BE746698A - Derives de l'indolazonine et de l'indolazecine - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1>   <EMI ID=3.1> 

  
toira.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
répondent à la formule générale 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
formules dans lesquelles

  
Y représente un radical de formule

  
R8 <EMI ID=8.1> 

  
Z représente un radical de formule

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1>  

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'hydrogène lorsque 2 représente un radical de formule

  

 <EMI ID=12.1> 


  
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur , alkényle inférieur, di(alkyle inférieur)-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
inférieur)carbonyle ou pyrrolidino (alkyle inférieur), étant

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
sont pas simultanément absents, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et que lorsque A représente

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
pyrrolidino(alkyle inférieur);

  
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène

  
ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, phényl(alkoxy inférieur), alkanoyloxy inférieur, phényl(alkanoyloxy inférieur)

  
 <EMI ID=18.1> 

  
simultanément absents, R6 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle et alkoxy inférieurs;

  
 <EMI ID=19.1> 

  
radical alkyle inférieur substitué par un radical hydroxyle,  <EMI ID=20.1> 

  
et X&#65533;représente un anion issu, par exemple, d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique

  
ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Les composés de l'invention répondant à la formule générale : 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
où Y représente un radical de foraule

  

 <EMI ID=23.1> 


  
Z représente un radical de formule

  

 <EMI ID=24.1> 


  
R, éventuellement présent, représente un atone d'hydro-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
3-hydroxy(alkyle inférieur) ou alkyle inférieur;

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
tanée de R et de R<3>;

  
 <EMI ID=28.1> 

  
étant entendu qu'il ne peut représenter qu'un atone d'hydrogène 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
alkyle inférieur ou phényle, mais ne représente pas un atome !

  
 <EMI ID=31.1>  
 <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
 <EMI ID=34.1> 
 <EMI ID=35.1> 

  
formule (III) sont   <EMI ID=36.1> 

  
générale :
 <EMI ID=37.1> 
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
qui leur ont été décries ci-dessus, ainsi que leurs sels 

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1>  indole.. 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
mule (IV) ceux de la formule générale : 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
qui leur ont été données ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition  <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
culier ceux répondant à la formule 
 <EMI ID=50.1> 
 <EMI ID=51.1>  <EMI ID=52.1> 

  
un radical alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition

  
 <EMI ID=53.1>   <EMI ID=54.1>  

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
 <EMI ID=59.1> 

  
ont été données ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharnaceutiquenent acceptables. Parmi  les composés de fornule (XI), ceux répondant plus particulière-   <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 

(XIII)

  
 <EMI ID=65.1>  
 <EMI ID=66.1> 
 t&#65533;3 

  
 <EMI ID=67.1> 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
 <EMI ID=69.1>   <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
 <EMI ID=72.1> 

  
chacun un atome d'oxygène ou de soufre (dans le premier cas

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
ou, lorsque *.: représente du soufre, au noyen de nickel de Raney, '

  
 <EMI ID=75.1>  

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  
leur ont été données ci-dessus; ou bien <EMI ID=78.1> 
 <EMI ID=79.1> 
 <EMI ID=80.1> 

  

 <EMI ID=81.1> 


  
où R6 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, en présence d'un catalyseur acide, comme le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, l'acide polyphosphorique ou un acide minéral, suivant la technique de Fischer pour la synthèse des indoles, pour obtenir un composé de formule générale 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1>   <EMI ID=84.1> 
 <EMI ID=85.1> 
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1>  
 <EMI ID=89.1> 
 <EMI ID=90.1> 

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1>  
 <EMI ID=97.1> 
 <EMI ID=98.1> 

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 

  
été données ci-dessus; ou bien

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1>  
 <EMI ID=106.1> 
 <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
 <EMI ID=109.1> 

  
face en présence d'un sel d'hydrazine pour obtenir un compose de formule générale;

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1>   <EMI ID=113.1> 

  
R5. par hydrogénation catalytique ou bien on peut hydrogénoly-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
représenté par R6, par hydrogénation catalytique puis, si on le

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1>  

  

 <EMI ID=117.1> 
 

  

 <EMI ID=118.1> 
 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényl(alkyle

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
 <EMI ID=123.1> 

  
de départ de formule (XVI) sont facilement disponibles ou peuvent être préparés par des procédés semblables à ceux décrits par E. Adlerova et collaborateurs dans Coll. Czech.

  
 <EMI ID=124.1> 

  
énolique de forcule : 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
 <EMI ID=126.1> 

  
propos de la formule (I) suivant une technique senblable à celle  <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
ci-dessus à propos de la formule (XVI), et R&#65533; représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkényle in-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
mettant en contact avec un réducteur dans un solvant organique 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
lithium dans le tétrahydrofuranno en atmosphère d'azote.environ

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
ques classiques, par exemple en refroidissant le mélange de réaction, en l'alcalinisant au &#65533;oyen d'une solution basique

  
(NaOH), en isolant les solides par filtration, en les lavant

  
avec un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne),  en éliminant le solvant, en acidifiant le résidu (par exemple au   <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
température ambiante sous une pression voisine de la pression

  
 <EMI ID=137.1> 

  
catalyseur (par exemple le platine ou le palladiua sur carbone ou charbon). On Isole le composé résultant par des techniques classiques.

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1>  <EMI ID=140.1> 

  
Cène et a la signification précisa ci-dessus à. propos de la ferra-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
un solvant organique inerte (par exemple de l'hydrure de sodium . 

  
 <EMI ID=142.1>   <EMI ID=143.1> 

  
l'&#65533;thanol absolu)pendant une durée pouvant atteindre 6 heures

  
 <EMI ID=144.1> 

  
résultants par des techniques classiques précisées ci-dessus.

  
On convertit les conposés de formule (XIX) où Y, Z,

  
 <EMI ID=145.1> 

  
techniques classiques, par exemple par lavage avec une base

  
 <EMI ID=146.1>   <EMI ID=147.1> 

  
R14 a la signification précisée ci-dessus à propos de la

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
azote-carbone,par le nouveau procédé de mise en contact avec un

  
 <EMI ID=150.1> 

  
Les composés sont isolés et purifiés par des techniques classiques.

  
 <EMI ID=151.1> 

  
formule (XXI) en le mettant en contact avec un acide minéral

  
en présence d'un alcanol en atmosphère d'azote environ à la  température ambiante pendant environ 16 heures. Au terme de l'hydrolyse, on sépare le composé intermédiaire de formule (XXII)

  
 <EMI ID=152.1> 

  
classiques, par exemple par concentration, dilution à l'eau, extraction avec un solvant non miscible à l'eau et concentration de la phase organique. ;

  
 <EMI ID=153.1> 

  
(XXII) avec du sulfate d'hydrazine dans un mélange d'un alcanol  et d'eau pendant environ 3 heures, on convertit ce composé en 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
inférieur), on soumet le composé de formule (XXI) à une oxydation d'Oppenauer convertissant le ccmposé en un intermédiaire qu'on

  
ne sépare pas,nais qu'on transforme directement en le. composé  non substitué correspondant de formule (XXIII) qui fait l'objet 

  
de l'invention et qu'on isole ensuite conne précisé ci-dessus. 

  
On peut préparer les nouveaux composes de formule (II)

  
 <EMI ID=155.1> 

  
qui ont été préparas par les procédés décrits de  façon générale ci-dessus,dans un solvant organique approprié, 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
choisi. suivant les techniques classiques de préparation des

  
 <EMI ID=157.1> 

  
des composés ci-dessus par dos techniques classiques; on peut par excepte former un sel d'addition d'acide du composé avec

  
 <EMI ID=158.1>   <EMI ID=159.1> 

  
isomère lévo par des techniques classiques. 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
composés de formule (III).

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
lendemain câlin, on donne aux rats par voie orale, une dose de 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1>  en sodium et en potassium. Les résultats sont exprimas par

  
 <EMI ID=168.1> 

  
un rapport supérieur à 1,00 pour le volume et à 1,00 pour le sodiun est considéré conne actif.

  
Dans l'essai ci-dessus les composés de formule (III) faisant l'objet de 1" invention manifestent

  
une activité diurétique lorsqu'ils sont administrés par voie

  
 <EMI ID=169.1> 

  
Pour apprécier l'activité analgésique des composés de l'invention, on les soumet à des essais pharmacologiques in vivo suivant une codification de la technique décrite par

  
 <EMI ID=170.1> 

  
suivante : 

  
On place des rats mâles d'un groupe de dix (d'un

  
 <EMI ID=171.1> 

  
Les harnais sont disposés de façon qu'un faisceau de lumière très intense atteigne le bout de la queue du rat. On règle

  
 <EMI ID=172.1> 

  
réagissent en déplaçant leur queue hors du faisceau dans les 3 à 8 secondes. La coyenne de deux déterminations espacées de 20 minutes sert de témoin. Pour l'essai, on prend les

  
 <EMI ID=173.1> 

  
Les composés sent administrés par voie orale ou intrapérito-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
minutes pendant 2 heures après administration du dédicacent. Les te&#65533;ps de réaction après l'administration du dédicacent

  
 <EMI ID=175.1> 

  
ci-dessus et manifestent une activité analgésique lorsqu'ils

  
 <EMI ID=176.1>  d'environ 3 à 15 ng/kg de poids du corps.

  
Four apprécier l'activité anti-inflamnatoire des composés de l'invention, on les soumet a des essais pharcacologiques in vivo suivant une modification des techniques décrites

  
 <EMI ID=177.1> 

  
111:544 (1962) et par Buttle et collaborateurs dans Nature.
179:629 (1957),qui est la suivante :

  
On prend des rats mâles de la souche Sprague-Dawley

  
 <EMI ID=178.1> 

  
voie orale en solution ou en suspension dans de l'eau distillée
(additionnée de 2 gouttes de Tween 80) prise à raison de 10 ml/kg. On donne chaque composé à 6 rats et le véhicule seul à 6 autres rats servant de témoin. Soixante minutes après l'administration du médicament, on induit un oedème dans le tissu subplantaire

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
mographe, on mesure le volume de la patte immédiatement et 3 heures plus tard, on calcule la dilatation moyenne pour le groupe témoin et on la compare à la valeur mesurée pour le groupe d'essai. On considère comme actifs les composés qui

  
 <EMI ID=181.1> 

  
calculé par la formule : 

  

 <EMI ID=182.1> 


  
Cet essai est efficace-avec des composés classiques comme l'Aspirine, la phénylbutazone, l'hydrocortisone, l'indométhacine,

  
 <EMI ID=183.1> 

  
clinique est excellente.

  
Les composés de formules (IV) et (V) faisant l'objet de l'invention présentent, dans l'essai ci-dessus, une activité

  
 <EMI ID=184.1> 

  
poids du corps. En outre, certains composés de formule (III)  <EMI ID=185.1> 

  
.

  
titi" thérapeutiques, en 1 'occurrence corne agents diurétiques,

  
 <EMI ID=186.1> 

  
mode d'administration choisi et les considérations habituelles

  
 <EMI ID=187.1> 

  
ou suspensions stériles contenant d'autres solutés et, par

  
 <EMI ID=188.1> 

  
Ensuite, on accroît la dose peu &#65533; peu jusqu'à atteindra

  
 <EMI ID=189.1> 

  
dre le même effet, la dose de constituant actif à administrer

  
 <EMI ID=190.1> 

  
l'invention en une dose assurant des résultats efficaces, nais 

  
 <EMI ID=191.1>   <EMI ID=192.1>  

  
 <EMI ID=193.1> 

  
dans l'acétone.

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
la façon décrite chus l'exemple 1 (cinq heures de chauffage au

  
 <EMI ID=196.1>  

  
 <EMI ID=197.1> 

  
dans une huile minérale pendant 30 ninutes, de l'hydrogène se dégageant. On refroidit la solution de réaction dans un bain

  
 <EMI ID=198.1> 

  
(1,50 ni) goutte à goutte. Après agitation pendant 30 minutes à OOC, on retire le bain de refroidissement et on conserve le 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
du solvant (sous vide), on dissout le produit brut dans du chloroforme, on lave la solution à l'eau et on la sèche sur du

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
carbone(à deux reprises) et dans l'acétate d'éthyle, le produit isolé des éluats dans les mélanges 1:4 et 1:1 éther:benzène pour

  
 <EMI ID=203.1>   <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
les composés ci-après de façon semblable 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
tion au moyen d'iodure d'éthyle, en neutralisant le ailieu au

  
 <EMI ID=207.1>   <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
tion au moyen de chlorure d'allyle, en extrayait le produit à l'éther et en le recristallisant dans un mélange d'acétone et

  
 <EMI ID=210.1> 

  
mélange résultant et en le débarrassant du solvant pour obtenir  le produit scus la tome d'un solvate contenant 0,1 mole de

  
 <EMI ID=211.1> 

  
pas le produit brut nais en le triturant dans l'hexane, en le  lavant ensuite à l'eau et en le séchant, puis en le recristalli- 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
tion au moyen de chlorure de bensyle et en recristallisant le  <EMI ID=213.1> 

  
puis en le recristallisant dans de l'éther isopropylique, P.F. 115-119[deg.]C.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
et en le recristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther iscrrcpylique, puis dans de l'éther isopropylique

  
 <EMI ID=215.1>  pendant 16 heures. Après élimination du solvant, on dissout

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
lène, on lave la solution à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Far élimination du solvant, on obtient une gesse brune qu'on chromatographie sur une colonne garnie de fOO g

  
 <EMI ID=218.1> 

  
gosse jaune.

  
 <EMI ID=219.1> 

  
maléique (1,72 g). Cn recristallise le sel résultant à deux reprises dans de l'isopropanol, puis dans l'acétone peu*

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
le produit brut dans du chlorure de méthylène, on lave la solu-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
Par élimination du solvant et recristallisation du résidu dans  <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
j-one..

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1>   <EMI ID=228.1> 

  
lave la solution à l'eau. Apres "$chat* de la solution sur

  
 <EMI ID=229.1>   <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
mide anhydre. On purifie le produit de réaction gommeux par chromatographie sur une colonne garnie de 200 g d'alumine neutre d'activité III en éluant la colonne au moyen de benzène et de mélanges- 1:9 et 1:4 éther-benzène,

  
puis en combinant les fractions éluées dans le chlorure de méthylène et en filtrant l'ensenble. Par élimination du solvant, on obtient ainsi 6,32 g du composé recherché qui se présente corme un produit vitreux jaune se ramollissant

  
 <EMI ID=232.1>   <EMI ID=233.1> 

  
l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par distillation pour obtenir un produit

  
 <EMI ID=234.1> 

  
de produit.

  
 <EMI ID=235.1> 

  
(Abranovitch, R.A. J. Chem. Soc., 1956, 4593) et 20,9 s d'acide lévulinique, puis on lave le mélange de réaction comme dans l'exemple 1. Cn purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne garnie de 1,1 kg d'alumine neutre d'activité III et on recueille à partir des fractions éludes au moyen de mélangea

  
 <EMI ID=236.1> 

  
dans une huile minérale, puis on ajoute au mélange 9,64 g

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
solvant. On triture le résidu dans l'hexane, puis on le

  
 <EMI ID=239.1> 

  
couche organique avec de l'eau, puis on la sèche et on en citasse le solvant par évaporation pour obtenir une gomme qu'on

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
 <EMI ID=242.1>  

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1>   <EMI ID=246.1> 

  
On méthyle au niveau de l'atome d'azote du système indolique la 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-3,12b-diméthylindolo-

  
 <EMI ID=247.1> 

  
A partir des composés de départ appropriés. on prépare de façon analogue les composes ci-après 

  
 <EMI ID=248.1>  

  
 <EMI ID=249.1>  recristallisation du produit brut dans l'acétate d'étalé, 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1>  <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
prépare de façon semblable les composés ci-après : 

  
 <EMI ID=254.1>  

  
 <EMI ID=255.1>  mide anhydre, puis on recristallise l'amide brut formé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
de façon semblable les composés ci-après 

  
 <EMI ID=258.1>  dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à un débit propre à  entretenir un reflux modéré. On entretient le reflux pendant   <EMI ID=259.1>   <EMI ID=260.1> 

  
rées de la base et d'acide maléique, recristallisation dans un 

  
 <EMI ID=261.1>   <EMI ID=262.1> 

  
7 heures. On chasse ensuite le solwnt sous vide, on dissout

  
 <EMI ID=263.1> 

  
d'eau et de saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium . Par distillation du solvant et purification du

  
 <EMI ID=264.1> 

  
vité III, on obtient un solide blanc à partir des fractions éluées au moyen d'un mélange 1:1 benzène-hexane. On dissout 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
centré. On extrait la base précipitée dans l'éther et on lave la solution au moyen d'eau et de saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on

  
 <EMI ID=266.1> 

  
infrarouge, ultraviolet et de résonance magnétique-nucléaire indiquent que le produit est identique à la base préparée par le procédé de l'exemple 18. 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
dans 350 ni de tétrahydrofuranne anhydre. On dissout dans l'éther le résidu isolé des fractions tétrahydrofuranniques, on lave

  
 <EMI ID=268.1> 

  
on obtient un solide crème qu'on recristallise à deux reprises

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
150 ml d'éther anhydre avec un excès de chlorure d'hydrogène isopropanolique, on forme un sel qu'on recriftallise à deux

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
puis on cristallise le sel ainsi formé dans un mélange d'acétone

  
 <EMI ID=273.1> 

  
brune visqueuse qu'on chromatographie à deux reprises sur de   <EMI ID=274.1>   <EMI ID=275.1> 

  
On transforme de la façon décrite ci-dessus la gomme

  
éluée au noyen de benzène en son chlorhydrate qui après deux recristallisations dans l'isopropanol, fond à 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
une solution éthérée de la base et en recristallisant le sel

  
 <EMI ID=278.1>   <EMI ID=279.1> 

  
niques. On cristallise le sel ainsi fermé à deux reprises dans

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
base huileuse. En faisant réagir une solution éthérée de 

  
cette base avec un excès de chlorure d'hydrogène isopropanolique, on obtient un sel qu'on recristallise à deux reprises dans

  
 <EMI ID=283.1> 

  
décomposition 237-239[deg.]C.

  
EXEMPLE 23.-

  
 <EMI ID=284.1> 

  
Comme dans l'exemple 18, on fait réagir de l'hydrure de lithium aluminium (4,0 g) et de la 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
pour obtenir 6,2 g d'une base dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) présente des absorptions

  
 <EMI ID=286.1> 

  
au moyen de 2,0 g d'hydrure de lithiua aluminium en chauffant le mélange au reflux-pendant 6 heures. Cn chromatographie la

  
 <EMI ID=287.1> 

  
l'alumine neutre d'activité III et on convertit le produit isolé  <EMI ID=288.1> 

  
quinolizine.

  
 <EMI ID=289.1>   <EMI ID=290.1>   <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
base obtenue dans de l'éther et on ajoute un excès de

  
 <EMI ID=293.1> 

  
recristallisation-du sel dans l'acétonitrile, puis dans

  
 <EMI ID=294.1> 

  
tion à 221[deg.]C.

  
A partir des conposés de départ appropriés, on prépare de façon analogue les composes ci-après : 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
On refroidit au bain d'eau glacée, 10 ml de dichloro- <EMI ID=296.1> 

  
poids/-volume, puis avec de l'eau et on la sèche enfin fur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient

  
 <EMI ID=297.1> 

  
de cette gosse, déterminé par chromatographie sur couche de gel de silice de 250 microns d'épaisseur avec développement au

  
 <EMI ID=298.1> 

  
et révélation au réactif de Dragendorf est de 0,00,tandis

  
 <EMI ID=299.1> 

  
A partir des composés de départ appropriés, on prépare de façon analogue les composés ci-après : 

  
 <EMI ID=300.1>   <EMI ID=301.1> 

  
Après avoir ensemencé la solution de germes de l'isomère de

  
 <EMI ID=302.1> 

  
pendant 66 heures. On sèche le solide crème qui se sépare

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
toluène. On lave les extrait? combinés au moyen d'eau et de saumure, puis on les sèche sur du sulfate de sodium . Par

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
En dissolvant 3,93 g de la base dans 100 ml d'éther anhydre,

  
puis en ajoutant du chlorure d'hydrogène isopropanolique à la  solution, on fait précipiter un sel qu'on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On obtient ainsi 3,65g de chlorhydrate de d-2,3,5,6,ll,llb-hexahydro-ll,llb-dinéthyl-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
Isomère gauche

  
 <EMI ID=309.1> 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
et on dissout le résidu dans 250 ml d'eau. On alcalinise la 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
par du toluène, on combine les extraits et on les lave au  moyen d'eau et de saumure avant de les sécher sur- du sulfate  de sodium et d'en éliminer le solvant. On ajoute une solution 

  
 <EMI ID=312.1>   <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
 <EMI ID=315.1>   <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
d'éthyle, puis on chromatographie le produit brut pour

  
 <EMI ID=318.1> 

  
solution éthérée de l'aminoester avec un excès de chlorure d'hydrogène isopropanolique pour obtenir un sel qu'on cristallise à deux reprises dans l'acétate d'éthyle et à deux

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
A partir des composés de départ appropriés, on prépare de façon analogue les composés ci-après 

  
Le chlorhydrate de l'ester propylique de l'acide

  
 <EMI ID=321.1> 

  
dant 2 heures, on en recueille le solide et on le lave à l'éther, puis on le cristallise dans un celante de méthanol

  
 <EMI ID=322.1>  

  
Deux recristallisations supplémentaires dans le méthanol donnent un

  
 <EMI ID=323.1> 

ANALYSE 

  
 <EMI ID=324.1>  <EMI ID=325.1> 

  
d'ammoniac distillé sur du lithium de 0,35 g d'iodure de

  
 <EMI ID=326.1> 

  
indolium, préparé comme en (a) ci-dessus, et de 0,11 g de l-méthoxy-2-propanol. Le mélange vivement agité devient immédiatement bleu foncé mais, après 5 minutes, sa coloration s'atténue. Après 5 minutes encore d'agitation, on ajoute

  
1 ml d'eau, on chasse l'ammoniac de la suspension laiteuse résultante en atmosphère d'azote (avec chauffage prudent) 

  
et on extrait le résidu soigneusement à l'éther. On lave la solution éthérée au moyen de saumure et on en chasse le solvant

  
 <EMI ID=327.1> 

  
magnétique nucléaire de ce produit indique la présence de protons de radical K-méthyle mais non de protons de radical C-méthyle. ANALYSE 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
indole

  
On ajoute du chlorure d'hydrogène isopropanolique en

  
 <EMI ID=329.1> 

  
ple 30, puis on lave le solide résultant à l'éther et à l'acétone. 

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
la coloration bleue étant dissipée, on ajoute prudacment au

  
 <EMI ID=334.1> 

  
en atmosphère d'azote. On extrait le résidu soigneusement au moyen de chloroforme, puis on lave les extraits au aoyen

  
 <EMI ID=335.1> 

  
résultante par chromatographie sur de l'alumine neutre

  
 <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1> 

  
produit final indique la présence de trois protons de radical N-méthyle,mais non de protons de radical C-méthyle.

ANALYSE &#65533; 

  
 <EMI ID=338.1>   <EMI ID=339.1>  

  
 <EMI ID=340.1>   <EMI ID=341.1> 

  
et on reprend le résidu dans le chloroforme, puis on lave la

  
 <EMI ID=342.1> 

  
d'une huile limpide (5,88 g).

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
tion dans l'acétone).

  
 <EMI ID=345.1> 

  
 <EMI ID=346.1>  obtenu comme en (a) ci-dessus dans de l'acétate d'éthyle
(125 ml) contenant de l'iodure de méthyle (22,8 g). On dilue

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
 <EMI ID=351.1> 

ANALYSE 

  
Calculé pour C&#65533;H&#65533;N&#65533;I : 

  
 <EMI ID=352.1>  (c) Comme décrit dans l'exemple 30{b), on fait réagir <EMI ID=353.1> 

  
dans l'acétone).

.ANALYSE 

  
 <EMI ID=354.1>  lizine se présentant sous la forme d'un solide fondant à

  
 <EMI ID=355.1> 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

ANALYSE 

  
 <EMI ID=358.1>   <EMI ID=359.1>  la forme d'une huile dont le chlorhydrate fond 1 221-223*C
(avec décomposition).

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1>  refroidissement jusqu'à 10*C, on recueille le solide puis

  
 <EMI ID=362.1> 

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1>  la base sous forme d'une huile ambrée. Par distillation de

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1>   <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
recristallise ce sel à deux reprises dans l'acétone pour

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
En appliquant un procédé semblable à celui ci-dessus,

  
 <EMI ID=372.1> 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
 <EMI ID=374.1> 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
Ensuite, comme dans l'exemple 32, on fait réagir 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
liquide. On cristallise dans l'hexane l'écume blanche isolée des

  
 <EMI ID=379.1> 

  
4,38 g de base. On cristallise une fraction de 300 mg de cette base à deux reprises dans l'hexane pour obtenir 200 mg du 

  
 <EMI ID=380.1>   <EMI ID=381.1> 

  
 <EMI ID=382.1> 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
(3,56 g), 50 ml de benzène et 21 g d'iodure de méthyle. Après avoir chassé le solvant, on recristallise le résidu (à deux

  
 <EMI ID=384.1>  <EMI ID=385.1> 

  
En appliquant le procédé de l'exemple 30(b) et en purifiant le produit brut par chromatographie sur alumine

  
 <EMI ID=386.1> 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
liquide et 2,38 g de 1-méthoxy-2-propanol pour obtenir 4,67 g  de la base libre; spectre de résonance magnétique nucléaire

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
(singulet, 8-méthyl ) ppm. On ajoute la base libre (dans  l'éther) à une solution éthérée d'acide maléique (2,06 g) et

  
on recristallise à deux reprises le sel formé dans l'isopropanol

  
 <EMI ID=390.1> 

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
on élimine le solvant et on recristallise le résidu (à deux   <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
 <EMI ID=396.1> 

  
 <EMI ID=397.1> 

  
reprises pour obtenir 2,55 C du compose recherché se décompo-

  
 <EMI ID=398.1> 

  
 <EMI ID=399.1>  suit le reflux pendant 60 heures. On verse le mélange dans l'éther pour obtenir un solide huileux qui cristallise rapidement par trituration dans l'acétone bouillante pour donner le

  
 <EMI ID=400.1> 

  
 <EMI ID=401.1> 

  
fraction d'abord dans l'acétone, puis dans un mélange d'acétone et de dichlorure de méthylène contenant une trace de pyridine,  <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 

  

 <EMI ID=404.1> 


  
 <EMI ID=405.1> 

  

 <EMI ID=406.1> 


  
 <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1> 

  
tion complète, puis on ajoute au mélange,par fractions, un

  
 <EMI ID=409.1> 

  
initialement bleu foncé vire au bleu pâle après 5 minutes.de vive

  
 <EMI ID=410.1> 

  
l'extrait au chloroforme (à trois reprises). On lave les  extraits chloroformiques au moyen de saumure, puis on les

  
 <EMI ID=411.1> 

  
huileux. On répète la succession de réactions ci-dessus 

  
 <EMI ID=412.1> 

  
départ et on combine les résidus (8,6 g) qu'on chromatographie

  
 <EMI ID=413.1> 

  
produit au benzène jusqu'à ce que les éluats aient une réaction de Dragendorf virtuellement négative. Par évaporation des

  
 <EMI ID=414.1> 

  
qui est suffisamment pur pour la réaction ultérieure; spectre . 

  
 <EMI ID=415.1> 

  

 <EMI ID=416.1> 


  
 <EMI ID=417.1>  <EMI ID=418.1> 

ANALYSE 

  

 <EMI ID=419.1> 


  
 <EMI ID=420.1> 

  
On fait réagir pendant une nuit à la température

  
 <EMI ID=421.1> 

  
 <EMI ID=422.1> 

  
(30 ml). On maintient la solution agitée en atmosphère

  
d'azote. Ensuite, on chasse le méthanol sous pression

  
réduite, on dilue les liqueurs mères aqueuses au moyen d'eau glacée
(100 ml) et on les lave à l'éther (à deux reprises). On

  
alcalinise la solution aqueuse fortement au moyen d'hydroxyde  d'ammonium concentré (120 ml), puis on l'extrait au chlore-  forme (à trois reprises). On lave les extraits organiques 

  
 <EMI ID=423.1> 

  
chasse le solvant pour obtenir le produit d'hydrolyse correspondant.

  
On chauffe au reflux pendant quelques minutes le produit d'hydrolyse ci-dessus dans du méthanol (150 ml) et

  
 <EMI ID=424.1> 

  
jusqu'à dissolution complète. On laisse ensuite le méthanol s'échapper par distillation jusqu'à ce  que la température interne atteigne 100[deg.]C. Ensuite, on  chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 

  
3 heures, puis on le laisse refroidir jusqu'au lendemain. 

  
 <EMI ID=425.1> 

  
indole.

Claims (1)

1. REVENDICATION

   1.- Procède de préparation de composés de formais

   générale <EMI ID=426.1>

   où A représente un radical de :formule <EMI ID=427.1>

   formules dans lesquelles

   Y représente un radical de formule

   R8 <EMI ID=428.1>

   Z représente un radical de formule

   <EMI ID=429.1>

   R, éventuellement présent, représente un atome d'hydro-

   <EMI ID=430.1>

   portant un radical hydroxyle, oxo ou oxo cétalisé, par exemple un

   <EMI ID=431.1>

   R<3>, éventuellement présent, représente un atome d'hydrogène, une liaison carbone-azote étant formée en l'absence

   <EMI ID=432.1>

   R représente un atome d'hydrogène ou un radical oxo,

   i -

   <EMI ID=433.1>

   <EMI ID=434.1>

   <EMI ID=435.1>

   atome d'hydrogène ou sa radical alkyle inférieur; <EMI ID=436.1>

   alkyle inférieur ou phényle, mais ne représente pas un atone d'hydrogène lorsque Z représente un radical de forcule

   <EMI ID=437.1>

   <EMI ID=438.1>

   alkyle inférieur, alkényle inférieur, di(alkyle inférieur)

   <EMI ID=439.1>

   <EMI ID=440.1>

   <EMI ID=441.1>

   gène ou un radical alkyle inférieur et que lorsque A représente

   <EMI ID=442.1>

   <EMI ID=443.1>

   <EMI ID=444.1>

   <EMI ID=445.1>

   <EMI ID=446.1>

   <EMI ID=447.1>

   et les radicaux alkyle et alkoxy inférieurs;

   <EMI ID=448.1>

   radical alkyle Inférieur substitué par un radical hydroxyle,

   <EMI ID=449.1>

   <EMI ID=450.1>

   <EMI ID=451.1>

   que de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que,

   <EMI ID=452.1> <EMI ID=453.1>

   <EMI ID=454.1>

   données ci-dessus et l'un des symboles W ou les deux représentent chacun un atone d'oxygène ou de soufre (dans le premier cas,

   <EMI ID=455.1>

   <EMI ID=456.1>

   par exemple au moyen d'un aluminohydrure de métal alcalin ou

   <EMI ID=457.1>

   <EMI ID=458.1>

   ou bien <EMI ID=459.1>

   <EMI ID=460.1>

   <EMI ID=461.1>

   <EMI ID=462.1>

   <EMI ID=463.1>

   <EMI ID=464.1>

   le chlorure de zinc, l'acide polyphosphorique ou un acide minéral, suivant la technique de Fischer pour la synthèse des indoles; ou bien <EMI ID=465.1>

   <EMI ID=466.1>

   <EMI ID=467.1>

   <EMI ID=468.1>

   ont été données ci-dessus et *4 a la signification du point (b),

   <EMI ID=469.1>

   <EMI ID=470.1>

   <EMI ID=471.1>

   <EMI ID=472.1>

   bien

   (d) on fait réagir un composé de formule centrale <EMI ID=473.1> <EMI ID=474.1>

   données ci-dessus,avec un acide de formule générale

   <EMI ID=475.1>

   <EMI ID=476.1>

   <EMI ID=477.1>

   <EMI ID=478.1> <EMI ID=479.1>

   <EMI ID=480.1> <EMI ID=481.1>

   ou boruhydrure de métal alcalin. ou bien/ <EMI ID=482.1>

   <EMI ID=483.1>

   <EMI ID=484.1>

   <EMI ID=485.1>

   (g) on soumet un composé de formule générale <EMI ID=486.1> <EMI ID=487.1> 2.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation 1

   <EMI ID=488.1>

   <EMI ID=489.1>

   <EMI ID=490.1>

   atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

   R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle,nais ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Z représente un radical de formule <EMI ID=491.1>

   <EMI ID=492.1>

   (alkyle inférieur) et

   <EMI ID=493.1>

   ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, phényl{alkyle

   <EMI ID=494.1>

   de formule générale <EMI ID=495.1> <EMI ID=496.1>

   <EMI ID=497.1>

   <EMI ID=498.1>

   <EMI ID=499.1>

   ci-dessus,et on cyclise l'intermédiaire éventuel \ chaîne ouverte et, si on le désire, on réduit le produit au moyen d'un aluminohydrure de métal alcalin ou par traitement au moyen de pentasulfure de phosphore, puis réduction par du nickel de Raney.

   3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé

   <EMI ID=500.1>

   <EMI ID=501.1>

   <EMI ID=502.1>

   4.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé

   <EMI ID=503.1>

   atomes d'hydrogène.

   5.- Procédé suivant la revendication 2, caractérise

   <EMI ID=504.1>

   <EMI ID=505.1> atones d'hydrogène.

   6.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation

   <EMI ID=506.1>

   <EMI ID=507.1>

   <EMI ID=508.1>

   atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

   R représente un atone d'hydrogène ou un radical alky&#65533;e Inférieur ou phényle,mais ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Z représente un radical de formule <EMI ID=509.1>

   (alkyle inférieur), (alkoxy inférieur )carbonyle ou pyrrolidino- (alkyle inférieur) et

   R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène

   <EMI ID=510.1>

   ou hydroxyle, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale 3

   <EMI ID=511.1>

   <EMI ID=512.1> <EMI ID=513.1>

   alcalin ou par traitaient au moyen de pentasulfure de phosphore,

   <EMI ID=514.1>

   <EMI ID=515.1>

   <EMI ID=516.1>

   inférieur, alkényle inférieur, di(alkyle Inférieur)

   <EMI ID=517.1>

   alkoxy inférieur.

   8.- Procédé suivant la revendication 6, caractérise

   <EMI ID=518.1>

   <EMI ID=519.1>

   <EMI ID=520.1>

   9.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé

   <EMI ID=521.1>

   <EMI ID=522.1>

   10.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation d'un composé de formule générale :

   <EMI ID=523.1>

   <EMI ID=524.1>

   atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

   <EMI ID=525.1>

   <EMI ID=526.1> <EMI ID=527.1>

   <EMI ID=528.1>

   <EMI ID=529.1>

   <EMI ID=530.1>

   inférieur), alkanoyloxy inférieur, phényl(alkanoyloxy inférieur) ou hydroxyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale :

   <EMI ID=531.1>

   <EMI ID=532.1>

   <EMI ID=533.1>

   11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé

   <EMI ID=534.1>

   <EMI ID=535.1>

   d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, ' phényl(alkyle inférieur) ou alkoxy inférieur.

   12.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé

   <EMI ID=536.1>

   <EMI ID=537.1>

   <EMI ID=538.1>

   13.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé

   <EMI ID=539.1> <EMI ID=540.1>

   14.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation d'un composé de formule générale :

   <EMI ID=541.1>

   <EMI ID=542.1>

   été données dans la revendication 1;

   <EMI ID=543.1>

   <EMI ID=544.1>

   (alkyle Inférieur);

   <EMI ID=545.1>

   inférieur);

   <EMI ID=546.1>

   <EMI ID=547.1>

   un composé de formule générale

   <EMI ID=548.1>

   <EMI ID=549.1>

   <EMI ID=550.1> <EMI ID=551.1>

   <EMI ID=552.1>

   <EMI ID=553.1>

   <EMI ID=554.1>

   <EMI ID=555.1>

   <EMI ID=556.1>

   <EMI ID=557.1>

   <EMI ID=558.1>

   leur ont été données ci-dessus et X représente l'anion d'un

   <EMI ID=559.1>

   leur. <EMI ID=560.1>

   d'un compose de formule général*!

   <EMI ID=561.1>

   <EMI ID=562.1>

   <EMI ID=563.1>

   <EMI ID=564.1> quelconque des revendications précédentes,

   <EMI ID=565.1>

   <EMI ID=566.1>

   OU il, représente un radical de formule :

   <EMI ID=567.1>

   <EMI ID=568.1>

   <EMI ID=569.1>

   <EMI ID=570.1>

   gène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle inférieur portant un radical hydroxyle, oxo ou oxo cétalisé, par exemple

   <EMI ID=571.1>

   <EMI ID=572.1>

   gène, une liaison carbone-azote étant formée en l'absence simul-

   <EMI ID=573.1>

   R représente un atone d'hydrogène ou un radical oxo, étant entendu qu'il ne peut représenter qu'un atone d'hydrogène

   <EMI ID=574.1>

   <EMI ID=575.1>

   atone d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

   <EMI ID=576.1>

   alkyle inférieur ou phényle, nais ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Z représente un radical de formule <EMI ID=577.1> <EMI ID=578.1>

   <EMI ID=579.1>

   <EMI ID=580.1>

   <EMI ID=581.1>

   <EMI ID=582.1>

   un radical pyrrolidino(alkyle inférieur);

   <EMI ID=583.1>

   <EMI ID=584.1>

   <EMI ID=585.1>

   <EMI ID=586.1>

   et les radicaux alkyle et alkoxy inférieurs;

   <EMI ID=587.1>

   radical alkyle inférieur substitué par un radical hydroxyle,

   <EMI ID=588.1>

   ou 3-oxo(alkyle inférieur)

   <EMI ID=589.1>

   acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique,

   ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutique,ment acceptables.

   22.- Composé suivant la revendication 21 répondant à la formule générale <EMI ID=590.1> <EMI ID=591.1>

   <EMI ID=592.1>

   <EMI ID=593.1>

   radical alkyle inférieur;

   <EMI ID=594.1>

   d'hydrogène, une liaison carbone-azote étpnt formée en

   <EMI ID=595.1>

   <EMI ID=596.1>

   étant entende qu'il ne peut représenter qu'un atome d'hydro-

   <EMI ID=597.1>

   <EMI ID=598.1>

   <EMI ID=599.1>

   <EMI ID=600.1>

   <EMI ID=601.1>

   <EMI ID=602.1>

   <EMI ID=603.1>

   un radical allyle inférieur; <EMI ID=604.1>

   <EMI ID=605.1>

   <EMI ID=606.1>

   <EMI ID=607.1>

   et les radicaux alkyle et aikoxy inférieurs, et ses sels

   <EMI ID=608.1>

   <EMI ID=609.1>

   <EMI ID=610.1>

   <EMI ID=611.1>

   <EMI ID=612.1>

   <EMI ID=613.1>

   <EMI ID=614.1>

   (alkyle inférieure et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharcaceutiquenent acceptables.

   <EMI ID=615.1> <EMI ID=616.1>

   34.- Composé suivant la revendication 21 répondant à la formule générale :

   <EMI ID=617.1>

   <EMI ID=618.1>

   <EMI ID=619.1>

   à la formule générale

   <EMI ID=620.1>

   <EMI ID=621.1> <EMI ID=622.1>

   37.- Composé suivant la revendication 21 répondant à la formule générale:

   <EMI ID=623.1>

   <EMI ID=624.1>

   <EMI ID=625.1>

   <EMI ID=626.1>

   <EMI ID=627.1>

   qui leur ont été données dans la revendication 21, et ses sels d'addition d'acides non toxiques phamaceutiquenent acceptables.

   <EMI ID=628.1> <EMI ID=629.1>

   <EMI ID=630.1>

   <EMI ID=631.1>

   <EMI ID=632.1>

   <EMI ID=633.1>

   <EMI ID=634.1>

   sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiqueaent acceptables..

   <EMI ID=635.1>

   <EMI ID=636.1> <EMI ID=637.1>

   <EMI ID=638.1>

   <EMI ID=639.1> <EMI ID=640.1> <EMI ID=641.1>

   <EMI ID=642.1>

   <EMI ID=643.1> <EMI ID=644.1> <EMI ID=645.1> <EMI ID=646.1>

   <EMI ID=647.1>

   <EMI ID=648.1>

   <EMI ID=649.1>

   <EMI ID=650.1>

   <EMI ID=651.1> <EMI ID=652.1> <EMI ID=653.1>

   <EMI ID=654.1>

   ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 23 à 33 en association avec un véhicule pharna-

   <EMI ID=655.1>

   <EMI ID=656.1>

   <EMI ID=657.1>

   <EMI ID=658.1>

   <EMI ID=659.1>

   <EMI ID=660.1>

   acceptable.