HU207059B

HU207059B - Process for producing 2-(rs)-substituted 2,3-dihydro-5-oxy-4,6,7-trimethylbenzofurans and mucus regulating, antiischaemic antioxidant pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU207059B
Application number: HU905062A
Authority: HU
Inventors: Mario Brufani; Stefano Ceccarelli; Patrizia Vellis; Patrizia Giannetti; Agnese Paesano; Romolo Scuri; Sergio Zanarella
Original assignee: Foscama Biomed Chim Farma
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-17
Publication date: 1993-03-01
Also published as: DE69023980D1; DK0413668T3; IT8921532A0; CN1032135C; FI903994A0; KR910004588A; PT95037A; JPH03236383A; CS277503B6; NO903640D0; NZ234934A; FI92198C; ZA906266B; NO903640L; JP2931056B2; AU634570B2; ATE131164T1; KR0167553B1; US5114966A; EP0413668A2

Description

A találmány tárgya eljárás (I) képletű vegyületek és ezeket tartalmazó antioxidáns/gyökfogó és nyálkaregulációs hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismeretes, hogy a szabad gyökök és ezek oxidáló metabolitjai, amelyek oxigénből kiindulva keletkeznek, patologikus körülmények között különféle szerveket károsíthatnak, mint például az agyat, szívet és a légzőrendszert, valamint részei a gyulladásos folyamatok, tumorfolyamatok, vérlemez-aggregációs folyamatok és szívösszehúzódásos, valamint agyi neurózis patogén folyamatainak. Az oxigén metabolitok által okozott oxidációs károsítás a protein szerkezetben és a lipid szerkezetben történhet a szövetekben.

A lipid peroxidációs folyamatot, amely a sejt károsodásának az egyik fő oka, hatásosan inhibiálhatjuk antioxidánsok és gyökfogó vegyületek alkalmazásával, amelyek képesek a sejtmembránok károsodását megakadályozni. A protein szerkezet vonatkozásában a szabad oxigén gyökök dezaktiválják az α-1-proteáz inhibitort, és így a tüdő kötőszöveti gázgyülem képződésének faktorait, valamint felnagyítják a légzőrendszer gyulladásos folyamatait.

A központi idegrendszer vonatkozásában az oxigén gyökök fontos mediátorai a szövetkárosodásnak, amely akkor következik be, amikor agyi vértelenségi állapot után az áramlás újra megindul.

A szívízom-vértelenség vonatkozásában a szabad oxigén gyökök szívizom-károsodáshoz hozzájárulnak mind a vértelenség időtartama alatt, mind a vértelenség utáni újraáramlás megindulásakor.

Ennélfogva antioxidáns és gyökfogó vegyületek, amelyek semlegesítik a reaktív oxigén metabolitokat, igen hatásosan alkalmazhatók terápiás szerként tüdő kötőszöveti gázgyülem és gyulladásos eljárások kezelésében, beleértve a nyálkahártya membránok kezelését a légzőrendszerben, valamint agyi és szívinfarktus poszt hatásainak kezelésére.

A 4966973 számú US szabadalom (Goto et al) a központi idegrendszerre ható benzofuránsav-származékokat ismertet. A szóban forgó vegyületek a keringési rendszer zavarainak javítására, valamint anti-allergikumként is alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület nemcsak igen aktív antioxidáns és gyökfogó (különösen in vivő), hanem igen kiemelkedő nyálkaoldó és nyálkaszabályozó tulajdonságokkal is rendelkezik, amely lehetővé teszi, hogy a patologikus légcső és hörgő nyálkaállapotot a normál fiziológiás állapotba vigyük vissza, különös tekintettel a nyálka keletkezésére, összetételére és reológlájára.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2,3dihidro-benzofurán-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport,

COR₂ alifás acilcsoport, ahol

R₂ jelentése 1-6 szénatomoszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy alifás 2-8 szénatomoszámú dikarbonsav-hemiacil-csoport,

R] jelentése szulfhidril-csoport vagy -SCOR₃ aciltiocsoport, ahol

R₃ jelentése 1-6 szénatomoszámú alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

A leírt szintézisben alkalmazott szubsztrát 2-(RS)(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-benzofuranil)-ecetsav vagy ennek metil-észtere. Ezeket a vegyületeket leírták a 21 603 A/88 számú, 1988. 08. 01-jén benyújtott olasz szabadalmi bejelentésben.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemléleti. Ebben az eljárásban a 2-(RS)-(2,3-dihidro5-hidroxi-4,5,7-trimetil-benzofuranil)-ecetsavat (IRFI 005) lítium-alimínium-hidriddel (vagy más, megfelelőredukálószerrel, mint például alumínium-diizobutilhidriddel vagy boriddal) inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben közvetlenül redukáljuk, és így 2-(RS)-(2-hidroxi-etil-2,3-díhidro-5hidroxi-4,6,7-trimetil-benzofuránt [IRFI 039, (XI) általános képletű] állítunk elő, amely a további funkcionalizálásoknak kulcsintermedierje. Ez a vegyület az alábbi termékeket szolgáltathatja:

A (XII) általános képletű tioésztereket, amelyeket a vegyületet trifenil-foszfinnal, díalkil-azo-dikarboxiláttal és megfelelő tiosavval inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban reagáltatva nyerhetünk: a (XIII) általános képletű tiol ugyancsak előállítható enyhe körülmények között végrehajtott alkalikus hidrolízis (jellemzően híg ammónia segítségével végzett reakció) segítségével.

Az előállított termékeket ezt követően az 5-helyzetű fenolos csoporton acilezhetjük, és így a (XVI) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. Részletesebben, a (XII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R₃ jelentése metilcsoport (IRFI 061), borostyánkősav-anhidriddel piridin oldatban, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén, inért atmoszférában reagáltatva az 5-[2-(RS)-(2-acetil-tio-etil)-2,3dihidro-4,6,7-trimetil-benzofuranil]-hemiszukcinátot állíthatjuk elő [IRFI 042, (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése HO₂CCH₂CH₂CO-csoport, és R! jelentése SCOCH₃ csoport]. Ez a vegyület kiemelkedő nyálkaregulációs tulajdonságokkal, valamint igen jó gyökfogó tulajdonságokkal rendelkezik in vivő körülnények között.

A találmány tárgya továbbá eljárás nyálkaoldó és nyálkaszabályozó gyógyszerészeti termékek előállítására, amelyek aktív hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.

Például az I. táblázatban bemutatjuk egerekben a nyálkaképződésre kifejtett hatását az alábbi vegyületeknek:

2-(RS)-(2-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7trimetil-benzofurán (IRFI 039);

2-(RS)-(2-acetil-tioetil)-2,3-dihidro-4,6,7-trimetil5-benzofuranil-hemiszukcinát (IRFI 042);

2-(RS)-(2-acetil-tio-etil)-2,3-dihidro-5-hidroxi4,6,7-trimetil-benzofurán (IRFI 061), és

2-(RS)-(2-jód-etil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7trimetil-benzofurán (IRFI 066).

HU 207 059 Β

A II. táblázatban bemutatjuk nyulakban a nyálkaképződésre kifejtett hatását az IRFI039 és az IRFI042 vegyületeknek.

A III. táblázatban bemutatjuk galambokban a sugárizom mozgóképesség befolyásolását a nyelőcsőben és a hörgőben IRFI 042 találmány szerinti vegyületek által.

AIV. táblázatban bemutatjuk patkány máj homogenátumban IRFI 042 számú találmány szerinti vegyület és szén-tetraklorid mérgezés alkalmazása után különböző lipoperoxid dózisok relatív hatását.

Az V. táblázatban bemutatjuk az IRFI 042 számú találmány szerinti vegyület hatását etanol által kifejtett gyomorkárosodás védelmében.

/. táblázat: Egér nyálkaképződése

Graziam és munkatársai (II Farmaco, Ed. Pr. 36, 167. [1981]) közleményében leírt eljárást követjük, a megfelelő módosításokkal. Hím albínó CD 1 (Charles River) egereket alkalmazunk, amelyek 22-24 g súlyúak. Vörös fenol dózisokat injektáltunk intraperitoneális úton a hörgő öblítőfolyadékba, és az értékeket a kezelt és a kontrollállatok esetében összehasonlítottuk. A gyógyszerészeti hatóanyagokat orálisan adagoltuk (gyomorpróba). Számos, humán terápiában igen jól ismert nyálkaképző/nyálkaszabályozó szert alkalmaztunk összehasonlítás céljából.

/. táblázat

Orális adagolás (n= 10)

Anyag	DE₅₀ (mg/kg)	95% kiindulási határértékek
IRFI 039	80.426	66.667- 94.184
IRFI 042	65.696	56.444- 74.948
IRFI 061	203.148	125.670 - 280.626
IRFI 066	154.215	131.568-176.863
N-acetilén-cisztein	89.567	84.558- 94.575
brómhexin	177.062	170.872-183.252
tiopronin	155.754	134.989-176.518

II. táblázat: Nyálkaképződés nyulakban

Scuri és munkatársai eljárását alkalmazzuk (Pharm.

Chem. Bull., 119,191. [1980]). A vizsgálatban hím HY (Charles Rives) nyulakat alkalmazunk, amelyek 33,5 kg súlyúak. A hatóanyagokat intravénás úton (füli véna) adagoljuk, és a hörgőcső, nyelőcső nyálkát 4 órán át gyűjtjük, a gyógyszerészeti kezelés előtt és után. Összehasonlításként hatóanyagokat alkalmazunk, amelyek a szakirodalomban legjobban ismert nyálkaképző/nyálkaképződést szabályozó szerek, humán terápiás alkalmazásban.

II. táblázat

Intravénás adagolás (n = 10)

Vegyület	de₅₀ (mg/kg)	95% kezdeti határértékek
IRFI 039	4.203	3.780-4.672
IRFI 042	1.546	1.524- 1.567
N-ecatil-cisztein	17.279	16.990-17.568
szobrerol	7.541	7.520-7.563
ambroxol	6.358	4.197-8.518
brómhexin	8.395	8.301-8.450

III. táblázat: Nyálkakiürítés galambokban

A gégecső hörgő epithelium harántizom mozgóképesség-vizsgálatot Kubo és munkatársai eljárásával (Arzneim. Forsch., 25, 1028 [1975]) közleményében leírt eljárással, a megfelelő módosítások alkalmazásával végezzük. Hím és nőstény fehér King galambokat alkalmaztunk, amelyek 500-700 g súlyúak (Morini, S. Paolo d’Enza).

Miután az állatok légcsövét kezeltük, a légcsőnyálkát kiürítettük úgy, hogy a légcső hosszanti irányába bemetszést képeztünk. Igen finom növényi szénrészecskéket alkalmaztunk a nyalkában, és mértük, hogy mennyi időre van szükség ahhoz, hogy a részecskék egy adott távolságot megtegyenek. Miután a tesztvizsgálatnak alávetett hatóanyagot adagoltuk, 1 óra időtartamig, minden 5 percben mértük, hogy a szén-részecskék milyen hosszú utat tettek meg. Az adatokat a kezelés előtt nyert adatokkal hasonlítottuk össze.

III. táblázat

Intravénás adagolás (n = 3)

Vizsgált anyag	Dózis (mg/kg)	%-os sugárirányú izomváltozás (X) ± ES
IRFI 042	31,25	+ 15,3 ±4,74
N-acetil-cisztein	62,50	+ 35,4 ±4,10
Ambroxol	62,50	+ 20,5 ±0,52
homocisztein	62,50	+ 19,5 ±1,79

IV. táblázat: Lipoperoxidálásban kifejtett aktivitás

A találmány szerinti vegyületek toxicitásra kifejtett hatását vizsgáljuk, amelyet szén-tetraklorid hatásával szemben fejtenek ki. Ebből a célból patkány máj homogenizált készítményre lipoperoxid dózisokat alkalmazunk. Ezek a dózisok kimutatták a vizsgált vegyületek antioxidáns/gyökfogó aktivitását. Hím Wistar (Charles River) patkányokat alkalmazunk, amelyek 100-200 g súlyúak.

A vizsgált vegyületeket fél vagy egy órával a széntetraklorid + folyékony paraffin 1:1 arányú eleggyel (2,5 mg/kg adag, orális adagolással) kiváltott mérgezés előtt adagoltuk. A méreg beadagolása után 4 órával az állatokat megöltük, májukat eltávolítottuk, majd homogenizáltuk. A lipoperoxidokat a homogenizált készítményre alkalmaztuk, a tiobarbitursav és malondialde3

HU 207 059 B híd eljárást alkalmazva. Ezt az eljárást megfelelően módosítottuk. (Lásd: Mirano és munkatársai, 1 Chromatogr., 417, 371. [1987]; Okhawa és munkatársai, Anal. Biochem., 95, 357. [1979]; Wong és munkatársai, Clin, Chem., 33, 214. [1987)]. A találmány szerinti hatóanyaggal nem kezelt állatok értékeinek %-os változását a kezelés esetében számítottuk, és ezt adjuk meg a IV. táblázatban.

IV. táblázat Orális adagolás (n = 5)

Vizsgált anyag	Dózis (mg/kg)	változás %
IRFI 042	400	-78
BHT	400	-48
a-tokoferol	100	-74

V. táblázat: Etil-alkohollal kiváltott, gyomorkárosodás A találmány szerinti vegyületek védőhatását vizsgáltuk etanollal kiváltott gyomorsérülésekkel szemben, Salim és munkatársai (J. Pharm. Pharmacol., 39, 553. [1987]) közleménye szerinti eljárással. Hím albínó Charles River patkányokat alkalmaztunk, amelyek 120-150 g súlyúak. Az állatokat metabolizmus ketrecbe helyeztük 48 óra időtartamra, és éheztettük. Ezután a vizsgált vegyületeket orálisan adagoltuk. Félóra múlva orálisan 40%-os etil-alkoholt (1 ml/patkány) adagoltunk, amely gyomorsérülést okozott. 1 órával a gyomorfekély-kiváltás után az állatokat megöltük, gyomrukat eltávolítottuk, és a fekélyek számát megszámoltuk. A kezelt és nem kezelt állatok közötti %-os eltérést számítottuk.

V. táblázat

Orális adagolás (n = 5)

Vizsgált anyag	DEjo (mg/kg)	95% kezdeti határérték
IRFI	45.352	40.459- 50.838
BHT	106.026	33.549-245.603
a-tokoferol	500

Ennek következtében a találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók nyálkaképződést szabályozó hatóanyagként minden légzőútí betegség esetében, amely a nyálka mennyiségének növekedésével, illetve konzisztenciájának megváltozásával jár, valamint, amely a légzőrendszeri nyálkahártya gyulladásos állapotával jár (ilyen betegségek például a hörghurut, a kishörgők gyulladása, a bronchiolus-tágulat, és az asztmából, illetve a tüdő kötőszöveti gázgyülemből eredő komplikációk a torokgyulladás és az akut és krónikus légcsőgyulladás, a nátha és a melléküreg gyulladás).

A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyag adagolása történhet orális, helyi, parenterális, inhalációs vagy végbélen keresztül alkalmazott módon, olyan formált alakokban, amelyek standard, nem toxikus gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaznak. A parenterális alkalmazás elnevezés alatt szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intrasternális injekciókat vagy infúziókat értünk. A találmány szerinti aktív hatóanyagok orális módon adagolható formált alakja lehet bármely formált alak, amely orális adagolásra alkalmas, így például lehet pirula, vizes vagy olajos szuszpenzió, diszpergálható por vagy granulátum, kemény vagy lágy kapszula, szirup vagy elixír. Az orális adagolásra alkalmazott formált alakok egy vagy több édesítőanyagot, és különböző szín- és aromaanyagot tartalmazhatnak, továbbá tartalmazhatnak tartósítóanyagokat, amelyek azt szolgálják, hogy a gyógyszerészeti formált alak jobb megjelenésű és ízletesebb, illatosabb legyen.

Az orális adagolású formált alak lehet pirula, amelyben az aktív hatóanyagot nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal elegyítjük. Alkalmazott hordozóanyagok lehetnek inért hígítóanyagok, mint például kalcium-karbonát, nátriumkarbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát. Granuláló- vagy diszpergálószerek, mint például búzakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, mint például keményítő, zselatin; kenőanyagok, mint például magnézi um-sztearát, sztearinsav vagy talkum.

A pirulák lehetnek bevonattal ellátottak vagy bevonat nélküliek, mely bevonatok ismert eljárások, abból a célból, hogy a formált alak emésztőrendszeri dezintegrálódását szabályozzák, és így esetenként biztosítsák a hosszabb időn keresztüli hatást.

A vizes szuszpenzió formált alakok általában az aktív hatáanyag és alkalmas, hordozóanyagok keverékei. A hordozóanyagok lehetnek szuszpendálószerek, mint például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, polivinil-pirrolidon és diszpergáló- vagy nedvesítőszerek. A formált alak továbbá tartalmazhat egy vagy több tartósítóanyagot, mint például etil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőanyagot, és egy vagy több édesítőanyagot.

Az olajos szuszpenzió formált alakot az aktív hatóanyag és növényi vagy ásványi olaj elegyítésével nyerjük. A szuszpenziók édesítő- vagy ízesítőanyagokat tartalmazhatnak, hogy a fonnák alakot jobb ízűvé tegyék.

A diszpergálható porok vagy granulátumok, amelyek alkalmasak vizes szuszpenzió előállítására víz hozzáadásával, az aktív hatóanyag és diszpergálóvagy nedvesítőszer, szuszpendálószer és egy vagy több tartósítószer elegyei.

A találmány szerinti formált alak továbbá lehet vízolaj emulzió fonna. Az olajos fázis lehet növényi vagy ásványi olaj. Az emulzifikálószer lehet természetes gumi, mint például akáciagumi, vagy természetes foszfatid, mint például lecitin vagy természetes vagy szintetikus zsírsav-észter.

A szirup és elixír fonnák alakokat édesítőszerekkel,. mint például glicerollak szorbitollal vagy szacharózzal készíthetjük. A gyógyszerészeti formált álak továbbá lehet steril, injektálható, vizes vagy olajos szuszpenzió.

HU 207 059 B

Ezt ismert technika alkalmazásával, diszpergálószerek vagy nedvesítőszerek, valamint ismert szuszpendálószerek alkalmazásával állíthatjuk elő. A steril, injektálható formált alak steril, injektálható oldata vagy szuszpenziója az aktív hatóanyagnak nem-toxikus oldószerben vagy hígítóanyagban, amely parenterális alkalmazásnak megfelelő.

Az (I) általános képletű, találmány szerinti aktív hatóanyagokat továbbá alkalmazhatjuk végbélen keresztül, kúp formált alakban. Ezeket a formált alakokat és az aktív hatóanyagot olyan, nem irritáló hatású hordozóanyaggal keverve állíthatjuk elő, amelyek szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotúak, de a rektum belsejében ez megolvad, és a hatóanyagot kibocsátja. A kúp formált alak előállítására alkalmazható anyagok például a polietilén-glikolok és a kakaóvaj.

Ezen túlmenően különféle krém, balzsam, zselatin, oldat, szuszpenzió, és más, alkalmas formált alak készíthető a találmány szerinti hatóanyag alkalmazásával, helyi adagolás céljából.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

1. példa

2-(RS)-(2-Hidroxi-etil)-2,3-dihidro-5-benziloxi4,6,7-trimetil-benzofurán (IRFl 072)

38,5 g metil-2-(RS)-(2,3-dihídro-5-hidroxi-4,6,7trimetil-benzofuranil)-acetát (lásd a 21603 A/88 számú olasz szabadalmi bejelentést) 350 ml dimetil-formamidban készült oldatát 42,5 g kálium-karbonát és

35.5 ml benzil-kloríd elegyéhez adagoljuk. A keveréket 48 órán át szobahőmérsékleten vákuumban keverjük. Amikor a reakció befejeződik, az elegyhez vizet adunk, majd a keveréket etil-ecetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével (SiO₂) tisztítjuk, és 37,7 g szilárd, fehér terméket kapunk.

IR (KBr): 1731 cm¹ (nü CCOCH₃).

Ή-NMR (CDC1₃, delta): 7,5-7,2 (5H, m), 5,3-4,8 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,7 (3H, s), 3,3-2,6 (4H, m),

2,2 (6H, s), 2,1 (3H, s).

A kapott metil-2-(RS)-(2,3-dihidro-5-benziloxi4,6,7-trimetil-benzofuranil)-acetátot 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot 23 g lítium-alumínium-hidrid 90 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adagoljuk. Az elegyet inért atmoszférában 30 percig keverjük, majd a felesleg hidridet fokozatosan 1 normál sósav segítségével megbontjuk. Ezután a szervetlen hidroxidokat leszűrjük, és etil-éterben körülbelül 15 percig szuszpendáljuk. Ezután a szűrleteket egyesítjük, megszárítjuk, és bepároljuk vákuum alkalmazásával.

33.5 g nyersterméket kapunk, amelyet hexánból átkristályosítunk.

Op.: 94-96 °C.

IR (KBr): 3342 cm¹ (nü OH).

'H-NMR (CC1₄, delta): 7,5-7,2 (5H, m), 5,1-4,6 (1H, m), 4,7 (2H, s) 3,8 (2H, t), 3,3-2,6 (2H, m), 2,5 (1H, s), 2,15 (6H, s), 2,1 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).

Elemanalízis a C₂₀H₂₄O₃ képlet alapján (M: 312,41):

számított: C: 76,89, H: 7,74%;

mért: C: 77,22, H: 7,82%.

2. példa

2-(RS)-(2-Hidroxi-etil )-2,3-dihidro-5-metoxi-4,6,7trimetil-benzofitrán

4,0 g 2-(RS)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetilbenzofurán)-ecetsavat 16 ml etanolban oldunk. Az elegyhez 1,8 ml dimetil-szulfát és 1,5 g nátrium-hidroxid 4,8 ml vízben készült oldatát adjuk. Végül az alkilezést 208 mg nátrium-hidroxid 1,6 ml vízben készült oldatával tesszük teljessé. Az elegyet inért atmoszférában, 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, majd megsavanyítjuk és extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 5 g nyersterméket kromatográfia segítségével (SiO₂) tisztítjuk. A fenti reakcióban kapott 2-(RS)-(2,3-díhidro-5-metoxi-4,6,7trimetil-benzofuranil)-ecetsavat alkohollá redukáljuk, az

1. példa szerinti eljárással. Fehér, szilárd anyagot kapunk. Op.: 74-76 °C.

IR (KBr): 3382 (nü OH), 1239 cm’' (nü C-O-C). Ή-NMR (CC1₄, delta): 5,0-4,5 (1H, m), 4,4 (1H, s),

3,7 (2H, t), 3,5 (3H, s), 3,3-2,4 (2Η, m), 2,05 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m).

Elemanalízis a Cj₄H₂qO₃ képlet alapján (M:

236,31):

számított: C:71,16, H: 8,53%;

mért: C: 71,06, H: 8,65%.

3. példa

2-(RS)-(2-H idroxi-etil)-2,3-dihidro-5-izopropoxi4.6.7- trimetil-benzojurán

5,0 g metil-2-(RS)-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-benzofuranil)-acetát, 2,3 ml izopropanol és 7,8 g trifenil-foszfin 80 ml diklór-metánban készült elegyéhez 5,9 ml diizopropil-azodikarboxilát 2 ml diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot oszlop-kromatográfia segítségével (SiO₂) tisztítjuk. 4,2 g metil-2-(RS)-(2,3-dihidro-5-izopropoxi4,6,7-trimetil-benzofuranil)-acetátot kapunk.

Az így kapott észtert alkohollá redukáljuk, az 1. példa szerinti eljárással. 3,2 g terméket kapunk.

Op.: 80-82 °C.

IR (KBr): 3368 cm-' (nü OH).

Ή-NMR (CC1₄, delta): 5,0-4,5 (1H, m), 4,4 (1H, s),

4,1-3,4 (3H, m), 3,3-2,5 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H, m), 1,3 (6H, d).

Elemanalízis a C,₆H₂₄O₃ képlet alapján (M: 264,36):

számított: C: 72,69 H: 9,15%;

mért: 0:72,62 H:9,14%.

4. példa

2-(RS)-(2-Acetoxi-etil)-2,3-dihidro-5-benziloxi4.6.7- trimetil-benzofurán

0,3 ml ecetsavanhidridet és 150 ml 2-(RS)-(2-hidr5

HU 207 059 B oxi-etil)-2,3-dihidro-5-benziIoxi-4,6,7-trimetil-benzofuránt 0,6 ml piridinben reagáltatunk, és az elegyet vákuumban szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, majd a szuszpenziót etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. 165 mg fehér, kristályos, szilárd terméket kapunk.

Op.: 80-82 °C.

IR (KBr): 1742 cm-' (nüAcO)

5. példa

2-(RS)-2-(Hidroxi-etil )-2,3 -dihidro-5 -hidroxi4,6,7-trimetil-benzofurán (IRFI039)

Az 1. példa szerinti eljárással 2-(2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-benzofurán)-ecetsavat (IRFI 005) alkohollá redukálunk. A kapott nyersterméket benzolból átkristályosítjuk. Op.: 123-125 °C.

IR (KBr): 3284 (nü OH), 1005 cnr (nü C-O). Ή-NMR (CD₃OD, delta): 5,1-4,4 (2H, m), 3,7 (2H, t),

3,3-2,6 (2H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s), 1,85 (2H, m).

Elemanalízis a C₁₃Hi₈O₃ képlet alapján (M: 22,28): számított: C: 70,24 H: 8,16%;

mért: C: 69,99 H: 8,23%.

6. példa

2-(RS)-2-(Acetiltio-etil)-2,3-dÍhidro-5-hidroxi4,6,7-trimetil-benzofurán (IRFI 061)

17,3 g trifenil-foszfin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1 órán át keverjük és 9,8 g 2-(RS)-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetiI-benzofurán és

4,7 ml tioecetsav 60 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 0 °C hőmérsékleten az előbbi elegyhez csepegtetjük. Ezután a keveréket 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfia segítségével (SiO₂) tisztítjuk. Ezután a terméket hexánból átkristályosítjuk. 10,7 g fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk.

Op.: 89,5-91,5 °C.

IR (KBr): 3406 (nü OH), 1686 cm¹ (nü SCOCH₃). Ή-NMR (CDC1₃, delta): 5,1-4,5 (2H, m), 3,4-2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (9H, s), 1,9 (2H, m).

Elemanalízis a C|₅H₂₀O₃S képlet alapján (M: 280,38):

számított: C:64,26 H: 7,19%;

mért: C: 64,29 H: 7,30%,.

7. példa

2-(RS)-2-(Merkapto-etil)-2,3-dihídro-5-hidroxi4,6,7-trimetil-benzofurán

5,1 g 2-(RS)-(2-acetil-tio-etil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-benzofurán 90 ml acetonban készült oldatát 20 ml 25%-os ammónia-oldattal nitrogén atmosztérában 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott fehér, szilárd, 4,3 g anyagot benzolból átkristályosítjuk. Op.: 163-165°C,

IR (KBr): 3351 (nü OH), 1237 cm¹ (nü ArOCH). Ή-NMR (DMSO-d₆, delta): 5,1-4,4 (1H, m), 3,5 (1H, bs), 3,2-2,6 (4H, m), 2,1 (2H, m), 2,0 (6H, s), 1,95 (3H,s), 1,2 (1H, m).

Elemanalízis a Cj₃H,₈O₂S képlet alapján (M: 238,34):

számított: 0:65,51 H: 7,61%;

mért: C: 65,53, H: 7,45%.

8. példa

2-(RS)-(2-Acetoxi-etil)-2,3-dihidro-5-acetoxi-4,6,7trimetil-benzofurán

A 4. példa szerinti eljárással 2-(RS)-(2-hidroxi-etil)2,3-dihidro-5-acetoxi-4,6,7-trimetil-benzofuránt acetilezünk. A kapott olajos anyag lassan kristályosodik. IR (film): 1758 (nü AcOAr), 1741 cm^-1 (nü AcOR). Ή-NMR (CC1₄, delta): 5,0-4,5 (1H, m), 4,2 (2H, t),

3,4-2,7 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,1 (3H, s), 2,0 (6H, s), 1,9 (3H,s), 1,9-1,7 (2H, m).

Elemanalízis a C_]7H₂₂O₅ képlet alapján (M:

306,36):

számított: C: 66,65 H: 7,24%;

mért: C: 66,63 H: 7,40%.

9. példa

Borostyánkősav-mono-5-[2,3-dihidro-2-(RS)(2-acetil-tio-etil)-4,6,7-lrimetil-benzofuránJ-észter (IRFI 042)

11,4 g 2-(RS)-(2-acetil-tio-etil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-4,6,7-trimetil-benzofurán és 8,1 g borostyánkősavanhidrid 60 ml piridinben készült elegyét nitrogén atmoszférában 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, és a kapott oldatot sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és ismét 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, majd a terméket ismét etil-acetáttal extraháljuk. A végső extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfia segítségével (SiO₂) tisztítjuk. Ezután a terméket etil-alkohol—víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. 8,9 g fehér, kristályos, szilárd terméket kapunk.

Op.: 102-104 °C.

IR (KBr): 1747 (nü RCOOAr), 1710 (nü COOH), 1693 cnr¹ (nü SCOCH₃).

Ή-NMR (CDC1₃, delta): 5,1-4,5 (1H, m), 3,6-2,6 (8H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,95 (6H, s), 1,8 (2H, m).

Elemanalízis a C₁₉H₂₄O₆S képlet alapján (M:

380,45):

számított: C: 59,98 H: 6,36%;

mért: C: 59,99 H: 6,37%.

10. példa

2-(RS)-2-(acetil-tio-etil)-2,3-difiidro-5-benziloxi4,6,7-trimetil-benzo-furán

Az I, példa szerinti eljárással kapott vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva az 5. példában leírt eljárás során fehér porként állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

HU 207 059 B

Op.: 78-80 °C

IR (KBr): 1689 cm-*

Ή-NMR (CCI4): 7,5-7,2 (5H, m), 5,1-4,6 (IH, m),

4,7 (2H, s), 3,4-2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (9H, s), 2,0-1,8 (2H, m).

11. példa

2-(RS)-2-(acetil-tio-etil )-2,3-dihidro-5-metoxi4,6,7-trimetil-benzo-furán

A 2. példa szerinti eljárással kapott vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva az 5. példában leírt eljárás során fehér porként állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 67-69 °C

IR (KBr): 1688,1242 cm’¹

Ή-NMR (CC1₄): 5,0-4,5 (IH, m), 3,5 (3H, s), 3,4-2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s),

2,0-1,8 (2H,m).

72. példa

2-(RS)-2-(acetil-tio-etil )-2,3-dihidro-5-izopropoxi4,6,7-trimetil-benzo-furán

A 3. példa szerinti eljárással kapott vegyületet kiindulási anyagként alkalmazva az 5. példában leírt eljárás során fehér porként állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Op.: 71-73 °C

IR (KBr): 1685 cm’¹ ’H-NMR (CDC1₄): 5,0-4,5 (IH, m), 4,1-3,4 (IH, m),

3,4-2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (6H, s), 2,0 (3H, s), 2,0-1,8 (2H,m), l,3(6H,d).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomoszámú alkilcsoport, benzilcsoport, -COR₂ általános képletű alifás acilcsoport, amelynél

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó.szénláncú 1-6 szénatomoszámú alkilcsoport, vagy egy alifás 2-8 szénatomoszámú bikarbonsav-hemiacil-csoport,

R, jelentése szulfhidril-csoport vagy -SCOR3 általános képletű aciltio-csoport, amelynél

R₃ jelentése 1-6 szénatomoszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, R, jelentése -SCOR₃ általános képletű csoport és R₃ jelentése a fenti, a (XI) képletű vegyületet trifenil-foszfinnal, azodikarboxilezett dialkil-vegyülettel és a megfelelő R₃COSH képletű tiosavval inért oldószerben reagáltatjuk,

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom és Rj jelentése -SH csoport, az a) eljárás során kapott vegyületet inért atmoszférában egy megfelelő bázissal, célszerűen ammóniával, hidrolizáljuk,

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése -COR₂ általános képletű acilcsoport, melynél R₂ jelentése a fenti, vagy egy alifás 2-8 szénatomszámú bikarbonsav-hemiacil-csoport, és R, jelentése -SCOR₃ általános képletű csoport, melynél R₃ jelentése a fenti, az a) eljárás során kapott vegyületet egy megfelelő karbonsav aktív származékával acilezzük,

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 1-6 szénatomoszámú alkilcsoport, és R) jelentése a fenti, az (I) általános képletű vegyületet, melynél R jelentése hidrogénatom, egy dialkil-vegyülettel, célszerűen dialkil-szulfáttal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése acetil- vagy hemiszukcinil-csoport, és R, jelentése -SH vagy -SCOR₃ csoport, melynél R₃ jelentése 1-6 szénatomoszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R! jelentése -SCOCH₃ acetiltio-csoport és R jelentése hemiszukcinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Eljárás nyálkaregulációs és vértelenség-ellenes hatású, antioxidáns/gyökfogó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.