JPH03236383A - ２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬 - Google Patents

２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬

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JPH03236383A JP2217977A JP21797790A JPH03236383A JP H03236383 A JPH03236383 A JP H03236383A JP 2217977 A JP2217977 A JP 2217977A JP 21797790 A JP21797790 A JP 21797790A JP H03236383 A JPH03236383 A JP H03236383A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、粘ｉＦＩＭ節および抗虚血活性を有する抗
酸化性医薬製品として有用な、新規２−（Ｒ８）−置換
２．３−ジヒドロ−５−オキシ−４，６゜７−ドリメチ
ルベンゾフランに関するものである。
遊離基、および酸素から出発して形成されるそれらの酸
化代謝物は、病的条件下で様々な臓器、例えば脳、心臓
および呼吸器系に損傷を与え得、さらにまた、炎症プロ
セス、腫よう発生プロセス、血小板凝集並びに心筋およ
び脳神経症の病因に関与していることが知られている。
酸素代謝物により誘発される酸化損傷は、組織の蛋白質
構造および脂質構造レベルで発生し得る。
脂質の過酸化として知られている現象は、細胞損傷の主
原因の一つであり、抗酸化および遊離基捕捉物質により
有効に阻止され得る。従って、それらの物質は実際に細
胞膜の破壊を止めることができる。蛋白質構造レベルに
おいて、遊離酸素基はアルファー１−プロテアーゼを不
活化するため、肺気腫の発生および呼吸器系炎症プロセ
スの増幅の一因となる。
中枢神経系に関して述へると、酸素ラジカルは、脳虚血
後の再潅流中に生じる組織損傷の重要な伝達物質である
。
心筋虚血に関して述べると、遊離酸素基は、虚血中およ
び虚血後の再潅流中の両方における心筋損傷の誘発を促
進する。
抗酸化および遊離基捕捉物質は、反応性酸素代謝物を中
和するため、肺気腫および呼吸器系の粘膜を含む炎症プ
ロセスの処置並びに脳または心筋梗塞の処置における有
用な治療剤であり得る。
この発明の目的を達成するために合成された幾つかの物
質は、抗酸化剤および遊離基捕捉剤（特に生体内）とし
て非常に有用であることが示されただけでなく、病的な
気管−気管支粘膜を、特に粘膜の産物、組成およびレオ
ロジーの調節の点に関して生理学的状態に回復させ得る
、顕著な粘液溶解および粘液調節活性を有することが見
出された。
［発明の構成］ この発明は、下式（１） ［式中、 Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖状アルキル、ベンジル、脂肪族アシル−ＣＯＲ２（
式中、Ｒ２は、０−６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖状アルキル、ニカルボン酸のヘミアシル、特にヘ
ミスクシノイルであり、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ア
シルオキシ基０ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は低級アルキル、
特にメチルである）、メルカプト基、チオエーテル−Ｓ
Ｒ。
（式中、Ｒ４は複素環残基、特に２−チアゾールおよび
２−ピリミジン残基である）、−Ｓ　ＣＯＲｓ基（式中
、Ｒ８は前記の意味である）、第１級アミノ基、ジアル
キルアミノ基−Ｎ　Ｒ＝　Ｒｅ　（式中、Ｒ５およびＲ
６は低級アルキルであるか、または飽和複素環、特にピ
ペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびＮ−メチルビ
ペラジンを構成する）、第２級アミド−ＮＨＣＯＲ７（
式中、Ｒ７は低級またはアリールアルキル残基、特にメ
チルおよび３，４゜５−トリメチルオキシフェニルであ
る）、ハロゲン、特に臭素またはヨウ素である］ を有する２、３−ジヒドロベンゾフラン構造を有する物
質またはそれらの医薬的に許容し得る塩類に関するもの
である。
、また、この発明の対象は、上記新規化合物の製造方法
に関するものである。これらは、各々反応式１および２
において記載された２つの方法ＡおよびＢに従い合成さ
れる。
これらの例で使用される基質は、２−（Ｒ８）−（２，
３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４６７トリメチルベン
ゾフラニル）酢酸またはそのメチルエステルである。こ
れらの化合物は、１９８８年８月１日付けのイタリア国
特許出願第２１６０３Ａ／８８号に記載され、特許請求
の範囲で主張されている。
合成方法Ａは、ジアルキルスルフェート、またはベンジ
ル化の場合にはベンジルハライドで処理することによる
前述の酸（またはそのメチルエステル）の５位のフェノ
ール性ヒドロキシルのアルキル化を必要とする。他方、
分枝鎖状アルキルの導入は、２−（ＲＳ）−（２，３−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベ
ンゾフラニル）酢酸メチルを適当なアルコール（例、イ
ソプロパツール）、トリフェニルホスフィンおよびジア
ルキル・アゾジカルボキシレートで処理することにより
行なわれる。次に、こうして得られたフェノール性エス
テルを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランま
たはジエチルエーテルに溶かした水素化アルミニウムリ
チウム（または他の適当なカルボン酸還元剤、例えば水
素化またはホウ化ジイソブチルアルミニウム）で処理す
ることにより、２−（Ｒ８）−（２−ヒドロキシエチル
）−２３−ジヒドロ−５−アルコキシ−４，６，７−ド
リメチルベンゾフラン（構造■）が得られる。この時点
で、適当な１級ヒドロキシル置換または官能化反応が行
なわれ得る。この場合、次の化合物が得られる。
ＡＩ）通常のアルコールのアシル化条件下、アルコール
■を適当な酸無水物（または対応する塩素酸）で処理す
ることにより得られる、構造■のエステル類、 Ａ２）同じアルコール■をフタルイミド、トリフェニル
ホスフィンおよびジアルキル・アゾジカルボキシレート
で処理し、次いでＮ−置換されたフタルイミドの分離後
、ヒドラジンヒトレートとの反応により第１級アミンを
遊離させることにより得られる、構造■の第１級アミン
類、Ａ３）非プロトン性有機溶液、例えばクロロホルム
中、可能ならば有機塩基、例えばトリエチルアミンの存
在下、Ａ２）項記載のアミンを適当なＲ７Ｃ０ＯＨカル
ボン酸（ただし、Ｒ７は前記の意味である）の活性化誘
導体で処理することにより得られる、構造■の第２級ア
ミド類、 Ａ４）通常のスルホン酸エステル形成条件下、アルコー
ル■をｐ−）ルエンスルホニルクロリド（または他のス
ルホニルクロリド、例えばトリプルオロメタンスルホニ
ルクロリド）で処理し、スルホン酸エステルを分離後、
これを、不活性有機溶液、例えばテトラヒドロフラン中
、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理す
ることにより得られる、構造■の２−（ＲＳ）−エチル
−２，３−ジヒドロ−５−アルコキシ−４，６，７−ト
リメチルベンゾフラン類、 Ａ５）トルエン溶液または他の類似溶媒中、化合物■を
ハロゲン、トリフェニルホスフィンおよび含窒素複素環
塩基、例えばイミダゾールと反応させるか、または同ア
ルコール■を適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル
または三フッ化燐で処理することにより得られる、構造
■のハライド類、 Ａ６）適当な第２級アミンＨＮＲ５Ｒ，で処理すること
により、Ａ５）項記載の構造■のハライドから得られる
、構造■の第３級アミン類（ただし、Ｒ５およびＲ６は
前記の意味である）、Ａ７）不活性溶媒、例えばベンゼ
ン中、非求核性塩基、例えば２環式１．８−ジアザビシ
クロー［５，４，０］ウンデカ−７−エンの存在下、Ａ
５）項記載の構造■のハライドを適当なチオールＲ，Ｓ
Ｈ（ただし、Ｒ２は前記の意味である）で処理すること
により得られる、構造■のチオエーテル類。
Ｒがベンジルである場合、上記ＡＩ、Ａ２、Ａ３、Ａ４
およびＡ６化合物は接触水素化により脱保護され構造Ｘ
のフェノールを生成し得、これは通常方法でアシル化さ
れ得、最後に構造Ｉ（ただし、Ｒは、ニカルボン酸のア
シルまたはヘミアシルである）の化合物を得る。
この発明による化合物の第２群は、合成方法Ｂ（反応式
２）に従い製造される。この場合、カルボキシル基の還
元は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまた
はジエチルエーテル中、２（Ｒ９）−（２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４５，７−トリメチルベンゾフラ
ニル）酢酸（Ｉ　ＲＦｌ　００５）を水素化アルミニウ
ムリチウム（または適当な還元剤、例えば水素化または
臭化ジイソブチルアルミニウム）で直接処理することに
より達成され、その結果、化合物２−（Ｒ８）−（２−
ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４，６，７−ドリメチルベンゾフラン（ｒＲＦＩＯ
３９、ＸＩ）という、後の分子の官能化に重要な中間体
が得られる。事実、この化合物は、次のものを与える。
Ｂｌ）不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中１．ト
リフェニルホスフィン、ジアルキル・アゾジカルボキシ
レートおよび適当なチオ酸との反応により得られる、構
造ＸＸＩＩのチオエステル類。構造Ｘｌｌのチオールは
また、穏やかな条件中（−船釣には希釈したアンモニア
による）でのアルカリ性加水分解により生成され得る。
Ｂ２）トルエン溶液または別の類似溶媒中、ＸＩをヨー
シト、トリフェニルホスフィンおよびアゾ化複素環塩基
、例えばイミダゾールで処理することにより得られる、
構造Ｘｌ＋のヨーシト（Ｉ　ＲＰ　ｌ０６６）。
Ｂ３）標準エステル化条件下、■のアルコールを適当な
酸塩化物または無水物で処理することにより得られる、
構造ｘｖのジアシル誘導体。
続いて、Ｂｌ）およびＢ２）の生成物において、５位の
フェノール性オキジドリルをアシル化することにより、
各々ＸｖＩおよびＶｌｌ構造を得ることができる。特に
、ビリノン溶成中ピリジンの還流温度で不活性雰囲気中
、化合物Ｘｌ＋（ただし、Ｒ３＝ＣＨ３（Ｉ　ＲＦ　Ｉ
　Ｏ６１））を無水こはく酸で処理することにより、５
−［２−（ＲＳ）−（２−アセチルチオエチル）−２，
３−ジヒドロ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル
］（ＩＲＦＩ０４２、構造■、ただし、Ｒ＝ＨＯ，ＣＣ
Ｈ，ＣＨＩＣＯ−およびＲ。
Ｓ　ＣＯＣＨｓ）のヘミスクシナートが得られる。
これは、顕著な粘液調節活性およびインビボでの重大な
遊離基捕捉活性を有することが示されている。
この発明はまた、粘液溶解および結成調節性医薬として
の式（］）の物質の用途に関するものである。
例えば、第１表は、化合物２−（ＲＳ）−（２ヒドロキ
シエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，
６，７−ドリメチルベンゾフラン［ＩＲＦ　ｒ　Ｏ３９
］、２−（ＲＳ）−（２−アセチルチオエチル）−２，
３−ジヒドロ−４，６，７−ドリメチルー５−ペンゾフ
ラニルヘミスクシナート［ＩＲＦＩＯ４２］、２−（Ｒ
Ｓ）−（２−アセチルチオエチル）−２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４゜６．７−ドリメチルベンゾフラ
ン［ＩＲＦＩＯ６１］および２−（ＲＳ）−（２−ヨー
ドエチル）−２，３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−４
，６，７−トリメチルベンゾフラニル［Ｉ　ＲＦ　Ｉ　
Ｏ６６］によるマウスでの粘液産生（ｍｕｃｏｐｒｏｄ
ｕｃｔ　１ｏｎ）に対する効果を示す。
第２表は、ウサギにおける粘液産生に対する化合物ＩＲ
ＦＩＱ３９およびＩＲＦＩＯ４２の効果を示す。
第３表は、ハトにおける気管気管支上皮（ｈｅｐｉｔｅ
ｌｉｕｍ）の線毛運動に対する化合物ＩＲＦＩＯ４２の
効果を示す。
第４表は、化合物ＩＲＦＩＯ４２投与および四塩化炭素
中毒後のラット肝臓ホモジネートにおけるリポ過酸化物
の量に関する結果を示す。
第５表は、エタノールにより誘発された病変後の胃保護
に対する化合物ＩＲＦＩＯ４２の効果を示す。
第１表：マウスにおける粘液生成 適当な修正を加えながら、グラツィア一二等により記載
された方法［ファルマコ・エディツィオーネ・プラティ
カ（Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｐｒ、）３６．１６７
．１９８１］に従った。体重２２ないし２４グラムの雄
アルピノ種ＣＤＩ（チャールズ・リバー）マウスを使用
した。フェノールレッドを調合し、気管支洗浄液に溶か
して腹膜内注射し、処理動物により得られた値を、対照
動物により得られた値と比較した。医薬を経口投与（胃
プローブ）した。
ヒトの治療において使用される最もよく知られている粘
液溶解／粘液調節剤の幾つかを比較薬剤として選んだ。
第１表 経口投与（ｎ＝１０） 散見　　ＤＥ、。（ｍｇ／ｋｇ） ＩＲＰＩ０３９　　８０．４２６ １ＲＦＩ０４２　　６５．６９６ ＩＲＦＩ０６１　２０３．１４８ ＩＲＦ［０６６１５４，２１５ Ｎ−アセ チルシス ナイン ブロメキ シン チオプロ ニン　　　１５５．７５４　　　　１３４．９８９−１
７６．５１８第２表：ウサギにおける粘液生成 体重３−３．５に９の雄ＨＹ（チャールズ・リバー）８
４．５５８−　９４．５７５ １７０．８７２−１８３．’２５２ ９５％基準限界 ６６．６６７−９４．１８４ ５６．４４４−７４．９４８ １２５．６７０−２８０．６２６ １３１．５６８−１７６．８６３ ８９．５６７ １７７．０６２ ウサギを用いて、スフ−り等の方法［「ファーム・ケム
・ビュルｊ（Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｕｌ２、）
、１１９．１９１．１９８０］を使用した。薬剤を静脈
（耳の静脈）内投与し、薬理学的処置の前（基礎）およ
び後に４時間にわたって気管気管支粘液を集めた。
使用された比較薬剤は、ヒトの治療に使用される最もよ
く知られた粘液溶解／粘液調節剤の幾つかから選ばれた
。
第２表 静脈内投与（ｎ＝ｔｏ） 物質　　ＤＥ６゜（ｍｇ／ｋｇ） ＩＲＦ１０３９　　４．２０３ ＩＲＦ１０４２　　１．５４６ Ｎ−アセ チルシス ナイン　　１７．２７９ ソブレロ ール　　　７．５４１ アンプロ キソール　　６Ｊ５８ ９５％基準限界 ３　７１１０−　４．６７２ １．５２４−　１．５６７ １６．９９０−　１７．５６８ ７．５２０−７．５６３ ４、１９７−８．５１８ ブロメキ シン　　　　８゜３９５　　　　　８．３０１−８．４
５０第３表：ハトにおける粘膜繊毛クリアランス。
久保等の方法［「アルツナイミッテル・フオルシュング
」（＾ｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、）２５．１０２
８．１９７５］に従い、適当な修正を加えながら気管気
管支上皮の繊毛運動の試験を行った。体重５００−７０
０グラムの雄雌両方の白色オオサマバトを使用した（モ
リーニ、ニス・パオロ・デ・エンザ）。
動物の気管を切開した後、気管に縦の切り込みを入れる
ことにより気管粘膜を明確にした。非常に細かい植物性
炭素粒子を粘膜に適用し、それらの粒子がある一定の距
離を移動するのに要する時間の長さを測定した。慎重に
薬剤を投与した後、炭素粒子が移動した距離を５分毎に
合計１時間書き留めた。これらのデータを、処理前に得
られたデータと比較した。
第３表 静脈内投与（ｎ＝３） 艷覧　　　　　匙亀　　　　　繊毛運動変化％（Ｘ）＋
／−ＥＳ ＩＲＦＩ０４２　３１．２５　　　　＋１５．３＋／−
４，７４Ｎ−アセチルシ スティン　　　　６２．５０　　　　＋３５．４＋／−
４，１０アンブロキソ ール　　　　　　６２．５０　　　　＋２０．５＋／−
０，５２ホモンステイン　６２．５０　　　　＋１９．
５＋／−１，７９第４表：脂質過酸化に対する活性。
ラット肝臓ホモジネート中の脂質過酸化物の量により、
四塩化炭素により誘発された毒性に対する問題の物質の
保護作用を立証した。これらの量は、特に試験分子の抗
酸化／遊離基捕捉活性を立証した。体重１００−２００
グラムの雄ウィスター（チャールズ・リバー）ラットを
使用した。
ＣＣｌ４＋液体パラフィン（１：ｌ）による中毒の半時
間または１時間前に、試験物質を投与した（２、５ｍｇ
７ｋｇ経ロ投与）経由投与４時間後に動物を殺し、それ
らの肝臓を摘出し、ホモジネートした。
適当に修正したチオバルビッール酸およびマロンジアル
デヒド法［ミラノ等、「ジャーナル・オブ・クロマトグ
ラフィー　Ｊ（Ｊ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、）、４１
７．３７１．１９８７、大川等、「アナリティカル・バ
イオケミストリーＪ（Ａｎａ２、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）
、９５．３５７．１９７９、ウォング等、「クリニカル
・ケミストリーＪ（Ｃ１ｉｎ、　Ｃｈｅｍ、）、３３．
２１４．１９８７コを用いて、脂質過酸化物をホモジネ
ートにつき測定した。次いで、薬剤処理を行わなかった
動物に関する変動パーセントを計算した。
第４表 経口投与（ｎ＝５）。
４策　　　　　　　用量（朽／に９）変動％ＩＲＦＩＯ
４２４００−７８ ＢＨＴ　　　　　　　　４００　　　−４８α−トコフ
ェロール　１００　　　−７４第５表：エチルアルコー
ルによる胃の病変。
サリム等により記載された方法［「ジャーナル・ファー
マシ−・アンド・ファーマコロジーＪ（Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ２、）、３９．５５３．１９８
７］を用いることにより、エタノールにより誘発された
胃の病変に対する試験物質の保護作用を試験した。
体重１２０−１５０グラムの雄アルピノ種チャールズ・
リバー・ラットを使用した。４８時間食物を与えずに動
物を代謝ケージに入れた後、薬剤を経口投与し、半時間
後４０％エチルアルコールを経口投与（１ｚ（１／ラツ
ト）することにより、胃病変を誘発した。潰よう誘発処
理の１時間後、動物を殺し、それらの胃を摘出し、潰よ
うの数を記録した。次いで、処理および非処理動物間の
パーセンテージを計算した。
第５表 経口投与（ｎ＝５）。
１覧　　　　　ＤＥ、。（ｊＩｇ／に９）Ｉ　ＲＦ　Ｉ
　　　　　４５．３５２ ＢＨＴ　　　　　１０６．０２６ α−トコフェ ロール　　　　〉５００ ９５％基準限界 ４０．４５９−　５０．８３８ ３３．５４９−２４５．６０３ 従って、この発明によると、式（１）の化合物は、呼吸
器−気管粘膜の炎症の存在を伴う分泌濃度および量の増
加を特徴とするあらゆる呼吸器−気管疾患（気管支炎、
細気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症およびぜん息
および肺気腫から生じる合併症、咽頭炎および急性およ
び慢性気管炎、鼻炎および副鼻腔炎）を処置するための
粘液調節薬剤として使用され得る。
式（１）の化合物の治療的投与は、標準的非毒性医薬用
賦形剤を含む製剤形態で経口的、局所的、非経口的およ
び吸入または直腸経路により行なわれ得る。ここで使用
されている「非経口的」という語は、皮下、静脈内、筋
肉内または胸骨肉注射または専門的注入を包含する。有
効成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態
、例えば丸薬、水もしくは油懸濁液、分散性粉末もしく
はか粒、硬もしくは軟カプセル、シロップまたはエリキ
シルの形態であり得る。経口投与に使用される組成物は
、１種またはそれ以上の甘味料または様々な着色および
芳香薬剤および保存剤を含有し得、それらは全て、見た
目および味覚に関して医薬組成物をより魅力的にするた
めのものである。
経口投与製剤には、有効成分を非毒性の医薬的に許容し
得る賦形剤と混合した丸薬が含まれる。
それらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまた
は燐酸ナトリウム、造粒もしくは崩壊剤、例えば小麦澱
粉またはアルギン酸、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクであり得る。
丸薬は非被覆状態であるか、または公知技術で被覆する
ことにより、物質が胃腸管で崩壊および吸収される速度
を遅らせる、すなわち、作用の持続性を長くすることが
できる。
水性懸濁液は、一般に有効成分および適当な賦形剤の混
合物を含む。賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドンおよび分散または湿潤剤であり得
る。
さらに、それらはまた、１種またはそれ以上の保存剤、
例えばエチルまたはｎ−プロピル・ｐ−ヒドロキシベン
ゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそ
れ以上の芳香剤、並びに１種またはそれ以上の甘味剤を
含み得る。
油性（オレイン酸）懸濁液は、有効成分を植物または鉱
物油に懸濁することにより製剤化され得る。
これらの懸濁液は、製剤の口当たりを改良するために甘
味または芳香剤を含み得る。
水を加えることによる懸濁液の製造に適した分散性粉末
およびか粒は、有効成分および分散または湿潤剤、懸濁
剤および１種またはそれ以上の保存剤から成る混合物を
含有する。
この発明の医薬組成物（状態）はまた、水−油エマルジ
ヨン形態であり得る。オレイン酸相は、植物または鉱物
油と置き換えられ得る。乳化剤は、天然ゴム、例えばア
ラビアゴムまたは天然燐脂質、例えばレシチンまたは天
然もしくは合成脂肪酸エステルであり得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセリ
ン、ソルビトールまたはサッカロースを用いて製剤化さ
れ得る。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油
性懸濁液形態であり得、これらは公知技術により、分散
または湿潤剤および公知懸濁剤を用いて製剤化され得る
。無菌の注射可能製剤は、非経口用途に適した非毒性溶
媒または希釈剤を用いた無菌の注射可能溶液または懸濁
液であり得る。
式（Ｉ）の化合物はまた、坐剤形態で直腸経路により投
与され得る。これらの組成物は、室温では固体であるが
、直腸湯度では液体になる適当な非刺激性賦形剤と有効
成分とを混合することにより製造され得る。すなわち、
それは直腸内で溶けて薬剤を放出する。ポリエチレング
リコールおよびココアバターは、これらの坐剤の製造に
適している。粘液溶解成分を含む様々なりリーム、軟膏
、ゼラチン、溶液、懸濁液および他の適当な製剤が、局
所用に製造され得る。
［実施例］ 以下、実施例によりこの発明の説明を行うが、限定を意
図したものではない。
実施例１ ２−（ＲＳ）〜（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−ドリメチル
ベンゾフラン（ＩＲＦＩ０７２）。
２−（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸メチル（
３８，５９、イタリア国特許出願第２１６０３／Ａ８８
号参照）および３５０ｘＱのジメチルホルムアミドから
成る溶液を、４２．５９の炭酸カリウムおよび３５．５
ｚｊのベンジルクロリドに加える。この混合物を室温で
４８時間真空下撹はんする。反応完了時、水を加え、酢
酸エチルによる抽出を行う。抽出物を水で洗浄し、乾燥
し、真空下濃縮する。粗残留物をカラム・クロマトグラ
フィー（ＳｉＯｘ）により精製すると、３７．７９の白
色固体が得られる。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７３１　
ｃｍ−’（νＣ００ＣＨｓ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ）：δ７．５−７．２（５Ｈ，ｍ）、５．３−４．８
（ＬＨ，ｍ）、４．７（２Ｈ，ｓ）、３．７（３Ｈ，ｓ
）、３．３−２．６（４Ｈ，ｍ）、２．２（６Ｈ，ｓ）
、２　、１　（３Ｈ，ｓ）。
得られた２−（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−５＝ベン
ジルオキシ−４，６，７−）リメチルベンゾフラニル）
酢酸メチルを、２５０ｊＩＱの無水テトラヒドロフラン
に溶かし、２３ｇの水素化アルミニウムリチウムおよび
９０ｊ１１２の無水テトラヒドロフランから成る懸濁液
に加える。次いで、混合物を不活性雰囲気中で３０分間
撹はんした後、ＩＮ塩酸を徐々に加えることにより、過
剰の水素化物を破壊する。次いで、無機水酸化物をろ過
し、エチルエーテルで約１５分間懸濁した後、ろ液を集
めて乾燥し、真空下洛媒中で濃縮する。えられた粗生成
物３３．５９をヘキサンにより結晶化する。融点９４−
６℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３４２ｃｘ−’（νＯＨ）
、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１，）：δ７．５−７．２（５Ｈ
，ｍ）、５．１−４．６（ＩＨ，ｍ）、４．７（２Ｈ，
ｓ）、３．８（２Ｈ，ｔ）、３．３−２．６（２Ｈ，ａ
＋）、２．５（ＩＨ，ｓ）、２．１５（６Ｈ，ｓ）、２
．１（３Ｈ，ｓ）、２．０−１．８（２Ｈ，ｍ）。
Ｃ７゜Ｈ，，０３（分子量３１２．４１）に関する元素
分析二　　〇（％）　　　　　Ｈ（％）計算値　　７６
．８９　　７．７４ 実測値　　７７．２２　　７．８２ 実施例２ ２−（ＲＳ）−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−５−メトキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾ
フラン。
４．０９の２〜（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−５＝ヒ
ドロキシ−４，６，７−）リメチルベンゾフラン）酢酸
を、１６ｍＱのエチルアルコールに溶解する。
別法としては、１．８村のジメチル硫酸を様々な分量で
、１．５９の水酸化ナトリウムおよび４．８ＮＱの水か
ら成る溶液に加える。最後に、＊、６ａＱの水に２０８
解の水酸化ナトリウムを溶かした溶液によりアルカリ化
を行う。混合物を不活性雰囲気中４時間還流させる。冷
却後、溶液を酸性化し、抽出を行う。最後に有機相を乾
燥および濃縮し、得られた粗残留物５．０９をクロマト
グラフィー（Ｓｉ０ｚ）により精製する。
こうして得られた２−（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−
５−メトキシ−４，６，７−）リメチルベンゾフラニル
）酢酸を、実施例１記載と同じ方法に従いアルコールに
還元すると、白色固体が生成される。融点７４−７６℃
、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３　Ｂ　２（νＯＨ）、１２３
９　ｃｍ−’（シＧ−０−Ｃ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１
，）：δ５．０−４．５（ＩＨ，ｍ）、４．４（ＩＨ，
ｓ）、３．７（２Ｈ，ｔ）、３．５（３Ｈ，ｓ）、３．
３２．４（２Ｈ，ｍ）、２．０５（６Ｈ，ｓ）、２．０
（３Ｈ，ｓ）、２．０−１．８（２Ｈ，ｍ）。
Ｃ７、Ｈｚ。０３（分子量２３６．３１）に関する元素
分Ｆｒ：　　　　　Ｃ（％）　　　　　Ｈ（％）計算値
　　７１．１６　　８．５３ 実測値　　７１，０６　　８．６５ 実施例３ ２−（ＲＳ）−（２−ヒドロキシエチル）−２，３＝ジ
ヒドロ−５−イソプロピルオキシ−４，６，７＝トリメ
チルベンゾフラン。
２村のジクロロメタンに５　、９　ｘＱのジイソプロピ
ル・アゾジカルボキシレートを溶かした溶液を、８０′
ＩＲＱのジクロロメタン中５．０９の２−（ＲＳ）−（
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリ
メチルベンゾフラニル）酢酸メチル、２　、３　ｚ（１
のイソプロパツールおよび７．８９のトリフェニルホス
フィンから成る混合物に滴下する。混合物を室温で一晩
中窒素雰囲気中で撹はんする。溶媒を濃縮し、残留物を
カラム精製（Ｓｉｎ、）すると、４゜２９の２−（ＲＳ
）−（２，３−ジヒドロ−５−イソプロピルオキシ−４
，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸メチルが得
られる。
こうして得られたエステルを、実施例！記載の方法を用
いてアルコールに還元すると、３．２７の生成物が得ら
れる。融点８０−２℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６　Ｂｃ
ｍ−’（ｖ　ＯＨ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１，）：６５
．０−４．５（ＩＨ，ｍ）、４．４（ＩＨ，ｓ）、４．
１３．４（３Ｈ，ｎ）、３．３−２．５（２Ｈ，ａ＋）
、２．１（６Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）、２．０−
１．８（２Ｈ，ｍ）、１．３（６Ｈ，ｄ）。
Ｃ＋５ＨｚａＯｓ（分子量２６４．３６）に関する元素
分析：　　Ｃ（％）　　　　　Ｈ（％）計算値　　７２
．６９　　９．１５ 実測値　　７２．６２　　９．１４ 実施例４ ２−（ＲＳ）−（２−アセトキシエチル）−２，３ジヒ
ドロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−ドリメチルベ
ンゾフラン。
０　、６　ｘＱのピリジンに１５０村の２−（Ｒ８）−
（２ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ベン
ジルオキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾフランを溶
かした溶液を０　、３　ｘＱの無水酢酸により処理し、
混合物を室温で６時間真空下撹はんする。
塩酸により酸性化した後、懸濁液をエチルエーテルで抽
出する。抽出物を乾燥および濃縮すると、１６５３１９
の白色結晶性固体が得られる。融点８０８２℃、Ｉ　Ｒ
（ＫＢｒ）：　１７４２ｃｍ−’（νＡｃｔ）、’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＣ１，）：δ７．４−７．１（５Ｈ，ｍ）、
５．０−４．６（ＩＨ，ｍ）、４−６（２Ｈ，ｓ）、４
．２（２Ｈ，ｔ）、３．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．
２（３Ｈ，ｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．０（６Ｈ，
ｓ）、２．０−１．８（２Ｈ劃）。
ＣｚｔＨｔｅＯ＊（分子量３５４．４５）に関する元素
分析：　　Ｃ（％）　　　　　Ｈ（％）計算値　　７４
．５５　　７．３９ 実測値　　７４．５１　　７．４３ 実施例５ ２−（ＲＳ）−（２−アミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−ドリメチルベン
ゾフラン塩酸塩。
３５１１２の無水テトラヒドロフラン中６．０ｇの２−
（ＲＳ）−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−ドリメチルベン
ゾフラン、７．６９のトリフェニルホスフィンおよび３
．１９のフタルイミドから成る０℃混合物に、５　、７
　ｙｚＱのジイソプロピル・アゾジカルボキシレートを
滴下する。混合が完了すると、それを室温に戻し、２時
間撹はんする。溶媒濃縮後、残留物をクロマトグラフィ
ー（Ｓｉｎｔカラム）により精製すると、８．０９のＮ
−［２〜（２，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−４
，６，７−ドリメチルー２−ベンゾフラニル）エチルコ
ツタルイミドが生成される。融点１０Ｂ−１０℃、ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７７２．１７１６ｃｍ−’（ν０＝ＣＮ
Ｃ＝Ｏ）。こうして得られたフタルイミドを、５０３！
１２のテトラヒドロフランおよび２０ｚＱの無水エタノ
ールから成る混合物に溶かす。３　、２　ｚ（ｌの水素
化ヒドラジンを滴下し、混合物を２時間還流撹はん下に
保つ。
混合物を室温に戻した後、形成されたフタルヒドラジン
をろ過し、ろ液を約２０ｘＱの容量に濃縮する。形成さ
れる追加のフタルヒドラジンをろ過する。溶媒をろ液か
ら濃縮後、ＨＣｌにより飽和させたエチルエーテルで残
留物を処理することにより、生成物の塩酸塩の沈澱が得
られる。沈澱物を減圧ろ過すると、白色固体４．０９が
得られる。融点１９２−３℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３０
３２ｃｍ−’（νＮＨ３＋）、’）（−ＮＭＲ（ＣＤ、
ＯＤ）：δ７．５−７゜２（５Ｈ，ｍ）、４．７（２Ｈ
，ｓ）、３．４−２．７（４Ｈ、−ｍ）、２．４−２．
２（２Ｈ，ｍ）、２．２（６Ｈ，ｓ）、２゜１（３Ｈ，
ｓ）。
Ｃ１゜Ｈ＊ｓ　ＣＩＮ　Ｏ２（分子量３４７．８８）に
関する元素分析：　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ
（％）計算値　　　６９．０５　７．５３　　４．０３
実測値　　　６９．００　７．４３　　４．２５実施例
６ Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−
４，６，７−１リメチル−２−（Ｒ８）−ベンゾフラニ
ル）エチルコアセトアミド。
実施例４の記載と同じ方法に従い、２−（ＲＳ）−（２
−アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ベンジルオ
キシ−４，６，７−ドリベンゾフランをアセチル化する
と、白色固体が得られる。融点１３８−９℃、Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ）：３２８５　（νＮＨ）、−１６４８ｃｍ−’
（νＮＨＣＯ）、’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　
）：δ７．５−７．２（５Ｈ，ａ）、６．８（ｌＨ，ｔ
）、５．１−４．７（ＩＨ，ｍ）、４．７（２Ｈ，ｓ）
、３．８−３゜５（２Ｈ，ｍ）、３．３−２．８（２Ｈ
，ｍ）、２．２（６Ｈ、−Ｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、
２．０−１．８（２Ｈ，ｍ）、１゜８（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ＊　＊　Ｈｔ　？　Ｎ　Ｏｓ　（分子量３５３．４６
）に関する元素分析：　　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　
　　Ｎ（％）計算値　　　７４．７６　７．７０　　３
．９６実測値　　　７４．８３　７．６０　　３．９１
実施例７ Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−
４，６，７−ドリメチルー２−（ＲＳ）−ベンゾフラニ
ル）エチルコー３．４．５−）リメトキシベンズアミド
。
３５ｘＱのクロロホルムに２．８５９の３．４．５−ト
リメトキシベンゾイルクロリドを溶かした溶液を、３５
ｘＱのクロロホルムおよび２　、０　ｚ（ｌのトリエチ
ルアミンに３．８５９の２−（ＲＳ）−（２−アミノエ
チル）−２，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−４，
６，７−ドリメチルーベンゾフランを溶かした溶液にゆ
っくりと加える。室温で１時間撹はん後、１モル塩酸を
加え、有機相を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥し、濃縮する。
得られた４、４２９の白色固体物質を、エタノール／酢
酸エチル結晶化により精製する。融点１７１−３℃、ｔ
Ｒ（ＫＢｒ）：３２７１（シＮ−Ｈ）、１６８４．１５
４５ｃｍ−’（νＣ０ＮＨ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）：６７．４−７．２（５Ｈ，ｍ）、７．０（２Ｈ，
ｓ）、６．８（ＩＨ，ｔ）、５．１−４．７（ＩＨ，ｍ
）、４．７（２Ｈ，ｓ）、３．８（９Ｈ，ｓ）、３．８
−３．４（２Ｈ，ｎ）、３．２−２．７（２Ｈ，ｍ）、
２．２（６Ｈ，ｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．１−１
．８（２Ｈ，ｍ）。
Ｃｓ　ｏ　Ｈ、ｓ　Ｎ　Ｏｓ　（分子量５０５．６１）
に関する元素分析：　　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　
　Ｎ（％）計算値　　　７１．２７　６．９８　　２．
７７実測値　　　７１．１１　６．９０　　２．７３実
施例８ ２−（ＲＳ）−エチル−２，３−ジヒドロ−５ベンジル
オキシ−４６７−トリメチルベンゾフラン。
０℃に冷却した０　、　５　＊（ｌのピリジンに１５６
＋９の２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシエチル−２，３ジ
ヒドロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−トリメチル
ベンゾフランを溶かした溶液に、１０５１９のｐ−）ル
エンスルホニルクロリドを加える。反応混合物を３時間
撹はんした後、それを酸性化および抽出し、有機抽出物
を乾燥および濃縮すると、粗生成物１８５ｏが得られ、
次にこれをクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ）により精製
する。その結果、１５３ｊ！９の２−［２，３−ジヒド
ロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−ドリメチルー２
−（ＲＳ）ベンゾフラニル］エチルのｐ−トルエンスル
ホネートが得られる。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１３５９．
１１７７ｃｍ−’（νｓｏＪ。
次いで、こうして得られた生成物を２村の無水テトラヒ
ドロフランに溶かし、５ｊＩ１２の無水テトラヒドロフ
ランに４５１９の水素化アルミニウムリチウムを含む懸
濁液に加える。反応混合物を不活性雰囲気中３０分間撹
はんする。実施例１の記載と同じ方法を用いて反応工程
が行なわれる。８２１１ｇの白色固体が得られる。融点
６５−７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：　ｌ　５９５（シＣ−Ｃ
）、１２３７ｃｍ−’（シＣ０−Ｃ）、’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）：δ７．５−７゜１（５Ｈ，ａ＋）、４．８
−４．４（ＩＨ，ｎ）、４．７（２Ｈ、−Ｓ）、３．３
−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．２（６Ｈ，ｓ）、２゜１　
（３Ｈ，ｓ）、１．９−１．５（２Ｈ，ａ＋）、１．０
（３Ｉ（。
ｔ）。
Ｃ１゜ＨｘｈＯｔＣ分子量２９６．４１）に関する元素
分析：　　Ｃ（％）Ｆ（（％） 計算値　　８１．０４　　８．１６ 実測値　　８０．８９　　８．０９ 実施例９ ２−（ＲＳ）−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−トリメチルベン
ゾフラン。
７０ｘＱのトルエンに４．０ｇの２−（ＲＳ）−（２ヒ
ドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ベンジルオ
キシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラン、５．１９
のトリフェニルホスフィンおよび１゜３ｇのイミダゾー
ルを溶かした溶液に、１５３１（！のトルエンに０　、
８　ｘＱの臭素を溶かした溶液を滴下する。混合物を室
温で１５分間撹はんした後、イミダゾール＊ＨＢｒをろ
過し、ろ液を濃縮する。
残留物をエチルエーテルで処理すると、トリフェニルホ
スフィンオキシトの沈澱が得られ、これをろ過する。残
留物を濃縮後、得られた７、７９の粗生成物を、クロマ
トグラフィー（Ｓｉｏｔカラム）により精製すると、４
．０９の黄色固体が生成する。
融点６６−６８℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１５４９　（
シＣ−Ｃ）、１０７５ｃｍ−’（シＣ−０−Ｃ）、’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：６７．４−７．１（５Ｈ，ｍ
）、５．０４．５（ＩＨ，ｍ）、４．６（２Ｈ，ｓ）、
３　、５　（２Ｈ，ｔ）、３．３−２．６（２Ｈ，ｍ）
、２．３−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．０５（９Ｈ，ｓ）
。
ＣｔｏＨｔ３ＢｒＯ２（分子１ｉ３７５．３０）に関す
る元素分析二〇（％）　　　　　Ｈ（％）計算値　　６
４．０１　　６．１８ 実測値　　６４．３６　　６．４７ 実施例１０ ２−（ＲＳ）−２−ジエチルアミンエチル−２゜３−ジ
ヒドロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−トリメチル
ベンゾフラン塩酸塩。
１Ｒ１２のジエチルアミンに１２２ｇの２−（ＲＳ）−
（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ベンジ
ルオキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフランを溶か
した溶液を６時間還流させる。過剰のジエチルアミンを
濃縮後、残留物を重炭酸ソーダ溶液で処理し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する
。塩酸飽和エチルエーテルで残留物を処理すると、生成
物の塩酸塩が沈澱し、１００ｍｇの白色固体が得られる
。融点１６４−６６℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：２６４６．
２４４２（νＮＨ＋）、ｌ　Ｏ７９ｃｍ−’（シＧ−０
−Ｃ）、Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：６７．５−７．２
（５Ｈ，ｍ）、５．１−４．７（［Ｈ，ｎ＋）、４．７
（２Ｈ，ｓ）、３．５−２．７（８Ｈ，ｍ）、２．５−
２．３（２Ｈ，ｍ）、２．２（６Ｈ，ｓ）、２　、１　
（３Ｈ，ｓ）、１．４（６Ｈ，ｔ）。
Ｃｚ＊Ｈｓ４ＣＩＮＯｘ（分子１４０３．９９）に関す
る元素分析二　〇（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％
）計算値　　　７１．３５　８．４８　　３．４７実測
値　　　７１，０４　８，１６　　３．１８実施例１１ ２−（ＲＳ）−［２−（４−モルホリン）エチル］−２
，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−４，６フートリ
メチルベンゾフラン塩酸塩。
６．３７９の２−（ＲＳ）−（２−ブロモエチル）−２
，３−ジヒドロ−４，６，７−）リメチルベンゾフラン
を温めた１００１１Ｑの無水エタノールに溶解する。
次いで、７ｘＱの無水エタノールに３　、２　ｘ（ｌの
モルホリンを溶かした溶液を滴下する。混合物をＩＯ０
時間還流撹んする。溶媒濃縮後、残留物を３０ｊ１１２
の飽和重炭酸ソーダ溶液で処理する。エチルエーテルを
用いて抽出し、抽出物を２回水で洗浄し、乾燥し、濃縮
する。）（Ｃ１で飽和したエチルエーテルを用いて残留
物を処理する。次いで、沈澱物、すなわち生成物の塩酸
塩を真空下ろ過すると、５．０５９の白色固体が得られ
る。融点１９６−８℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：２６００ｃ
ｍ−’（νＮＨ＋）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７
．５−７．２（５Ｈ，ｓ）、５．１−４．５（ＩＨ，ｍ
）、４．７（２Ｈ，ｓ）、４．３−４８（４Ｈ，ｍ）、
３．５−２．６（８Ｈ，ｍ）、２．４−２゜２（２Ｈ，
ｍ）、２．２（６Ｈ，ｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ！４Ｈ３ｔＣＩＮＯｓ（分子量４１７．９７）に関す
る元素分析：　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％
）計算値　　　６８．９７　７．７２　　３．３５実測
値　　　６８．４９　７．６３　　３．０９実施例１２ ２−（ＲＳ）−［２−（４−メチル−！−ピペラジン）
エチル］−２．３−ノヒドロー５−ベンジルオキシ−４
，６，７−ドリメチルベンゾフラン。
２．５９の２−（Ｒ８）−（２−ブロモエチル）−２゜
３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−４，６，７−ドリ
メチルベンゾフランを温めた８０ｘＱの無水エタノール
に溶解した後、１　、７　ｘ（ｌの１−メチルピペラジ
ンを滴下し、溶液を８時間還流撹はんする。
溶媒濃縮後、残留物を２０村の飽和重炭酸ナトリウム溶
液で処理し、エチルエーテルで抽出する。
有機抽出物を２回水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。
粗反応生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯｙ）精製後
、２，２ｇの白色固体が得られる。融点６８−７１℃、
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１４５６ｃｍ−’（δ５ｃＨｚ）
、Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．５−７．２（５Ｈ
，ｍ）、５．１−４．５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．７（２Ｈ
，ｓ）、３，４２．７（２Ｈ，ｍ）、２．７−２．３（
１０Ｈ，ａ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１５（６Ｈ
，ｓ）、２　、　ｔ　（ａ　Ｈ，Ｓ）、２．０−１．８
（２Ｈ，ａ＋）。
Ｃｔ　５Ｈ３−Ｎ　ｔ　Ｏｔ　（分子量３９４．５６）
に関する元素分析：　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　　
　Ｎ（％）計算値　　　７６．１０　８．６９　　７．
１０実測値　　　７５．９０　８．５５　　６．９０実
施例１３ ２−［２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−４，６゜７−
ドリメチルー２−（Ｒ８）−ベンゾフラニル］エチルー
２−チオ−２−チアゾリン塩酸塩（ＩＲＦＩ０７４）。
１．７４ｍ１２の１．８−ジアザビシクロ［５，４，０
コウンデカ−７−エン（１，５−５８ＤＢＵ）および２
．９　Ｉ９の２−（Ｒ９）−（２−ブロモエチル）−２
゜３−ジヒドロ−５−メトキシ−４，６，７−）リメチ
ルベンゾフランを、その順序で、３０村のベンゼンに１
．２８９の２−メルカプト−２−チアゾリンを溶かした
溶液に加える。ＤＢＵ＊ＨＢｒをろ過後、ろ肢を濃縮し
、粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯｚ）により精製
すると、２．８３９の油状物が得られ、ＨＣＩエーテル
で処理することにより塩にする。真空下注澱物をろ過す
ると、２．７２９の生成物が得られる。融点１６９−７
１℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１５７０（シｃ−Ｃ）、１０８
４　ｃｍ−’（シＣ−０−Ｃ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）：δ５．１４．７（ＩＨ，ｍ）、４．４（２Ｈ，
ｔ）、３．９−４．４（４Ｈ，ｍ）、３．６（３Ｈ，ｓ
）、３．２−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．３−２．１（２
Ｈ，ｍ）、２．１（６Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）。
実施例１４ ２−［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−４，６゜７
−ドリメチルー２−（ＲＳ）−ベンゾフラニル）］］エ
チルチオー２−ピリミジン １１１７２のベンゼンに４０Ｍ９の２−メルカプトピリ
ミジンを溶かした溶液に、０．０６１１２のＤＢＵおよ
び２−（ＲＳ）−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフ
ラン（１２０ｘ９）の溶液をその順序で加える。室温で
２時間撹はん後、ＤＢＵ＊ＨＢｒをろ過し、ろ液を水で
洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ＝）により精製すると、１１２ｉ９の透明油
状物が得られる。ＩＲ（液膜）：ｌ　０８０ｃｍ−’（
シｃ−０−Ｃ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．
５（２Ｈ，ｄ）、６．９．（ＩＨ，ｔ）、５゜１−４．
６　（ｌ　Ｈ，ｍ）、３　、８　（３Ｈ，ｓ）、３．３
（２Ｈｔ）、３．２−２．６（２Ｈ，ｍ）、２　、１　
（５Ｈ，ｓ）、２゜０５　（３Ｈ，ｓ）、２．０−　１
．８（２Ｈ，ｍ）。
Ｃ７、Ｈ，ｔＮ、○、Ｓ（分子量３３０．４５）に関す
る元素分析二　〇（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計
算値　　　６５．４２　６．７１　８．４８実測値　　
　６５．３５　６．６７　８．４５実施例１５ ２−（ＲＳ）−（２−アセトキシエチル）−２，３ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４，５，７−トリメチルベンゾ
フラン。
２５ｍ（の無水エタノールに１．８９の２−（ＲＳ）（
２−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ５−ベンジ
ルオキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフランを溶か
した溶液に、１５０Ｒ９の５％パラジウム炭素を加える
。この溶液を室温で１時間５０ｐｓｉの水素圧下に保つ
。触媒をセライトろ過後、溶媒を濃縮すると、白色固体
１．３ｇが残る。融点９０−２℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３
３８９（νＯＨ）、１７３　Ｂｃｍ−’（νＣ０ＣＨａ
）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ３、）：６５．１−４．６
（ＩＨ，ｍ）、４　、２　（２Ｈ，ｔ）、３゜３−２．
７（２Ｈ，ｍ）、２．２（３Ｈ，ｓ）、２．０５（６Ｈ
，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）、２．０−１．８（２Ｈ，
＋ｎ）。
Ｃ＋　ｓ　Ｈｔ。０４（分子量２６４．３２）に関する
元素分析二　　　　　　〇（％）　　　Ｈ（％）計算値
　　　　６８．１６　７．６３ 実測値　　　　６８．１２　７．６５ 実施例１６ ２−（Ｒ８）−（２−アミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフ
ラン塩酸塩。
実施例１５の記載と同じ方法を用いて、２−（Ｒ９）−
（２−アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ベンジ
ルオキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラン塩酸塩
の脱ベンジル化を行う。白色固体が得られる。融点１９
８−９９℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０（νＯＨ）、３
０５９ＣＩ１１−’（１／　ＮＨ３＋）、′Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ　２０＞：６３．４−２．７（４Ｈ，ｍ）、２゜３
−２．１（２Ｈ，ｍ）、２　、１　（６Ｈ，ｓ）、２．
０（３Ｈ、−Ｓ）。
Ｃｌ５Ｈ−０ＣＩＮＯバ分子量２５７．７６）に関する
元素分析二　〇（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計
算値　　　６０．５８　７．８２　５．４３実測値　　
　６０．３２　７，９１　５．３９実施例１７ Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，
６，７−ドリメチルー２−（ＲＳ）−ベンゾフラニル）
エチル］アセトアミド。
実施例１５の記載と同じ方法を用いて、Ｎ−［２−（２
，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−４゜６．７−ド
リメチルー２−（ＲＳ）−ベンゾフラニル）エチル］ア
セトアミドの脱ベンジル化を行う。
得られた結果は白色固体である。融点１４２−３℃、　
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋３３　８　７Ｃｖ　ＯＨ）　、　１
６６１ｃｍ−１（νＮＨＣＯ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３
０Ｄ）：δ３５−２．８（４Ｈ，ｍ）、２．１（６Ｈ，
ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０−１．８（２Ｈ，
ｍ）、１．８（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ３ｓＨ！ｌＮ０３（分子量２６３．３４）に関する元
素分析：　　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計
算値　　　６８．４１　８，０４　５．３２実測値　　
　６８．２０　８．１５　５．２９実施例１８ Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ４．６
．７−ドリメチルー２−（Ｒ９）−ベンゾフラニル）エ
チル］−３，４，５−トリメトキシベンズアミド。
実施例Ｉ５の記載と同じ方法を用いて、Ｎ−［２−（２
，３−ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−４゜６．７−）
リメチル−２−（ＲＳ）−ベンゾフラニル）エチル］−
３，４，５−トリメトキシベンズミドの脱ベンジル化を
行う。得られた結果は白色固体である。融点１７２−４
℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３９９（νＯＨ）、１６７９
ｃｍ−’（νＣ０ＮＨ）、ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３
０　Ｄ　）　：δ７．０（２Ｈ，ｓ）、３．８（９Ｈ，
ｓ）、３．８−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．３−２．７（
２Ｈ，ｍ）、２．２（６Ｈ，ｓ）、２．１（２Ｈ，ｍ）
、２．０５（３Ｈｓ）。
０２３ＨｔｓＮ　Ｏｓ（分子量４１５．４９）に関する
元素分析：　　　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％
）計算値　　　６６．４９　７．０３　３．３７実測値
　　　６６．３７　７．０９　３．２Ｂ実施例１９ ２−（Ｒ５）−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４，６，７−ドリメチルベンゾフラン。
実施例１５の記載と同じ方法を用いて、２−（Ｒ８）−
エチル−２，３〜ジヒドロ−５−ベンジルオキシ−４，
６，７−）リメチルベンゾフランの脱ベンジル化を行う
。得られたものは白色固体である。
融点７３−７５℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３７８ｃｍ−
’（νＯＨ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ４，９
−４．５（ＩＨ，ｍ）、４．２（ＩＨ，ｓ）、３．３−
２．７（２Ｈ，ｍ）、２．１（６Ｈ，ｓ）、２　、０　
（３Ｈ，ｓ）、１．８−１．５（２Ｈ，ａ＋）、１　、
１　（３Ｈ，ｔ）。
Ｃ＋ｓＨ＋。０１（分子１２０６．２８）に関する元素
分析二　　　　〇（％）　　Ｈ（％） 計算値　　　７５．６９　８．７９ 実測値　　　７５，６６　８．７２ 実施例２０ ２−（ＲＳ）−（２−ジメチルアミンエチル）−２゜３
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル
ベンゾフラン塩酸塩。
実施例１５の記載と同じ方法を用いて、２−（ＲＳ）−
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−５
−ベンジルオキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラ
ン塩酸塩の脱ベンジル化を行う。得られたものは白色固
体である。融点１７１−３℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３４
０６　（νＯＨ）、２６５１，２４３３ｃｍ−’（νＮ
Ｈ＋）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：６３．５−２．
７（８Ｈ，ｍ）、２．５−２．２（２Ｈ，ｍ）、２　、
１　（６Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）、１．４（６Ｈ
，ｔ）。
Ｃ１７Ｈｔ　ｓ　ＣＩ　Ｎ　Ｏｔ　（分子量３１３．８
７）に関する元素分析：　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　
　Ｎ（％）計算値　　　６５．０５　８．９９　４．４
６実測値　　　６４．８９　９．０８　４．４０実施例
２１ ２−（ＲＳ）−［２−（４−モルホリノ）エチル］−２
，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７トリメチ
ルベンゾフラン塩酸塩。
実施例１５の記載と同じ方法を用いて、２−（Ｒ９）−
［２−（４−モルホリノ）エチル］−２．３−ジヒドロ
ー５−ベンジルオキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾ
フランの脱ベンジル化を行う。生成した白色固体は、エ
ーテル性ＨＣＩにより塩にされ得る。融点２０５−６℃
、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３８９（νＯＨ）、２６１２Ｃ
Ｉ−’（νＮＨ＋）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ
４．３−３．８（４Ｈ４）、３．６−２．７（８Ｈ，ｍ
）、２．５−２．２（２Ｈ，ｍ）、２．１（６Ｈ，ｓ）
、２．０（３Ｈ，ｓ）。
Ｃ３７８２ａＣＩＮＯ３（分子量３２７．８５）に関す
る元素分析、　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）
計算値　　　６２．２８　７．９９　４．２７実測値　
　　６２，０８　８．０８　４．１９実施例２２ ２−（ＲＳ）−［２−（１−メチル−４−ピペラジノ）
エチル］−２．３−ジヒドロー５−ヒドロキシ−４，６
，７−ドリメチルベンゾフラン。
実施例１５の記載と同じ方法を用いて、２−（Ｒ９）−
［２−（１−メチル−４−ピペラジノ）エチル］２．３
−ジヒドロ−５−ペンノルオキシ−４，６゜７−ドリメ
チルベンゾフランの脱ベンジル化を行う。白色固体が得
られる。融点７６−８°Ｃ，ＩＲ（Ｋ、Ｂｒ）：３３９
１ｃｍ−’（νＯＨ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：
６５，１−４．５（ＩＨ，ｍ）、４．３（ＬＨ，ｓ）、
３．５−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．７−２．３（１０Ｈ
ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１（６Ｈ，ｓ）、２
．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０１−１．８（２Ｈ２ｍ）。
Ｃｌｓ　Ｈｔ　ａ　Ｎ　ｔ○２（分子量３０４．４３）
に関する元素分析二　　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　
Ｎ（％）計算値　　　７１．０２　９．２７　９．２０
実測値　　　７０．９５　９．１５　９．１８実施例２
３ ５−［２−（Ｒ３）−（２−アセトキシエチル−２゜３
−ジヒドロ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル］
酪酸エステル。
８７１Ｑの無水テトラヒドロフランに２．０９の２−（
Ｒ９）−（２−アセトキシエチル）−２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾフラ
ンを溶かした溶液に、０．７村のピリジンおよび滴下に
より０　、９　＊Ｑのブチリルクロリドを加える。室温
で１時間撹はん後、形成されたピリジン塩酸塩をろ過す
る。濃縮後、ろ液をＩＮ塩酸で処理し、ジエチルエーテ
ルで抽出を行う。抽出物を乾燥し、濃縮する。生成した
残留物をベンゼンにより結晶化すると、白色固体２．１
９が得られる。融点６９−７１℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：
　１７２９（νｃＯＯＲ）、１７５６ｃｘ−’（ｖ　Ｃ
００Ａｒ）、′ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　：δ５
．１−４．５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｔ）、３
．３−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ１ｔ）、２．
１５（６Ｈ，ｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．０１．６
（４Ｈ，ｍ）、１　、１　（３Ｈ，ｔ）。
Ｃ＋５ＨｚｅＯ５（分子量３３４．’４１）に関する元
素分析：　　　　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）計算ｍ　　　
　６Ｂ、２４　７．８４ 実測値　　　６８．２３　７．８６ 実施例２４ ５−［２−（ＲＳ）−（２−アセトアミドエチル）−２
，３−ジヒドロ−４，６，フー１リメチルベンゾフラニ
ル］こはく酸モノエステル。
１５ｉ１２のピリジン中２．６９のＮ−［２−（２，３
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチルー
２−（ＲＳ）−ベンゾフラニル）エチル］アセトアミド
および２０９の無水こはく酸から威る混合物を不活性雰
囲気中で４時間還流させる。冷却後、生成した溶液を酸
性化し、酢酸エチルで抽出する。水で洗浄後、有機相を
８％重炭酸ナトリウム溶液で再抽出する。水相を酸性化
した後、得られた懸濁液を再び抽出する。最終抽出物を
乾燥および濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ
０２カラム）により精製する。白色固体３．１１ｉ１が
得られる。融点１１８−２０℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　
１７５１（νｃＯＯＡｒ）、ｌ　７１６（νＣ００Ｈ）
、■６６１ｃｍ−’（νＣ０ＮＨ）、’ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｂ）：δ５．１−４．５（ＩＨ劃）、３．７−２．６
（８Ｈ，ｍ）、２　、１　（６Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ
，ｓ）、２．０−１．８（２Ｈ，ｍ）、１．８（３Ｈ，
ｓ）。
Ｃ＋　ｅ　Ｈ２５Ｎ　Ｏａ　（分子量３６３．４１）に
関する元素分析二　　　〇（％）　　　Ｈ（％）　　　
Ｎ（％）計算値　　　６２．８０　６．９３　３．８５
実測値　　　６２．７３　６．９６　３．８５実施例２
５ ２−（ＲＳ）−（２−ヒドロキシエチル）−２，３ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾ
フラン（Ｉ　ＲＦ　Ｉ　０３９）。
実施例１記載の方法に従い、２−（２，３−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾフラン
）酢酸（Ｉ　ＲＦ　Ｉ　００５）をアルコールに還元す
る。得られた粗生成物をベンゼンにより結晶化する。融
点１２３−５℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８４（νＯＨ）
、ｌ　ＯＯ５ｃｚ−’（シＣ−０）、′Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）：δ５，１−４．４（２Ｈ劃）、３　、７　
（２Ｈ，ｔ）、３．３−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．１（
６Ｈ，ｓ）、２．０（３Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｍ
）。
Ｃ１５Ｈ＋５Ｏｓ（分子！！２２２．２８）に関する元
素分析：　　　　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）計算値　　　
７０．２４　８．１６ 実測値　　　６９．９９　８．２３ 実施例２６ ２−（ＲＳ）−（２−アセチルチオエチル）−２゜３−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチルベ
ンゾフラン（Ｉ　ＲＦ　Ｉ　Ｏ６１）。
無水テトラヒドロフラン１５０ｏ２に１７．３９のトリ
フェニルホスフィンを溶かした溶成を０℃に冷却する。
混合物を撹はんした後、９．８９の２−（ＲＳ）−（２
−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４，６，７−）リメチルベンゾフラン、４　、７
　ｘ（ｌのチオ酢酸および６０１１Ｑのテトラヒドロフ
ランから成る０℃溶液を前記混合物に滴下する。０℃で
１時間および室温で２時間後、混合物を真空下濃縮し、
生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯｚカラム）により
分離する。ヘキサンにより結晶化した後、１０．７９の
白色結晶性固体が得られる。融点８９．５−９１．５℃
、ＪＲ（ＫＢｒ）：３４０６　ＣνＯＨ）、１６８６ｃ
ｉ−’（νＳ　Ｃ０ＣＨ５）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
，）：δ５．１−４．５（２Ｈ，ｍ）、３．４−２．６
（４Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．１（９Ｈ，ｓ
）、１．９（２Ｈ，ｍ）。
元素分析・　Ｃ（％）　　Ｈ（％） 計算値　　　６４，２６　７．１９ 実測値　　　６４．２９　７．３０ 実施例２７ ２−（Ｒ５）−（２−メルカプトエチル）−２，３ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾ
フラン。
９０村のアセトンに５．１９の２−（ＲＳ）−（２−ア
セチルチオエチル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４，６，７−ドリメチルベンゾフランを溶かした溶
液を、窒素気流下２５％ＮＨ３溶液２０ｊＩＱで処理し
、１６時間撹はんする。酸性化した後、混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮する。その結果、
白色固体４．３９が得られ、これはベンゼンにより結晶
化され得る。融点１６３−１６５℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）
：３３５１（νＯＨ）、１２３７ｃｍ−’（シＡｒ−０
−ＣＨ）、′Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’）：δ５．１
−４．４（ＩＨ，ｍ）、３．５（ＩＨ，ｓｂ）、３．２
−２．６（４Ｈ，ｍ）、２１（２Ｈ，ｍ）、２．０（６
Ｈ，Ｓ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、１．２（ＩＨ，ｍ）
。
元素分析二　〇（％）　　　Ｈ（％） 計算値　　　６５．５１　７．６１ 実測値　　　６５．５３　７．４５ 実施例２８ ２−（ＲＳ）−（２−ヨードエチル）−２，３−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾフ
ラン。（Ｉ　ＲＦ　Ｉ　０６６）３．１９の２−（ＲＳ
）−２−ヒドロキシエチル−２，３−ジヒドロ−５〜ヒ
ドロキシ−４，６，７−ドリメチルベンゾフラン、５．
５９のトリフェニルホスフィン、１．４９のイミダゾー
ルおよび６０＋＋２のトルエンから成る混合物に、４．
４９のヨウ素を加える。混合物を６０℃で３時間撹はん
する。次いで、イミダゾール＊ＨＢｒをろ過し、ろ液を
濃縮する。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ！カ
ラム）後、３．０９の白色固体が得られる。融点９６−
７°Ｃ，Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３４０３　（νＯＨ）、１
１９５ｃｘ−’（ｗｃＨｚｌ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１
，）：６４．９−４．４（ＩＨ，ｍ）、４．０（ＩＨ，
ｓ）、３　、２　（２Ｈ，ｔ）、３．０−２．５（２Ｈ
，ｍ）、２．２（２Ｈ，ｍ）、２．１（９Ｈ，ｓ）。
Ｃ，３８ＩＴ　Ｉ　Ｏｔに関する元素分析Ｃ（％）　　
　Ｈ（％） 計算値　　　４７．００　５．１６ 実測値　　　４６．９８　５．１４ 実施例２９ ２−（ＲＳ）−（２−アセトキシエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−５−アセトキシ−４，６，７−ドリメチルベン
ゾフラン。
実施例４記載の方法に従い、２−（ＲＳ）−（２−ヒド
ロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−５−アセトキン−
４，６，７−トリメチルベンゾフランをアセチル化する
。得られた油状物はゆっくりと結晶化する。ＩＲ（液膜
）：　１７５８　（νＡｃ０Ａｒ）、１７４１　ｃｍ−
’（νＡｃＯＲ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１４）６５．０
−４．５（ＬＨ，ｍ）、４　、２　（２Ｈ，ｔ）、３゜
４−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．２（３Ｈ，ｓ）、２．１
（３Ｈ、−Ｓ）、２　、０　（６Ｈ，ｓ）、１．９（３
Ｈ，ｓ）、１．９−１゜７（２Ｈ，ｍ）。
ＣＩ　７８−２０５　（分子量３０６．３６）に関する
元素分析二　　　　〇（％）　　　Ｈ（％）計算値　　
　６６．６５　７．２４ 実測値　　　６６．６３　７．４０ 実施例３０ ５−（２，３−ジヒドロ−１−（Ｒ５）−（２−アセチ
ルチオエチル）−４，６７−トリメチルベンゾフラン）
こはく酸モノエステル（ＩＲＦＩＯ４２）ヒドロキシ−
４，６，７−トリメチルベンゾフランおよび８．１ｇの
無水こはく酸を含む混合物を、窒素雰囲気中４時間還流
させる。冷却後、生成した溶液をＨＣＩにより酸性化し
、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、８％Ｎ
　ａ　ＨＣＯｓ溶液で再抽出する。水相を酸性化した後
、生成物を再び酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し
、濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ＊カ
ラム）にかける。ＥｔＯＨ／Ｈ，Ｏにより結晶化後、８
．９９の白色結晶性固体が得られる。融点１０２−４℃
、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４７（νＲｃＯＯＡｒ）、１７
１０（νＣＯＯ）（）、１６９３　ａｍ−’（ν５ＣＯ
ＣＨ３）：δ５，１−４．５（ＩＨ，ｍ）、３．６−２
．６（８Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２　、１　（
３Ｈ，ｓ）、１．９５（６Ｈ，Ｓ）、１．８（２Ｈ，ｍ
）。
６０対のピリジンに１１．０の２−（ＲＳ）−（２アセ
チルチオエチル）−２３−ジヒドロ−５Ｃ＋　ｅ　Ｈｔ
　４０　ｅ　Ｓ　（分子量３８０．４５）に関する元素
分析：　　Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）計算値　　５９．
９８　　　６．３６ 実測値　　５９，９９　　　６．３７ 実施例３１ ２−（ＲＳ）−（２−ヨードエチル）−２，３−ジヒド
ロ−５−アセトキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフ
ラン。
実施例４記載の方法に従い、２−（Ｒ８）−（２ヨード
エチル）−２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６
，７−トリメチルベンゾフランのアセチル化を行う。得
られた生成物は白色固体である。
融点８９−９０℃、Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　７４８ｃ
ａ＋−’（νＡｃｔ）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１，）：６
５．０−４．５（ＩＨ，ｍ）、３．２（２Ｈ，ｔ）、３
．１−２．６（２Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，Ｓ）、２．
２−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．１（６Ｈ，ｓ）、２．０
５（３Ｈ，ｓ）。
ＣｌｓＨｒｅ　Ｉ　Ｏｓ（分子量３７４．２１）に関す
る元素分析：　　ｃ（％）　　　Ｈ（％） 計算値　　４８．１４　　　５．１２ 実測値　　４８．１８　　　５．０８ 本発明の態様を示すと次の通りである。
（１）下式 ［式中、 Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖状アルキル、ベンジル、脂肪族アシルＣＯＲ１（式
中、Ｒ６は、０−６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖状アルキル、特にアセチルである）、ニカルボン酸
のヘミアシル、特にヘミスクシノイルであり、 Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ基−０ＣＯＲ
ｓ（式中、Ｒｏは低級アルキル、特にメチルである）、
メルカプト基、チオエーテル−ＳＲ。
（式中、Ｒ４は複素環残基、特に２−チアゾリンおよび
２−ピリミジン残基である）、アシルチオ基５ＣＯＲｓ
（式中、Ｒ３は前記の意味である）、第１級アミノ基、
ジアルキルアミノ基−ｐＪ　Ｒｓ　Ｒｅ　（式中、Ｒ６
およびＲ８は低級アルキルであるか、または飽和複素環
、特にモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンを構成す
る）、第２級アミド−ＮＨＣＯＲ２（式中、Ｒ７は低級
アルキルまたはアリール残基、特にメチルおよび３，４
．５−トリメチルオキシフェニルである）、ハロゲン、
特に臭素またはヨウ素である］ を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩類。
（２）出発原料２−（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５ヒ
ドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル酢酸
を用い、次の順序 ａ）公知方法の一つを用い、例えばアルカリ性溶液中で
ジアルキルスルフェートまたは有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド中でアルキルハライド、または同様に有
機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でトリフェニルホ
スフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレートおよび適
当なアルコールで処理することにより、５位のヒドロキ
シをアルキル化し、 ｂ）こうして得られた化合物を、カルボン酸官能基の適
当な還元剤、例えばエーテル性溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いること
により還元することにより構成された合成法による式（
Ｉ）（ただし、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ
１はヒドロキシである）で示される化合物の製造方法。
（３）請求項２記載の化合物を、所望ならば有機塩基、
例えばピリジンの存在下、Ｒ３Ｃ０ＯＨ酸の后性誘導体
で処理することによりアシル化する、式（Ｉ）［ただし
、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ１は一〇〇　
ＯＲ３基（ただし、Ｒ３は低級アルキルである）である
コで示される化合物の製造方法。
（４）次の順序 ａ）有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でトリフェ
ニルホスフィン、フタルイミドまたはジアルキルアゾジ
カルボキシレートで請求項２記載の化合物を処理するこ
とにより、適当なＮ−置換フタルイミドを製造し、 ｂ）前述のＮ−置換フタルイミドを、溶液の還流温度で
、■種またはそれ以上の有機溶媒、例えばエタノールお
よびテトラヒドロフラン中で抱水ヒドラジンで処理する
ことにより、第１級アミンを遊離させること により構成される、式（Ｉ）（ただし、Ｒはアルキルま
たはベンジルであり、Ｒ１は第１級アミノ基である）で
示される化合物の製造方法。
（５）請求項４記載の化合物を、不活性有機溶媒、例え
ばクロロホルム中、所望ならば有機塩基、例えばトリエ
チルアミンの存在下Ｒ，ＣＯＯＨ酸の活性化誘導体によ
りアシル化することによる、式（Ｉ）［ただし、Ｒはア
ルキルまたはベンジルであり、Ｒ，は第２級アミノ基−
Ｎ　ＨＣＯＲ？　（式中、Ｒ７は前記の意味である）で
ある］で示される化合物の製造方法。
（６）請求項２記載の化合物を、塩基性有機溶媒、例え
ばピリジン中、適当なスルホニルクロリド、例えばｐ−
トルエンスルホニルクロリドで処理し、こうして得られ
たスルホネートを、不活性有機溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中、適当な水素化物、例えば水素化アルミニウ
ムリチウムで還元することによる、式（Ｉ）（ただし、
Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ，は水素である
）で示される化合物の製造方法。
（７）請求項２記載の化合物を、不活性有機溶媒、例え
ばトルエン中で臭素またはヨウ素、トリフェニルホスフ
ィンおよび含窒素複素環塩基、例えばイミダゾール、ま
たは適当な有機溶媒、例えばベンゼン中でハロゲン化剤
、例えば三臭化燐で処理することによる、式（１）（た
だし、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ３は臭素
またはヨウ素である）の化合物の製造方法。
（８）不活性有機溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン
中、２環式アミジン、例えば１．８−ジアゾビシクロ［
５，４，０］ウンデカ−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）の存在
下、請求項７記載の化合物を、適当なメルカプト複素環
（特に、２−チアゾリン−２−チオ−ルおよび２−メル
カプトピリミジン）で処理することによる、式（１）［
ただし、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ１は一
８Ｒ，基（ただし、Ｒ４は複素環残基、特に２−チアゾ
リンおよび２−ピリミジン残基である）である］で示さ
れる化合物の製造方法。
（９）請求項６記載の化合物を、適当な長さの時間、溶
媒の還流温度で有機溶媒、例えばエタノールに溶かした
適当なアミンジアルキルまたは適当な飽和含窒素複素環
化合物で処理することによる、式（１）［式中、Ｒはア
ルキルまたはベンジルであり、Ｒ１はジアルキルアミノ
基−Ｎ　Ｒｓ　Ｒｓ　（式中、Ｒ５およびＲ８は低級ア
ルキル（特にエチル）であるか、または飽和複素環、特
にモルホリンまたはＮ−メチジ３ピペラジン環を形成す
る）である］の化合物の製造方法。
（１０）式（Ｉ）（ただし、Ｒはベンジルであり、Ｒ３
は請求項１〜９記載の意味である）の化合物の溶液（例
えば、エタノール性）を、適当な長さの時間、適当な圧
の水素ガス下、触媒、例えばパラジウム炭素で処理する
ことによる、式（Ｉ）（ただし、Ｒは水素であり、Ｒ，
は請求項３．４．５．６および９記載の基のいずれか１
つである）で示される化合物の製造方法。
（１１）式（Ｉ）［ただし、Ｒは水素であり、Ｒ８は、
０ＣＯＲ８、−ＮＨ７、Ｎ　ＨＣＯＲ？、−Ｈ、−ＳＲ
，または−Ｎ　Ｒ５Ｒｅ　（ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６
、Ｒ８およびＲ７は前記の意味である）のいずれか１つ
である］で示される化合物を、所望ならば有機塩基、例
えばピリジンの存在下、適当な酸（特に、無水酢酸また
はこはく酸）の活性化誘導体で処理することによりアシ
ル化する、式（■）［ただし、Ｒは低級アシル−ＣＯＲ
２（ただし、Ｒ７は前記の意味である）またはニカルボ
ン酸のへミアソルであり、Ｒ１は、請求項３．５．６．
８．９およびＩＯ記載の基のいずれか１つであるコで示
される化合物の製造方法。
（１２）　２〜（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキノ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢
酸（Ｉ　ＲＦ　Ｔ　ＯＯ５）を、エーテル溶媒、例えば
テトラヒドロフラン廖夜中で、カルボン酸官能基の公知
還元剤のいずれか１つ、例えば水素化アルミニウムリチ
ウムで還元することによる、式（Ｉ）［ただし、Ｒ＝Ｈ
およびＲ，＝ＯＨ（Ｉ　ＲＦ　Ｉ　Ｏ３９）］で示され
る化合物の製造方法。
（１３）請求項１２紀載の化合物を、不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン溶液中でトリフェニルホスフィン
、アゾジカルボキシル化ジアルキルおよび適当なチオ酸
Ｒ３Ｃ０８Ｈで処理することによる、式（１）［Ｒ＝Ｈ
およびＲ＋　−Ｓ　ＣＯＲ３（ただし、Ｒ３は低級アル
キル、特にメチルである）］で示される化合物の製造方
法。
（１４）請求項１３記載のチオエステルを、不活性雰囲
気中、有機溶媒、例えばアセトンを加えておいた、適当
な弱塩基、例えばアンモニア希釈水溶酸で加水分解する
ことによる、式（１）（ただし、Ｒ＝ＨおよびＲ，＝Ｓ
Ｈ）の化合物の製造方法。
（１５）請求項１２記載の化合物を、有機溶媒、例えば
トルエン溶液中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィンお
よび含窒素複素環塩基、例えばイミダゾールで処理する
ことによる、式（１）［ただし、Ｒ−ＨおよびＲ，−Ｉ
（ＩＲＦＩ　０６６）］の化合物の製造方性。
（１６）請求項１２記載の化合物を、所望ならば有機塩
基、例えばビリノンの存在下、適当なカルボン酸の活性
化誘導体でアシル化することによる、式（Ｉ）［ただし
、Ｒ＝　ＣＯＲ３およびＲ，＝ＯＣＯＲ３（ただし、Ｒ
３は前記の意味である）］の化合物の製造方法。
（１７）請求項１３記載の化合物を、適当なカルボン酸
の活性化誘導体でアシル化することによる、式（Ｉ）［
ただし、Ｒは低級アシルーＣ０Ｒｚ（ただし、Ｒ２は前
記の意味である）またはニカルボン酸のヘミアシル、特
にヘミスクシニルであり、Ｒ１は５ＣＯＲ０基（ただし
、Ｒ５は低級アルキル、特にメチルである）である］の
化合物の製造方法であり、特にＲがヘミスクシニルであ
る場合、アシル化は、適当な長さの時間不活性雰囲気中
、溶媒還流温度でピリジン溶媒に溶かした無水こはく酸
で処理することにより行なわれる方法。
（１８）請求項！５記載の化合物を、可能ならば有機塩
基、例えばピリジンの存在下、適当なカルボン酸の活性
誘導体で処理することによる、式（１）［ただし、Ｒは
低級アシル−ＣＯＲ２（ただし、Ｒ，は前記の意味であ
る）であり、Ｒ，はヨウ素である］の化合物の製造方法
。
（１９）有効成分が請求項１記載の化合物であることを
特徴とする、抗酸化剤／ラジカル捕捉および粘１ｔＡ１
４節活性を有する医薬組成物。
（２０）溶液、ンロツブ、錠剤、カプセル、軟膏および
坐剤形態である請求項１９記載の医薬組成物。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
    枝鎖状アルキル、ベンジル、脂肪族アシルＣＯＲ＿２（
    式中、Ｒ＿２は、０−６個の炭素原子を有する直鎖また
    は分枝鎖状アルキル、特にアセチルである）、二カルボ
    ン酸のヘミアシル、特にヘミスクシノイルであり、 Ｒ＿１は、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ基−ＯＣＯ
    Ｒ＿３（式中、Ｒ＿３は低級アルキル、特にメチルであ
    る）、メルカプト基、チオエーテル−ＳＲ＿４（式中、
    Ｒ＿４は複素環残基、特に２−チアゾリンおよび２−ピ
    リミジン残基である）、アシルチオ基−ＳＣＯＲ＿３（
    式中、Ｒ＿３は前記の意味である）、第１級アミノ基、
    ジアルキルアミノ基−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式中、Ｒ＿５お
    よびＲ＿６は低級アルキルであるか、または飽和複素環
    、特にモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンを構成す
    る）、第２級アミド−ＮＨＣＯＲ＿７（式中、Ｒ＿７は
    低級アルキルまたはアリール残基、特にメチルおよび３
    ，４，５−トリメチルオキシフェニルである）、ハロゲ
    ン、特に臭素またはヨウ素である］ を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩類。
  2. （２）出発原料２−（ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−５−
    ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル酢
    酸を用い、次の順序 ａ）ジアルキルスルフェートまたはアルキルハライド、
    またはトリフェニルホスフィン、ジアルキルアゾジカル
    ボキシレートおよびアルコールで処理することにより、
    ５位のヒドロキシをアルキル化し、 ｂ）こうして得られた化合物を、カルボン酸官能基の還
    元剤を用いることにより還元することにより構成された
    合成法による式（ I ）（ただし、Ｒはアルキルまたは
    ベンジルであり、Ｒ＿１はヒドロキシである）で示され
    る化合物の製造方法。
  3. （３）請求項２記載の化合物を、Ｒ＿３ＣＯＯＨ酸の活
    性体で処理することによりアシル化する、式（ I ）［
    ただし、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ＿１は
    −ＯＣＯＲ＿３基（ただし、Ｒ＿３は低級アルキルであ
    る）である］で示される化合物の製造方法。
  4. （４）次の順序 ａ）トリフェニルホスフィン、フタルイミドまたはジア
    ルキルアゾジカルボキシレートで請求項２記載の化合物
    を処理することにより、Ｎ−置換フタルイミドを製造し
    、 ｂ）前述のＮ−置換フタルイミドを、抱水ヒドラジンで
    処理することにより、第１級アミンを遊離させること により構成される、式（ I ）（ただし、Ｒはアルキル
    またはベンジルであり、Ｒ＿１は第１級アミノ基である
    ）で示される化合物の製造方法。
  5. （５）請求項４記載の化合物を、Ｒ＿７ＣＯＯＨ酸の活
    性体によりアシル化することによる、式（ I ）［ただ
    し、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ＿１は第２
    級アミノ基−ＮＨＣＯＲ＿７（式中、Ｒ＿７は前記の意
    味である）である］で示される化合物の製造方法。
  6. （６）請求項２記載の化合物を、スルホニルクロリドで
    処理し、こうして得られたスルホネートを、水素化物で
    還元することによる、式（ I ）（ただし、Ｒはアルキ
    ルまたはベンジルであり、Ｒ＿１は水素である）で示さ
    れる化合物の製造方法。
  7. （７）請求項２記載の化合物を、臭素またはヨウ素、ト
    リフェニルホスフィンおよび含窒素複素環塩基またはハ
    ロゲン化剤で処理することによる、式（ I ）（ただし
    、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ＿１は臭素ま
    たはヨウ素である）の化合物の製造方法。
  8. （８）２環式アミジンの存在下、請求項７記載の化合物
    を、メルカプト複素環で処理することによる、式（ I
    ）［ただし、Ｒはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ＿
    １は−ＳＲ＿４基（ただし、Ｒ＿４は複素環残基）であ
    る］で示される化合物の製造方法。
  9. （９）請求項６記載の化合物を、アミンジアルキルまた
    は適当な飽和含窒素複素環化合物で処理することによる
    、式（ I ）［式中、Ｒはアルキルまたはベンジルであ
    り、Ｒ＿１はジアルキルアミノ基−ＮＲ＿５Ｒ＿６（式
    中、Ｒ＿５およびＲ＿６は低級アルキルであるか、また
    は飽和複素環である）］の化合物の製造方法。
  10. （１０）式（ I ）（ただし、Ｒはベンジルであり、Ｒ
    ＿１は請求項１〜９記載の意味である）の化合物を、水
    素ガス下、触媒で処理することによる、式（ I ）（た
    だし、Ｒは水素であり、Ｒ＿１は請求項３、４、５、６
    および９記載の基のいずれか１つである）で示される化
    合物の製造方法。
  11. （１１）式（ I ）［ただし、Ｒは水素であり、Ｒ＿１
    は、−ＯＣＯＲ＿３、−ＮＨ＿２、−ＮＨＣＯＲ＿７、
    −Ｈ、−ＳＲ＿４または−ＮＲ＿５Ｒ＿６（ただし、Ｒ
    ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は前記の意
    味である）のいずれか１つである］で示される化合物を
    、酸の活性体で処理することによりアシル化する、式（
    I ）［ただし、Ｒは低級アシル−ＣＯＲ＿２（ただし
    、Ｒ＿２は前記の意味である）または二カルボン酸のヘ
    ミアシルであり、Ｒ＿１は、請求項３、５、６、８、９
    および１０記載の基のいずれか１つである］で示される
    化合物の製造方法。
  12. （１２）２−（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ−５−ヒド
    ロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラニル）酢酸
    （ＩＲＦＩ００５）を、カルボン酸官能基の還元剤で還
    元することによる、式（ I ）［ただし、Ｒ＝Ｈおよび
    Ｒ＿１＝ＯＨ（ＩＲＦＩ０３９）］で示される化合物の
    製造方法。
  13. （１３）請求項１２記載の化合物を、トリフェニルホス
    フィン、アゾジカルボキシル化ジアルキルおよび適当な
    チオ酸Ｒ＿３ＣＯＳＨで処理することによる、式（ I
    ）［Ｒ＝ＨおよびＲ＿１＝ＳＣＯＲ＿３（ただし、Ｒ＿
    ３は低級アルキル、特にメチルである）］で示される化
    合物の製造方法。
  14. （１４）請求項１３記載のチオエステルを、弱塩基で加
    水分解することによる、式（ I ）（ただし、Ｒ＝Ｈお
    よびＲ＿１＝ＳＨ）の化合物の製造方法。
  15. （１５）請求項１２記載の化合物を、ヨウ素、トリフェ
    ニルホスフィンおよび含窒素複素環塩基で処理すること
    による、式（ I ）［ただし、Ｒ＝ＨおよびＲ＿１＝Ｉ
    （ＩＲＦＩ０６６）］の化合物の製造方法。
  16. （１６）請求項１２記載の化合物を、カルボン酸の活性
    体でアシル化することによる、式（ I ）［ただし、Ｒ
    ＝ＣＯＲ＿３およびＲ＿１＝ＯＣＯＲ＿３（ただし、Ｒ
    ＿３は前記の意味である）］の化合物の製造方法。
  17. （１７）請求項１３記載の化合物を、カルボン酸の活性
    体でアシル化することによる、式（ I ）［ただし、Ｒ
    は低級アシル−ＣＯＲ＿２（ただし、Ｒ＿２は前記の意
    味である）または二カルボン酸のヘミアシル、特にヘミ
    スクシニルであり、Ｒ＿１は−ＳＣＯＲ＿３基（ただし
    、Ｒ＿３は低級アルキルである）である］の化合物の製
    造方法であり、特にＲがヘミスクシニルである場合、ア
    シル化は、無水こはく酸で処理することにより行なわれ
    る方法。
  18. （１８）請求項１５記載の化合物を、カルボン酸の活性
    体で処理することによる、式（ I ）［ただし、Ｒは低
    級アシル−ＣＯＲ＿２（ただし、Ｒ＿２は前記の意味で
    ある）であり、Ｒ＿１はヨウ素である］の化合物の製造
    方法。
  19. （１９）有効成分が請求項１記載の化合物であることを
    特徴とする、抗酸化剤／ラジカル捕捉および粘液調節活
    性を有する医薬組成物。
  20. （２０）溶液、シロップ、錠剤、カプセル、軟膏および
    坐剤形態である請求項１９記載の医薬組成物。
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