CH625225A5 - - Google Patents

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CH625225A5
CH625225A5 CH624277A CH624277A CH625225A5 CH 625225 A5 CH625225 A5 CH 625225A5 CH 624277 A CH624277 A CH 624277A CH 624277 A CH624277 A CH 624277A CH 625225 A5 CH625225 A5 CH 625225A5
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CH
Switzerland
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product
general formula
total
dimethoxy
filtration
Prior art date
Application number
CH624277A
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Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
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Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux dérivés de la dibenzo[de,h]quinoléine de formule générale:
OH
Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, les symboles Rj représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence et les symboles R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison de valence, étant entendu que les symboles Rj et R2 sont toujours identiques et que, lorsque ceux-ci représentent un atome d'hydrogène, le symbole X représente aussi un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont préparés par hydrogénation catalytique partielle d'un produit de formule générale:
X
X
dans laquelle X a la définition correspondante.
Selon la revendication 1, on obtient les composés de formule (I) dans laquelle les symboles R, et R2 forment respectivement deux liaisons de valence.
Selon les revendications 3 et 5, on obtient les composés de formule (I) dans laquelle les symboles Rj, R2 et X représentent simultanément des atomes d'hydrogène. Dans le procédé selon la revendication 5, le composé de formule (I), dans laquelle les symboles Ri et R2 forment respectivement deux liaisons de valence et X représente un atome d'hydrogène, est formé intermédiairement.
La réaction s'effectue en présence de platine Adams comme catalyseur. En général, on opère soit à une température comprise entre 20 et 40° C sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20°C et dans un alcool tel que l'éthanol lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Rt et R2 forment respectivement deux liaisons de valence, soit à une température comprise entre 50 et 80° C sous une pression de 5 à 40 bars mesurée à 20e C et dans l'acide acétique lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Rl5 R2 et X représentent simultanément des atomes d'hydrogène.
Les produits de départ de formule générale (II) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
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3
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X
X
dans laquelle X est défini comme précédemment, par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le xylène à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par cyclisation d'un sel d'acide minéral fort d'un produit de formule générale: a
(IV)
X
X
dans laquelle X est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue généralement en présence d'oléum à une température comprise entre 0 et 5°C.
Les sels du produit de formule générale (IV) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale:
X
X
dans laquelle X est défini comme précédemment, par hydrolyse en présence d'un acide minéral fort.
On opère généralement à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action du méthanol en présence de diméthylsulfate ou d'un acide tel que l'acide p-toluène sulfonique sur un produit de formule générale:
HO
0
dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus par oxydation par l'air, en présence d'une base forte, d'un produit de formule générale:
dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence de potasse ou de soude dans un alcool tel que le méthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par cyclisation en milieu acide d'une isoindolinone de formule générale:
OH
0
dans laquelle X est défini comme précédemment.
On opère généralement en présence d'un acide minéral concentré (par exemple l'acide chlorhydrique) à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus par réduction partielle d'un N-phénéthylphtalimide de formule générale:
X
N—(CH )
X
dans laquelle X est défini comme précédemment.
La réduction s'effectue généralement au moyen d'un borohy-drure alcalin dans un milieu hydro-organique. On utilise par exemple le borohydrure de potassium dans un mélange de solvants eau-dioxanne-méthanol.
Les N-phénéthylphtalimides de formule générale (IX) peuvent être préparés selon la méthode décrite par C. Casagrande et coll., Il Farmaco, Ed. Sci., 27,445-70 (1972).
Les nouveaux produits obtenus par les procédés selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la Chromatographie ou la cristallisation.
Les produits de formule générale (I) présentent une activité antivirale intéressante qui s'exerce en particulier sur les virus du groupe rhinovirus qui ont la propriété de former des foyers de nécrose sur des couches cellulaires confluentes.
Sur des cultures cellulaires de rhinovirus humain souche 2060, les produits de formule générale (I) provoquent l'inhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplication des virus à des concentrations comprises entre 3 à 15 (xg/cm3 (concentration minimale inhibitrice) et 30 à 125 ixg/cm3 (concentration maximale non cytotoxique), ce qui correspond à un indice d'activité de 10 à 8,3. •
Ils présentent également une activité sur 3 autres virus respiratoires humains: sur le Coronavirus, le coxsackie A-21 et le syncytial. De plus certains d'entre eux provoquent l'inhibition complète de l'effet cytopathogène et de la multiplication des virus sur des cultures cellulaires de rhinovirus humain souche R 1112, à des doses voisines de 15 (ig/cm3 (concentration minimale inhibitrice).
Leur toxicité est égale ou supérieure à 900 mg/kg p.o. chez la souris.
Parmi ces produits l'hydroxy-7 diméthoxy-9,10 dihydro-5,6 4H-dibenzo[de,h]quinoléine présente une activité particulièrement marquée.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1:
16,5 g de diméthoxy-9,10 7H-dibenzo[de,h]quinolone-7 et 5,3 g de platine Adams en suspension dans 125 cm3 d'éthanol sont placés sous une pression initiale de 15 bars d'hydrogène à 25'C. Le mélange est agité et chauffé à 40' C pendant 12 h. Après refroidissement à 25 C, le catalyseur est séparé par filtration, lavé quatre fois
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par 500 cm3 au total d'éthanol puis par deux fois 270 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les filtrats organiques sont réunis, puis agités avec 0,5 g de noir décolorant, filtrés et évaporés. On obtient 11,5 g d'un résidu cristallisé qui est recristallisé dans 260 cm3 d'acétoni-trile. Après 48 h de refroidissement à 5°C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'acétonitrile glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60° C. On obtient 7,1 g d'une poudre cristallisée dont 6,83 g sont recristallisés dans 70 cm3 d'éthanol. Après 16 h de refroidissement à 5°C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60° C pendant 12 h. On obtient ainsi 4,56 g d'hydroxy-7 diméthoxy-9,10 dihydro-5,6 4H-dibenzo[de,h]quinoléine fondant à 218°C.
La diméthoxy-9,10 7H-dibenzo[de,h]quinolone-7 peut être obtenue de la manière suivante:
2,93 g de diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo[de,h]quino-lone-7 et 8,2 g de palladium sur charbon (à 3,1 % de palladium) sont mis en suspension dans 488 cm3 de xylène et chauffés pendant 3 h au reflux. Après filtration à chaud et concentration, on obtient 2,65 g de diméthoxy-9,10 7H-dibenzo[de,h]quinolone-7 fondant à 250° C.
La diméthoxy-9,10'dihydro-2,3 7H-dibenzo[de,h]quinolone-7 peut être obtenue de la manière suivante:
40 g de chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine sont additionnés par petites fractions à 300 cm3 d'acide sulfurique à 20% en poids d'anhydride sulfurique (d = 1,88) en maintenant la température entre 0 et 5°C. Le mélange réactionnel est maintenu encore pendant 16 h à cette température après la fin de l'addition puis versé, avec précaution, sur 3 kg de glace pilée et traité par 1500 cm3 d'ammoniaque concentrée (d = 0,92) en veillant à ce que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 20° C. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé trois fois par 900 cm3 d'eau au total et séché à l'air. On obtient 24,15 g de produit brut fondant à 208-210°C.
20 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3 de dichloro-1,2 éthane bouillant. La solution obtenue est filtrée à chaud sur 20 g d'alumine qui est lavée ensuite deux fois par 20 cm3 au total de dichloro-1,2 éthane. Les filtrats sont réunis et refroidis pendant 16 h à 5° C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 40 cm3 au total de dichloro-1,2 éthane glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure à 60°C pendant 8 h). On obtient ainsi 13 g de diméthoxy-9,10 dihydro-2,3 7H-dibenzo-[de,h]quinolone-7 fondant à 228° C
Le chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine peut être obtenu de la manière suivante:
110,5 g de (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine sont mis en suspension dans 1000 cm3 d'acide chlorhydrique normal. La suspension obtenue est ensuite chauffée pendant 3 h Zi au reflux, puis refroidie à 0°C environ et le précipité apparu est séparé par filtration. On obtient ainsi 62,8 g de produit brut fondant à 190°C.
19 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 400 cm3 d'éthanol et traités par 2 g de noir décolorant. Après filtration et addition de 3500 cm3 d'éther anesthésique, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé avec 30 cm3 d'éther anesthésique glacé, et séché sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60° C pendant 16 h. On obtient ainsi 15,6 g de chlorhydrate de (carboxy-2 diméthoxy-4,5 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine fondant à 193-194 C.
La (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine peut être obtenue de la manière suivante:
A une suspension de 80,65 g d'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b iso-indolo[l,2-a]isoquinolone-8 dans 563 cm3 de méthanol, on ajoute 48 cm3 de sulfate de méthyle et chauffe le mélange réactionnel pendant 6 h au reflux. Après concentration à 100 cm3 et addition successivement de 300 cm3 d'eau puis 70 cm3 de soude 10N, on extrait trois fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques réunies sont lavées trois fois par 400 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, traitées par 1 g de noir décolorant, filtrées et évaporées.
On obtient ainsi 67,8 g de (diméthoxy-4,5 méthoxycarbonyl-2 phényl)-l dihydro-3,4 isoquinoléine fondant à 133°C.
L'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b iso-indolo[l,2-a]isoquinolone-8 peut être obtenue de la manière suivante:
109,65 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b iso-indolo[l,2-a]isoquinoléine et 23,2 g de potasse en pastilles sont dissous dans 1100 cm3 de méthanol. Un barbotage d'air est établi dans le mélange réactionnel qui est chauffe pendant 3 h au reflux puis maintenu à 25°C pendant 48 h. Après concentration à 500 cm3, addition de 5000 cm3 d'eau distillée et agitation pendant 2 h, un précipité apparaît que l'on sépare par filtration, lave trois fois par 500 cm3 au total d'eau distillée et sèche sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40° C. On obtient 104,65 g de produit brut fondant à 219°C. la solution de 30 g de ce produit dans 200 cm3 de diméthylformamide à 120°C est traitée par 1 g de noir décolorant, filtrée à chaud, et refroidie à 5°C environ pendant 16 h. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60°C pendant 6 h. On obtient ainsi 16,70 g d'hydroxy-12b diméthoxy-10,11 têtrahydro-5,6,8,12b iso-indolo[l,2-a]iso-quinolone-8 fondant à 220°C.
La diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b iso-indolo[l,2-a]iso-quinoléine peut être obtenue de la manière suivante:
23 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3 lH-iso-indolone-1 sont mis en suspension dans 220 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18). La suspension obtenue est chauffée pendant 1 h au reflux; après addition de 1100 cm3 d'eau distillée, maintien à 60° C pendant 10 mn et refroidissement à 10°C pendant 2 h, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés jusqu'à neutralité trois fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25° C. On obtient ainsi 16,85 g de produit fondant à 184°C, que l'on purifie par Chromatographie sur gel de silice.
On élue successivement par 80 cm3 de cyclohexane puis par 7 fractions de 100 cm3 de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle contenant des proportions croissantes d'acétate d'éthyle, et enfin par une fraction de 650 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat correspondant à ces fractions est éliminé. On élue alors par 6000 cm3 au total d'acétate d'éthyle. L'éluat correspondant est recueilli et concentré à sec. On obtient 13,45 g de produit fondant à 185°C qui sont recristallisés dans 320 cm3 d'éthanol. Après 16 h à 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 30 cm3 au total d'éthanol glacé, et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure à 60°C pendant 7 h). On obtient ainsi 10,95 g de diméthoxy-10,11 tétrahydro-5,6,8,12b iso-indolo[l ,2-a]isoquinoléine fondant à 186 C.
L'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3 lH-iso-indolone-1 peut être obtenue de la manière suivante:
4,87 g d'hydroborure de potassium en solution dans 58,7 cm3 d'eau distillée sont ajoutés à 28 g de diméthoxy-4,5 N-phénéthyl-phtalimide en suspension dans 180 cm3 d'un mélange à volumes égaux de dioxanne et de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 h au reflux puis concentré jusqu'à un volume de 60 cm 3 et additionné de 450 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé trois fois par 1000 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25DC. On obtient ainsi 27,3 g d'hydroxy-3 phénéthyl-2 diméthoxy-5,6 dihydro-2,3 lH-iso-indolone-1 fondant à 130 C.
Le diméthoxy-4,5 N-phénéthylphtalimide (P.F. = 185 C) de départ peut être préparé selon C. Casagrande, A. Galli, R. Ferrini et G. Miragoli, Il Farmaco, Ed. Sci. 27,445-70 (1972).
Exemple 2:
17,4 g de 7H-dibenzo[de,h]quinolone-7 et 5,8 g de platine Adams en suspension dans 394 cm3 d'éthanol sont placés sous une pression initiale de 10 bars d'hydrogène à 25 C. Le mélange est agité
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pendant 23 h à 25°C. Le catalyseur est séparé par filtration, lavé quatre fois par 1000 cm3 au total de diméthylformamide. Les solutions organiques réunies sont évaporées à sec. Le résidu (22,1 g) est agité pendant 1 h avec 500 cm3 d'eau distillée puis le précipité est séparé par filtration, lavé successivement deux fois par s 20 cm3 au total d'éthanol puis séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient 15,8 g de produit brut que l'on recristallise dans 300 cm3 d'un mélange en parties égales d'éthanol et de diméthylformamide. Après 20 h de refroidissement à 5°C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois io fois par 60 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 100°C. Le produit obtenu (12,1 g) est recristallisé une deuxième fois dans 410 cm3 d'acétate de butyle.
Après 16 h de refroidissement à 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 20 cm3 au total d'acétate is d'éthyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 100°C pendant 8 h. On obtient ainsi 11,3 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6,4H~ dibenzo[de,h]quinoléine fondant à 260°C.
La 7H-dibenzo[de,h]quinolone-7 de départ (P.F. = 185°C) peut 20 être préparée selon la méthode décrite dans le brevet allemand No 614196.
Exemple 3:
16,4 g d'hydroxy-7 dihydro-5,6 4H-dibenzo[de,h]quinoléine et 25 2,78 g de platine Adams en suspension dans 400 cm3 d'acide acétique sont placés sous une pression initiale de 25 bars d'hydrogène à 25°C. Le mélange est agité et chauffé à 65°C pendant 24 h.
Après refroidissement à 25°C, le catalyseur est séparé par filtration,
lavé trois fois par 200 cm3 au total d'acide acétique. Les filtrats 30 organiques réunis sont évaporés à sec. Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau et le mélange est amené à neutralité par addition de
50cm3 d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium. Le précipité est séparé par filtration, lavé trois fois par 600 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite. Le produit cristallisé ainsi obtenu (17 g) est réuni avec 7,4 g de produit préparé de la même façon, et l'ensemble est recristallisé dans 550 cm3 d'acétate de butyle. Après 48 h de refroidissement à 5°C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 75 cm3 au total d'éther anesthésique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 100°C. Le produit obtenu (18,5 g) est recristallisé une seconde fois dans 360 cm3 de propanol. Après 48 h de refroidissement à 5°C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 75 cm3 au total d'éther anesthésique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 100°C pendant 4 h. On obtient ainsi 14,5 g d'hydroxy-7 hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-dibenzo[de,h]quinoléine fondant à 224° C.
Exemple 4:
48,4 g de 7H-dibenzo[de,h]quinolone-7 et 16 g de platine Adams en suspension dans 800 cm3 d'acide acétique sont placés sous une pression initiale de 30 bars d'hydrogène à 25° C. Le mélange est agité et chauffé à 65°C pendant 17 h. Après refroidissement à 25° C environ, le catalyseur est séparé par filtration et lavé deux fois par 150 cm3 au total d'acide acétique. Les filtrats organiques réunis sont évaporés à sec. Le résidu est repris par 1000 cm3 d'eau et amené à pH 9 par addition de soude 5N. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé deux fois par 2000 cm3 au total d'eau distillée, quatre fois par 100 cm3 au total d'éthanol, puis séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 46,1 g d'hydroxy-7 hexahydro-5,6,8,9,10,11 4H-dibenzo[de,h]quinoléine brute fondant à 224°C, que l'on recristallise successivement dans l'acétate de butyle et le propanol comme décrit à l'exemple 3.
R

Claims (5)

625225
1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la dibenzo-[de,h]quinoléine de formule générale:
OH
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, caractérisé en ce que l'on procède à une hydrogénation catalytique partielle en présence de platine Adams d'un produit de formule générale:
dans laquelle X a la définition correspondante.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique partielle du produit de formule générale (II) est effectuée au sein de l'éthanol, à une température comprise entre 20 et 40 C et sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20° C.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la dibenzo-[de,h]quinoléine de formule générale:
0 H
caractérisé en ce que l'on procède à une hydrogénation catalytique partielle en présence de platine Adams d'un produit de formule
0
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrogénation catalytique partielle du produit de formule générale (II') est effectuée au sein de l'acide acétique, à une température comprise entre 50 et 80 C et sous une pression de 5 à 40 bars mesurée à 20 C.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, dans une première étape, on prépare le produit de formule (I'"):
OH
par hydrogénation catalytique partielle du produit de formule générale (II') dans l'éthanol, en présence de platine Adams, à une température comprise entre 20 et 40° C et sous une pression de 5 à 25 bars mesurée à 20° C et, dans une seconde étape, on prépare le produit de formule (I") par hydrogénation catalytique partielle du produit de formule (I'") dans l'acide acétique, en présence de platine Adams, à une température comprise entre 50 et 80°C et sous une pression de 5 à 40 bars mesurée à 20° C.
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