CA1073912A - Derives de la dibenzo (de,h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents
Derives de la dibenzo (de,h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennentInfo
- Publication number
- CA1073912A CA1073912A CA278,864A CA278864A CA1073912A CA 1073912 A CA1073912 A CA 1073912A CA 278864 A CA278864 A CA 278864A CA 1073912 A CA1073912 A CA 1073912A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- product
- hydrogen atom
- general formula
- symbols
- dibenzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
- C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
Nouveaux dérivés de la dibenzo[de, h]quinoléine de formule générale (I)
Nouveaux dérivés de la dibenzo[de, h]quinoléine de formule générale (I)
Description
7 ~ ~ ~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dibenzo/de, h~ quinoléine de formule générale :
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contien-nent.
Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R représente un atome d'hydro-gène ou un radical carboxyméthyle, les symboles Rl représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence et les symboles R2 représentent chacun un atome d'hydro-gène ou forment ensem~le une liaison de valence, étant entendu que les symboles Rl et R2 sont toujours identiques et que, lorsque ceux-ci représentent un atome d'hydrogène, le symbole X représente aussi un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et Rl et R2 sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique partielle dlun produit de formule générale :
71~
X ~ ~ ~ (II) dans laquelle ~ a la définition correspondante.
La réaction s'effectue généralement en présence d'un catalyseur tel que le platine Adams soit à une température comprise entre 20 et 40C sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20C
- 1 - ,~
et dans un alcool tel que l'éthanol lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Rl et les symboles R2 forment ensemble respectivement une liaison de valence, soit à une température comprise entre 50 et 80C sous une pression de 5 à 40 bars mesurée à 20C et dans l'acide acétique lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Rl et R2 représentent simultanément des atomes dlhydrogène.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale : -dans laquelle X est défini comme précédemment, par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le ]palladium sur charbon.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le xylène à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par cyclisation d'un sel d'acide minéral fort d'un produit de formule générale :
X ~ (IV) dans laquelle X est défini comme précédem~ent.
La réaction s'effectue généralement en présence d'oléum à une température comprise entre O et 5C.
Les sels du produit de formule générale (IV) peuvent être obtenus à partir d'un produit de ~ormule générale 3~L~
N~ ~
X ~ (V)
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dibenzo/de, h~ quinoléine de formule générale :
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contien-nent.
Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R représente un atome d'hydro-gène ou un radical carboxyméthyle, les symboles Rl représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence et les symboles R2 représentent chacun un atome d'hydro-gène ou forment ensem~le une liaison de valence, étant entendu que les symboles Rl et R2 sont toujours identiques et que, lorsque ceux-ci représentent un atome d'hydrogène, le symbole X représente aussi un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et Rl et R2 sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique partielle dlun produit de formule générale :
71~
X ~ ~ ~ (II) dans laquelle ~ a la définition correspondante.
La réaction s'effectue généralement en présence d'un catalyseur tel que le platine Adams soit à une température comprise entre 20 et 40C sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20C
- 1 - ,~
et dans un alcool tel que l'éthanol lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Rl et les symboles R2 forment ensemble respectivement une liaison de valence, soit à une température comprise entre 50 et 80C sous une pression de 5 à 40 bars mesurée à 20C et dans l'acide acétique lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Rl et R2 représentent simultanément des atomes dlhydrogène.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale : -dans laquelle X est défini comme précédemment, par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le ]palladium sur charbon.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le xylène à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par cyclisation d'un sel d'acide minéral fort d'un produit de formule générale :
X ~ (IV) dans laquelle X est défini comme précédem~ent.
La réaction s'effectue généralement en présence d'oléum à une température comprise entre O et 5C.
Les sels du produit de formule générale (IV) peuvent être obtenus à partir d'un produit de ~ormule générale 3~L~
N~ ~
X ~ (V)
2 H3 dans laquelle X est défini comme précédemment, par hydrolyse en présence d'un acide minéral fort.
On opère généralement à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action du méthanol en présence de diméthylsulfate ou d'un acide tel que l'acide p. toluène sulfonique sur un produit de formule générale :
X~
X~ ~ ~ ~ (VI) dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par oxydation par l'air, en présence d'une base forte, d'un produit de formule générale :
.J~',q X (VII) dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence de potasse ou de soude -dans un alcool tel que le méthanol, ~ la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale ~VII) peuvent être obtenus par cyclisation en milieu acide d'une isoindolinone de formule générale :
x I r ~ -(CH2)-2-~ ~ (VIII) dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence d'un acide minéral concentré (par exernple l'acide chlorhydrique) à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus par réduction partielle d ! un N-phénéthyl phtalimide de formule générale :
X ~ -0 (IX) dans laquelle X est défini comme précédemment.
La réduction s'effectue généralement au moyen d'un borohydrure alcalin dans un milieu hydroorganique. On utilise par exemple le borohydrure de potassium dans un mélange de solvants eau-dioxanne-méthanol.
Les N-phénéthylphtalimides de formule gen~rale (IX) peuvent atre préparés selon la méthode décrite par C. Casagrande et Coll., Il Farmaco,Ed. Sci., 27, 445-70 (1972).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laqùelle, X, R, Rl et R2 représentent simultanément des atomes d'hydrogène, peuvent également être obtenus à partir d'un ~ ~J'~
produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les symboles Rl d'une part et les symboles R2 d'autre part forment ensemble et respec-tivement une liaison de valence, c'est-à-dire à partir du produit de formule :
N ~
(X) OH
par hydrogénation catalytique partielle.
La réaction s'effectue généralement en présence d'un catalyseur tel que le platine Adams, à une température comprise entrè 50 et 80C et sous une pression de 5 ~ 40 bars mesurée à
20C, et dans l'acide acétique.
Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle, X étant défini comme précédemment, R représente le radical carboxyméthyle, peuvent être obtenus par saponification d'un ester de formule générale :
~ (XI) 2 R2 CH2c2 R3 dans laquelle X, Rl et R2 sont définis comme précédemment, et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
On opère généralement en présence d'une base forte telle que la potasse ou la soude et à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les esters de formule générale (XI) peuvent être obtenus par action d'un halogénoacétate d'alcoyle de formule générale :
Y CH2C00 3 (XII) ~7~
dans laquelle Y représente un atome d'halogène et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à ~ atomes de carbone, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et X, Rl et R2 sont définis comme précédemment.
Généralement on fait réagir un produit de formule générale (XII) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et X, Rl et R2 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthyl-formamide ou le tétrahydrofuranne et à une température compriseentre - 20C et 40C.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la chromatographie ou la cristallisation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle, X, Rl et R2 étant définis comme précédemment, R repré-sente un radical carboxyméthyle peuvent etre transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées par application des méthodes connues en soi~ Ainsi ces sels peuvent atre préparés par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d1une amine sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone, l'eau; le sel formé précipite éventu.ellement après concentration de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation.
Les produits de form~lle générale (I) selon la présente invention ainsi que leurs sels présentent une activité an-tivirale - intéressante qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus qui ont la propriété de former des foyers.de nécrose sur des couches cellulaires confluentes.
Sur des cultures cellulaires de rhinovirus humain souche 2060, les produits de formule générale (I) provoquent :~3~7~
l'inhibition complète de l'effet cytopa-thogène et de la multiplica-tion des virus a des concentrations comprises entre 3 à 15 ,ug/cm3 (concentration minimale inhibitrice) et 30 à 125 ,ug/cm3 (concentra-tion maximale non cytotoxique), ce qui correspond à un indice d'activité de 10 à 8.3.
Ils présentent également une activité sur 3 autres virus respiratoires humains : coronavirus, coxackie A 21 et sur virus respiratoire syncytial. De plus certains d'entre eux provoquent l'inhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplica-tion des virus sur des cul-tures cellulaires de rhinovirus humain souche R 1112, à des doses voisines de 15,ug/cm3 (concentration minimale inhibitrice~.
Leur toxicité est égale ou supérieure à 900 mg/kg p.o.
chez la souris.
Plus spécialement intéressants sont les produits pour lesquels les symboles Rl d'une part et R2 d'autre part forment ensemble une liaison de valence et, Lorsque X représente un radical méthoxy, R représente un atome d'hydrogène, ou lorsque X
représente un atome d'hydrogène, R représente un radical carboxy-méthyl, ou bien les symboles R1, R2, X et R représentent chacunun atome dlhydrogène.
Parmi ces produits l~hydroxy-7 diméthoxy-9, 10 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~uinoléine présente une activité particulière-ment marquée.
Les exe~ples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
16.5 g de diméthoxy-9-10 7H-dibenzo/de, ~ quinolone-7 et 5.3 g de platine Adams en suspension dans 125 cm3 d'éthanol sont placés sous une pression initiale de 15 bars d'hydrogène à
25C. Le mélange est agité et chauffé à 40C pendant 12 heures.
Après refroidissement à 25C, le catalyseur est séparé par filtra-tion, lavé quatre fois par 500 cm3 au total d'éthanol puis pardeux fois 270 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les filtrats organiques sont réunis, puis agités avec 0.5 g de noir décolorant, filtrés et évaporés. On obtient 11.5 g d'un résidu cristallisé
qui est recristallisé dans 260 cm3 d'acétonitrile. Après 48 heures de refroidissement à 5C, les cristaux sont séparés par filtra-tion, lavés par 20 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60C. On obtient 7.1 g d'une poudre cristallisée dont 6.83 g sont recristallisés dans 70 cm3 d'éthanol. Apres 16 heures de refroidissement à 5C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (lmm de mercure~
à 60C pendant 12 heures. On obtient ainsi 4.56 g d'hydroxy-7 diméthoxy-g,10 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~Jquinoléine fondant à 218Co La diméthoxy-9,10 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 peut être obtenue de la manière suivante :
2.93 g de diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo/de, ~
quinolone-7 et 8.2 g de palladium sur charbon (~ 3.1 % de palladium) sont mis en suspension dans 488 cm3 de xylène et chauffés pendant trois heures au reflux. Après filtration à chaud et conce~tration, on obtient 2O65 g de diméthoxy-9-10 7H-dibenzo/de, ~/quinolone-7 fondant à 250C.
La diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo~de, _/quinolone-7 peut être obtenue de la manière suivante :
40 g de chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-1 dihydro-3,4 isoquinol~ine sont addi-tionnés par petites fractions à 300 cm3 d'acide sulfurique à 20% en poids d'anhydride sulfurique (d = 1.88) en maintenant la température entre 0 et 5C. Le mélange réactionnel est maintenu encore pendant 16 heures à cette température après la fin de l'addition puis versé, avec précau-tions, sur 3 kg de glace pilée et traité par 1,500 cm3 d'ammoniaque concentrée (d = 0.92) en veillant à ce que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 20C. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé trois fois par 900 cm3 d'eau au total et séché à l'air. On obtient 24.15 g de produit brut fondant à 208-210C.
20 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3 de dichloro-1,2 éthane bouillant~ La solution obtenue est filtrée à chaud sur 20 g d'alumine qui est lavée ensuite deux fois par 20 cm3 au total de dichloro-1,2 éthane. Les filtrats sont réunis et refroidis pendant 16 heures à 5C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 40 cm3 au total de dichloro-1,2 éthane glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de m~rcure à 60C pendant 8 heures). On obtient ainsi 13 g de diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 fondant à 228C.
Le chlorhydrate de (carboxy-~ diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine peut être obtenu de la manière suivante :
. , .
110.5 g de (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine sont mis en suspension dans 1,000 cm3 d'acide chlorhydrique normal. La suspension obtenue est ensuite chauffée pendant trois heures et demie au reflux, puis refroidie à 0C environ et le précipité apparu est séparé par filtration.
On obtient ainsi 62.8 g de produit brut fondant à 190C.
19 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3 d'éthanol et traités par 2 g de noir décolorant. Après filtration et addition de 3,500 cm d'éther anesthésique, le précipité
apparu est s~par~ par filtration, lav~ avec 30 cm d'ethor anes-thésique glacé, et séché sous pression réduite ( 1 mm de mercure) à 60C pendant 16 heures. On obtient ainsi 15.6 g de chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine fondant ~ 193-194C.
La (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 _ g _ isoquinoléine peut être obtenue de la manière suivante :
A une suspension de 80 65 g d'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/isoquinolone-8 dans 563 cm3 de méthanol, on ajoute 48 cm3 de sulfate de méthyle et chauffe le mélange réactionnel pendant six heures au reflux.
Après concentration à 100 cm3 et addition successivement de 300 cm3 d'eau puis 70 cm3 de soude 10 N, on extrait trois fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées trois fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, traitées par 1 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. On obtient ainsi 67.8 g de (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine fondant à 133C.
L'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~Jisoquinolone-8 peut être obtenue de la manière suivante :
109.65 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,~3,12b isoindolo ~,2- ~isoquinoléine et 23,2 g de potasse en pastilles sont dissous dans 1,100 cm3 de méthanol. Un barbotage d'air est établi dans le mélange réactionnel qui est chauffé pendant trois heures au reflux puis maintenu à 25C pendant 48 heures.
Après concentration à 500 cm3, addition de 5,000 cm3 d'eau dis-tillée et agitation pendant 2 heures, un précipité apparaît que l'on sépare par filtration, lave trois fois par 500 cm3 au total d'eau distillée et sèche sous pression réduite (20 r~n de mercure)O
On obtient 104.65 g de produit brut fondant à 219C. La solution dc 30 g dc cc produit dans 200 cm3 dc dirn~thyl~ormalllidc ~ 120~C
est traitée par 1 g de noir décolorant, filtrée à chaud, et refroidie à 5C environ pendant 16 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60C pendant 6 heures. On obtient ainsi 16.70 g ~'7~
d'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo /1,2-~/isoquinolone-8 fondant ~ 220C.
La diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/
isoquinoléine peut être obtenue de la manière suivante :
23 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3 lH-isoindolone-l sont mis en suspension dans 220 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1.18). La suspension obtenue est chauffée pendant une heure au reflux ; après addition de 1,100 cm3 d'eau distillée, maintien à 60C pendant 10 minutes et refroidisse-ment à 10C pendant deux heures, les cristaux apparus sont sépa-rés par filtration, lavés jusqu'à neutralité trois fois par 150 cm3 au total d'eàu distillée, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) ~ 25C. On obtient ains:i 16.85 g de produit fondant à 184C, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
On élue successivement par 80 cm3 de cyclohexane puis par 7 fractions de 100 cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle contenant des proportions croissantes d'acétate dléthyle, et enfin par une ~raction de 650 cm3 d'acétate d'éthyle. L~éluat correspondant est éliminéO On élue alors par au total 6,000 cm3 d'acétate d'éthyle. Léluat correspondant est recueilli et concentré ~ sec. On obtient 13.45 g de produit fondant à
185C, qui sont recristallisés dans 320 cm d'éthanol. Apr~s seize heures à 5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure à 60C pendant sept heures).
On obtient ainsi 10.95 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/isoquinoléine fondan-t ~ 186C.
L'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro~2,3 lH-isoindolone-l peut être ob-tenue de la manière suivante :
4.87 g d~hydroborure de potassium en solution dans 58.7 cm3 d'eau distillée sont ajoutés a 28 g de diméthoxy-4,5 M-phénéthyl phtalimide en suspension dans 180 cm3 d'un mélange ~
volumes égaux de dioxanne et de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé pendant deux heures au reflux puis concentré jusqu'à
ùn volume de 60 cm3 et additionné de 450 cm3 d'eau distillée.
Après refroidissement, le précipité apparu est séparé par filtra-tion, lavé ~rois fois par 1,000 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression rédui-te ~20 mm de mercure) à 25~C. On obtient ainsi 27.3 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3 lH-isoindolone-l fondant à 130C.
Le diméthoxy-4,5 N-phénéthyl phtalimide (P.F. = 185C) de départ peut être préparé selon C. Casagrandel A.Galli, R.
Ferrini et G. Miragoli, Il Farmaco, Ed. Sci. 27, 445-70 (1972).
17.4 g de 7H-dibenzo~de, J quinolone-7 et 5.8 g de platine Adams en suspension dans 394 cm3 d'éthanol sont placés sous une pression initiale de 10 bars d'hydrogène à 25C. Le mélange est agité pendant ~3 heures à 25~C. Le catalyseur est séparé par iltration, lavé quatre fois par 1,000 cm3 au total de diméthyl-formamide~ Les solutions organiques réunies sont évaporées à
sec~ Le résidu (22.1 g) est agité pendant une heure avec 500 cm3 d'eau distillée puis le précipité est séparé par filtration, lavé
successivement deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol puis séché
sous pression réduite (20 ~n de mercure). On obtient 15.8 g de produit brut que l'on recristallise dans 300 cm3 d'un mélange en parties égales d'éthanol et de diméthylformamide. Après 20 heures de refroidissement ~ 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 60 cm3 au total d'~ther ct s~ch~s sous prcssion r~dui-te (1 ~mn dc mcrcurc). Lc produit obtenu (12.1 g) est recristallisé une deuxième fois dans 410 cm3 d'acétate de butyle. Après 16 heures de refroidissement à 5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'acétate d'éthyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 100C pendant huit heures.
On obtient ainsi 11.3 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6, 4H-dibenzo/de, ~/
quinoléine fondant à 260C.
La 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 de départ (P.F. = 185C) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet allemand P 614 196, délivré le 8 juin 1935 au nom de I.G. Farben Industrie.
16.4 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~/quino-léine et 2.78 g de platine Adams en suspension dans 400 cm3 d'acide acétique sont placés sous une pression initiale de 25 bars d'hydro-gène à 25C~ Le mélange est agité et chauffé à 65C pendant 24 heures. Après refroidissement à 25C, le catalyseur est séparé
par ~iltration, lavé trois fois par 200 cm3 au total d'acide acétique. Les filtrats organiques réunis sont évaporés à sec.
Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau et le mélange est amené à
neutralité par addi-tion de 50 cm3 d'~me solution aqueuse a 10 %
de bicarbonate de sodium. Le précipité est séparé par filtration, lavé trois fois par 600 cm3 au total d'eau distillée et séché
sous pression réduiteO Le produit cristallisé ainsi obtenu (17 g) est réuni avec 7.4 g de produit préparé de la même façon, et l'ensemble est recristallisé dans 550 cm3 d'acétate de butyle.
Après 48 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 75 cm3 au total d'éther anesthésique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure~. Le produit obtenu (18.5 g) est recristallisé
une deuxième fois dans 360 cm3 de propanol. Après 48 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, laves deux fois par 75 cm au total d'other anesthésique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à
100C pendant quatre heures. ~n obtient ainsi 14.5 g d'hydroxy-7 hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-dibenzo/de, ~quinoléine fondant ~ 224C.
48.4 g de 7H-dibenzo/de, h~quinolone-7 et 16 g de platine ~3'7~
Adams en suspension dans 800 cm3 d'acide acétique sont placés sous une pression initiale de 30 bars d'hydrogène à 25C. Le mélange est agité et chauffé à 65C pendant 17 heures. Après refroidissement à 25C environ, le catalyseur est séparé par filtration et lavé deux fois par 150 cm au total d'acide acétique.
Les filtrats organiques réunis sont évaporés à sec. Le résidu est repris par 1,000 cm3 d'eau et amené à pH 9 par addition de soude 5N. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé deux fois par 2,000 cm3 au total d'eau distillée, quatre fois par 100 cm3 au total d'éthanol, puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 46.1 g d'hydroxy-7 hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-diben-zo/de, ~ quinoléine brute fondant à 224C, que l'on recristallise successivement dans l'acétate de butyle et le propanol comme décrit à l'exemple 3.
14~5 g de (dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~ quinolyloxy-7) acétate d'éthyle sont mis en suspension dans 580 cm3 de soude 2 N.
La suspension obtenue est chauffée pendant une heure cinquante minutes au reflux puis refroidie. Les cristaux apparus sont séparés par ~iltration puis dissous dans 250 cm3 d'acide acétique.
La solution obtenue est évaporée ~ sec. Le résidu est repris par un mélange de 200 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 d'éther anesthésique. Après quinze minutes d'agitation, le précipité
est séparé par filtration, lavé dix fois par 500 cm3 au total d'eau distillée, deux fois par 25 cm3 au total d'éther anesthésique puis séché sous pression réduite. On obtient 13.15 g de produit que l'on recristallise dans un mélange de 1,000 cm3 d'acétate d'éthyle et de 535 cm3 d'isopropanol. Après 48 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 50 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit cristallisé ainsi obtenu (7.6 g) est réuni avec 3.8 g de produit obtenu par concentration des eaux-mères de recristallisation, et 1'ensemble est recristallisé une deuxième fois dans 60 cm3 d'acide acétique. Après 16 heures de refroidissement ~ 20C
environ, le précipité est séparé par filtration, lavé quatre fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, deux fois par 50 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60C pendant onze heures. On obtient ainsi 809 g d'acide (dihydro-5,6 4H-dibenzo /de, ~ quinolyloxy-7) acétique fondant à 228C.
Le (dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~ quinolyloxy-7) acétate d'éthyle peut être obtenu de la maniere suivante :
a une suspension de 5.75 g d'hydrure de sodium, à 50 %
dans l'huile minérale, dans 520 cm3 de dimethylformamide anhydre, on ajoute 27 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6 4H-dibenzo~de, ~ quinoléine, puis, après quatre heures d'agitation, 21,3 g de bromoacétate dléthyle en solution dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 22 heures et demie à 20C
environ, additionné de 10 cm3 d'eau distillée, concentré jusqu'à
un volume de 400 cm3, additionné de 4,600 cm3 d'eau distillée et extrait huit fois par 3,500 cm3 au total d'éther anesthésique. Les solutions organiques réunies sont lavées quatre fois par 4,000 cm3 `au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, traitées par 5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées à sec.
Le résidu est seché par distillation azéotropique avec 150 cm3 de chlorure de méthylène puis cristallisé dans 16 cm3 d'éthanol.
Après 21 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtra-tion, lavés deux fois par 18 cm3 au total d'éthanol refroidi à -20C, et séchés sous pression réduite. On o~tient ainsi 16.95 g de (dihydro-5,6 4H-dibenzo /de, ~quinolyloxy-7~ acétate d'éthyle fondant à 70C.
On opère généralement à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action du méthanol en présence de diméthylsulfate ou d'un acide tel que l'acide p. toluène sulfonique sur un produit de formule générale :
X~
X~ ~ ~ ~ (VI) dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par oxydation par l'air, en présence d'une base forte, d'un produit de formule générale :
.J~',q X (VII) dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence de potasse ou de soude -dans un alcool tel que le méthanol, ~ la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale ~VII) peuvent être obtenus par cyclisation en milieu acide d'une isoindolinone de formule générale :
x I r ~ -(CH2)-2-~ ~ (VIII) dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence d'un acide minéral concentré (par exernple l'acide chlorhydrique) à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus par réduction partielle d ! un N-phénéthyl phtalimide de formule générale :
X ~ -0 (IX) dans laquelle X est défini comme précédemment.
La réduction s'effectue généralement au moyen d'un borohydrure alcalin dans un milieu hydroorganique. On utilise par exemple le borohydrure de potassium dans un mélange de solvants eau-dioxanne-méthanol.
Les N-phénéthylphtalimides de formule gen~rale (IX) peuvent atre préparés selon la méthode décrite par C. Casagrande et Coll., Il Farmaco,Ed. Sci., 27, 445-70 (1972).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laqùelle, X, R, Rl et R2 représentent simultanément des atomes d'hydrogène, peuvent également être obtenus à partir d'un ~ ~J'~
produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et les symboles Rl d'une part et les symboles R2 d'autre part forment ensemble et respec-tivement une liaison de valence, c'est-à-dire à partir du produit de formule :
N ~
(X) OH
par hydrogénation catalytique partielle.
La réaction s'effectue généralement en présence d'un catalyseur tel que le platine Adams, à une température comprise entrè 50 et 80C et sous une pression de 5 ~ 40 bars mesurée à
20C, et dans l'acide acétique.
Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle, X étant défini comme précédemment, R représente le radical carboxyméthyle, peuvent être obtenus par saponification d'un ester de formule générale :
~ (XI) 2 R2 CH2c2 R3 dans laquelle X, Rl et R2 sont définis comme précédemment, et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
On opère généralement en présence d'une base forte telle que la potasse ou la soude et à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les esters de formule générale (XI) peuvent être obtenus par action d'un halogénoacétate d'alcoyle de formule générale :
Y CH2C00 3 (XII) ~7~
dans laquelle Y représente un atome d'halogène et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à ~ atomes de carbone, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et X, Rl et R2 sont définis comme précédemment.
Généralement on fait réagir un produit de formule générale (XII) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et X, Rl et R2 sont définis comme précédemment, en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthyl-formamide ou le tétrahydrofuranne et à une température compriseentre - 20C et 40C.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la chromatographie ou la cristallisation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle, X, Rl et R2 étant définis comme précédemment, R repré-sente un radical carboxyméthyle peuvent etre transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées par application des méthodes connues en soi~ Ainsi ces sels peuvent atre préparés par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d1une amine sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone, l'eau; le sel formé précipite éventu.ellement après concentration de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation.
Les produits de form~lle générale (I) selon la présente invention ainsi que leurs sels présentent une activité an-tivirale - intéressante qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus qui ont la propriété de former des foyers.de nécrose sur des couches cellulaires confluentes.
Sur des cultures cellulaires de rhinovirus humain souche 2060, les produits de formule générale (I) provoquent :~3~7~
l'inhibition complète de l'effet cytopa-thogène et de la multiplica-tion des virus a des concentrations comprises entre 3 à 15 ,ug/cm3 (concentration minimale inhibitrice) et 30 à 125 ,ug/cm3 (concentra-tion maximale non cytotoxique), ce qui correspond à un indice d'activité de 10 à 8.3.
Ils présentent également une activité sur 3 autres virus respiratoires humains : coronavirus, coxackie A 21 et sur virus respiratoire syncytial. De plus certains d'entre eux provoquent l'inhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplica-tion des virus sur des cul-tures cellulaires de rhinovirus humain souche R 1112, à des doses voisines de 15,ug/cm3 (concentration minimale inhibitrice~.
Leur toxicité est égale ou supérieure à 900 mg/kg p.o.
chez la souris.
Plus spécialement intéressants sont les produits pour lesquels les symboles Rl d'une part et R2 d'autre part forment ensemble une liaison de valence et, Lorsque X représente un radical méthoxy, R représente un atome d'hydrogène, ou lorsque X
représente un atome d'hydrogène, R représente un radical carboxy-méthyl, ou bien les symboles R1, R2, X et R représentent chacunun atome dlhydrogène.
Parmi ces produits l~hydroxy-7 diméthoxy-9, 10 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~uinoléine présente une activité particulière-ment marquée.
Les exe~ples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
16.5 g de diméthoxy-9-10 7H-dibenzo/de, ~ quinolone-7 et 5.3 g de platine Adams en suspension dans 125 cm3 d'éthanol sont placés sous une pression initiale de 15 bars d'hydrogène à
25C. Le mélange est agité et chauffé à 40C pendant 12 heures.
Après refroidissement à 25C, le catalyseur est séparé par filtra-tion, lavé quatre fois par 500 cm3 au total d'éthanol puis pardeux fois 270 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les filtrats organiques sont réunis, puis agités avec 0.5 g de noir décolorant, filtrés et évaporés. On obtient 11.5 g d'un résidu cristallisé
qui est recristallisé dans 260 cm3 d'acétonitrile. Après 48 heures de refroidissement à 5C, les cristaux sont séparés par filtra-tion, lavés par 20 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60C. On obtient 7.1 g d'une poudre cristallisée dont 6.83 g sont recristallisés dans 70 cm3 d'éthanol. Apres 16 heures de refroidissement à 5C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (lmm de mercure~
à 60C pendant 12 heures. On obtient ainsi 4.56 g d'hydroxy-7 diméthoxy-g,10 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~Jquinoléine fondant à 218Co La diméthoxy-9,10 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 peut être obtenue de la manière suivante :
2.93 g de diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo/de, ~
quinolone-7 et 8.2 g de palladium sur charbon (~ 3.1 % de palladium) sont mis en suspension dans 488 cm3 de xylène et chauffés pendant trois heures au reflux. Après filtration à chaud et conce~tration, on obtient 2O65 g de diméthoxy-9-10 7H-dibenzo/de, ~/quinolone-7 fondant à 250C.
La diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo~de, _/quinolone-7 peut être obtenue de la manière suivante :
40 g de chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-1 dihydro-3,4 isoquinol~ine sont addi-tionnés par petites fractions à 300 cm3 d'acide sulfurique à 20% en poids d'anhydride sulfurique (d = 1.88) en maintenant la température entre 0 et 5C. Le mélange réactionnel est maintenu encore pendant 16 heures à cette température après la fin de l'addition puis versé, avec précau-tions, sur 3 kg de glace pilée et traité par 1,500 cm3 d'ammoniaque concentrée (d = 0.92) en veillant à ce que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 20C. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé trois fois par 900 cm3 d'eau au total et séché à l'air. On obtient 24.15 g de produit brut fondant à 208-210C.
20 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3 de dichloro-1,2 éthane bouillant~ La solution obtenue est filtrée à chaud sur 20 g d'alumine qui est lavée ensuite deux fois par 20 cm3 au total de dichloro-1,2 éthane. Les filtrats sont réunis et refroidis pendant 16 heures à 5C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 40 cm3 au total de dichloro-1,2 éthane glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de m~rcure à 60C pendant 8 heures). On obtient ainsi 13 g de diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 fondant à 228C.
Le chlorhydrate de (carboxy-~ diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine peut être obtenu de la manière suivante :
. , .
110.5 g de (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine sont mis en suspension dans 1,000 cm3 d'acide chlorhydrique normal. La suspension obtenue est ensuite chauffée pendant trois heures et demie au reflux, puis refroidie à 0C environ et le précipité apparu est séparé par filtration.
On obtient ainsi 62.8 g de produit brut fondant à 190C.
19 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3 d'éthanol et traités par 2 g de noir décolorant. Après filtration et addition de 3,500 cm d'éther anesthésique, le précipité
apparu est s~par~ par filtration, lav~ avec 30 cm d'ethor anes-thésique glacé, et séché sous pression réduite ( 1 mm de mercure) à 60C pendant 16 heures. On obtient ainsi 15.6 g de chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine fondant ~ 193-194C.
La (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 _ g _ isoquinoléine peut être obtenue de la manière suivante :
A une suspension de 80 65 g d'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/isoquinolone-8 dans 563 cm3 de méthanol, on ajoute 48 cm3 de sulfate de méthyle et chauffe le mélange réactionnel pendant six heures au reflux.
Après concentration à 100 cm3 et addition successivement de 300 cm3 d'eau puis 70 cm3 de soude 10 N, on extrait trois fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées trois fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, traitées par 1 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. On obtient ainsi 67.8 g de (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine fondant à 133C.
L'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~Jisoquinolone-8 peut être obtenue de la manière suivante :
109.65 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,~3,12b isoindolo ~,2- ~isoquinoléine et 23,2 g de potasse en pastilles sont dissous dans 1,100 cm3 de méthanol. Un barbotage d'air est établi dans le mélange réactionnel qui est chauffé pendant trois heures au reflux puis maintenu à 25C pendant 48 heures.
Après concentration à 500 cm3, addition de 5,000 cm3 d'eau dis-tillée et agitation pendant 2 heures, un précipité apparaît que l'on sépare par filtration, lave trois fois par 500 cm3 au total d'eau distillée et sèche sous pression réduite (20 r~n de mercure)O
On obtient 104.65 g de produit brut fondant à 219C. La solution dc 30 g dc cc produit dans 200 cm3 dc dirn~thyl~ormalllidc ~ 120~C
est traitée par 1 g de noir décolorant, filtrée à chaud, et refroidie à 5C environ pendant 16 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60C pendant 6 heures. On obtient ainsi 16.70 g ~'7~
d'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo /1,2-~/isoquinolone-8 fondant ~ 220C.
La diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/
isoquinoléine peut être obtenue de la manière suivante :
23 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3 lH-isoindolone-l sont mis en suspension dans 220 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1.18). La suspension obtenue est chauffée pendant une heure au reflux ; après addition de 1,100 cm3 d'eau distillée, maintien à 60C pendant 10 minutes et refroidisse-ment à 10C pendant deux heures, les cristaux apparus sont sépa-rés par filtration, lavés jusqu'à neutralité trois fois par 150 cm3 au total d'eàu distillée, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) ~ 25C. On obtient ains:i 16.85 g de produit fondant à 184C, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
On élue successivement par 80 cm3 de cyclohexane puis par 7 fractions de 100 cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle contenant des proportions croissantes d'acétate dléthyle, et enfin par une ~raction de 650 cm3 d'acétate d'éthyle. L~éluat correspondant est éliminéO On élue alors par au total 6,000 cm3 d'acétate d'éthyle. Léluat correspondant est recueilli et concentré ~ sec. On obtient 13.45 g de produit fondant à
185C, qui sont recristallisés dans 320 cm d'éthanol. Apr~s seize heures à 5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure à 60C pendant sept heures).
On obtient ainsi 10.95 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b isoindolo/1,2-~/isoquinoléine fondan-t ~ 186C.
L'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro~2,3 lH-isoindolone-l peut être ob-tenue de la manière suivante :
4.87 g d~hydroborure de potassium en solution dans 58.7 cm3 d'eau distillée sont ajoutés a 28 g de diméthoxy-4,5 M-phénéthyl phtalimide en suspension dans 180 cm3 d'un mélange ~
volumes égaux de dioxanne et de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé pendant deux heures au reflux puis concentré jusqu'à
ùn volume de 60 cm3 et additionné de 450 cm3 d'eau distillée.
Après refroidissement, le précipité apparu est séparé par filtra-tion, lavé ~rois fois par 1,000 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression rédui-te ~20 mm de mercure) à 25~C. On obtient ainsi 27.3 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3 lH-isoindolone-l fondant à 130C.
Le diméthoxy-4,5 N-phénéthyl phtalimide (P.F. = 185C) de départ peut être préparé selon C. Casagrandel A.Galli, R.
Ferrini et G. Miragoli, Il Farmaco, Ed. Sci. 27, 445-70 (1972).
17.4 g de 7H-dibenzo~de, J quinolone-7 et 5.8 g de platine Adams en suspension dans 394 cm3 d'éthanol sont placés sous une pression initiale de 10 bars d'hydrogène à 25C. Le mélange est agité pendant ~3 heures à 25~C. Le catalyseur est séparé par iltration, lavé quatre fois par 1,000 cm3 au total de diméthyl-formamide~ Les solutions organiques réunies sont évaporées à
sec~ Le résidu (22.1 g) est agité pendant une heure avec 500 cm3 d'eau distillée puis le précipité est séparé par filtration, lavé
successivement deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol puis séché
sous pression réduite (20 ~n de mercure). On obtient 15.8 g de produit brut que l'on recristallise dans 300 cm3 d'un mélange en parties égales d'éthanol et de diméthylformamide. Après 20 heures de refroidissement ~ 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 60 cm3 au total d'~ther ct s~ch~s sous prcssion r~dui-te (1 ~mn dc mcrcurc). Lc produit obtenu (12.1 g) est recristallisé une deuxième fois dans 410 cm3 d'acétate de butyle. Après 16 heures de refroidissement à 5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'acétate d'éthyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 100C pendant huit heures.
On obtient ainsi 11.3 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6, 4H-dibenzo/de, ~/
quinoléine fondant à 260C.
La 7H-dibenzo/de, ~quinolone-7 de départ (P.F. = 185C) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet allemand P 614 196, délivré le 8 juin 1935 au nom de I.G. Farben Industrie.
16.4 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~/quino-léine et 2.78 g de platine Adams en suspension dans 400 cm3 d'acide acétique sont placés sous une pression initiale de 25 bars d'hydro-gène à 25C~ Le mélange est agité et chauffé à 65C pendant 24 heures. Après refroidissement à 25C, le catalyseur est séparé
par ~iltration, lavé trois fois par 200 cm3 au total d'acide acétique. Les filtrats organiques réunis sont évaporés à sec.
Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau et le mélange est amené à
neutralité par addi-tion de 50 cm3 d'~me solution aqueuse a 10 %
de bicarbonate de sodium. Le précipité est séparé par filtration, lavé trois fois par 600 cm3 au total d'eau distillée et séché
sous pression réduiteO Le produit cristallisé ainsi obtenu (17 g) est réuni avec 7.4 g de produit préparé de la même façon, et l'ensemble est recristallisé dans 550 cm3 d'acétate de butyle.
Après 48 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 75 cm3 au total d'éther anesthésique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure~. Le produit obtenu (18.5 g) est recristallisé
une deuxième fois dans 360 cm3 de propanol. Après 48 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, laves deux fois par 75 cm au total d'other anesthésique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à
100C pendant quatre heures. ~n obtient ainsi 14.5 g d'hydroxy-7 hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-dibenzo/de, ~quinoléine fondant ~ 224C.
48.4 g de 7H-dibenzo/de, h~quinolone-7 et 16 g de platine ~3'7~
Adams en suspension dans 800 cm3 d'acide acétique sont placés sous une pression initiale de 30 bars d'hydrogène à 25C. Le mélange est agité et chauffé à 65C pendant 17 heures. Après refroidissement à 25C environ, le catalyseur est séparé par filtration et lavé deux fois par 150 cm au total d'acide acétique.
Les filtrats organiques réunis sont évaporés à sec. Le résidu est repris par 1,000 cm3 d'eau et amené à pH 9 par addition de soude 5N. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé deux fois par 2,000 cm3 au total d'eau distillée, quatre fois par 100 cm3 au total d'éthanol, puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 46.1 g d'hydroxy-7 hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-diben-zo/de, ~ quinoléine brute fondant à 224C, que l'on recristallise successivement dans l'acétate de butyle et le propanol comme décrit à l'exemple 3.
14~5 g de (dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~ quinolyloxy-7) acétate d'éthyle sont mis en suspension dans 580 cm3 de soude 2 N.
La suspension obtenue est chauffée pendant une heure cinquante minutes au reflux puis refroidie. Les cristaux apparus sont séparés par ~iltration puis dissous dans 250 cm3 d'acide acétique.
La solution obtenue est évaporée ~ sec. Le résidu est repris par un mélange de 200 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 d'éther anesthésique. Après quinze minutes d'agitation, le précipité
est séparé par filtration, lavé dix fois par 500 cm3 au total d'eau distillée, deux fois par 25 cm3 au total d'éther anesthésique puis séché sous pression réduite. On obtient 13.15 g de produit que l'on recristallise dans un mélange de 1,000 cm3 d'acétate d'éthyle et de 535 cm3 d'isopropanol. Après 48 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 50 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). Le produit cristallisé ainsi obtenu (7.6 g) est réuni avec 3.8 g de produit obtenu par concentration des eaux-mères de recristallisation, et 1'ensemble est recristallisé une deuxième fois dans 60 cm3 d'acide acétique. Après 16 heures de refroidissement ~ 20C
environ, le précipité est séparé par filtration, lavé quatre fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, deux fois par 50 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60C pendant onze heures. On obtient ainsi 809 g d'acide (dihydro-5,6 4H-dibenzo /de, ~ quinolyloxy-7) acétique fondant à 228C.
Le (dihydro-5,6 4H-dibenzo/de, ~ quinolyloxy-7) acétate d'éthyle peut être obtenu de la maniere suivante :
a une suspension de 5.75 g d'hydrure de sodium, à 50 %
dans l'huile minérale, dans 520 cm3 de dimethylformamide anhydre, on ajoute 27 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6 4H-dibenzo~de, ~ quinoléine, puis, après quatre heures d'agitation, 21,3 g de bromoacétate dléthyle en solution dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 22 heures et demie à 20C
environ, additionné de 10 cm3 d'eau distillée, concentré jusqu'à
un volume de 400 cm3, additionné de 4,600 cm3 d'eau distillée et extrait huit fois par 3,500 cm3 au total d'éther anesthésique. Les solutions organiques réunies sont lavées quatre fois par 4,000 cm3 `au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, traitées par 5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées à sec.
Le résidu est seché par distillation azéotropique avec 150 cm3 de chlorure de méthylène puis cristallisé dans 16 cm3 d'éthanol.
Après 21 heures de refroidissement à 5C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtra-tion, lavés deux fois par 18 cm3 au total d'éthanol refroidi à -20C, et séchés sous pression réduite. On o~tient ainsi 16.95 g de (dihydro-5,6 4H-dibenzo /de, ~quinolyloxy-7~ acétate d'éthyle fondant à 70C.
Claims (7)
1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la dibenzo[de, h]quinoléine de formule générale I :
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy-méthyle, les symboles R1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence et les symboles R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence, étant entendu que les symboles R1 et R2 sont toujours identiques et que, lorsque ceux-ci représentent un atome d'hydrogène, le symbole X représente aussi un atome d'hydrogène, et éventuellement leurs sels métalliques ou leurs sels d'addition avec les bases azotées dans le cas où R représente un radical carboxyméthyle, caractérisé en ce que, R représentant un atome d'hydrogène et X, R1 et R2 étant définis comme précédemment, on procède à une hydrogénation catalytique partielle en présence de platine Adams d'un produit de formule générale II :
(II) dans laquelle X a la définition correspondante ou, X, R, R1 et R2 représentant des atomes d'hydrogène, on effectue une hydrogénation catalytique partielle du produit de formule :
(X) ou R représentant le radical carboxyméthyle et X, R1 et R2 étant définis comme ci-avant, on saponifie un ester de formule générale :
(XI) dans laquelle X, R1 et R2 ont les définitions correspondantes et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy-méthyle, les symboles R1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence et les symboles R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence, étant entendu que les symboles R1 et R2 sont toujours identiques et que, lorsque ceux-ci représentent un atome d'hydrogène, le symbole X représente aussi un atome d'hydrogène, et éventuellement leurs sels métalliques ou leurs sels d'addition avec les bases azotées dans le cas où R représente un radical carboxyméthyle, caractérisé en ce que, R représentant un atome d'hydrogène et X, R1 et R2 étant définis comme précédemment, on procède à une hydrogénation catalytique partielle en présence de platine Adams d'un produit de formule générale II :
(II) dans laquelle X a la définition correspondante ou, X, R, R1 et R2 représentant des atomes d'hydrogène, on effectue une hydrogénation catalytique partielle du produit de formule :
(X) ou R représentant le radical carboxyméthyle et X, R1 et R2 étant définis comme ci-avant, on saponifie un ester de formule générale :
(XI) dans laquelle X, R1 et R2 ont les définitions correspondantes et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée.
2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule I pour lequel, R représentant un atome d'hydrogène, les symboles R1 et les symboles R2 forment respectivement une liaison de valence, caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique partielle du produit de formule générale (II) est effectuée au sein de l'éthanol, à une température comprise entre 20 et 40°C
et sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20°C.
et sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20°C.
3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule I pour lequel les symboles X, R, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique partielle du produit de formule (I) est effectuée au sein de l'acide acétique, à une température comprise entre 50 et 80°C et sous une pression de 5 à 40 bars mesurée à 20°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique partielle du produit de formule (X) s'effectue en présence de platine Adams, et au sein de l'acide acétique.
5. Procédé de préparation de l'hydroxy-7 diméthoxy-9,10 dihydro-5,6 4H-dibenzo[de,h]quinoléine, caractérisé en ce que l'on hydrogène la diméthoxy-9,10 7H-dibenzo[de, h]quinolone-7 en présence de platine Adams, dans l'éthanol, à une température comprise entre 20 et 40°C et sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20°C.
6. Un produit de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1, lorsque préparé par un procédé revendiqué
dans la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
dans la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. L'hydroxy-7 diméthoxy-9,10 dihydro-5,6 4H-dibenzo [de, h]quinoléine, lorsque préparée par le procédé revendiqué
dans la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
dans la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7615379A FR2351656A1 (fr) | 1976-05-21 | 1976-05-21 | Nouveaux derives de la dibenzo(de, h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1073912A true CA1073912A (fr) | 1980-03-18 |
Family
ID=9173467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA278,864A Expired CA1073912A (fr) | 1976-05-21 | 1977-05-20 | Derives de la dibenzo (de,h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4128650A (fr) |
| JP (1) | JPS52142074A (fr) |
| AU (1) | AU507900B2 (fr) |
| BE (1) | BE854869A (fr) |
| CA (1) | CA1073912A (fr) |
| CH (1) | CH625225A5 (fr) |
| DE (1) | DE2722773A1 (fr) |
| DK (1) | DK217477A (fr) |
| FI (1) | FI771613A (fr) |
| FR (1) | FR2351656A1 (fr) |
| GB (1) | GB1530438A (fr) |
| HU (1) | HU173385B (fr) |
| NL (1) | NL7705337A (fr) |
| NO (1) | NO771771L (fr) |
| SE (1) | SE7705853L (fr) |
| ZA (1) | ZA772986B (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3143876A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-11 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US5298509A (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-29 | New York University | Octahydronaphthoquinolizines, and methods of making and using thereof |
| AU4946697A (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Merck Patent Gmbh | Dihydrobenzoanthracenone, -pyrimidinone or dihydronaphtoquinolinone |
| DE10345572A1 (de) * | 2003-09-29 | 2005-05-19 | Covion Organic Semiconductors Gmbh | Metallkomplexe |
| US20050113246A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process of producing an organic catalyst |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2086704A (en) * | 1933-11-29 | 1937-07-13 | Gen Aniline Works Inc | Compounds of the azabenzanthrone series |
| US3717643A (en) * | 1967-05-04 | 1973-02-20 | Sterling Drug Inc | N-substituted-norapomorphines |
| DE1569606C3 (de) * | 1967-09-04 | 1974-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US3673189A (en) * | 1971-01-05 | 1972-06-27 | American Cyanamid Co | Tetracyclic isoquinoline derivatives |
-
1976
- 1976-05-21 FR FR7615379A patent/FR2351656A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-13 NL NL7705337A patent/NL7705337A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-17 SE SE7705853A patent/SE7705853L/xx unknown
- 1977-05-18 DK DK217477A patent/DK217477A/da unknown
- 1977-05-18 ZA ZA00772986A patent/ZA772986B/xx unknown
- 1977-05-18 US US05/798,139 patent/US4128650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-05-18 GB GB20969/77A patent/GB1530438A/en not_active Expired
- 1977-05-18 AU AU25250/77A patent/AU507900B2/en not_active Expired
- 1977-05-18 JP JP5653777A patent/JPS52142074A/ja active Pending
- 1977-05-19 HU HU77RO929A patent/HU173385B/hu unknown
- 1977-05-20 NO NO771771A patent/NO771771L/no unknown
- 1977-05-20 BE BE177769A patent/BE854869A/fr unknown
- 1977-05-20 FI FI771613A patent/FI771613A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-20 CH CH624277A patent/CH625225A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-20 CA CA278,864A patent/CA1073912A/fr not_active Expired
- 1977-05-20 DE DE19772722773 patent/DE2722773A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK217477A (da) | 1977-11-22 |
| US4128650A (en) | 1978-12-05 |
| NL7705337A (nl) | 1977-11-23 |
| BE854869A (fr) | 1977-11-21 |
| GB1530438A (en) | 1978-11-01 |
| HU173385B (hu) | 1979-04-28 |
| AU2525077A (en) | 1978-11-23 |
| AU507900B2 (en) | 1980-02-28 |
| ZA772986B (en) | 1978-04-26 |
| JPS52142074A (en) | 1977-11-26 |
| FI771613A (fr) | 1977-11-22 |
| FR2351656B1 (fr) | 1978-12-15 |
| DE2722773A1 (de) | 1977-12-08 |
| CH625225A5 (fr) | 1981-09-15 |
| NO771771L (no) | 1977-11-22 |
| SE7705853L (sv) | 1977-11-22 |
| FR2351656A1 (fr) | 1977-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1326483C (fr) | Derives de (aza) naphtalenesultame leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0374041B1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation | |
| CA1073912A (fr) | Derives de la dibenzo (de,h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0115979B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| EP0147317A2 (fr) | Nouveaux dérivés ortho-condensés du pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| BE1009852A3 (fr) | Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine. | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| CA1091674A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| BE1000039A4 (fr) | Nouvelles 8 alpha-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| EP0124384B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole orthocondensé utiles pour la préparation de nouveaux médicaments et leur préparation | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| CA1112642A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| CA1038374A (fr) | Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0427605B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1072557A (fr) | Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FR2654340A1 (fr) | Nouveaux derives de benzo [b] phenanthrolines-1,7 leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| CH614209A5 (en) | Process for the preparation of new heterocyclic compounds | |
| WO1992021665A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole et leur preparation | |
| CA1086737A (fr) | Derives de la thiazolo 3,4-b isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| CA1134360A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| CH617696A5 (en) | Process for the preparation of new derivatives of isoindoline | |
| CH592665A5 (en) | 7H-Indolizino (5,6,7-i,j)-isoquinolines - as antibilharzial, anthelmintic and antimicrobial agents | |
| BE842884A (fr) | Nouveaux derives de la benzo (g) isoquinoleine, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| CH592093A5 (en) | 7H-Indolizino (5,6,7-i,j)-isoquinolines - as antibilharzial, anthelmintic and antimicrobial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |