Suspendierung der aktiven Substanz in einen pflanzlichen oder mineralischen Öl formuliert werden. Diese Suspensionen können Süßungs- oder Aromatisierungsmittel enthalten, um der Präparation einen angenehmeren Geschmack zu verleihen.
- Die dispergierbaren Pulver und Granulate, die für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten ein Gemisch der aktiven Substanz mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Schutzmitteln.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch in Form einer Wasser-Öl-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann durch ein pflanzliches oder mineralisches Öl eingenommen werden. Die Emulgiermittel können natürliche Gummis sein, wie Akaziengummi, oder es können natürliche Phosphatide sein, wie Lecithin oder natürliche oder synthetische Fettsäureester.
- Die Sirupi und Elixiere können mit Süßungsmitteln formuliert werden wie Glycerol, Sorbitol oder Saccarose. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Techniken und mit Dispergier- oder Benetzungsmitteln sowie bekannten Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterilen, injizierbaren Präparationen können sterile, injizierbare Lösungen oder Suspensionen sein in einem nichttoxischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, das für die parenterale Verwendung geeignet ist.
- Die Verbindungen der Formel I können auch rektal verabreicht werden in Form von Suppositorien. Die Zusammensetzungen können durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem geeigneten, nichtreizenden Träger hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei Rektaltemperatur flüssig wird. Er schmilzt somit im Inneren des Rektum und setzt das Arzneimittel frei. Polyethylenglycole und Kakaobutter sind geeignet zur Herstellung dieser Suppositorien. Verschiedene Cremes, Salben, Gelatinen, Lösungen, Suspensionen und andere geeignete Formulieren, die die mucolytische Verbindung enthalten, können für die topische Verwendung hergestellt werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne allerdings Einschränkungen vorzunehmen.
- Eine Lösung von Methyl-2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat (38,5 g, siehe italienische Patentanmeldung Nr. 21603A/88) in 350 ml Dimethylformamid wurde zu 42,5 g Kaliumcarbonat und 35,5 ml Benzylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Als die Reaktion beendet war, wurde Wasser hinzugegeben und eine Extraktion mit Ethylacetat durchgeführt. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (SiO&sub2;), wobei man 37,7 g eines weißen Feststoffes erhielt.
- IR (KBr): 1731 cm&supmin;¹ (νCOOCH&sub3;; ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,5-7,2 (5H, m), 5,3-4,8 (1H, m), 4,7 (2H, s)( 3,7 (3H, S), 3,3-2,6 (4H, m), 2,2 (6H, s)1 2,1 (3H, S)
- Das erhaltene Methyl-2-(RS)-(2,3-dihydro-5-benzyloxy- 4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat wurde in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofurananhydrid solubilisiert und zu einer Suspension von 23 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde anschließend in inerter Atmosphäre für 30 Minuten gerührt, wonach das überschüssige Hydrid durch allmähliche Zugabe von 1 N Salzsäure zerstört wurde. Die anorganischen Hydroxide wurden anschließend abfiltriert und in Ethylether für etwa 15 Minuten suspendiert, wonach die Filtrate zusammengegeben, getrocknet und unter Vakuum eingedampft wurden. 33,5 g des Rohproduktes wurden erhalten und aus Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 94 bis 96 ºC; IR (KBr): 3342 cm&supmin;¹ (VOH); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 7,7-7,2 (5H, m), 5,1-4,6 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,8 (2H, t), 3,3-2,6 (2H, m)&sub1; 2,5 (1H, S), 2,15 (6H, s)1 2,1 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub3; (Molekulargewicht 312,41)
- %C %H
- berechnet 76,89 7,74
- gefunden 77,22 7,82
- 4,0 g 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure wurden in 16 ml Ethylalkohol solubilisiert. Mehrere Portionen von 1,8 ml Dimethylsulfat und eine Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 4,8 ml Wasser wurden nacheinander dem Gemisch zugegeben. Schließlich erfolgte eine alkalische Behandlung durch eine Lösung von 208 mg Natriumhydroxid in 1,6 ml Wasser. Das Gemisch wurde am Rückfluß in einer inerten Atmosphäre für 4 Stunden gehalten. Nach Abkühlung wurde die Lösung sauer gemacht und eine Extraktion wurde durchgeführt. Die organische Phase wurde schließlich getrocknet und eingedampft, wobei der erhaltene rohe Rückstand von 5,0 g mittels Chromatografie gereinigt wurde (SiO&sub2;).
- Die so erhaltene 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-methoxy-4,6,7- trimethylbenzofuranyl)-essigsäure wurde nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, zu einem Alkohol reduziert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 74 bis 76 ºC; IR (KBr): 3382 cm&supmin;¹ (νOH), 1239 cm&supmin;¹ (ν C-O-C); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m), 4,4 (1H, s), 3,7 (2H, t), 3,5 (3H, s), 3,3-2,4 (2H, m), 2,05 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub3; (Molekulargewicht 236,31)
- %C %H
- berechnet 71,16 8,53
- gefunden 71,06 8,65
- Eine Lösung von 5,9 ml Diisopropylazodicarboxylat in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 5,0 g Methyl-2-(RS)-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-acetat, 2,3 ml Isopropanol und 7,8 g Triphenylphosphin in 80 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (SiO&sub2;) gereinigt, um zu 4,2 g Methyl-2- (RS)-(2,3-dihydro-5-isopropyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)- acetat zu gelangen.
- Der so erhaltene Ester wurde zum Alkohol unter Einsatz des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens reduziert. Man erhielt 3,2 g des Produktes; Schmelzpunkt 80 bis 82 ºC; IR (KBr): 3368 cm&supmin;¹ (νOH); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m) 4,4 (1H, s), 4,1-3,4 (3H, m), 3,3-2,5 (2H, m), 2,1 (6H, S), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m), 1,3 (6H, d).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;O&sub3; (Molekulargewicht 264,36)
- %C %H
- berechnet 72,69 9,15
- gefunden 72,62 9,14
- Eine Lösung von 150 mg 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-(2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 0,6 ml Pyridin wurde mit 0,3 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum beim Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Nach Säuerung mit Salzsäure wurde die Suspension mit Ethylether extrahiert, und anschließend wurden die Extrakte getrocknet und eingedampft. Man erhielt 165 mg eines weißen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 80 bis 82 ºC;
- IR (KBr): 1742 cm&supmin;¹ (νAcO); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 7,4-7,1 (5H, m), 5,0-4,6 (1H, m), 4,6 (2H, s), 4,2 (2H, t), 3,4-2,6 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,0 (6H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;0&sub4; (Molekulargewicht 354,45)
- %C %H
- berechnet 74,55 7,39
- gefunden 74,51 7,43
- 5,7 ml Diisopropylazodicarboxylat wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 6,0 g 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5- benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran bei 0 ºC, 7,6 g Triphenylphosphin und 3,1 g Phthalimid in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach diesen Zugaben wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und für 2 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft war, wurde der Rückstand mit Säulenchromatographie (SiO&sub2;) gereinigt, wobei man 8,0 g N-[2-(2,3- Dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-benzofuranyl)ethyl]- phthalimid erhielt; Schmelzpunkt 108 bis 110 ºC. IR (KBr): 1772, 1716 cm&supmin;¹ (ν O=CNC=O)
- Das so erhaltene Phthalimid wurde in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Ethanol solubilisiert. 3,2 ml hydratisiertes Hydrazin wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß und unter Rühren für 2 Stunden gehalten. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht worden war, wurde das gebildete Phthalhydrazin abfiltriert, und das Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa 20 ml aufkonzentriert. Das zusätzliche Phthalhydrazin, das sich bildete, wurde abfiltriert. Nachdem das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit Ethylether, der mit HCl gesättigt worden war, behandelt, um den Niederschlag des Produktes als Hydrochlond zu erhalten. Der Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert, wobei man 4,0 g eines weißen Feststoffes erhielt; Schmelzpunkt 192 bis 193 ºC; IR (KBr): 3032 cm&supmin;¹ (νNH&sub3;+); ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 7,5-7,2 (5H, m), 4,7 (2H, s), 3,4-2,7 (4H, m), 2,4-2,2 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 347,88)
- %C %H
- berechnet
- gefunden
- 2-(RS)-(2-Aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach dem gleichen Verfahren, wie es im Beispiel 4 beschrieben wurde, acetyliert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt; Schmelzpunkt 138 bis 139 ºC; IR (KBr): 3285 cm&supmin;¹ (νNH), 1648 cm&supmin;¹, ν NHCO); ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,5-7,2 (5H, m), 6,8 (1H, t), 5,1-4,7 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,8-3,5 (2H, m), 3,3-2,8 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, S), 2,0-1,8 (2H, m), 1,8 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;NO&sub3; (Molekulargewicht 353,46)
- %C %H %N
- berechnet 74,76 7,70 3,96
- gefunden 74,83 7,60 3,91
- Eine Lösung von 2,86 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 35 ml Chloroform wurde langsam zu 3,85 g einer Lösung von 2- (RS)-(2-Aminoethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 35 ml Chloroform und 2,0 ml Triethylamin gegeben. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde 1 M Salzsäure zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und in einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4,42 g eines weißen Feststoffes, der durch Kristallisation aus Ethanol/Ethylacetat gereinigt wurde; Schmelzpunkt 171 bis 173 ºC; IR (KBr): 3271 cm&supmin;¹ (νN-H), 1684, 1545 cm&supmin;¹ (ν CONH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-7,2 (5H, m), 7,0 (2H, s), 6,8 (1H, t), 5,1-4,7 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,8 (9H, s), 3,8-3,4 (2H, m), 3,2-2,7 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s), 2,1-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;NO&sub6; (Molekulargewicht 505,61)
- %C %H %N
- berechnet 71,27 6,98 2,77
- gefunden 71,11 6,90 2,73
- 105 mg p-Toluolsulfonylchlorid wurde zu einer Lösung von 156 mg 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7- trimethylbenzofuran in 0,5 ml Pyridin, das auf 0 ºC abgekühlt war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden gerührt, anschließend wurde es sauer gemacht und extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei man 185 mg des Rohproduktes erhielt, das anschließend durch Chromatografie (SiO&sub2;) gereinigt wurde. Man erhielt 153 mg 2- [2,3-Dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethyl-2-(RS)benzofuranyl]- ethyl-p-toluolsulfonat. IR (KBr): 1359, 1177 cm&supmin;¹ (νSO&sub2;).
- Das so erhaltene Produkt wurde anschließend in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran solubilisiert und zu einer Suspension von 45 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer inerten Atmosphäre für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. 82 mg eines weißen Feststoffes wurden erhalten; Schmelzpunkt 65 bis 67 ºC. IR (KBr): 1595 cm&supmin;¹ (νC- C), 1237 cm&supmin;¹ (ν C-O-C); ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6 7,5-7,1 (5H, m), 4,8- 4,4 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,3-2,5 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s), 1,9-1,5 (2H, m), 1,0 (3H, t).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub2; (Molekulargewicht 296,41)
- %C %H
- berechnet 81,04 8,16
- gefunden 80,89 8,09
- Eine Lösung von 0,8 ml Brom in 15 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4,0 g 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)- 2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran, 5,1 g Triphenylphosphin und 1,3 g Imidazol in 70 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, anschließend wurde Imidazol-HBr abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether behandelt, um die Fällung von Triphenylphosphinoxid zu erhalten, die abfiltriert wurde. Nachdem der Rückstand eingedampft worden war, wurden die erhaltenen 7,7 g des Rohmaterials mittels Säulenchromatografie (SiO&sub2;) gereinigt, was zu 4,0 g eines gelben Feststoffes führte; Schmelzpunkt 66,68ºC. IR (KBr): 1549 cm&supmin;¹ (ν C-C), 1075 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4- 7,1 (5H, m), 5,0-4,5 (1H, m), 4,6 (2H, s), 3,5 (2H, t), 3,3- 2,6 (2H, m), 2,3-2,1 (2H, m), 2,05 (9H, s).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;BrO&sub2; (Molekulargewicht 375,30)
- %C %H
- berechnet 64,01 6,18
- gefunden 64,63 6,47
- Eine Lösung von 122 mg 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro- 5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 1 ml Diethylamin wurde für 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nachdem das überschüssige Diethylamin abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit einer Lösung von Natriumhydrogencharbonat behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylether, gesättigt mit Salzsäure, behandelt, wobei das Produkt als Hydrochlond ausgefällt wurde. Man erhielt 100 mg eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 164 bis 166 ºC. IR (KBr): 2646, 2442 cm&supmin;¹ (νNH+), 1079 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6 7,5-7,2 (5H, m), 5,1-4,7 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,5- 2,7 (8H, m), 2,5-2,3 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s), 1,4 (6H, t).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 403,99)
- %C %H %N
- berechnet 71,35 8,48 3,47
- gefunden 71,04 8,16 3,18
- 6,37 g 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-4,6,7-trimethylbenzofuran wurden in 100 ml warmem, absolutem Ethanol solubilisiert.
- Eine Lösung von 3,2 ml Morpholin in 7 ml absolutem Ethanot wurde anschließend tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren für 10 Stunden am Rückfluß gehalten. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft worden war, wurde der Rückstand mit 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Ethylether wurde zur Extraktion verwendet, und die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Mit HCl gesättigter Ethylether wurde verwendet, um den Rückstand zu behandeln, wobei man die Fällung des Hydrochlorides des Produktes erhielt, das anschließend unter Vakuum filtriert wurde, um zu 5,05 g eines weißen Feststoffes zu gelangen; Schmelzpunkt 196 bis 198 ºC. IR (KBr): 2600 cm&supmin;¹ (νNH+). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,5-7,2 (5H, s), 5,1-4,5 (1H, m), 4,7 (2H, s), 4,3-4,8 (4H, m), 3,5-2,6 (8H, m), 2,4-2,2 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;ClNO&sub3; (Molekulargewicht 417,97)
- %C %H %N
- berechnet 68,97 7,72 3,35
- gefunden 68,49 7,63 3,09
- 2,5 g 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7- trimethylbenzofuran wurden in 80 ml warmem, absolutem Ethanol solubilisiert. Anschließend wurden 1,7 ml 1-Methylpiperazin tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde unter Rückfluß für 8 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft war, wurde der Rückstand mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und es erfolgte eine Extraktion mit Ethylether. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft. Nach der Reinigung durch Chromatografie (SiO&sub2;) des Rohmatenals wurden 2,2 g eines weißen Feststoffes erhalten; Schmelzpunkt 68 bis 71 ºC. IR (KBr): 1456 cm&supmin;¹ (δs CH&sub2;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6 7,5-7,2 (5H, m), 5,1-4,5 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,4- 2,7 (2H, m), 2,7-2,3 (10H, m), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, s), 2,1 (3H, S), 2,0-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub2;0&sub2; (Molekulargewicht 394,56)
- %C %H %N
- berechnet 76,10 8,69 7,10
- gefunden 75,90 8,55 6,90
- 1,74 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5) (DBU) und 2,91 g 2-(RS)-(2-Bromethyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7- trimethylbenzofuran wurden nacheinander zu einer Lösung von 1,28 g 2-Mercapto-2-thiazolin in 30 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem DBU HBR abfiltriert worden war, wurde das Filtrat eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt (SiO&sub2;), wobei man 2,83 g eines öles erhielt, das durch Behandlung mit HCl in Ether in ein Salz überführt wurde. Nach Filtration des Niederschlages unter Vakuum wurden 2,72 g eines Produktes erhalten; Schmelzpunkt 169 bis 171 ºC. IR (KBr): 1570 cm&supmin;¹ (νC-C), 1084 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,7 (1H, m), 4,4 (2H, t), 3,9-4,4 (4H, m), 3,6 (3H, s), 3,2-2,5 (2H, m), 2,3-2,1 (2H, m), 2,1 (OH, s), 2,0 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;ClNO&sub2;S&sub2; (Molekulargewicht
- %C %H %N
- berechnet 62,03 7,57 3,29
- gefunden 61,84 7,93 3,17
- 0,06 ml von DBU und eine Lösung von 120 mg 2-(RS)-(2- Bromethyl)-2,3-dihydro-5-methoxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurden nacheinander zu einer Lösung von 40 mg 2-Mercaptopyrimidin in 1 ml Benzol gegeben. Nach dem Rühren für zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde DBU HBR abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt (SiO&sub2;) und man erhielt 112 mg eines klaren Öles. IR (Flüssigfilm): 1080 cm&supmin;¹ (ν C-O-C). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,5 (2H, d), 6,9 (1H, t), 5,1-4,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,3 (2H, t), 3,2-2,6 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;S (Molekulargewicht 330,45)
- %C %H %N
- berechnet 65,42 6,71 8,48
- gefunden 65,35 6,67 8,45
- 150 mg 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff wurde zu einer Lösung von 1,8 g 2-(RS)-(2-Acetoxyethyl)-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 25 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Lösung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi für eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,3 g eines weißen Feststoffes verblieben; Schmelzpunkt 90 bis 92 ºC. IR (KBr): 3389 cm&supmin;¹ (νOH), 1738 cm&supmin;¹ (ν COCH&sub3;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,6 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,3- 2,7 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,05 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub4; (Molekulargewicht 264,32)
- %C %H
- berechnet 68,16 7,62
- gefunden 68,12 7,65
- Die De-Benzylierung von 2-(RS)-(2-Aminoethyl)-2, 3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran-Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise durchgeführt, wie das in Beispiel 15 beschriebene Verfahren. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 198 bis 199 ºC. IR (KBr): 3410 cm&supmin;¹ (νOH), 3059 cm&supmin;¹ (ν NH&sub3;+). ¹H-NMR (D&sub2;O): δ 3,4-2,7 (4H, m), 2,3-2,1 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 257,76)
- %C %H %N
- berechnet 60,58 7,82 5,43
- gefunden 60,32 7,91 5,39
- Die De-Benzylierung von N-[2-(2,3-Dihydro-5-benzyloxy- 4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]acetamid wurde nach dem gleichen Verfahren durchgeführt, wie im Beispiel 15 beschrieben. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 142 bis 143 ºC. IR (KBr): 3387 cm&supmin;¹ (νOH), 1661 cm&supmin;¹ (ν NHCO).
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 3,5-2,8 (4H, m), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m), 1,8 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub3; (Molekulargewicht 263,34)
- C H N
- berechnet 68,41 8,04 5,32
- gefunden 68,20 8,15 5,29
- Die De-Benzylierung von N-[2-(2,3-Dihydro-5-benzyloxy- 4,6,7-trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid wurde nach der im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 172 bis 174 ºC. IR (KBr): 3399 cm&supmin;¹ (νOH), 1679cm&supmin;¹ (ν CONH). ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 7,0 (2H, s), 3,8 (9H, s), 3,8-3,4 (2H, m), 3,3-2,7 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,1 (2H, m), 2,05 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub6; (Molekulargewicht 415,49)
- %C %H %N
- berechnet 66,49 7,03 3,37
- gefunden 66,37 7,09 3,28
- Die De-Benzylierung von 2-(RS)-Ethyl-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach der im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 73 bis 75 ºC. IR (KBr): 3378 cm&supmin;¹ (νOH). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 4,9-4,5 (1H, m), 4,2 (1H, s), 3,3- 2,7 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,8-1,5 (2H, m), 1,1 (3H, t).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub2; (Molekulargewicht 206,28)
- %C %H
- berechnet 75,69 8,79
- gefunden 75,66 8,72
- Die De-Benzylierung von 2-(RS)-(2-Dimethylaminoethyl)- 2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran-Hydrochlorid wurde nach der im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 171 bis 173 ºC. IR (KBr): 3406 cm&supmin;¹ (νOH), 2651, 2438 cm&supmin;¹ (ν NH+). H-NMR (CD&sub3;OD): δ 3,5-2,7 (8H, m), 2,05-2,2 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,4 (6H, t).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2; (Molekulargewicht 313,87)
- %C %H %N
- berechnet 65,05 8,99 4,46
- gefunden 64,89 9,08 4,40
- Die De-Benzylierung von 2-(RS)-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]- 2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach der im Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde anschließend mit ethenscher HCl in ein Salz umgewandelt; Schmelzpunkt 205 bis 206 ºC. IR (KBr): 3389 cm&supmin;¹ (νOH), 2612 cm&supmin;¹ (ν NH+). ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 4,3-3,8 (4H, m), 3,6-2,7 (8H, m), 2,5-2,2 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;ClNO&sub3; (Molekulargewicht 327,85)
- %C %H %N
- berechnet 62,28 7,99 4,27
- gefunden 62,08 8,08 4,19
- 2-(RS)-[2-(1-Methyl-4-piperazinyl)ethyl]-2,3-dihydro-5-benzyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde debenzyliert nach dem im Beispiel 15 beschriebenen Verfahren. Man erhielt einen weißen Feststoff; Schmelzpunkt 76 bis 78 ºC. IR (KBr): 3391 cm&supmin;¹ (νOH). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 4,3 (1H, s), 3,5-2,7 (2H, m), 2,7-2,3 (10H, m), 2,25 (3H, s), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2; (Molekulargewicht 304,43)
- %C %H %N
- berechnet 71,02 9,27 9,20
- gefunden 70,95 9,15 9,18
- 0,7 ml Pyridin und 0,9 ml Butyrylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 2,0 g 2-(RS)-(2-Acetoxyethyl)-2,3- dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde das gebildete Pyridinhydrochlond abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und mit 1 N Salzsäure behandelt. Die Extraktion wurde mit Diethylether durchgeführt und die Extrakte getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Benzol kristallisiert und ergab 2,1 g eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 69 bis 71 ºC. IR (KBr): 1729 cm&supmin;¹ (νCOOR), 1756 cm&supmin;¹ (ν COOAR). 1H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,3-2,7 (2H, m), 2,4 (2H, t), 2,15 (6H, s), 2,1 (3H, s)1 2,0-1,6 (4H, m), 1,1 (3H, t). Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub5; (Molekulargewicht 334,41)
- %C %H
- berechnet 68,24 7,84
- gefunden 68,23 7,86
- Ein Gemisch von 2,6 g N-[2-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7- trimethyl-2-(RS)-benzofuranyl)ethyl]-acetamid und 2,0 g Bernsteinsäureanhydrid in 15 ml Pyridin wurde unter inerter Atmosphäre für 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wurde die erhaltene Lösung sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Phase re-extrahiert mit einer 8 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung. Nachdem die wäßrige Phase sauer gemacht wurde, wurde die erhaltene Suspension nochmals extrahiert. Die endgültigen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand unter Verwendung einer Säulenchromatografie (SiO&sub2;) gereinigt. Man erhielt 3,1 g eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 118 bis 120 ºC. IR (KBr): 1751 cm&supmin;¹ (νCOOAr), 1716 cm&supmin;¹ (ν COOH), 1661cm&supmin;¹ (ν CONH. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 3,7-2,6 (8H, m), 2,1 (6H, s)1 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m), 1,8 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub6; (Molekulargewicht 363,41)
- %C %H %N
- berechnet 62,80 6,93 3,85
- gefunden 62,73 6,96 3,85
- 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (IRFI 005) wurde zu einem Alkohol reduziert durch Anwendung des Verfahrens, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Benzol umkristallisiert; Schmelzpunkt 123 bis 125 ºC. IR (KBr): 3284 cm&supmin;¹ (νOH), 1005 cm&supmin;¹ (ν C-O). ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 5,1-4,4 (2H, m), 3,7 (2H, t), 3,3-2,6 (2H, m), 2,1 (6H, s)1 2,0 (3H, s), 1,85 (2H, m). Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub3; (Molekulargewicht 222,28)
- %C %H
- berechnet 70,24 8,16
- gefunden 69,99 8,23
- Eine Lösung von 17,3 g Triphenylphosphin in 150 ml trokkenem Tetrahydrofuran wurde auf 0 ºC abgekühlt. Nachdem das Gemisch für 1 Stunde gerührt worden war, wurden 9,8 g 2-(RS)- (2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran und 4,7 ml Thioessigsäure in 60 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 ºC dem Gemisch zugegeben. Nach einer Stunde bei 0 ºC und zwei Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Vakuum eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatografie (SiO&sub2;) isoliert. Nach Umkristallisation aus Hexan wurden 10,7 g eines weißen kristallinen Feststoffes erhalten; Schmelzpunkt 89,5 bis 91,5 ºC. IR (KBr): 3406 cm&supmin;¹ (νOH), 1686 cm&supmin;¹ (ν SCOCH&sub3;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (2H, m), 3,4-2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (9H, s), 1,9 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub3;S (Molekulargewicht 280,38)
- %C %H
- berechnet 64,26 7,19
- gefunden 64,29 7,30
- Eine Lösung von 5,1 g 2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3- dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran in 90 ml Aceton wurde mit 20 ml einer 25 %igen Ammoniaklösung unter Stickstoff behandelt und für 16 Stunden gerührt. Nach der Säuerung wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4,3 g eines weißen Feststoffes, der aus Benzol umkristallisiert werden kann; Schmelzpunkt 163 bis 165 ºC IR (KBr): 3351 cm&supmin;¹ (νOH), 1237 cm&supmin;¹ (ν Ar-O-CH). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,1-4,4 (1H, m), 3,5 (1H, sb), 3,2-2,6 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,0 (6H, s), 1,95 (3H, s), 1,2 (1H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub2;S (Molekulargewicht 238,34)
- %C %H
- berechnet 65,51 7,61
- gefunden 65,53 7,45
- 4,4 g Iod wurden zu einem Gemisch von 3,1 g 2-(RS)-2- Hydroxyethyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran, 5,5 g Triphenylphosphin und 1,4 g Imidazol in 60 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde für drei Stunden bei 60 ºC gerührt. Imidazol HBR wurde anschließend abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Nach der Reinigung durch Säulenchromatografie (SiO&sub2;) erhielt man 3,0 g eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt 96 bis 97 ºC. IR (KBr): 3403 cm&supmin;¹ (νOH), 1195 cm&supmin;¹ (w CH&sub2;I); ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 4,9-4,4 (1H, m), 4,0 (1H, s), 3,2 (2H, t), 3,0-2,5 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,1 (9H, s).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;IO&sub2; (Molekulargewicht 332,18)
- %C %H
- berechnet 47,00 5,16
- gefunden 46,98 5,14
- 2-(RS)-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde acetyliert nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren. Das erhaltene Öl kristallisiert langsam. IR (Flüssigfilm): 1758 cm&supmin;¹ (ν AcOAr), 1741 cm&supmin;¹ (ν AcOR). ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m), 4,2 (2H, t), 3,4-2,7 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,0 (6H, s), 1,9 (3H, s), 1,9-1,7 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;O&sub5;. (Molekulargewicht 306,36)
- %C %H
- berechnet 66,65 7,24
- gefunden 66,63 7,40
- Ein Gemisch von 11,4 g 2-(RS)-(2-Acetylthioethyl)-2,3- dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran und 8,1 g Bernsteinsäureanhydrid in 60 ml Pyridin wurde unter Stickstoffatmosphäre für 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die erhaltene Lösung mit HCl gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit einer 8 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung re-extrahiert. Nach der Säuerung der wäßrigen Phase wurde das Produkt nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der rohe Rückstand wurde einer Säulenchromatografie (SiO&sub2;) unterworfen. Nach Kristallisation mit EtOH/H&sub2;O erhielt man 8,9 g eines weißen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 102 bis 104 ºC. IR (KBr): 1747 cm&supmin;¹ (νRCOOAr), 1710 cm&supmin;¹ (ν COOH), 1693 cm&supmin;¹ (ν SCOCH&sub3;). ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,1-4,5 (1H, m), 3,6-2,6 (8H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,95 (6H, s), 1,8 (2H, m).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;O&sub6;S (Molekulargewicht 380,45)
- %C %H
- berechnet 59,98 6,36
- gefunden 59,99 6,37
- Die Acetylierung von 2-(RS)-(2-Iodethyl)-2,3-dihydro-5- hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuran wurde nach der im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt. Das erhaltene Produkt ist ein weißer Feststoff; Schmelzpunkt 89 bis 90 ºC. IR (KBr): 1748 cm&supmin;¹ (νAcO). ¹H-NMR (CCl&sub4;): δ 5,0-4,5 (1H, m), 3,2 (2H, t), 3,1-2,6 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,2-2,1 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,05 (3H, s).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;IO&sub3; (Molekulargewicht 374,21)
- %C %H
- berechnet 48,14 5,12
- gefunden 48,18 5,08
Claims (20)
1. Verbindung der folgenden Formel
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R die Bedeutung hat:
- Wasserstoff;
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen;
- Benzyl;
- aliphatisches Acyl, COR&sub2;, worin R&sub2; ein geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist,
insbesondere Acetyl;
- ein Hemiacyl einer Dicarbonsäure, insbesondere
Hemisuccinoyl;
R&sub1; hat die Bedeutung:
- Wasserstoff;
- Hydroxy;
- eine Acyloxygruppe, -OCOR&sub3;, worin R&sub3; ein niederes Alkyl ist,
insbesondere Methyl;
- eine Sulfidrylgruppe;
- ein Thioether, -SR&sub4;, worin R&sub4; ein heterocyclischer Rest ist,
insbesondere 2-Thiazolinyl und 2-Pyrimidinyl;
- eine Acylthiogruppe, -SCOR&sub3;, worin R&sub3; wie zuvor definiert
ist;
- ein primäres Amin;
- eine Dialkylamingruppe, -NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; niedere Alkyle
sind oder einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden,
insbesondere Morpholin und N-Methylpiperazin;
- sekundäres Amid, -NHCOR&sub7;, worin R&sub7; ein niederer Alkyl- oder
Arylrest ist, insbesondere Methyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl;
- ein Halogen, insbesondere Brom und Iod.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist Hydroxy, nach einem
Reaktionsablauf, bei dem 2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-
trimethylbenzofuranyl)-essigsäure (oder dessen Methylester)
als Ausgangsmaterial verwendet wird, und das in folgender
Reihenfolge abläuft:
a) Alkylierung des Hydroxy-Restes in 5-Stellung nach einem der
bekannten Verfahren, wie der Behandlung mit Dialkylsulfat in
alkalischer Lösung oder mit einem Alkylhalogenid in Lösung mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder
wiederum mit Triphenylphosphin, Dialkylazodicarboxylat und dem
geeigneten Alkohol in Lösung mit einem organischen
Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran;
b) Reduktion der so erhaltenen Verbindungen unter Verwendung
eines geeigneten Reduktionsmittels für die Carboxygruppe, wie
Lithium- Aluminiurr&iydrid in Lösung mit einem ätherischen
Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist eine -COR&sub3;-Gruppe,
worin R&sub3; ein niederes Alkyl ist), wobei die Verbindungen von
Anspruch 2 durch Behandlung mit einem aktivierten Derivat der
Säure R&sub3;COOH, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen
Base wie Pyridin, acyliert werden.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist eine primäre
Aminogruppe, was zu dem folgenden in der gegebenen Reihenfolge
führt:
a) zur Herstellung des entsprechenden N-substituierten
Phthalimids durch Behandlung der Verbindungen von Anspruch 2
mit Triphenylphosphin, Phthalimid oder Dialkylazodicarboxylat
in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran;
b) Freisetzung des primären Amins durch Behandlung des oben
genannten N-substituierten Phthalimids mit Hydrazinhydrat in
Lösung mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie
beispielsweise Ethanol und Tetrahydrofuran bei
Rückflußtemperatur der Lösung.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R, ist eine sekundäre
Amingruppe, -NHCOR&sub7;, worin R&sub7; die gleiche Bedeutung hat wie
zuvor definiert, wobei die Verbindungen nach Anspruch 4 mit
einem aktivierten Derivat der Säure R&sub7;COOH in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie Chloroform und gegebenenfalls in
Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin acyliert
werden.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist Wasserstoff, wobei
die Verbindungen von Anspruch 2 mit einem entsprechenden
Sulfonylchlorid behandelt werden, wie zum Beispiel
p-Toluolsulfonylchlorid in einem basischen organischen Lösungsmittel wie
Pyridin, und das so erhaltene Sulfonat mit einem
entsprechenden Hydrid reduziert wird, wie Lithiumaluminiumhydrid, in
einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist Brom oder Iod, wobei
die Verbindungen von Anspruch 2 mit Brom oder Iod,
Triphenylphosphin und einer heterocyclischen Stickstoffbase wie
Imidazol in Lösung mit einem inerten organischen Lösungsmittel wie
Toluol behandelt werden oder mit einem Halogenierungsmittel
wie Phosphortribromid in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel wie Benzol.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist eine Gruppe -SR&sub4;,
worin R&sub4; ein heterocyclischer Rest ist, insbesondere
2-Thiazolinyl und 2-Pyrimidinyl, wobei die Verbindungen von Anspruch
7 mit einem entsprechenden Mercaptoheterocyclus (insbesondere
2-Thiazolin-2-thiol und 2-Mercaptopyrimidin) in Gegenwart
eines bicyclischen Amidins wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-
en (DBU) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol
oder Toluol behandelt werden.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Alkyl oder Benzyl ist, und R&sub1; ist ein Dialkylaminrest,
-NR&sub5;R&sub6;, worin R&sub5; und R&sub6; niederes Alkyl ist (insbesondere Ethyl),
oder sie bilden einen gesättigten heterocyclischen Ring,
insbesondere Morpholin oder N-Methylpiperazin, wobei die
Verbindungen von Anspruch 6 mit dem entsprechenden Dialkylamin oder
der entsprechenden gesättigten heterocyclischen
Stickstoffverbindung in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie
Ethanol, bei Rückflußtemperatur des letzteren für einen
geeigneten Zeitraum behandelt werden.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist eine der Gruppen, die in
den Ansprüchen 3, 4, 5, 6 und 9 beschrieben sind, wobei eine
Lösung (zum Beispiel eine ethanolische) der Verbindungen der
Formel I, worin R Benzyl ist, und R&sub1; ist wie in den vorigen
Ansprüchen definiert, mit einem Katalysator, wie
Palladiumauf-Kohlenstoff, unter einem geeigneten Druck von
Wasserstoffgas für einen geeigneten Zeitraum behandelt wird.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R ein niederes Acyl -COR&sub2; ist (worin R&sub2; die zuvor
genannte Bedeutung hat) oder ein Hemiacyl einer Dicarbonsäure, und
R&sub1; ist eine der Gruppen, die in den Ansprüchen 3, 5, 6, 8, 9
und 10 beschrieben ist, wobei die Verbindungen der Formel I,
worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist eine der Gruppen -COR&sub3;,
-NH&sub2;, -NHCOR&sub7;, -H, -SR&sub4; oder -NR&sub5;R&sub6; (worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;
die zuvor genannte Bedeutung haben), acyliert werden durch
Behandlung mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden
Säure (insbesondere Essigsäure- oder Bernsteinsäureanhydrid)
und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie
Pyridin.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist OH (IRFI 039), wobei die
2-(RS)-(2,3-Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-
essigsäure (IRFI 005) reduziert wird mittels eines der
bekannten Reduktionsmittel für die Carboxyfunktion, insbesondere
Lithium-Aluminiumhydrid, in Lösung mit einem etherischen
Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist -SCOR&sub3;, worin R&sub3; niederes
Alkyl ist, insbesondere Methyl, wobei die Verbindung nach
Anspruch 12 mit Triphenylphosphin, Dialkylazodicarboxylat und
der geeigneten Thiosäure R&sub3;COSH in Lösung mit einem inerten
Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran behandelt wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Wasserstoff ist und R&sub1; ist SH, wobei die Thioester von
Anspruch 13 mit einer geeigneten schwachen Base, wie einer
verdünnten Lösung von wäßrigem Ammoniak, zu dem ein
organisches Lösungsmittel wie Aceton zugegeben wurde, in inerter
Atmosphäre hydrolysiert werden.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R Wasserstoff ist, und R&sub1; ist I (IRFI 066), wobei die
Verbindung nach Anspruch 12 mit Iod, Triphenylphosphin und
einer heterocyclischen Stickstoffbase wie Imidazol in Lösung
mit einem organischen inerten Lösungsmittel wie Toluol
behandelt wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R die Bedeutung -COR&sub3; hat, und R&sub1; ist -OCOR&sub3;, wobei R&sub3; wie
zuvor definiert ist, wobei die Verbindung nach Anspruch 12 mit
einem aktivierten Derivat der geeigneten Carbonsäure und
gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin
acyliert wird.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R niederes Acyl, -COR&sub2; (worin R&sub2; wie zuvor definiert ist)
oder ein Hemiazyl einer Dicarbonsäure ist, insbesondere
Hemisuccinoyl, und R&sub1; ist eine -SCOR&sub3;-Gruppe (worin R&sub3; niederes
Alkyl ist, insbesondere Methyl), wobei die Verbindungen nach
Anspruch 13 mit einem aktivierten Derivat einer geeigneten
Carbonsäure acyliert werden; insbesondere dann, wenn R
Hemisuccinoyl ist, wird die Acylierung durch Behandlung mit
Bernsteinsäureanhydrid in Lösung mit Pyridin bei
Rückflußtemperatur des letzteren in einer inerten Atmosphäre für einen
geeigneten Zeitraum durchgeführt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R niederes Acyl, -COR&sub2; (worin R&sub2; wie zuvor definiert ist)
bedeutet, und R&sub1; ist Iod, wobei die Verbindung nach Anspruch
15 mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Carbonsäure
und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie
Pyridin behandelt wird.
19. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit
antioxidierender/radikalfangender und schleimregulierender Wirksamkeit,
gekennzeichnet dadurch, daß ihr aktives Prinzip die
Verbindungen nach Anspruch 1 sind.
20. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 19 in Form
von Lösungen, Sirupi, Tabletten, Kapseln, Salben und Zäpfchen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8921532A IT1231341B (it) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | 2,3 diidro 5 ossi 4,6,7 trimetilbenzofurani 2 (rs) sostituiti, utili come farmaci antiossidanti con proprieta' mucoregolatrici e antiischemiche. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69023980D1 DE69023980D1 (de) | 1996-01-18 |
DE69023980T2 true DE69023980T2 (de) | 1996-08-01 |
Family
ID=11183207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69023980T Expired - Fee Related DE69023980T2 (de) | 1989-08-18 | 1990-08-16 | 2-(RS)-substituierte-2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethyl-benzofurane, verwendbar als antioxydante Arzneimittel mit mukoregulierender und anti-ischemischer Wirkung. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5114966A (de) |
EP (1) | EP0413668B1 (de) |
JP (1) | JP2931056B2 (de) |
KR (1) | KR0167553B1 (de) |
CN (1) | CN1032135C (de) |
AT (1) | ATE131164T1 (de) |
AU (1) | AU634570B2 (de) |
CA (1) | CA2023522A1 (de) |
CS (1) | CS277503B6 (de) |
DE (1) | DE69023980T2 (de) |
DK (1) | DK0413668T3 (de) |
ES (1) | ES2080821T3 (de) |
FI (1) | FI92198C (de) |
GR (1) | GR3019030T3 (de) |
HU (1) | HU207059B (de) |
IT (1) | IT1231341B (de) |
NO (1) | NO175819C (de) |
NZ (1) | NZ234934A (de) |
PT (1) | PT95037B (de) |
RU (1) | RU2068845C1 (de) |
ZA (1) | ZA906266B (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0550292A1 (de) * | 1992-01-02 | 1993-07-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tocopherol-Analog zum Gewebeschutz |
EP0560568A3 (en) * | 1992-03-13 | 1994-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof |
WO1993020057A1 (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel derivatives of 2,3-dihydro-2,2,4,6,7-pentaalkyl-5-benzofuranols |
US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
US5721233A (en) * | 1992-04-06 | 1998-02-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols |
US5545660A (en) * | 1992-04-07 | 1996-08-13 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
IT1256264B (it) * | 1992-12-31 | 1995-11-29 | Lifegroup Spa | N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione |
WO1995029906A1 (fr) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Meiji Milk Products Co., Ltd. | Derive de benzofurane et son utilisation |
FR2720395B1 (fr) * | 1994-05-31 | 1996-06-28 | Oreal | Nouveaux composés de la famille des benzohétérocycles. |
US6150402A (en) * | 1994-08-15 | 2000-11-21 | Loma Linda University Medical Center | Natriuretic compounds |
US5798356A (en) * | 1995-08-07 | 1998-08-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic compounds |
US6048891A (en) | 1998-12-17 | 2000-04-11 | Loma Linda University Medical Center | Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease |
US6653346B1 (en) | 2002-02-07 | 2003-11-25 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective benzofuran derivatives |
US7078541B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-07-18 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Benzofuran derivatives |
CN107056707B (zh) * | 2017-01-23 | 2019-08-23 | 温州医科大学 | 一种3,4,5-三甲氧基苯类化合物及其在制备抗氧化药物中的应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1281325C (en) * | 1984-06-20 | 1991-03-12 | Patrice C. Belanger | Benzofuran derivatives |
JPS6388173A (ja) * | 1986-09-30 | 1988-04-19 | Kuraray Co Ltd | 2,3−ジヒドロベンゾフラン誘導体 |
JP2855340B2 (ja) * | 1988-06-10 | 1999-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 2―置換クマラン誘導体 |
JP2855341B2 (ja) * | 1988-06-10 | 1999-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 新規2―置換クマラン誘導体 |
IT1229482B (it) * | 1988-08-01 | 1991-09-03 | Foscama Biomed Chim Farma | Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici. |
-
1989
- 1989-08-18 IT IT8921532A patent/IT1231341B/it active
-
1990
- 1990-08-06 US US07/562,731 patent/US5114966A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 ZA ZA906266A patent/ZA906266B/xx unknown
- 1990-08-13 FI FI903994A patent/FI92198C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-16 CS CS904023A patent/CS277503B6/cs unknown
- 1990-08-16 NZ NZ234934A patent/NZ234934A/en unknown
- 1990-08-16 ES ES90830376T patent/ES2080821T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-16 DK DK90830376.1T patent/DK0413668T3/da active
- 1990-08-16 AT AT90830376T patent/ATE131164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-16 DE DE69023980T patent/DE69023980T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-16 EP EP90830376A patent/EP0413668B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-17 RU SU904830922A patent/RU2068845C1/ru active
- 1990-08-17 JP JP2217977A patent/JP2931056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-17 HU HU905062A patent/HU207059B/hu unknown
- 1990-08-17 NO NO903640A patent/NO175819C/no unknown
- 1990-08-17 CA CA002023522A patent/CA2023522A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-17 PT PT95037A patent/PT95037B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-18 CN CN90107001A patent/CN1032135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-18 KR KR1019900012708A patent/KR0167553B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 AU AU61280/90A patent/AU634570B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-02-21 GR GR960400432T patent/GR3019030T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69023980T2 (de) | 2-(RS)-substituierte-2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethyl-benzofurane, verwendbar als antioxydante Arzneimittel mit mukoregulierender und anti-ischemischer Wirkung. | |
DE69409525T2 (de) | Acetamidderivate und ihre verwendung als modifizierungsmittel des verhaltens der verdauung | |
EP0253257B1 (de) | Substituierte Amino -5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung als Arzneimittel | |
DE2228012C3 (de) | Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DD242229A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten der alpha-/oxo-2-hexahydro-2,4,5,6,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl-essig-saurer saeure | |
DE3005580C2 (de) | ||
US4761404A (en) | Phospholipid analogs useful as PAF synthesis inhibitors | |
DE2846251C2 (de) | ||
DE69006872T2 (de) | 1H,3H,7-Pyrrolo [1,2-c]thiazolcarbonsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
CH663019A5 (de) | N-acylierte diamidderivate saurer aminosaeuren, deren salze oder solvate, verfahren zur herstellung derselben und anti-ulcus-mittel. | |
EP0048911B1 (de) | O-substituierte alpha-Ketocarbonsäureoxime, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DD233847A5 (de) | Verfahren zur herstellung von methylendiphosphon-derivaten mit antireuhmatischen eigenschaften | |
DE3925496C2 (de) | ||
EP1124797A1 (de) | N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide | |
EP0087655A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acemetacin | |
DE3107743A1 (de) | Neue klasse von acylderivaten des carnitins, verfahren zu deren herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
DE3884508T2 (de) | Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung. | |
DE2618936C3 (de) | N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0371342B1 (de) | 2-Halogensubstituierte N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE3034005C2 (de) | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
US4126616A (en) | N-propylnorapomorphine diesters | |
DE2508251A1 (de) | Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
EP0279458A1 (de) | 2-Propylamin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
AT367029B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven phenylessigsaeureamiden | |
AT363085B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiazolidin-, thiazan- und verwandten carbonsaeuren und von deren salzen und isomeren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |