BE746698A - Diuretic indole derivs - Google Patents

Diuretic indole derivs

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BE746698A
BE746698A BE746698DA BE746698A BE 746698 A BE746698 A BE 746698A BE 746698D A BE746698D A BE 746698DA BE 746698 A BE746698 A BE 746698A
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lower alkyl
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general formula
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Diuretic indole derivs. New cpds. are of formula (I) (where A is a group of formula D, E or F; Y is -CHR8- or -CH2CH2-; Z is -CHR9 - or -CHR10 -CHR11-; R, which may be absent, is H or lower alkyl or alkenyl carrying an OH, oxo or ketalized oxo group; R3, which may be absent, is H, a C-N bond being formed in the simultaneous absence of R and R3; R1 is h or oxo (R1=H when R and R3 are not both absent); R2 and R7 -R10- are H or lower alkyl; R4 is H, lower alkyl or Ph (R4 is not H when Z is -CHR10 -CHR11-); R5 is H, lower alkyl, lower alkenyl, di(lower alkyl)amino (lower alkyl), phonyl(lower alkyl), lower alkoxy-carbonyl or pyrrolidino (lower alkyl) R5 is not equal H when R and R3 are both absent, R5 = H or lower alkyl when R and R3 are not both absent, and R5 is = di (lower alkyl)amino-(lower alkyl) or pyrrolidino (lower alkyl) when A is E or F); R6 is H, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl(lower alkoxy) lower alkanoyloxy, phenyl (lower alkanoyloxy) or OH (R6 = H or lower alkyl or alkoxy when R and R3 are not both absent); R14 is lower alkyl opt. subst. by OH, oxo or ketalized oxo; and X circled negative is an anion) and their acid addition salts, are prepd. by a variety of known means.

Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1>   <EMI ID=3.1> 

  
toira.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
répondent à la formule générale 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
formules dans lesquelles

  
Y représente un radical de formule

  
R8 <EMI ID=8.1> 

  
Z représente un radical de formule

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1>  

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'hydrogène lorsque 2 représente un radical de formule

  

 <EMI ID=12.1> 


  
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur , alkényle inférieur, di(alkyle inférieur)-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
inférieur)carbonyle ou pyrrolidino (alkyle inférieur), étant

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
sont pas simultanément absents, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et que lorsque A représente

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
pyrrolidino(alkyle inférieur);

  
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène

  
ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, phényl(alkoxy inférieur), alkanoyloxy inférieur, phényl(alkanoyloxy inférieur)

  
 <EMI ID=18.1> 

  
simultanément absents, R6 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle et alkoxy inférieurs;

  
 <EMI ID=19.1> 

  
radical alkyle inférieur substitué par un radical hydroxyle,  <EMI ID=20.1> 

  
et X&#65533;représente un anion issu, par exemple, d'un acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique

  
ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Les composés de l'invention répondant à la formule générale : 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
où Y représente un radical de foraule

  

 <EMI ID=23.1> 


  
Z représente un radical de formule

  

 <EMI ID=24.1> 


  
R, éventuellement présent, représente un atone d'hydro-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
3-hydroxy(alkyle inférieur) ou alkyle inférieur;

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
tanée de R et de R<3>;

  
 <EMI ID=28.1> 

  
étant entendu qu'il ne peut représenter qu'un atone d'hydrogène 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
alkyle inférieur ou phényle, mais ne représente pas un atome !

  
 <EMI ID=31.1>  
 <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
 <EMI ID=34.1> 
 <EMI ID=35.1> 

  
formule (III) sont   <EMI ID=36.1> 

  
générale :
 <EMI ID=37.1> 
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
qui leur ont été décries ci-dessus, ainsi que leurs sels 

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1>  indole.. 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
mule (IV) ceux de la formule générale : 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
qui leur ont été données ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition  <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
culier ceux répondant à la formule 
 <EMI ID=50.1> 
 <EMI ID=51.1>  <EMI ID=52.1> 

  
un radical alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition

  
 <EMI ID=53.1>   <EMI ID=54.1>  

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
 <EMI ID=59.1> 

  
ont été données ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharnaceutiquenent acceptables. Parmi  les composés de fornule (XI), ceux répondant plus particulière-   <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 

(XIII)

  
 <EMI ID=65.1>  
 <EMI ID=66.1> 
 t&#65533;3 

  
 <EMI ID=67.1> 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
 <EMI ID=69.1>   <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
 <EMI ID=72.1> 

  
chacun un atome d'oxygène ou de soufre (dans le premier cas

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
ou, lorsque *.: représente du soufre, au noyen de nickel de Raney, '

  
 <EMI ID=75.1>  

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  
leur ont été données ci-dessus; ou bien <EMI ID=78.1> 
 <EMI ID=79.1> 
 <EMI ID=80.1> 

  

 <EMI ID=81.1> 


  
où R6 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, en présence d'un catalyseur acide, comme le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, l'acide polyphosphorique ou un acide minéral, suivant la technique de Fischer pour la synthèse des indoles, pour obtenir un composé de formule générale 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1>   <EMI ID=84.1> 
 <EMI ID=85.1> 
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1>  
 <EMI ID=89.1> 
 <EMI ID=90.1> 

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1>  
 <EMI ID=97.1> 
 <EMI ID=98.1> 

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 

  
été données ci-dessus; ou bien

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1>  
 <EMI ID=106.1> 
 <EMI ID=107.1> 

  

 <EMI ID=108.1> 


  
 <EMI ID=109.1> 

  
face en présence d'un sel d'hydrazine pour obtenir un compose de formule générale;

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1>   <EMI ID=113.1> 

  
R5. par hydrogénation catalytique ou bien on peut hydrogénoly-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
représenté par R6, par hydrogénation catalytique puis, si on le

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1>  

  

 <EMI ID=117.1> 
 

  

 <EMI ID=118.1> 
 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényl(alkyle

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
 <EMI ID=123.1> 

  
de départ de formule (XVI) sont facilement disponibles ou peuvent être préparés par des procédés semblables à ceux décrits par E. Adlerova et collaborateurs dans Coll. Czech.

  
 <EMI ID=124.1> 

  
énolique de forcule : 

  

 <EMI ID=125.1> 


  
 <EMI ID=126.1> 

  
propos de la formule (I) suivant une technique senblable à celle  <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
ci-dessus à propos de la formule (XVI), et R&#65533; représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkényle in-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
mettant en contact avec un réducteur dans un solvant organique 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
lithium dans le tétrahydrofuranno en atmosphère d'azote.environ

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
ques classiques, par exemple en refroidissant le mélange de réaction, en l'alcalinisant au &#65533;oyen d'une solution basique

  
(NaOH), en isolant les solides par filtration, en les lavant

  
avec un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne),  en éliminant le solvant, en acidifiant le résidu (par exemple au   <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
température ambiante sous une pression voisine de la pression

  
 <EMI ID=137.1> 

  
catalyseur (par exemple le platine ou le palladiua sur carbone ou charbon). On Isole le composé résultant par des techniques classiques.

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1>  <EMI ID=140.1> 

  
Cène et a la signification précisa ci-dessus à. propos de la ferra-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
un solvant organique inerte (par exemple de l'hydrure de sodium . 

  
 <EMI ID=142.1>   <EMI ID=143.1> 

  
l'&#65533;thanol absolu)pendant une durée pouvant atteindre 6 heures

  
 <EMI ID=144.1> 

  
résultants par des techniques classiques précisées ci-dessus.

  
On convertit les conposés de formule (XIX) où Y, Z,

  
 <EMI ID=145.1> 

  
techniques classiques, par exemple par lavage avec une base

  
 <EMI ID=146.1>   <EMI ID=147.1> 

  
R14 a la signification précisée ci-dessus à propos de la

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
azote-carbone,par le nouveau procédé de mise en contact avec un

  
 <EMI ID=150.1> 

  
Les composés sont isolés et purifiés par des techniques classiques.

  
 <EMI ID=151.1> 

  
formule (XXI) en le mettant en contact avec un acide minéral

  
en présence d'un alcanol en atmosphère d'azote environ à la  température ambiante pendant environ 16 heures. Au terme de l'hydrolyse, on sépare le composé intermédiaire de formule (XXII)

  
 <EMI ID=152.1> 

  
classiques, par exemple par concentration, dilution à l'eau, extraction avec un solvant non miscible à l'eau et concentration de la phase organique. ;

  
 <EMI ID=153.1> 

  
(XXII) avec du sulfate d'hydrazine dans un mélange d'un alcanol  et d'eau pendant environ 3 heures, on convertit ce composé en 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
inférieur), on soumet le composé de formule (XXI) à une oxydation d'Oppenauer convertissant le ccmposé en un intermédiaire qu'on

  
ne sépare pas,nais qu'on transforme directement en le. composé  non substitué correspondant de formule (XXIII) qui fait l'objet 

  
de l'invention et qu'on isole ensuite conne précisé ci-dessus. 

  
On peut préparer les nouveaux composes de formule (II)

  
 <EMI ID=155.1> 

  
qui ont été préparas par les procédés décrits de  façon générale ci-dessus,dans un solvant organique approprié, 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
choisi. suivant les techniques classiques de préparation des

  
 <EMI ID=157.1> 

  
des composés ci-dessus par dos techniques classiques; on peut par excepte former un sel d'addition d'acide du composé avec

  
 <EMI ID=158.1>   <EMI ID=159.1> 

  
isomère lévo par des techniques classiques. 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
composés de formule (III).

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
lendemain câlin, on donne aux rats par voie orale, une dose de 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1>  en sodium et en potassium. Les résultats sont exprimas par

  
 <EMI ID=168.1> 

  
un rapport supérieur à 1,00 pour le volume et à 1,00 pour le sodiun est considéré conne actif.

  
Dans l'essai ci-dessus les composés de formule (III) faisant l'objet de 1" invention manifestent

  
une activité diurétique lorsqu'ils sont administrés par voie

  
 <EMI ID=169.1> 

  
Pour apprécier l'activité analgésique des composés de l'invention, on les soumet à des essais pharmacologiques in vivo suivant une codification de la technique décrite par

  
 <EMI ID=170.1> 

  
suivante : 

  
On place des rats mâles d'un groupe de dix (d'un

  
 <EMI ID=171.1> 

  
Les harnais sont disposés de façon qu'un faisceau de lumière très intense atteigne le bout de la queue du rat. On règle

  
 <EMI ID=172.1> 

  
réagissent en déplaçant leur queue hors du faisceau dans les 3 à 8 secondes. La coyenne de deux déterminations espacées de 20 minutes sert de témoin. Pour l'essai, on prend les

  
 <EMI ID=173.1> 

  
Les composés sent administrés par voie orale ou intrapérito-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
minutes pendant 2 heures après administration du dédicacent. Les te&#65533;ps de réaction après l'administration du dédicacent

  
 <EMI ID=175.1> 

  
ci-dessus et manifestent une activité analgésique lorsqu'ils

  
 <EMI ID=176.1>  d'environ 3 à 15 ng/kg de poids du corps.

  
Four apprécier l'activité anti-inflamnatoire des composés de l'invention, on les soumet a des essais pharcacologiques in vivo suivant une modification des techniques décrites

  
 <EMI ID=177.1> 

  
111:544 (1962) et par Buttle et collaborateurs dans Nature.
179:629 (1957),qui est la suivante :

  
On prend des rats mâles de la souche Sprague-Dawley

  
 <EMI ID=178.1> 

  
voie orale en solution ou en suspension dans de l'eau distillée
(additionnée de 2 gouttes de Tween 80) prise à raison de 10 ml/kg. On donne chaque composé à 6 rats et le véhicule seul à 6 autres rats servant de témoin. Soixante minutes après l'administration du médicament, on induit un oedème dans le tissu subplantaire

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
mographe, on mesure le volume de la patte immédiatement et 3 heures plus tard, on calcule la dilatation moyenne pour le groupe témoin et on la compare à la valeur mesurée pour le groupe d'essai. On considère comme actifs les composés qui

  
 <EMI ID=181.1> 

  
calculé par la formule : 

  

 <EMI ID=182.1> 


  
Cet essai est efficace-avec des composés classiques comme l'Aspirine, la phénylbutazone, l'hydrocortisone, l'indométhacine,

  
 <EMI ID=183.1> 

  
clinique est excellente.

  
Les composés de formules (IV) et (V) faisant l'objet de l'invention présentent, dans l'essai ci-dessus, une activité

  
 <EMI ID=184.1> 

  
poids du corps. En outre, certains composés de formule (III)  <EMI ID=185.1> 

  
.

  
titi" thérapeutiques, en 1 'occurrence corne agents diurétiques,

  
 <EMI ID=186.1> 

  
mode d'administration choisi et les considérations habituelles

  
 <EMI ID=187.1> 

  
ou suspensions stériles contenant d'autres solutés et, par

  
 <EMI ID=188.1> 

  
Ensuite, on accroît la dose peu &#65533; peu jusqu'à atteindra

  
 <EMI ID=189.1> 

  
dre le même effet, la dose de constituant actif à administrer

  
 <EMI ID=190.1> 

  
l'invention en une dose assurant des résultats efficaces, nais 

  
 <EMI ID=191.1>   <EMI ID=192.1>  

  
 <EMI ID=193.1> 

  
dans l'acétone.

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
la façon décrite chus l'exemple 1 (cinq heures de chauffage au

  
 <EMI ID=196.1>  

  
 <EMI ID=197.1> 

  
dans une huile minérale pendant 30 ninutes, de l'hydrogène se dégageant. On refroidit la solution de réaction dans un bain

  
 <EMI ID=198.1> 

  
(1,50 ni) goutte à goutte. Après agitation pendant 30 minutes à OOC, on retire le bain de refroidissement et on conserve le 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
du solvant (sous vide), on dissout le produit brut dans du chloroforme, on lave la solution à l'eau et on la sèche sur du

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
carbone(à deux reprises) et dans l'acétate d'éthyle, le produit isolé des éluats dans les mélanges 1:4 et 1:1 éther:benzène pour

  
 <EMI ID=203.1>   <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
les composés ci-après de façon semblable 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
tion au moyen d'iodure d'éthyle, en neutralisant le ailieu au

  
 <EMI ID=207.1>   <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
tion au moyen de chlorure d'allyle, en extrayait le produit à l'éther et en le recristallisant dans un mélange d'acétone et

  
 <EMI ID=210.1> 

  
mélange résultant et en le débarrassant du solvant pour obtenir  le produit scus la tome d'un solvate contenant 0,1 mole de

  
 <EMI ID=211.1> 

  
pas le produit brut nais en le triturant dans l'hexane, en le  lavant ensuite à l'eau et en le séchant, puis en le recristalli- 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
tion au moyen de chlorure de bensyle et en recristallisant le  <EMI ID=213.1> 

  
puis en le recristallisant dans de l'éther isopropylique, P.F. 115-119[deg.]C.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
et en le recristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther iscrrcpylique, puis dans de l'éther isopropylique

  
 <EMI ID=215.1>  pendant 16 heures. Après élimination du solvant, on dissout

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
lène, on lave la solution à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Far élimination du solvant, on obtient une gesse brune qu'on chromatographie sur une colonne garnie de fOO g

  
 <EMI ID=218.1> 

  
gosse jaune.

  
 <EMI ID=219.1> 

  
maléique (1,72 g). Cn recristallise le sel résultant à deux reprises dans de l'isopropanol, puis dans l'acétone peu*

  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
le produit brut dans du chlorure de méthylène, on lave la solu-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
Par élimination du solvant et recristallisation du résidu dans  <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
j-one..

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1>   <EMI ID=228.1> 

  
lave la solution à l'eau. Apres "$chat* de la solution sur

  
 <EMI ID=229.1>   <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
mide anhydre. On purifie le produit de réaction gommeux par chromatographie sur une colonne garnie de 200 g d'alumine neutre d'activité III en éluant la colonne au moyen de benzène et de mélanges- 1:9 et 1:4 éther-benzène,

  
puis en combinant les fractions éluées dans le chlorure de méthylène et en filtrant l'ensenble. Par élimination du solvant, on obtient ainsi 6,32 g du composé recherché qui se présente corme un produit vitreux jaune se ramollissant

  
 <EMI ID=232.1>   <EMI ID=233.1> 

  
l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par distillation pour obtenir un produit

  
 <EMI ID=234.1> 

  
de produit.

  
 <EMI ID=235.1> 

  
(Abranovitch, R.A. J. Chem. Soc., 1956, 4593) et 20,9 s d'acide lévulinique, puis on lave le mélange de réaction comme dans l'exemple 1. Cn purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne garnie de 1,1 kg d'alumine neutre d'activité III et on recueille à partir des fractions éludes au moyen de mélangea

  
 <EMI ID=236.1> 

  
dans une huile minérale, puis on ajoute au mélange 9,64 g

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
solvant. On triture le résidu dans l'hexane, puis on le

  
 <EMI ID=239.1> 

  
couche organique avec de l'eau, puis on la sèche et on en citasse le solvant par évaporation pour obtenir une gomme qu'on

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
 <EMI ID=242.1>  

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1>   <EMI ID=246.1> 

  
On méthyle au niveau de l'atome d'azote du système indolique la 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-3,12b-diméthylindolo-

  
 <EMI ID=247.1> 

  
A partir des composés de départ appropriés. on prépare de façon analogue les composes ci-après 

  
 <EMI ID=248.1>  

  
 <EMI ID=249.1>  recristallisation du produit brut dans l'acétate d'étalé, 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1>  <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
prépare de façon semblable les composés ci-après : 

  
 <EMI ID=254.1>  

  
 <EMI ID=255.1>  mide anhydre, puis on recristallise l'amide brut formé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane pour obtenir

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
de façon semblable les composés ci-après 

  
 <EMI ID=258.1>  dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre à un débit propre à  entretenir un reflux modéré. On entretient le reflux pendant   <EMI ID=259.1>   <EMI ID=260.1> 

  
rées de la base et d'acide maléique, recristallisation dans un 

  
 <EMI ID=261.1>   <EMI ID=262.1> 

  
7 heures. On chasse ensuite le solwnt sous vide, on dissout

  
 <EMI ID=263.1> 

  
d'eau et de saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium . Par distillation du solvant et purification du

  
 <EMI ID=264.1> 

  
vité III, on obtient un solide blanc à partir des fractions éluées au moyen d'un mélange 1:1 benzène-hexane. On dissout 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
centré. On extrait la base précipitée dans l'éther et on lave la solution au moyen d'eau et de saumure, puis on la sèche sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on

  
 <EMI ID=266.1> 

  
infrarouge, ultraviolet et de résonance magnétique-nucléaire indiquent que le produit est identique à la base préparée par le procédé de l'exemple 18. 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
dans 350 ni de tétrahydrofuranne anhydre. On dissout dans l'éther le résidu isolé des fractions tétrahydrofuranniques, on lave

  
 <EMI ID=268.1> 

  
on obtient un solide crème qu'on recristallise à deux reprises

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
150 ml d'éther anhydre avec un excès de chlorure d'hydrogène isopropanolique, on forme un sel qu'on recriftallise à deux

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
puis on cristallise le sel ainsi formé dans un mélange d'acétone

  
 <EMI ID=273.1> 

  
brune visqueuse qu'on chromatographie à deux reprises sur de   <EMI ID=274.1>   <EMI ID=275.1> 

  
On transforme de la façon décrite ci-dessus la gomme

  
éluée au noyen de benzène en son chlorhydrate qui après deux recristallisations dans l'isopropanol, fond à 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
une solution éthérée de la base et en recristallisant le sel

  
 <EMI ID=278.1>   <EMI ID=279.1> 

  
niques. On cristallise le sel ainsi fermé à deux reprises dans

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
base huileuse. En faisant réagir une solution éthérée de 

  
cette base avec un excès de chlorure d'hydrogène isopropanolique, on obtient un sel qu'on recristallise à deux reprises dans

  
 <EMI ID=283.1> 

  
décomposition 237-239[deg.]C.

  
EXEMPLE 23.-

  
 <EMI ID=284.1> 

  
Comme dans l'exemple 18, on fait réagir de l'hydrure de lithium aluminium (4,0 g) et de la 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-

  
 <EMI ID=285.1> 

  
pour obtenir 6,2 g d'une base dont le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans le CDC13) présente des absorptions

  
 <EMI ID=286.1> 

  
au moyen de 2,0 g d'hydrure de lithiua aluminium en chauffant le mélange au reflux-pendant 6 heures. Cn chromatographie la

  
 <EMI ID=287.1> 

  
l'alumine neutre d'activité III et on convertit le produit isolé  <EMI ID=288.1> 

  
quinolizine.

  
 <EMI ID=289.1>   <EMI ID=290.1>   <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
base obtenue dans de l'éther et on ajoute un excès de

  
 <EMI ID=293.1> 

  
recristallisation-du sel dans l'acétonitrile, puis dans

  
 <EMI ID=294.1> 

  
tion à 221[deg.]C.

  
A partir des conposés de départ appropriés, on prépare de façon analogue les composes ci-après : 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
On refroidit au bain d'eau glacée, 10 ml de dichloro- <EMI ID=296.1> 

  
poids/-volume, puis avec de l'eau et on la sèche enfin fur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient

  
 <EMI ID=297.1> 

  
de cette gosse, déterminé par chromatographie sur couche de gel de silice de 250 microns d'épaisseur avec développement au

  
 <EMI ID=298.1> 

  
et révélation au réactif de Dragendorf est de 0,00,tandis

  
 <EMI ID=299.1> 

  
A partir des composés de départ appropriés, on prépare de façon analogue les composés ci-après : 

  
 <EMI ID=300.1>   <EMI ID=301.1> 

  
Après avoir ensemencé la solution de germes de l'isomère de

  
 <EMI ID=302.1> 

  
pendant 66 heures. On sèche le solide crème qui se sépare

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
toluène. On lave les extrait? combinés au moyen d'eau et de saumure, puis on les sèche sur du sulfate de sodium . Par

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
En dissolvant 3,93 g de la base dans 100 ml d'éther anhydre,

  
puis en ajoutant du chlorure d'hydrogène isopropanolique à la  solution, on fait précipiter un sel qu'on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'acétone. On obtient ainsi 3,65g de chlorhydrate de d-2,3,5,6,ll,llb-hexahydro-ll,llb-dinéthyl-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
Isomère gauche

  
 <EMI ID=309.1> 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
et on dissout le résidu dans 250 ml d'eau. On alcalinise la 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
par du toluène, on combine les extraits et on les lave au  moyen d'eau et de saumure avant de les sécher sur- du sulfate  de sodium et d'en éliminer le solvant. On ajoute une solution 

  
 <EMI ID=312.1>   <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
 <EMI ID=315.1>   <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
d'éthyle, puis on chromatographie le produit brut pour

  
 <EMI ID=318.1> 

  
solution éthérée de l'aminoester avec un excès de chlorure d'hydrogène isopropanolique pour obtenir un sel qu'on cristallise à deux reprises dans l'acétate d'éthyle et à deux

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
A partir des composés de départ appropriés, on prépare de façon analogue les composés ci-après 

  
Le chlorhydrate de l'ester propylique de l'acide

  
 <EMI ID=321.1> 

  
dant 2 heures, on en recueille le solide et on le lave à l'éther, puis on le cristallise dans un celante de méthanol

  
 <EMI ID=322.1>  

  
Deux recristallisations supplémentaires dans le méthanol donnent un

  
 <EMI ID=323.1> 

ANALYSE 

  
 <EMI ID=324.1>  <EMI ID=325.1> 

  
d'ammoniac distillé sur du lithium de 0,35 g d'iodure de

  
 <EMI ID=326.1> 

  
indolium, préparé comme en (a) ci-dessus, et de 0,11 g de l-méthoxy-2-propanol. Le mélange vivement agité devient immédiatement bleu foncé mais, après 5 minutes, sa coloration s'atténue. Après 5 minutes encore d'agitation, on ajoute

  
1 ml d'eau, on chasse l'ammoniac de la suspension laiteuse résultante en atmosphère d'azote (avec chauffage prudent) 

  
et on extrait le résidu soigneusement à l'éther. On lave la solution éthérée au moyen de saumure et on en chasse le solvant

  
 <EMI ID=327.1> 

  
magnétique nucléaire de ce produit indique la présence de protons de radical K-méthyle mais non de protons de radical C-méthyle. ANALYSE 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
indole

  
On ajoute du chlorure d'hydrogène isopropanolique en

  
 <EMI ID=329.1> 

  
ple 30, puis on lave le solide résultant à l'éther et à l'acétone. 

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
la coloration bleue étant dissipée, on ajoute prudacment au

  
 <EMI ID=334.1> 

  
en atmosphère d'azote. On extrait le résidu soigneusement au moyen de chloroforme, puis on lave les extraits au aoyen

  
 <EMI ID=335.1> 

  
résultante par chromatographie sur de l'alumine neutre

  
 <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1> 

  
produit final indique la présence de trois protons de radical N-méthyle,mais non de protons de radical C-méthyle.

ANALYSE &#65533; 

  
 <EMI ID=338.1>   <EMI ID=339.1>  

  
 <EMI ID=340.1>   <EMI ID=341.1> 

  
et on reprend le résidu dans le chloroforme, puis on lave la

  
 <EMI ID=342.1> 

  
d'une huile limpide (5,88 g).

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
tion dans l'acétone).

  
 <EMI ID=345.1> 

  
 <EMI ID=346.1>  obtenu comme en (a) ci-dessus dans de l'acétate d'éthyle
(125 ml) contenant de l'iodure de méthyle (22,8 g). On dilue

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
 <EMI ID=351.1> 

ANALYSE 

  
Calculé pour C&#65533;H&#65533;N&#65533;I : 

  
 <EMI ID=352.1>  (c) Comme décrit dans l'exemple 30{b), on fait réagir <EMI ID=353.1> 

  
dans l'acétone).

.ANALYSE 

  
 <EMI ID=354.1>  lizine se présentant sous la forme d'un solide fondant à

  
 <EMI ID=355.1> 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

ANALYSE 

  
 <EMI ID=358.1>   <EMI ID=359.1>  la forme d'une huile dont le chlorhydrate fond 1 221-223*C
(avec décomposition).

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1>  refroidissement jusqu'à 10*C, on recueille le solide puis

  
 <EMI ID=362.1> 

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1>  la base sous forme d'une huile ambrée. Par distillation de

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1>   <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
recristallise ce sel à deux reprises dans l'acétone pour

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
En appliquant un procédé semblable à celui ci-dessus,

  
 <EMI ID=372.1> 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
 <EMI ID=374.1> 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
Ensuite, comme dans l'exemple 32, on fait réagir 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
liquide. On cristallise dans l'hexane l'écume blanche isolée des

  
 <EMI ID=379.1> 

  
4,38 g de base. On cristallise une fraction de 300 mg de cette base à deux reprises dans l'hexane pour obtenir 200 mg du 

  
 <EMI ID=380.1>   <EMI ID=381.1> 

  
 <EMI ID=382.1> 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
(3,56 g), 50 ml de benzène et 21 g d'iodure de méthyle. Après avoir chassé le solvant, on recristallise le résidu (à deux

  
 <EMI ID=384.1>  <EMI ID=385.1> 

  
En appliquant le procédé de l'exemple 30(b) et en purifiant le produit brut par chromatographie sur alumine

  
 <EMI ID=386.1> 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
liquide et 2,38 g de 1-méthoxy-2-propanol pour obtenir 4,67 g  de la base libre; spectre de résonance magnétique nucléaire

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
(singulet, 8-méthyl ) ppm. On ajoute la base libre (dans  l'éther) à une solution éthérée d'acide maléique (2,06 g) et

  
on recristallise à deux reprises le sel formé dans l'isopropanol

  
 <EMI ID=390.1> 

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
on élimine le solvant et on recristallise le résidu (à deux   <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
 <EMI ID=396.1> 

  
 <EMI ID=397.1> 

  
reprises pour obtenir 2,55 C du compose recherché se décompo-

  
 <EMI ID=398.1> 

  
 <EMI ID=399.1>  suit le reflux pendant 60 heures. On verse le mélange dans l'éther pour obtenir un solide huileux qui cristallise rapidement par trituration dans l'acétone bouillante pour donner le

  
 <EMI ID=400.1> 

  
 <EMI ID=401.1> 

  
fraction d'abord dans l'acétone, puis dans un mélange d'acétone et de dichlorure de méthylène contenant une trace de pyridine,  <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 

  

 <EMI ID=404.1> 


  
 <EMI ID=405.1> 

  

 <EMI ID=406.1> 


  
 <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1> 

  
tion complète, puis on ajoute au mélange,par fractions, un

  
 <EMI ID=409.1> 

  
initialement bleu foncé vire au bleu pâle après 5 minutes.de vive

  
 <EMI ID=410.1> 

  
l'extrait au chloroforme (à trois reprises). On lave les  extraits chloroformiques au moyen de saumure, puis on les

  
 <EMI ID=411.1> 

  
huileux. On répète la succession de réactions ci-dessus 

  
 <EMI ID=412.1> 

  
départ et on combine les résidus (8,6 g) qu'on chromatographie

  
 <EMI ID=413.1> 

  
produit au benzène jusqu'à ce que les éluats aient une réaction de Dragendorf virtuellement négative. Par évaporation des

  
 <EMI ID=414.1> 

  
qui est suffisamment pur pour la réaction ultérieure; spectre . 

  
 <EMI ID=415.1> 

  

 <EMI ID=416.1> 


  
 <EMI ID=417.1>  <EMI ID=418.1> 

ANALYSE 

  

 <EMI ID=419.1> 


  
 <EMI ID=420.1> 

  
On fait réagir pendant une nuit à la température

  
 <EMI ID=421.1> 

  
 <EMI ID=422.1> 

  
(30 ml). On maintient la solution agitée en atmosphère

  
d'azote. Ensuite, on chasse le méthanol sous pression

  
réduite, on dilue les liqueurs mères aqueuses au moyen d'eau glacée
(100 ml) et on les lave à l'éther (à deux reprises). On

  
alcalinise la solution aqueuse fortement au moyen d'hydroxyde  d'ammonium concentré (120 ml), puis on l'extrait au chlore-  forme (à trois reprises). On lave les extraits organiques 

  
 <EMI ID=423.1> 

  
chasse le solvant pour obtenir le produit d'hydrolyse correspondant.

  
On chauffe au reflux pendant quelques minutes le produit d'hydrolyse ci-dessus dans du méthanol (150 ml) et

  
 <EMI ID=424.1> 

  
jusqu'à dissolution complète. On laisse ensuite le méthanol s'échapper par distillation jusqu'à ce  que la température interne atteigne 100[deg.]C. Ensuite, on  chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 

  
3 heures, puis on le laisse refroidir jusqu'au lendemain. 

  
 <EMI ID=425.1> 

  
indole.



   <EMI ID = 1.1>

  
 <EMI ID = 2.1> <EMI ID = 3.1>

  
toira.

  
 <EMI ID = 4.1>

  
meet the general formula

  

 <EMI ID = 5.1>


  
 <EMI ID = 6.1>

  

 <EMI ID = 7.1>


  
formulas in which

  
Y represents a radical of formula

  
R8 <EMI ID = 8.1>

  
Z represents a radical of formula

  
 <EMI ID = 9.1>

  
 <EMI ID = 10.1>

  
 <EMI ID = 11.1>

  
of hydrogen when 2 represents a radical of formula

  

 <EMI ID = 12.1>


  
R5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl, lower alkenyl, di (lower alkyl) radical -

  
 <EMI ID = 13.1>

  
lower) carbonyl or pyrrolidino (lower alkyl), being

  
 <EMI ID = 14.1>

  
 <EMI ID = 15.1>

  
are not simultaneously absent, R5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical and that when A represents

  
 <EMI ID = 16.1>

  
 <EMI ID = 17.1>

  
pyrrolidino (lower alkyl);

  
R6 represents a hydrogen or halogen atom

  
or a lower alkyl, lower alkoxy, phenyl (lower alkoxy), lower alkanoyloxy, phenyl (lower alkanoyloxy) radical

  
 <EMI ID = 18.1>

  
simultaneously absent, R6 is chosen from the hydrogen atom and the lower alkyl and alkoxy radicals;

  
 <EMI ID = 19.1>

  
lower alkyl radical substituted by a hydroxyl radical, <EMI ID = 20.1>

  
and X represents an anion derived, for example, from a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid

  
as well as their non-toxic acid addition salts

  
 <EMI ID = 21.1>

  
The compounds of the invention corresponding to the general formula:

  

 <EMI ID = 22.1>


  
where Y represents a foraul radical

  

 <EMI ID = 23.1>


  
Z represents a radical of formula

  

 <EMI ID = 24.1>


  
R, optionally present, represents a hydro- atom

  
 <EMI ID = 25.1>

  
3-hydroxy (lower alkyl) or lower alkyl;

  
 <EMI ID = 26.1>

  
 <EMI ID = 27.1>

  
tan of R and R <3>;

  
 <EMI ID = 28.1>

  
it being understood that it can only represent an atom of hydrogen

  
 <EMI ID = 29.1>

  
hydrogen atom or a lower alkyl radical;

  
 <EMI ID = 30.1>

  
lower alkyl or phenyl, but does not represent an atom!

  
 <EMI ID = 31.1>
 <EMI ID = 32.1>
 <EMI ID = 33.1>
 <EMI ID = 34.1>
 <EMI ID = 35.1>

  
formula (III) are <EMI ID = 36.1>

  
general:
 <EMI ID = 37.1>
 <EMI ID = 38.1>

  

 <EMI ID = 39.1>


  
 <EMI ID = 40.1>

  
which have been described to them above, as well as their salts

  
 <EMI ID = 41.1>

  

 <EMI ID = 42.1>


  
 <EMI ID = 43.1> indole ..

  
 <EMI ID = 44.1>

  
mule (IV) those of the general formula:

  

 <EMI ID = 45.1>


  
 <EMI ID = 46.1>

  
given to them above, as well as their addition salts <EMI ID = 47.1>

  

 <EMI ID = 48.1>


  
 <EMI ID = 49.1>

  
culier those answering the formula
 <EMI ID = 50.1>
 <EMI ID = 51.1> <EMI ID = 52.1>

  
a lower alkyl radical, as well as their addition salts

  
 <EMI ID = 53.1> <EMI ID = 54.1>

  
 <EMI ID = 55.1>

  

 <EMI ID = 56.1>


  
 <EMI ID = 57.1>

  

 <EMI ID = 58.1>


  
 <EMI ID = 59.1>

  
were given above, as well as their pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts. Among the compounds of formula (XI), those responding more specifically - <EMI ID = 60.1>

  

 <EMI ID = 61.1>


  
 <EMI ID = 62.1> <EMI ID = 63.1>

  

 <EMI ID = 64.1>

(XIII)

  
 <EMI ID = 65.1>
 <EMI ID = 66.1>
 t &#65533; 3

  
 <EMI ID = 67.1>

  

 <EMI ID = 68.1>


  
 <EMI ID = 69.1> <EMI ID = 70.1>

  

 <EMI ID = 71.1>


  
 <EMI ID = 72.1>

  
each an oxygen or sulfur atom (in the first case

  
 <EMI ID = 73.1>

  
 <EMI ID = 74.1>

  
or, when * .: represents sulfur, with Raney nickel nuclei, '

  
 <EMI ID = 75.1>

  

 <EMI ID = 76.1>


  
 <EMI ID = 77.1>

  
were given to them above; or <EMI ID = 78.1>
 <EMI ID = 79.1>
 <EMI ID = 80.1>

  

 <EMI ID = 81.1>


  
where R6 has the meaning given to it above, in the presence of an acid catalyst, such as boron trifluoride, zinc chloride, polyphosphoric acid or a mineral acid, according to the Fischer technique for the synthesis indoles, to obtain a compound of general formula

  

 <EMI ID = 82.1>


  
 <EMI ID = 83.1> <EMI ID = 84.1>
 <EMI ID = 85.1>
 <EMI ID = 86.1>

  

 <EMI ID = 87.1>


  
 <EMI ID = 88.1>
 <EMI ID = 89.1>
 <EMI ID = 90.1>

  

 <EMI ID = 91.1>


  
 <EMI ID = 92.1>

  

 <EMI ID = 93.1>


  
 <EMI ID = 94.1>

  

 <EMI ID = 95.1>


  
 <EMI ID = 96.1>
 <EMI ID = 97.1>
 <EMI ID = 98.1>

  

 <EMI ID = 99.1>


  
 <EMI ID = 100.1>

  
been given above; or

  
 <EMI ID = 101.1>

  
 <EMI ID = 102.1>

  

 <EMI ID = 103.1>


  
 <EMI ID = 104.1>

  
 <EMI ID = 105.1>
 <EMI ID = 106.1>
 <EMI ID = 107.1>

  

 <EMI ID = 108.1>


  
 <EMI ID = 109.1>

  
facing in the presence of a hydrazine salt to obtain a compound of general formula;

  

 <EMI ID = 110.1>


  
 <EMI ID = 111.1>

  
 <EMI ID = 112.1> <EMI ID = 113.1>

  
R5. by catalytic hydrogenation or it is possible to hydrogenoly-

  
 <EMI ID = 114.1>

  
represented by R6, by catalytic hydrogenation then, if it is

  
 <EMI ID = 115.1>

  
 <EMI ID = 116.1>

  

 <EMI ID = 117.1>
 

  

 <EMI ID = 118.1>
 

  
 <EMI ID = 119.1>

  
hydrogen or a lower alkyl or phenyl (alkyl

  
 <EMI ID = 120.1>

  
 <EMI ID = 121.1>

  

 <EMI ID = 122.1>


  
 <EMI ID = 123.1>

  
starting points of formula (XVI) are readily available or can be prepared by methods similar to those described by E. Adlerova et al. in Coll. Czech.

  
 <EMI ID = 124.1>

  
enolic of forcule:

  

 <EMI ID = 125.1>


  
 <EMI ID = 126.1>

  
About formula (I) using a technique sensitive to that <EMI ID = 127.1>

  
 <EMI ID = 128.1>

  
above about formula (XVI), and R &#65533; represents a hydrogen atom or a lower alkyl, ind alkenyl radical

  
 <EMI ID = 129.1>

  
contacting with a reducing agent in an organic solvent

  
 <EMI ID = 130.1>

  
lithium in tetrahydrofuranno in a nitrogen atmosphere. approximately

  
 <EMI ID = 131.1>

  
 <EMI ID = 132.1>

  
 <EMI ID = 133.1>

  
conventional ques, for example by cooling the reaction mixture, by alkalizing it with a basic solution

  
(NaOH), isolating the solids by filtration, washing them

  
with an inert organic solvent (eg tetrahydrofuran), removing the solvent, acidifying the residue (eg to <EMI ID = 134.1>

  
 <EMI ID = 135.1>

  
 <EMI ID = 136.1>

  
ambient temperature under a pressure close to the pressure

  
 <EMI ID = 137.1>

  
catalyst (eg platinum or palladiua on carbon or charcoal). The resulting compound is isolated by conventional techniques.

  
 <EMI ID = 138.1>

  
 <EMI ID = 139.1> <EMI ID = 140.1>

  
Supper and has the meaning specified above at. About the ferra-

  
 <EMI ID = 141.1>

  
an inert organic solvent (eg sodium hydride.

  
 <EMI ID = 142.1> <EMI ID = 143.1>

  
(absolute thanol) for up to 6 hours

  
 <EMI ID = 144.1>

  
resulting by conventional techniques specified above.

  
We convert the conpositions of formula (XIX) where Y, Z,

  
 <EMI ID = 145.1>

  
conventional techniques, for example by washing with a base

  
 <EMI ID = 146.1> <EMI ID = 147.1>

  
R14 has the meaning specified above regarding the

  
 <EMI ID = 148.1>

  
 <EMI ID = 149.1>

  
nitrogen-carbon, by the new process of contacting with a

  
 <EMI ID = 150.1>

  
The compounds are isolated and purified by standard techniques.

  
 <EMI ID = 151.1>

  
formula (XXI) by bringing it into contact with a mineral acid

  
in the presence of an alkanol in a nitrogen atmosphere at approximately room temperature for approximately 16 hours. At the end of the hydrolysis, the intermediate compound of formula (XXII) is separated.

  
 <EMI ID = 152.1>

  
conventional methods, for example by concentration, dilution with water, extraction with a water-immiscible solvent and concentration of the organic phase. ;

  
 <EMI ID = 153.1>

  
(XXII) with hydrazine sulfate in a mixture of an alkanol and water for about 3 hours, this compound is converted to

  
 <EMI ID = 154.1>

  
lower), the compound of formula (XXI) is subjected to Oppenauer's oxidation converting the compound into an intermediate which

  
does not separate, but that we transform directly into the. corresponding unsubstituted compound of formula (XXIII) which is the subject

  
of the invention and which is then isolated conne specified above.

  
The new compounds of formula (II) can be prepared

  
 <EMI ID = 155.1>

  
which have been prepared by the methods generally described above, in a suitable organic solvent,

  
 <EMI ID = 156.1>

  
selected. following conventional techniques for preparing

  
 <EMI ID = 157.1>

  
of the above compounds by conventional techniques; one can, for example, form an acid addition salt of the compound with

  
 <EMI ID = 158.1> <EMI ID = 159.1>

  
levo isomer by conventional techniques.

  
 <EMI ID = 160.1>

  
compounds of formula (III).

  
 <EMI ID = 161.1>

  
 <EMI ID = 162.1>

  
 <EMI ID = 163.1>

  
 <EMI ID = 164.1>

  
 <EMI ID = 165.1>

  
the next hug, the rats are given orally a dose of

  
 <EMI ID = 166.1>

  
 <EMI ID = 167.1> in sodium and potassium. The results are expressed by

  
 <EMI ID = 168.1>

  
a ratio greater than 1.00 for volume and 1.00 for sodium is considered to be active.

  
In the above test, the compounds of formula (III) forming the subject of the invention show

  
diuretic activity when administered by

  
 <EMI ID = 169.1>

  
To assess the analgesic activity of the compounds of the invention, they are subjected to pharmacological tests in vivo according to a codification of the technique described by

  
 <EMI ID = 170.1>

  
next :

  
Male rats are placed in a group of ten (one

  
 <EMI ID = 171.1>

  
The harnesses are arranged so that a very intense beam of light reaches the tip of the rat's tail. We settle

  
 <EMI ID = 172.1>

  
respond by moving their tails out of the beam within 3 to 8 seconds. The average of two determinations spaced 20 minutes apart serves as a control. For the test, we take the

  
 <EMI ID = 173.1>

  
The compounds are administered orally or intraperitoneally.

  
 <EMI ID = 174.1>

  
minutes for 2 hours after administration of the dedication. Reaction times after administration of the dedication

  
 <EMI ID = 175.1>

  
above and show analgesic activity when

  
 <EMI ID = 176.1> of approximately 3 to 15 ng / kg body weight.

  
To assess the anti-inflammatory activity of the compounds of the invention, they are subjected to in vivo pharmacological tests following a modification of the techniques described.

  
 <EMI ID = 177.1>

  
111: 544 (1962) and by Buttle et al in Nature.
179: 629 (1957), which is as follows:

  
We take male rats of the Sprague-Dawley strain

  
 <EMI ID = 178.1>

  
oral solution or suspension in distilled water
(with 2 drops of Tween 80 added) taken at a rate of 10 ml / kg. Each compound is given to 6 rats and the vehicle alone to 6 other rats serving as control. Sixty minutes after drug administration, edema is induced in the subplant tissue

  
 <EMI ID = 179.1>

  
 <EMI ID = 180.1>

  
Mograph, the paw volume is measured immediately and 3 hours later the mean dilation for the control group is calculated and compared to the value measured for the test group. Compounds which

  
 <EMI ID = 181.1>

  
calculated by the formula:

  

 <EMI ID = 182.1>


  
This test is effective - with classic compounds like Aspirin, Phenylbutazone, Hydrocortisone, Indomethacin,

  
 <EMI ID = 183.1>

  
clinic is excellent.

  
The compounds of formulas (IV) and (V) forming the subject of the invention exhibit, in the above test, an activity

  
 <EMI ID = 184.1>

  
body weight. In addition, certain compounds of formula (III) <EMI ID = 185.1>

  
.

  
titi "therapeutic, in this case in the form of diuretic agents,

  
 <EMI ID = 186.1>

  
chosen mode of administration and usual considerations

  
 <EMI ID = 187.1>

  
or sterile suspensions containing other solutions and, by

  
 <EMI ID = 188.1>

  
Then we increase the dose slightly &#65533; little until will reach

  
 <EMI ID = 189.1>

  
dre the same effect, the dose of active ingredient to be administered

  
 <EMI ID = 190.1>

  
the invention in a dose ensuring effective results, but

  
 <EMI ID = 191.1> <EMI ID = 192.1>

  
 <EMI ID = 193.1>

  
in acetone.

  
 <EMI ID = 194.1>

  
 <EMI ID = 195.1>

  
the way described in example 1 (five hours of heating at

  
 <EMI ID = 196.1>

  
 <EMI ID = 197.1>

  
in mineral oil for 30 minutes, hydrogen is evolved. The reaction solution is cooled in a bath.

  
 <EMI ID = 198.1>

  
(1.50 ni) drip. After stirring for 30 minutes at OOC, the cooling bath is removed and the mixture is stored.

  
 <EMI ID = 199.1>

  
solvent (in vacuo), the crude product is dissolved in chloroform, the solution is washed with water and dried over

  
 <EMI ID = 200.1>

  
 <EMI ID = 201.1>

  
 <EMI ID = 202.1>

  
carbon (twice) and in ethyl acetate, the product isolated from the eluates in the 1: 4 and 1: 1 ether: benzene mixtures for

  
 <EMI ID = 203.1> <EMI ID = 204.1>

  
 <EMI ID = 205.1>

  
the following compounds in a similar fashion

  
 <EMI ID = 206.1>

  
tion with ethyl iodide, neutralizing the medium with

  
 <EMI ID = 207.1> <EMI ID = 208.1>

  
 <EMI ID = 209.1>

  
tion using allyl chloride, extracting the product therefrom with ether and recrystallizing it from a mixture of acetone and

  
 <EMI ID = 210.1>

  
resulting mixture and stripping it of the solvent to obtain the product under the volume of a solvate containing 0.1 mole of

  
 <EMI ID = 211.1>

  
not the crude product born by triturating it in hexane, then washing it with water and drying it, then recrystallizing it.

  
 <EMI ID = 212.1>

  
tion using bensyl chloride and recrystallizing <EMI ID = 213.1>

  
then recrystallizing it from isopropyl ether, m.p. 115-119 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 214.1>

  
and recrystallizing it from a mixture of methylene chloride and isopropyl ether, then from isopropyl ether

  
 <EMI ID = 215.1> for 16 hours. After removing the solvent, the

  
 <EMI ID = 216.1>

  
 <EMI ID = 217.1>

  
lene, the solution is washed with water and dried over sodium sulfate. Far removal of the solvent, a brown slab is obtained which is chromatographed on a column packed with fOO g

  
 <EMI ID = 218.1>

  
yellow kid.

  
 <EMI ID = 219.1>

  
maleic (1.72 g). Cn recrystallizes the resulting salt twice in isopropanol, then in little acetone *

  
 <EMI ID = 220.1>

  
 <EMI ID = 221.1>

  
 <EMI ID = 222.1>

  
the crude product in methylene chloride, the solution is washed.

  
 <EMI ID = 223.1>

  
By removal of the solvent and recrystallization of the residue in <EMI ID = 224.1>

  
 <EMI ID = 225.1>

  
j-one ..

  
 <EMI ID = 226.1>

  
 <EMI ID = 227.1> <EMI ID = 228.1>

  
wash the solution with water. After "$ chat * of the solution on

  
 <EMI ID = 229.1> <EMI ID = 230.1>

  
 <EMI ID = 231.1>

  
anhydrous mide. The gummy reaction product is purified by chromatography on a column packed with 200 g of neutral activity III alumina, eluting the column with benzene and 1: 9 and 1: 4 ether-benzene mixtures,

  
then by combining the fractions eluted in methylene chloride and filtering the assembly. By removing the solvent, 6.32 g of the desired compound are thus obtained, which appears as a yellow glassy product which softens.

  
 <EMI ID = 232.1> <EMI ID = 233.1>

  
water, then dried over sodium sulfate and the solvent removed by distillation to obtain a product

  
 <EMI ID = 234.1>

  
of product.

  
 <EMI ID = 235.1>

  
(Abranovitch, RAJ Chem. Soc., 1956, 4593) and 20.9 s of levulinic acid, then the reaction mixture is washed as in Example 1. The crude product is purified by chromatography on a column packed with 1 , 1 kg of neutral alumina of activity III and collected from the eluted fractions by means of mixing

  
 <EMI ID = 236.1>

  
in mineral oil, then 9.64 g are added to the mixture

  
 <EMI ID = 237.1>

  
 <EMI ID = 238.1>

  
solvent. The residue is triturated in hexane, then it is

  
 <EMI ID = 239.1>

  
organic layer with water, then dried and the solvent is removed by evaporation to obtain a gum which

  
 <EMI ID = 240.1>

  
 <EMI ID = 241.1>

  
 <EMI ID = 242.1>

  
 <EMI ID = 243.1>

  
 <EMI ID = 244.1>

  
 <EMI ID = 245.1> <EMI ID = 246.1>

  
2,3,6,7,12,12b-hexahydro-3,12b-dimethylindolo- is methylated at the level of the nitrogen atom of the indole system.

  
 <EMI ID = 247.1>

  
From the appropriate starting compounds. the following compounds are prepared in an analogous manner

  
 <EMI ID = 248.1>

  
 <EMI ID = 249.1> recrystallization of the crude product from spread acetate,

  
 <EMI ID = 250.1>

  
 <EMI ID = 251.1> <EMI ID = 252.1>

  
 <EMI ID = 253.1>

  
similarly prepare the following compounds:

  
 <EMI ID = 254.1>

  
 <EMI ID = 255.1> anhydrous mide, then the crude amide formed is recrystallized in a mixture of methylene chloride and hexane to obtain

  
 <EMI ID = 256.1>

  
 <EMI ID = 257.1>

  
similarly the following compounds

  
 <EMI ID = 258.1> in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran at a flow rate suitable for maintaining moderate reflux. Reflux is maintained for <EMI ID = 259.1> <EMI ID = 260.1>

  
of the base and of maleic acid, recrystallization in a

  
 <EMI ID = 261.1> <EMI ID = 262.1>

  
7 hours. We then remove the solwnt under vacuum, we dissolve

  
 <EMI ID = 263.1>

  
water and brine, then dried over sodium sulfate. By distillation of the solvent and purification of the

  
 <EMI ID = 264.1>

  
In step III, a white solid is obtained from the fractions eluted by means of a 1: 1 mixture of benzene-hexane. We dissolve

  
 <EMI ID = 265.1>

  
center. The precipitated base was extracted into ether and the solution washed with water and brine, then dried over sodium sulfate. By removing the solvent, we

  
 <EMI ID = 266.1>

  
infrared, ultraviolet and magnetic-nuclear resonance indicate that the product is identical to the base prepared by the process of Example 18.

  
 <EMI ID = 267.1>

  
in 350 µl of anhydrous tetrahydrofuran. The residue isolated from the tetrahydrofuran fractions is dissolved in ether, washed.

  
 <EMI ID = 268.1>

  
a solid cream is obtained which is recrystallized twice

  
 <EMI ID = 269.1>

  
 <EMI ID = 270.1>

  
150 ml of anhydrous ether with an excess of isopropanolic hydrogen chloride, a salt is formed which is recrifallized in two

  
 <EMI ID = 271.1>

  
 <EMI ID = 272.1>

  
then the salt thus formed is crystallized in a mixture of acetone

  
 <EMI ID = 273.1>

  
viscous brown that is chromatographed twice on <EMI ID = 274.1> <EMI ID = 275.1>

  
The gum is transformed in the way described above

  
eluted with the benzene nucleus in its hydrochloride which, after two recrystallizations from isopropanol, melts at

  
 <EMI ID = 276.1>

  
 <EMI ID = 277.1>

  
an ethereal solution of the base and recrystallizing the salt

  
 <EMI ID = 278.1> <EMI ID = 279.1>

  
nics. The salt thus closed is crystallized twice in

  
 <EMI ID = 280.1>

  
 <EMI ID = 281.1>

  
 <EMI ID = 282.1>

  
oily base. By reacting an ethereal solution of

  
this base with an excess of isopropanolic hydrogen chloride, a salt is obtained which is recrystallized twice in

  
 <EMI ID = 283.1>

  
decomposition 237-239 [deg.] C.

  
EXAMPLE 23.-

  
 <EMI ID = 284.1>

  
As in Example 18, lithium aluminum hydride (4.0 g) and 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-

  
 <EMI ID = 285.1>

  
to obtain 6.2 g of a base whose nuclear magnetic resonance spectrum (in CDC13) exhibits absorptions

  
 <EMI ID = 286.1>

  
using 2.0 g of lithium aluminum hydride while heating the mixture at reflux for 6 hours. Cn chromatography the

  
 <EMI ID = 287.1>

  
neutral alumina of activity III and the isolated product is converted <EMI ID = 288.1>

  
quinolizine.

  
 <EMI ID = 289.1> <EMI ID = 290.1> <EMI ID = 291.1>

  
 <EMI ID = 292.1>

  
base obtained in ether and an excess of

  
 <EMI ID = 293.1>

  
recrystallization of the salt in acetonitrile, then in

  
 <EMI ID = 294.1>

  
tion at 221 [deg.] C.

  
From the appropriate starting materials, the following compounds are prepared in a similar fashion:

  
 <EMI ID = 295.1>

  
Cooled in an ice-water bath, 10 ml of dichloro- <EMI ID = 296.1>

  
weight / volume, then with water and finally dried with sodium sulfate. By removing the solvent, we obtain

  
 <EMI ID = 297.1>

  
of this kid, determined by chromatography on a layer of silica gel 250 microns thick with development at

  
 <EMI ID = 298.1>

  
and visualization with Dragendorf's reagent is 0.00, while

  
 <EMI ID = 299.1>

  
The following compounds are prepared in an analogous manner from the appropriate starting compounds:

  
 <EMI ID = 300.1> <EMI ID = 301.1>

  
After having inoculated the seed solution of the isomer of

  
 <EMI ID = 302.1>

  
for 66 hours. The solid cream which separates is dried

  
 <EMI ID = 303.1>

  
 <EMI ID = 304.1>

  
 <EMI ID = 305.1>

  
toluene. Shall we wash the extracts? combined with water and brine, then dried over sodium sulfate. By

  
 <EMI ID = 306.1>

  
 <EMI ID = 307.1>

  
By dissolving 3.93 g of the base in 100 ml of anhydrous ether,

  
then by adding isopropanolic hydrogen chloride to the solution, a salt is precipitated which is recrystallized from a mixture of dichloromethane and acetone. 3.65 g of d-2,3,5,6, ll, llb-hexahydro-ll, llb-dinethyl- hydrochloride are thus obtained.

  
 <EMI ID = 308.1>

  
Left isomer

  
 <EMI ID = 309.1>

  
 <EMI ID = 310.1>

  
and the residue is dissolved in 250 ml of water. We alkalize the

  
 <EMI ID = 311.1>

  
The extracts are combined with toluene and washed with water and brine before drying over sodium sulfate and removing the solvent therefrom. We add a solution

  
 <EMI ID = 312.1> <EMI ID = 313.1>

  
 <EMI ID = 314.1>

  
 <EMI ID = 315.1> <EMI ID = 316.1>

  
 <EMI ID = 317.1>

  
ethyl, then the crude product is chromatographed to

  
 <EMI ID = 318.1>

  
ethereal solution of the amino ester with an excess of isopropanolic hydrogen chloride to obtain a salt which is crystallized twice from ethyl acetate and twice

  
 <EMI ID = 319.1>

  
 <EMI ID = 320.1>

  
The following compounds are prepared analogously from the appropriate starting compounds

  
Acid propyl ester hydrochloride

  
 <EMI ID = 321.1>

  
For 2 hours, the solid is collected and washed with ether, then crystallized in a methanol cell

  
 <EMI ID = 322.1>

  
Two additional recrystallizations from methanol give a

  
 <EMI ID = 323.1>

ANALYSIS

  
 <EMI ID = 324.1> <EMI ID = 325.1>

  
of ammonia distilled over lithium 0.35 g of iodide

  
 <EMI ID = 326.1>

  
indolium, prepared as in (a) above, and 0.11 g of 1-methoxy-2-propanol. The vigorously stirred mixture immediately turns dark blue, but after 5 minutes its coloration fades. After another 5 minutes of stirring, add

  
1 ml of water, the ammonia is removed from the resulting milky suspension in a nitrogen atmosphere (with careful heating)

  
and the residue is carefully extracted with ether. The ethereal solution is washed with brine and the solvent removed.

  
 <EMI ID = 327.1>

  
The nuclear magnetic field of this product indicates the presence of protons of the K-methyl radical but not of the protons of the C-methyl radical. ANALYSIS

  
 <EMI ID = 328.1>

  
indole

  
Isopropanolic hydrogen chloride is added in

  
 <EMI ID = 329.1>

  
ple 30, then the resulting solid is washed with ether and acetone.

  
 <EMI ID = 330.1>

  
 <EMI ID = 331.1>

  
 <EMI ID = 332.1>

  
 <EMI ID = 333.1>

  
the blue coloring being dissipated, we add carefully to the

  
 <EMI ID = 334.1>

  
in a nitrogen atmosphere. The residue is carefully extracted with chloroform, then the extracts are washed with a medium.

  
 <EMI ID = 335.1>

  
resulting by chromatography on neutral alumina

  
 <EMI ID = 336.1>

  
 <EMI ID = 337.1>

  
final product indicates the presence of three protons of N-methyl radical, but not of protons of C-methyl radical.

ANALYSIS &#65533;

  
 <EMI ID = 338.1> <EMI ID = 339.1>

  
 <EMI ID = 340.1> <EMI ID = 341.1>

  
and the residue is taken up in chloroform, then the

  
 <EMI ID = 342.1>

  
of a clear oil (5.88 g).

  
 <EMI ID = 343.1>

  
 <EMI ID = 344.1>

  
tion in acetone).

  
 <EMI ID = 345.1>

  
 <EMI ID = 346.1> obtained as in (a) above in ethyl acetate
(125 mL) containing methyl iodide (22.8 g). We dilute

  
 <EMI ID = 347.1>

  
 <EMI ID = 348.1>

  
 <EMI ID = 349.1>

  
 <EMI ID = 350.1>

  
 <EMI ID = 351.1>

ANALYSIS

  
Calculated for C &#65533; H &#65533; N &#65533; I:

  
 <EMI ID = 352.1> (c) As described in Example 30 {b), <EMI ID = 353.1> is reacted

  
in acetone).

.ANALYSIS

  
 <EMI ID = 354.1> lizine in the form of a solid melting

  
 <EMI ID = 355.1>

  
 <EMI ID = 356.1>

  
 <EMI ID = 357.1>

ANALYSIS

  
 <EMI ID = 358.1> <EMI ID = 359.1> the form of an oil whose hydrochloride melts 1 221-223 * C
(with decomposition).

  
 <EMI ID = 360.1>

  
 <EMI ID = 361.1> cooling to 10 * C, the solid is collected and then

  
 <EMI ID = 362.1>

  
 <EMI ID = 363.1>

  
 <EMI ID = 364.1> the base as an amber oil. By distillation of

  
 <EMI ID = 365.1>

  
 <EMI ID = 366.1> <EMI ID = 367.1>

  
 <EMI ID = 368.1>

  
 <EMI ID = 369.1>

  
recrystallizes this salt twice in acetone to

  
 <EMI ID = 370.1>

  
 <EMI ID = 371.1>

  
By applying a process similar to the one above,

  
 <EMI ID = 372.1>

  
 <EMI ID = 373.1>

  
 <EMI ID = 374.1>

  
 <EMI ID = 375.1>

  
 <EMI ID = 376.1>

  
 <EMI ID = 377.1>

  
Then, as in example 32, we react

  
 <EMI ID = 378.1>

  
liquid. The white scum isolated from the

  
 <EMI ID = 379.1>

  
4.38 g of base. A fraction of 300 mg of this base is crystallized twice from hexane to obtain 200 mg of

  
 <EMI ID = 380.1> <EMI ID = 381.1>

  
 <EMI ID = 382.1>

  
 <EMI ID = 383.1>

  
(3.56 g), 50 ml of benzene and 21 g of methyl iodide. After having removed the solvent, the residue is recrystallized (two

  
 <EMI ID = 384.1> <EMI ID = 385.1>

  
Applying the process of Example 30 (b) and purifying the crude product by chromatography on alumina

  
 <EMI ID = 386.1>

  
 <EMI ID = 387.1>

  
liquid and 2.38 g of 1-methoxy-2-propanol to obtain 4.67 g of the free base; nuclear magnetic resonance spectrum

  
 <EMI ID = 388.1>

  
 <EMI ID = 389.1>

  
(singlet, 8-methyl) ppm. The free base (in ether) is added to an ethereal solution of maleic acid (2.06 g) and

  
the salt formed is recrystallized twice from isopropanol

  
 <EMI ID = 390.1>

  
 <EMI ID = 391.1>

  
 <EMI ID = 392.1>

  
 <EMI ID = 393.1>

  
the solvent is removed and the residue is recrystallized (at two <EMI ID = 394.1>

  
 <EMI ID = 395.1>

  
 <EMI ID = 396.1>

  
 <EMI ID = 397.1>

  
times to obtain 2.55 C of the desired compound decomposes

  
 <EMI ID = 398.1>

  
 <EMI ID = 399.1> follows reflux for 60 hours. The mixture is poured into ether to obtain an oily solid which rapidly crystallizes on trituration in boiling acetone to give the

  
 <EMI ID = 400.1>

  
 <EMI ID = 401.1>

  
fraction first in acetone, then in a mixture of acetone and methylene dichloride containing a trace of pyridine, <EMI ID = 402.1>

  
 <EMI ID = 403.1>

  

 <EMI ID = 404.1>


  
 <EMI ID = 405.1>

  

 <EMI ID = 406.1>


  
 <EMI ID = 407.1>

  
 <EMI ID = 408.1>

  
complete reaction, then add to the mixture, in fractions, a

  
 <EMI ID = 409.1>

  
initially dark blue turns pale blue after 5 minutes.

  
 <EMI ID = 410.1>

  
the chloroform extract (three times). The chloroform extracts are washed with brine, then they are

  
 <EMI ID = 411.1>

  
oily. We repeat the succession of reactions above

  
 <EMI ID = 412.1>

  
start and combine the residues (8.6 g) which are chromatographed

  
 <EMI ID = 413.1>

  
produced with benzene until the eluates have a virtually negative Dragendorf reaction. By evaporation of

  
 <EMI ID = 414.1>

  
which is sufficiently pure for the subsequent reaction; spectrum.

  
 <EMI ID = 415.1>

  

 <EMI ID = 416.1>


  
 <EMI ID = 417.1> <EMI ID = 418.1>

ANALYSIS

  

 <EMI ID = 419.1>


  
 <EMI ID = 420.1>

  
We react overnight at the temperature

  
 <EMI ID = 421.1>

  
 <EMI ID = 422.1>

  
(30 ml). The solution is kept stirred in an atmosphere

  
nitrogen. Then the methanol is removed under pressure

  
reduced, the aqueous mother liquors are diluted with ice water
(100 ml) and washed with ether (twice). We

  
The aqueous solution was made very alkaline with concentrated ammonium hydroxide (120 ml) and then extracted with chlorine form (three times). The organic extracts are washed

  
 <EMI ID = 423.1>

  
the solvent is removed to obtain the corresponding hydrolysis product.

  
The above hydrolysis product is heated under reflux for a few minutes in methanol (150 ml) and

  
 <EMI ID = 424.1>

  
until complete dissolution. The methanol is then allowed to escape by distillation until the internal temperature reaches 100 [deg.] C. Then, the reaction mixture is heated under reflux for a further

  
3 hours, then let it cool overnight.

  
 <EMI ID = 425.1>

  
indole.

Claims (1)

REVENDICATION CLAIM 1.- Procède de préparation de composés de formais 1.- Preparation process of formais compounds générale <EMI ID=426.1> general <EMI ID = 426.1> où A représente un radical de :formule <EMI ID=427.1> where A represents a radical of: formula <EMI ID = 427.1> formules dans lesquelles formulas in which Y représente un radical de formule Y represents a radical of formula R8 <EMI ID=428.1> R8 <EMI ID = 428.1> Z représente un radical de formule Z represents a radical of formula <EMI ID=429.1> <EMI ID = 429.1> R, éventuellement présent, représente un atome d'hydro- R, optionally present, represents a hydro- atom <EMI ID=430.1> <EMI ID = 430.1> portant un radical hydroxyle, oxo ou oxo cétalisé, par exemple un carrying a hydroxyl, oxo or oxo ketalised radical, for example a <EMI ID=431.1> <EMI ID = 431.1> R<3>, éventuellement présent, représente un atome d'hydrogène, une liaison carbone-azote étant formée en l'absence R <3>, optionally present, represents a hydrogen atom, a carbon-nitrogen bond being formed in the absence <EMI ID=432.1> <EMI ID = 432.1> R représente un atome d'hydrogène ou un radical oxo, R represents a hydrogen atom or an oxo radical, i - i - <EMI ID=433.1> <EMI ID = 433.1> <EMI ID=434.1> <EMI ID = 434.1> <EMI ID=435.1> <EMI ID = 435.1> atome d'hydrogène ou sa radical alkyle inférieur; <EMI ID=436.1> hydrogen atom or its lower alkyl radical; <EMI ID = 436.1> alkyle inférieur ou phényle, mais ne représente pas un atone d'hydrogène lorsque Z représente un radical de forcule lower alkyl or phenyl, but does not represent a hydrogen atom when Z represents a forcule radical <EMI ID=437.1> <EMI ID = 437.1> <EMI ID=438.1> <EMI ID = 438.1> alkyle inférieur, alkényle inférieur, di(alkyle inférieur) lower alkyl, lower alkenyl, di (lower alkyl) <EMI ID=439.1> <EMI ID = 439.1> <EMI ID=440.1> <EMI ID = 440.1> <EMI ID=441.1> <EMI ID = 441.1> gène ou un radical alkyle inférieur et que lorsque A représente gene or a lower alkyl radical and that when A represents <EMI ID=442.1> <EMI ID = 442.1> <EMI ID=443.1> <EMI ID = 443.1> <EMI ID=444.1> <EMI ID = 444.1> <EMI ID=445.1> <EMI ID = 445.1> <EMI ID=446.1> <EMI ID = 446.1> <EMI ID=447.1> <EMI ID = 447.1> et les radicaux alkyle et alkoxy inférieurs; and lower alkyl and alkoxy radicals; <EMI ID=448.1> <EMI ID = 448.1> radical alkyle Inférieur substitué par un radical hydroxyle, Lower alkyl radical substituted by a hydroxyl radical, <EMI ID=449.1> <EMI ID = 449.1> <EMI ID=450.1> <EMI ID = 450.1> <EMI ID=451.1> <EMI ID = 451.1> que de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que, than their acid addition salts, characterized in that, <EMI ID=452.1> <EMI ID=453.1> <EMI ID = 452.1> <EMI ID = 453.1> <EMI ID=454.1> <EMI ID = 454.1> données ci-dessus et l'un des symboles W ou les deux représentent chacun un atone d'oxygène ou de soufre (dans le premier cas, given above and one or both of the symbols W each represents an oxygen or sulfur atom (in the former case, <EMI ID=455.1> <EMI ID = 455.1> <EMI ID=456.1> <EMI ID = 456.1> par exemple au moyen d'un aluminohydrure de métal alcalin ou for example by means of an alkali metal aluminum hydride or <EMI ID=457.1> <EMI ID = 457.1> <EMI ID=458.1> <EMI ID = 458.1> ou bien <EMI ID=459.1> or <EMI ID = 459.1> <EMI ID=460.1> <EMI ID = 460.1> <EMI ID=461.1> <EMI ID = 461.1> <EMI ID=462.1> <EMI ID = 462.1> <EMI ID=463.1> <EMI ID = 463.1> <EMI ID=464.1> <EMI ID = 464.1> le chlorure de zinc, l'acide polyphosphorique ou un acide minéral, suivant la technique de Fischer pour la synthèse des indoles; ou bien <EMI ID=465.1> zinc chloride, polyphosphoric acid or a mineral acid, according to the technique of Fischer for the synthesis of indoles; or <EMI ID = 465.1> <EMI ID=466.1> <EMI ID = 466.1> <EMI ID=467.1> <EMI ID = 467.1> <EMI ID=468.1> <EMI ID = 468.1> ont été données ci-dessus et *4 a la signification du point (b), have been given above and * 4 has the meaning of point (b), <EMI ID=469.1> <EMI ID = 469.1> <EMI ID=470.1> <EMI ID = 470.1> <EMI ID=471.1> <EMI ID = 471.1> <EMI ID=472.1> <EMI ID = 472.1> bien well (d) on fait réagir un composé de formule centrale <EMI ID=473.1> <EMI ID=474.1> (d) reacting a compound of central formula <EMI ID = 473.1> <EMI ID = 474.1> données ci-dessus,avec un acide de formule générale given above, with an acid of general formula <EMI ID=475.1> <EMI ID = 475.1> <EMI ID=476.1> <EMI ID = 476.1> <EMI ID=477.1> <EMI ID = 477.1> <EMI ID=478.1> <EMI ID=479.1> <EMI ID = 478.1> <EMI ID = 479.1> <EMI ID=480.1> <EMI ID=481.1> <EMI ID = 480.1> <EMI ID = 481.1> ou boruhydrure de métal alcalin. ou bien/ <EMI ID=482.1> or alkali metal borohydride. or / <EMI ID = 482.1> <EMI ID=483.1> <EMI ID = 483.1> <EMI ID=484.1> <EMI ID = 484.1> <EMI ID=485.1> <EMI ID = 485.1> (g) on soumet un composé de formule générale <EMI ID=486.1> <EMI ID=487.1> 2.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation 1 (g) subjecting a compound of general formula <EMI ID = 486.1> <EMI ID = 487.1> 2.- Process according to claim 1 for preparation 1 <EMI ID=488.1> <EMI ID = 488.1> <EMI ID=489.1> <EMI ID = 489.1> <EMI ID=490.1> <EMI ID = 490.1> atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; hydrogen atom or a lower alkyl radical; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phényle,nais ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Z représente un radical de formule <EMI ID=491.1> R represents a hydrogen atom or a lower alkyl or phenyl radical, but does not represent a hydrogen atom when Z represents a radical of formula <EMI ID = 491.1> <EMI ID=492.1> <EMI ID = 492.1> (alkyle inférieur) et (lower alkyl) and <EMI ID=493.1> <EMI ID = 493.1> ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, phényl{alkyle or a lower alkyl, lower alkoxy, phenyl {alkyl radical <EMI ID=494.1> <EMI ID = 494.1> de formule générale <EMI ID=495.1> <EMI ID=496.1> general formula <EMI ID = 495.1> <EMI ID = 496.1> <EMI ID=497.1> <EMI ID = 497.1> <EMI ID=498.1> <EMI ID = 498.1> <EMI ID=499.1> <EMI ID = 499.1> ci-dessus,et on cyclise l'intermédiaire éventuel \ chaîne ouverte et, si on le désire, on réduit le produit au moyen d'un aluminohydrure de métal alcalin ou par traitement au moyen de pentasulfure de phosphore, puis réduction par du nickel de Raney. above, and the optional intermediate \ open chain is cyclized and, if desired, the product is reduced by means of an alkali metal aluminum hydride or by treatment with phosphorus pentasulfide, followed by reduction with nickel of Raney. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé 3.- A method according to claim 2, characterized <EMI ID=500.1> <EMI ID = 500.1> <EMI ID=501.1> <EMI ID = 501.1> <EMI ID=502.1> <EMI ID = 502.1> 4.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé 4.- A method according to claim 2, characterized <EMI ID=503.1> <EMI ID = 503.1> atomes d'hydrogène. hydrogen atoms. 5.- Procédé suivant la revendication 2, caractérise 5.- A method according to claim 2, characterized <EMI ID=504.1> <EMI ID = 504.1> <EMI ID=505.1> atones d'hydrogène. <EMI ID = 505.1> hydrogen atoms. 6.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation 6. A process according to claim 1 for preparation <EMI ID=506.1> <EMI ID = 506.1> <EMI ID=507.1> <EMI ID = 507.1> <EMI ID=508.1> <EMI ID = 508.1> atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; hydrogen atom or a lower alkyl radical; R représente un atone d'hydrogène ou un radical alky&#65533;e Inférieur ou phényle,mais ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Z représente un radical de formule <EMI ID=509.1> R represents a hydrogen atom or a lower alkyl or phenyl radical, but does not represent a hydrogen atom when Z represents a radical of formula <EMI ID = 509.1> (alkyle inférieur), (alkoxy inférieur )carbonyle ou pyrrolidino- (alkyle inférieur) et (lower alkyl), (lower alkoxy) carbonyl or pyrrolidino- (lower alkyl) and R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène R represents a hydrogen or halogen atom <EMI ID=510.1> <EMI ID = 510.1> ou hydroxyle, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale 3 or hydroxyl, characterized in that a compound of general formula 3 is reduced <EMI ID=511.1> <EMI ID = 511.1> <EMI ID=512.1> <EMI ID=513.1> <EMI ID = 512.1> <EMI ID = 513.1> alcalin ou par traitaient au moyen de pentasulfure de phosphore, alkaline or treated with phosphorus pentasulfide, <EMI ID=514.1> <EMI ID = 514.1> <EMI ID=515.1> <EMI ID = 515.1> <EMI ID=516.1> <EMI ID = 516.1> inférieur, alkényle inférieur, di(alkyle Inférieur) lower, lower alkenyl, di (Lower alkyl) <EMI ID=517.1> <EMI ID = 517.1> alkoxy inférieur. lower alkoxy. 8.- Procédé suivant la revendication 6, caractérise 8.- A method according to claim 6, characterized <EMI ID=518.1> <EMI ID = 518.1> <EMI ID=519.1> <EMI ID = 519.1> <EMI ID=520.1> <EMI ID = 520.1> 9.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé 9. A method according to claim 6, characterized <EMI ID=521.1> <EMI ID = 521.1> <EMI ID=522.1> <EMI ID = 522.1> 10.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation d'un composé de formule générale : 10. A process according to claim 1 for the preparation of a compound of general formula: <EMI ID=523.1> <EMI ID = 523.1> <EMI ID=524.1> <EMI ID = 524.1> atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; hydrogen atom or a lower alkyl radical; <EMI ID=525.1> <EMI ID = 525.1> <EMI ID=526.1> <EMI ID=527.1> <EMI ID = 526.1> <EMI ID = 527.1> <EMI ID=528.1> <EMI ID = 528.1> <EMI ID=529.1> <EMI ID = 529.1> <EMI ID=530.1> <EMI ID = 530.1> inférieur), alkanoyloxy inférieur, phényl(alkanoyloxy inférieur) ou hydroxyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale : lower), lower alkanoyloxy, phenyl (lower alkanoyloxy) or hydroxyl, characterized in that a compound of general formula is reacted: <EMI ID=531.1> <EMI ID = 531.1> <EMI ID=532.1> <EMI ID = 532.1> <EMI ID=533.1> <EMI ID = 533.1> 11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé 11.- A method according to claim 10, characterized <EMI ID=534.1> <EMI ID = 534.1> <EMI ID=535.1> <EMI ID = 535.1> d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, ' phényl(alkyle inférieur) ou alkoxy inférieur. hydrogen or halogen or a lower alkyl, phenyl (lower alkyl) or lower alkoxy radical. 12.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé 12.- A method according to claim 10, characterized <EMI ID=536.1> <EMI ID = 536.1> <EMI ID=537.1> <EMI ID = 537.1> <EMI ID=538.1> <EMI ID = 538.1> 13.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé 13.- A method according to claim 10, characterized <EMI ID=539.1> <EMI ID=540.1> <EMI ID = 539.1> <EMI ID = 540.1> 14.- Procédé suivant la revendication 1 de préparation d'un composé de formule générale : 14. A process according to claim 1 for the preparation of a compound of general formula: <EMI ID=541.1> <EMI ID = 541.1> <EMI ID=542.1> <EMI ID = 542.1> été données dans la revendication 1; been given in claim 1; <EMI ID=543.1> <EMI ID = 543.1> <EMI ID=544.1> <EMI ID = 544.1> (alkyle Inférieur); (Lower alkyl); <EMI ID=545.1> <EMI ID = 545.1> inférieur); inferior); <EMI ID=546.1> <EMI ID = 546.1> <EMI ID=547.1> <EMI ID = 547.1> un composé de formule générale a compound of general formula <EMI ID=548.1> <EMI ID = 548.1> <EMI ID=549.1> <EMI ID = 549.1> <EMI ID=550.1> <EMI ID=551.1> <EMI ID = 550.1> <EMI ID = 551.1> <EMI ID=552.1> <EMI ID = 552.1> <EMI ID=553.1> <EMI ID = 553.1> <EMI ID=554.1> <EMI ID = 554.1> <EMI ID=555.1> <EMI ID = 555.1> <EMI ID=556.1> <EMI ID = 556.1> <EMI ID=557.1> <EMI ID = 557.1> <EMI ID=558.1> <EMI ID = 558.1> leur ont été données ci-dessus et X représente l'anion d'un were given to them above and X represents the anion of a <EMI ID=559.1> <EMI ID = 559.1> leur. <EMI ID=560.1> their. <EMI ID = 560.1> d'un compose de formule général*! of a compound of general formula *! <EMI ID=561.1> <EMI ID = 561.1> <EMI ID=562.1> <EMI ID = 562.1> <EMI ID=563.1> <EMI ID = 563.1> <EMI ID=564.1> quelconque des revendications précédentes, <EMI ID = 564.1> any of the preceding claims, <EMI ID=565.1> <EMI ID = 565.1> <EMI ID=566.1> <EMI ID = 566.1> OU il, représente un radical de formule : OR it represents a radical of formula: <EMI ID=567.1> <EMI ID = 567.1> <EMI ID=568.1> <EMI ID = 568.1> <EMI ID=569.1> <EMI ID = 569.1> <EMI ID=570.1> <EMI ID = 570.1> gène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle inférieur portant un radical hydroxyle, oxo ou oxo cétalisé, par exemple gene, a lower alkyl radical or a lower alkyl radical carrying a hydroxyl, oxo or oxo ketalized radical, for example <EMI ID=571.1> <EMI ID = 571.1> <EMI ID=572.1> <EMI ID = 572.1> gène, une liaison carbone-azote étant formée en l'absence simul- gene, a carbon-nitrogen bond being formed in the simul- <EMI ID=573.1> <EMI ID = 573.1> R représente un atone d'hydrogène ou un radical oxo, étant entendu qu'il ne peut représenter qu'un atone d'hydrogène R represents a hydrogen atom or an oxo radical, it being understood that it can only represent a hydrogen atom <EMI ID=574.1> <EMI ID = 574.1> <EMI ID=575.1> <EMI ID = 575.1> atone d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; hydrogen atom or a lower alkyl radical; <EMI ID=576.1> <EMI ID = 576.1> alkyle inférieur ou phényle, nais ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque Z représente un radical de formule <EMI ID=577.1> <EMI ID=578.1> lower alkyl or phenyl, but does not represent a hydrogen atom when Z represents a radical of formula <EMI ID = 577.1> <EMI ID = 578.1> <EMI ID=579.1> <EMI ID = 579.1> <EMI ID=580.1> <EMI ID = 580.1> <EMI ID=581.1> <EMI ID = 581.1> <EMI ID=582.1> <EMI ID = 582.1> un radical pyrrolidino(alkyle inférieur); a pyrrolidino (lower alkyl) radical; <EMI ID=583.1> <EMI ID = 583.1> <EMI ID=584.1> <EMI ID = 584.1> <EMI ID=585.1> <EMI ID = 585.1> <EMI ID=586.1> <EMI ID = 586.1> et les radicaux alkyle et alkoxy inférieurs; and lower alkyl and alkoxy radicals; <EMI ID=587.1> <EMI ID = 587.1> radical alkyle inférieur substitué par un radical hydroxyle, lower alkyl radical substituted by a hydroxyl radical, <EMI ID=588.1> <EMI ID = 588.1> ou 3-oxo(alkyle inférieur) or 3-oxo (lower alkyl) <EMI ID=589.1> <EMI ID = 589.1> acide inorganique fort ou d'un acide sulfonique organique, strong inorganic acid or an organic sulfonic acid, ainsi que ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutique,ment acceptables. as well as its addition salts of non-toxic pharmaceutically acceptable acids. 22.- Composé suivant la revendication 21 répondant à la formule générale <EMI ID=590.1> <EMI ID=591.1> 22. A compound according to claim 21 corresponding to the general formula <EMI ID = 590.1> <EMI ID = 591.1> <EMI ID=592.1> <EMI ID = 592.1> <EMI ID=593.1> <EMI ID = 593.1> radical alkyle inférieur; lower alkyl radical; <EMI ID=594.1> <EMI ID = 594.1> d'hydrogène, une liaison carbone-azote étpnt formée en hydrogen, a carbon-nitrogen bond is formed as <EMI ID=595.1> <EMI ID = 595.1> <EMI ID=596.1> <EMI ID = 596.1> étant entende qu'il ne peut représenter qu'un atome d'hydro- being understood that it can only represent one atom of hydro- <EMI ID=597.1> <EMI ID = 597.1> <EMI ID=598.1> <EMI ID = 598.1> <EMI ID=599.1> <EMI ID = 599.1> <EMI ID=600.1> <EMI ID = 600.1> <EMI ID=601.1> <EMI ID = 601.1> <EMI ID=602.1> <EMI ID = 602.1> <EMI ID=603.1> <EMI ID = 603.1> un radical allyle inférieur; <EMI ID=604.1> a lower allyl radical; <EMI ID = 604.1> <EMI ID=605.1> <EMI ID = 605.1> <EMI ID=606.1> <EMI ID = 606.1> <EMI ID=607.1> <EMI ID = 607.1> et les radicaux alkyle et aikoxy inférieurs, et ses sels and lower alkyl and aikoxy radicals, and its salts <EMI ID=608.1> <EMI ID = 608.1> <EMI ID=609.1> <EMI ID = 609.1> <EMI ID=610.1> <EMI ID = 610.1> <EMI ID=611.1> <EMI ID = 611.1> <EMI ID=612.1> <EMI ID = 612.1> <EMI ID=613.1> <EMI ID = 613.1> <EMI ID=614.1> <EMI ID = 614.1> (alkyle inférieure et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharcaceutiquenent acceptables. (lower alkyl and its pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts. <EMI ID=615.1> <EMI ID=616.1> <EMI ID = 615.1> <EMI ID = 616.1> 34.- Composé suivant la revendication 21 répondant à la formule générale : 34.- A compound according to claim 21 corresponding to the general formula: <EMI ID=617.1> <EMI ID = 617.1> <EMI ID=618.1> <EMI ID = 618.1> <EMI ID=619.1> <EMI ID = 619.1> à la formule générale to the general formula <EMI ID=620.1> <EMI ID = 620.1> <EMI ID=621.1> <EMI ID=622.1> <EMI ID = 621.1> <EMI ID = 622.1> 37.- Composé suivant la revendication 21 répondant à la formule générale: 37.- A compound according to claim 21 corresponding to the general formula: <EMI ID=623.1> <EMI ID = 623.1> <EMI ID=624.1> <EMI ID = 624.1> <EMI ID=625.1> <EMI ID = 625.1> <EMI ID=626.1> <EMI ID = 626.1> <EMI ID=627.1> <EMI ID = 627.1> qui leur ont été données dans la revendication 21, et ses sels d'addition d'acides non toxiques phamaceutiquenent acceptables. which were given to them in claim 21, and its pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts. <EMI ID=628.1> <EMI ID=629.1> <EMI ID = 628.1> <EMI ID = 629.1> <EMI ID=630.1> <EMI ID = 630.1> <EMI ID=631.1> <EMI ID = 631.1> <EMI ID=632.1> <EMI ID = 632.1> <EMI ID=633.1> <EMI ID = 633.1> <EMI ID=634.1> <EMI ID = 634.1> sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiqueaent acceptables.. Pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts. <EMI ID=635.1> <EMI ID = 635.1> <EMI ID=636.1> <EMI ID=637.1> <EMI ID = 636.1> <EMI ID = 637.1> <EMI ID=638.1> <EMI ID = 638.1> <EMI ID=639.1> <EMI ID=640.1> <EMI ID=641.1> <EMI ID = 639.1> <EMI ID = 640.1> <EMI ID = 641.1> <EMI ID=642.1> <EMI ID = 642.1> <EMI ID=643.1> <EMI ID=644.1> <EMI ID=645.1> <EMI ID=646.1> <EMI ID = 643.1> <EMI ID = 644.1> <EMI ID = 645.1> <EMI ID = 646.1> <EMI ID=647.1> <EMI ID = 647.1> <EMI ID=648.1> <EMI ID = 648.1> <EMI ID=649.1> <EMI ID = 649.1> <EMI ID=650.1> <EMI ID = 650.1> <EMI ID=651.1> <EMI ID=652.1> <EMI ID=653.1> <EMI ID = 651.1> <EMI ID = 652.1> <EMI ID = 653.1> <EMI ID=654.1> <EMI ID = 654.1> ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 23 à 33 en association avec un véhicule pharna- that it comprises a compound according to any one of claims 23 to 33 in association with a pharna- vehicle <EMI ID=655.1> <EMI ID = 655.1> <EMI ID=656.1> <EMI ID = 656.1> <EMI ID=657.1> <EMI ID = 657.1> <EMI ID=658.1> <EMI ID = 658.1> <EMI ID=659.1> <EMI ID = 659.1> <EMI ID=660.1> <EMI ID = 660.1> acceptable. acceptable.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2478639A1 (en) * 1980-03-20 1981-09-25 Sanofi Sa Antiinflammatory indolizino indole(s) - having cerebral vaso:regulating and oxygenating properties

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