Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés hétérocydiques thérapeutiquement actifs
EMI1.1
dans laquelle
X représente une chaîne droite hydrocarbonée saturée de 1 à 3 atomes de carbone ;
Z représente un radicalCH=, JOou -CH (OH)- ;
Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué en position m. ou p. par un atome de fluor, de chlore ou de brome, par un radical alcoyle ou un groupe trifluorométhyle ;
la liaison 3,4 est simple ou double ;
RS représente un radical nitro, amino, mono-ou dialcoylamino, mono-ou di (hydroxyalcoyl) amino, carbamoylamino, alcoxycarbonylamino, acylamino aliphatique, alcanesulfamido ou N-alcoyl-acylamino ali- phatique ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou amino ;
l'un des restes R3 et R4 étant en position m. et l'autre en position P.
Ces radicaux alcoyles, alcoyloxyles et hydroxyalcoyles contenant au plus 4 atomes de carbone.
Les composés de formule 1 possèdent des propriétés pharmacologiques et psychotropiques intéressantes pour le traitement des désordres psychiques. Ils se montrent également utiles comme agents hypothermiques, antiémétiques et potentialisateurs des anesthé- siques généraux (comme l'éther et 1'hexobarbital).
L'emploi comme antiémétiques et potentialisateurs de narcose est également applicable en médecine vétéri- naire.
Des composés particulièrement importants sont : (p. aminophényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2,
3,6 pyridine, (p. aminophényl-2'ethyl)-l chlorophényl-4 tétrahy-
dro-1,2,36 pyridine, (p. formamidophényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-
1,2,3,6 pyridine et (p. acétamidophényl-2' ethyl)-l phényl-4 tétrahydro-
1,2,3,6 pyridine, p. acétamidophényl-4' oxo-4'butyl)-l m. trifluoro méthylphényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine.
Selon le procédé de la présente invention, les composés de formule générale I se préparent par condensation d'un dérivé de la pipéridine ou de la tétrahydropyridine, de formule générale 11 :
EMI1.2
dans laquelle la liaison 3,4 est simple ou double, avec un composé de formule générale III :
EMI1.3
dans laquelle
Y représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique ;
Xj représente le radical X défini ci-dessus ou un n radical transformable en X par réduotion, et en ce que, dans ce dernier cas, on effeotue ladite réduction.
Par exemple, Xl peut tre un radical X dont l'un des groupes CH2 est remplace par un groupe CO.
Les composés obtenus par mise en oeuvre de ce procédé, dans lesquels RS et/ou R4 représente un groupe nitro, peuvent tre utilisés pour la préparation des composés correspondants dans lesquels R3 et/ou
Rt représente un groupe amino, par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique avec de l'hy- drogène en présence d'un catalyseur tel que le nickel
Raney ou par voie chimique comme avec le mélange fer et acide clTlorhydrique. On peut en outre remplacer le radical amino primaire présent initialement ou formé subséquemment par un radical acylamino, de manière connue.
La réaction de condensation s'effectue de préfé- rence par chauffage des réactifs dans un solvant inerte tel qu'un alcool (par exemple étlzanol), une cétone (par exemple acétone), un hydrocarbure halogène ou benzénique, en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un métal alcalin ou l'un de ses dérivés tel que carbonate, alcoolate, amidure ou hy- drure, ou une base tertiaire telle que la quinoléine.
L'agent accepteur d'acide peut tre avantageusement un excès de la phényl-4 pipéridine ou de la phényl-4 tétrahydro-1, 2, 3,6 pyridine.
L'acylation du groupe amino peut tre réalisée par les méthodes connues d'acylation à partir des amines primaires correspondantes, telles que l'acéty- lation par l'anhydride acétique ou la formylation par l'acide formique.
Lorsque les composés répondant à la formule gé- nérale I sont utilisés en thérapeutique sous forme de sels d'addition avec. les acides, il est bien entendu que l'on utilise seulement les sels dont les anions sont inoffensifs aux doses thérapeutiques vis-à-vis de l'organisme animal.
Comme sels d'addition avec les acides non toxiques qui conviennent, on peut citer les halohydrates (par exemple les chlorhydrates), phosphates, nitrates, sulfates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, iséthionates, méthanesulfonates et éthanedi sulfonates. Ces sels peuvent se préparer à partir des bases de formule générale 1 par les méthodes connues pour la préparation des sels d'addition avec les acides, par exemple mélange de la base avec une quantité équivalente d'un acide non toxique au sein d'un solvant et isolement du sel résultant par filtration, après si nécessaire évaporation de tout ou partie du solvant. Ils peuvent tre purifiés par cristallisation ou toute autre méthode convenable.
Exemple 1 :
On agite en chauffant à reflux sous azote pendant 18 heures 15,9 g (0,1 mole) de phényl-4 tétrahydro- 1,2,3,6 pyridine (préparée par la méthode de Schmidle et Mansfield, J. Amer. Chem. Soc., 1956,78,425 et Hartough et call, U. S. P. 2.647.117 demandé le 29 novembre 1949), 23 g (0,1 mole) de bromure de p. nitrophényléthyle et 32 g (0,3 mole) de carbonate de sodium anhydre dans 250 cc d'éthanol anhydre.
On dilue alors la suspension par 50 cc d'éthanal anhydre, filtre à chaud et lave le résidu avec 100 cc d'éthanol anhydre. Par refroidissement du filtrat on obtient 18,5 g (60,2 /o) de (p. nitrophényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 123-126o C.
On peut également préparer la (p. nitrophényl-2' éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine avec un rendement de 36 O/o par chauffage à reflux de 14,8 g (0,092 mole) de phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine avec 10,6 g (0,046 mole) de bromure de p. nitrophé nyléthyle dans 210 cc de benzène pendant 22 heures.
La réduction du groupe nitro peut se faire comme suit :
a) On hydrogène 17,6 g de (p. nitrophényl-2' éthyl)-2 phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine dans 200 cc d'acide acétique cristallisable en présence de 2 ouzo d'oxyde de platine, à une température maximum de 250 C et sous une pression de 10kg/cm2, l'absorption théorique d'hydrogène demandant 126 minutes. On filtre le mélange, évapore sous vide le filtrat jusqu'à consistance sirupeuse et le dissout dans 100 ce d'eau. On alcalinise la solution avec de la soude et obtient 14,8 g d'une base chamois (P. F.
91-93 C, opaque, devenant limpide à 135 C). On met en suspension 14,2 g de la base brute dans 250 cc de propanol, refroidit dans la glace et ajoute
12 g (0,125 mole) d'acide méthanesulfonique. On isole le produit, lave avec du propanol glacé puis à l'éther et cristallise dans le mélange de 190 cc d'étha- nol anhydre et 50 cc d'éther. Par refroidissement on n obtient sous forme d'aiguilles chamois clair 15,4 g (57,2 /o) de di (méthanesulfonate) de (p. aminophé nyl-2'ethyl)-l phényl-4 tébrahydro-1, 2, 3, 6 pyridine,
P. F.
(sous vide, en tube scellé) : 251-253 C (retrait à l91o C). On obtient un produit analytiquement pur, sous forme d'aiguilles presque incolores, par dissolution dans 155 cc d'éthanol anhydre, ébullition en présence de noir, filtration et addition de 40 cc d'éther anhydre au filtrat.
On obtient alors 13,1 g (48,6 /o) de produit fondant (en capillaire sous vide) à 253 2540 C.
b) On agite énergiquement en chauffant à reflux pendant 4 heures 4,4 g (0,0143 mole) de (p. nitrophé nyl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine, 2,6 g de poudre de fer réduit, 14,3 cc (0,0286 mole) d'acide chlorhydrique 2N, 30 ce d'éthanol et 40 cc d'eau. Après refroidissement on alcalinise avec une solution de soude, agite avec 50 cc de chloroforme et fi, Ztre sur Supercel Hyflo a. On lave le gâteau de filtration avec 25 cc de chloroforme et évapore à sec sous pression réduite.
On reprend le résidu jaune pâle (4 g) par 120 cc depropanol et ajoute 3,48 g d'acide méthanesulfonique. On isole le di (méthanesulfonate) de (p. aminophanyl-2' ethyl)-l phényl-4 tétrahydro-l, 2,3,6 pyridine, lave avec du propanol anhydre et cris tallise dans le mélange éthanol anhydre (120 cc) éther (20 cc). On obtient 5,2 g (77 o/o) de sel purifié, P. F.
253-2540 C (capillaire sous vide).
Le dérivé amino ainsi obtenu peut encore tre acylé comme suit :
a) On chauffe à reflux pendant 9 heures un mélange de 23,2 g de (p. aminophényl-2' ethyl)-l phényl- 4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine, 9,5 cc d'acide formique à 98 10/o et 232 cc de toluène. Au bout de ce temps le dégagement d'acide formique (recueilli dans un piège de Dean et Stark) a cossé.
Après évaporation du mélange réactionnel on met en suspension le produit brut dans 450 cc de chloroforme et agite avec 100 cc de soude normale. On sépare la solution chloroformique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Après cristalli- sation dans le méthanol an obtient avec un rendement de 37 /o la (p. formamidophényl-2'éthyl)-1 phényl-4 tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine, P.
F. 156-1580.
b) On chauffe à reflux pendant 15 mn une solu- tion de 62 g de (p. aminophényl-2'éthyl)-1 phényl-4 tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine dans 300 ce d'anhydride acétique, verse sur de la glace, et alcalinise la suspen- sion avec de la soude. On extrait le produit avec du chloroforme et lave l'extrait chloroformique avec de la soude 2N puis de l'eau. La base brute, obtenue par évaporation du chloroforme après séchage sur sulfate de magnésium, donne après traitement par l'acide méthanesulfonique, le méthanesulfonate de (p. acéta midophényl-2'athyl)-l phényl-4 tetrahydro-1, 2,3i6 pyridine, P.
F. 207-2080. Après cristallisation dans l'éthanod/é, ther le rendement est de 56 /0.
c) On coule goutte à goutte en une heure une solution de 12 g de (p. aminophényl-2'éthyl)-4 tétra- hydro-1, 2,3,6 pyridine et 40 cc de chloroforme anhydre dans une solution agitée de 4,5 g de chloroformiate de méthyle et 87 cc de chloroforme anhydre à température ambiante. L'addition terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant 30 mn, refroidit dans la glace, et ajoute 50 cc de soude 2N. On sépare les deux phases et réextrait la phase aqueuse par 25 cc de chloroforme.
On lave à 1'eau le mélange des solutions chloroformiques, sèche sur sulfate de ma gnésium, évapore et obtient 14,5 g d'un solide jaune pâle. Par cristallisation dans le méthanol on obtient la (p. N. méthoxyvarbonylaminophényl-2'éthyl)-1 phé- nyl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine, P.
F. 147-1490, avec un rendement de 52 < '/o.
d) On coule goutte à goutte en une heure une solution de 15 g de (p. aminophényl-2'éthyl)-1 phé- nyl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine et 75 cc de chloroforme anhydre dans une solution agitée de 8,16 g de chloroformiate de chloro-2 éthyle et 75 cc de chloroforme anhydre, à température ambiante. On chauffe à reflux la suspension obtenue, pendant 30 mn, puis refroidit dans la glace et isole le chlorhydrate de (p,
N-ss-chloroéthoxycarbonylaminophényl-2'éthyl)-1 phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine.
Après lavage au chloroforme et à l'éther le rendement est de 97 O/o (22,1 g) et le P. F. 235-2370 (déc.).
Exemple 2 :
On prépare de la (p. acétamidophényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine par chauffage à reflux pendant 22 h, sous azote, de 15,9 g de phényl- 4 tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine avec 12,1 g de bromure de p. acétamidophényléthyle dans 125 cc de toluène anhydre. On sépare le mélange réaotionnel en un solide (A) et un filtrat qui laisse après évaporation n une huile qui se solidifie en donnant le produit (B).
On agite le produit (A) avec de la soude 2N et l'extrait avec 4 X 100 cc de chloroforme. On évapore la solution chloroformique séchée sur sulfate de ma gnésium, ajoute le résidu au solide (B) et cristallise dans l'éthanol aqueux. On obtient la (p. acétamido- phényl-2'éthyl)-l phényl-4 tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine, P. F. 190-192 , avec un rendement de 56 /o.
Exemple 3 :
On prépare la (p. nitroph6nyl-2' 6thyl-I p-chloro phényl-4 tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine, P. F. 143-1450, avec un rendement de 57"/o, à partir de p. chlorophényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine et de bromure de p. nitrophényléthyle selon la méthode décrite dans 1'exemple 1.
L'hydrogénation de 18 g de (p. nitrophény1-2' éthyl)-l p. chlorophényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine dans 300 cc d'éthanol en présence d'oxyde de platine à 300 et sous 49 kg/cm2 donne la (p. aminophényl-2' éthyl)-l p. chlorophényl-4 tetrahydro-1, 2,3,6 pyridine,
P. F. 126-129 , avec un rendement de 31 /o.
Exemple 4 :
a) Préparation d'une matière de départ :
On coule une solution de 59,5 g de m. trifluoro- méthylbromobenzène et 100 cc d'éther dans une suspension agitée de 6,5 g de magnésium et 250 cc d'éther avec un cristal d'iode, à un débit suffisant pour maintenir le reflux. On agite encore pendant une heure puis ajoute rapidement une solution de 50 g de benzyl-1 pipéridone-4 dans de l'éther anhydre. Après une nuit de repos on refroidit le mélange dans la glace et ajoute successivement en agitant 9 g de glace, 21 cc de soude à 50"/o et 10 cc d'eau. On filtre la suspension et extrait le résidu par du chloroforme.
On sépare la couche éthérée du filtrat, da mélange à l'extrait chloroformique et agite le tout avec de l'acide acétique 2N. On alcalinise la couche acide avec de la soude, extrait au chloroforme, et par éva- portion de la solution chloroformique séchée sur sulfate de magnésium on obtient 71,2 g d'une huile brune. La trituration de 1'huile avec 200 ce d'acide chlorhydrique 2N et 100 cc d'eau fournit 68, 7 g de chlorhydrate brut qui, cristallisé dans un mélange éthanol/éther et acide chlorhydrique, donne 40,5 g (41 /o) de chlorhydrate de benzyl-l m. tnfluoromé- thyl-phényl-4 hydroxy-4 pipéridine, P.
F. 244-2460.
L'hydrogénation de 10 g de chlorhydrate de ben zyl-1 m. trifluorométhylphényl-4 hydroxy-4 pipéridine dans 200 cc d'éthanol à 71 et sous 4,9 kg/cm2, en présence de catalyseur au palladium sur charbon, donne 5,5 g (73 /o) de chlorhydrate de m. trifluoro-
méthylphényl-4 hydroxy-4 pipéridine, P. F. 174 1750.
On chauffe pendant six heures au bain de vapeur 5,1 g de m. trifluorométhylphényl-4 hydroxy-4 pipéri- dine avec 5,4 cc d'acide chlorhydrique concentré. Par refroidissement il se sépare un produit cristallin qu'on isole et recristallise dans 20 cc d'éthanol et 20 cc d'éther. On obtient 3,9 g (83"/.) de chlorhydrate de m. trifluorométhylphényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyri
dine, P.
F. 209-211 .
b) Mise en oeuvre du procédé :
On chauffe à reflux sous azote et avec agitation,
pendant 18 heures, une suspension de 3,5 g de chlorhydratedem. trifluorméthylphényl-4-tétrahydro-1, 2, 3, 6
pyridine, 3,06 g de bromure de p. nitrophényléthyle et 4,25 g de carbonate de sodium anhydre dans 35 cc
d'éthanol anhydre. On filtre à chaud et le filtrat
donne après évaporation une huile qui se solidifie.
Par cristallisation dans le méthanol aqueux puis dans l'éther de pétrole (dist. 60-80o) on obtient la (p. nitro
phényl-2'éthyl)-l m. trifluorométhylphényl-4 tétrahy-
dro-1,2,3,6 pyridine (P. F. 85-87o, rendement 78 < '/o).
La réduction de 3,4 g de chlorhydrate de (p. nitrophényl-2'éthyl)-l m. trifluorométhylphényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridine dans 25 cc d'eau, 25 cc d'étha- nol au reflux pendant cinq heures en présence de
1,6 g de poudre de fer réduit et 9 cc d'acide chlorhydrique 2N, donne la (p. aminophényl-2'éthyl)-l m.
trifluorométhylphényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine,
P. F. 93-95O. Le rendement après cristallisation dans le cyclohexane est de 74 /o (2,3 g).
Exemple 5 :
On chauffe sous azote au bain de vapeur (pen
dant 9 heures 1/2) 2 g de chloro-4 p. acétamidobutyro- phénone et 2,7 g de phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 py
ridine dans 75 cc de toluène anhydre. On chasse le
solvant sous pression réduite et agite le résidu avec
un mélange de soude N glacée et de chloroforme.
On isole la couche chloroformique, évapore à sec, et
répartit le résidu entre éther et acide acétique 2N.
On refroidit la couche acide dans la glace, alcalinise
à la soude 2N, et décante le solide pâteux qui s'est
séparé. On triture ce solide avec de l'éther, l'isole sur
filtre et après cristallisation dans le méthanol on ob
tient la (p. acétamidophényl-4'oxo-4'butyl)-1 phényl-
4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine, P. F. 172-174 , avec
un rendement de 16 0/0.
La chloro-4 p. acétamidobutyrophénone de départ
se prépare comme suit :
On coule lentement (en 30 mn) 140 g de chlorure
de chloro-4 butyryle dans le mélange agité à tempéra
ture ambiante de 50 g d'acétanilide, 250 g de chlorure
d'aluminium et 105 cc de sulfure de carbone. L'addi-
tion terminée, on chauffe à reflux le mélange au bain
marie (50-700) pendant 90 mn puis évapore sous pression réduite.
On verse lentement l'huile rési- duelle dans 4 kg d'eau + glace agitée énergiquement, isole par filtration le solide obtenu et le dis sout dans un litre de methyl-isobutyl-cétone. On lave à 1'eau la solution cétonique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite. On obtient un résidu solide qui, après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle (500 cc)/méthyléthyl- cétone (200 cc) donne 48 g (54 /o) de chloro-4 p. acé tamidobutyrophénone, P. F. 162-1640.
Exemple 6 :
On agite, en chauffant à reflux pendant 20 heures sous azote, 28,7 g de bromure d' (acétamido-4' nitro- 3'phényl)-2 éthyle, 31,8 g de phényl-4 ttotrahydro-l, 2,3,6 pyridine et 500 cc de benzène. On filtre la suspension obtenue, concentre le filtrat sous pression ré duite et obtient une huile rouge qui cristal ? lise. Par recristallisation du produit dans 350 cc de méthanol ot 100 cc d'eau on obtient 17,4g (48 /o) d'(acéta mido-4"nitro-3"phényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridine, P. F. 126-1280.
Pour réduire le groupe nitro en groupe amino on hydrogène une solution de 8,5 g d'(acétamido-4" nitro-3"phényl-2'éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2, 3,6 pyridine dans 150 cc de méthanol à 30O sous 5 kg/cm2 en présence d'oxyde de platine.
On filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu solide dans 250 cc de méthyl-éthyl-cétone et ajoute 200 ce d'éther de pétrole (dist. 60-800). On élimine par filtration un sous-produit jaune à point de fusion élevé, évapore le filtrat, recristallise le résidu dans le mélange iso propanol (100 cc)/eau (30 cc) et obtient avec un ren dement de 32 /o l'(acétamido-4"amino-3"phényl-2' éthyl)-l phényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine, P. F.
157-159 .
On prépare comme suit le bromure d'(acétamido 4'nitro-3'phényl)-2 éthyle :
On hydrogène sous 21 kg/cm2, en présence de 2 ouzo d'oxyde de platine, une solution de 20 g de bromure de p. nitrophényl-2 éthyle dans 200 cc d'acide acétique et 15 cc d'anhydride acétique. Après filtration de la solution hydrogénée, on évapore à sec et obtient un produit solide qui, par recristallisation dans l'éthanol/cyclohexane, donne 12,7 g (61 /o) de bromure de p. acétamidophényl-2 éthyle, P. F. 140
142 .
On coule goutte à goutte en une heure une solution entre-5 et 4Do de 37 g de bromure de p. acétami dophényl-2 éthyle, 71 cc d'acide acétique et 35 cc d'anhydride acétique, dans un mélange nitrant préparé par addition lente de 16,6 cc d'acide nitrique fumant (d = 1,51) à un mélange de 71 cc d'acide acétique et 64 cc d'anhydride acétique à 00. On agite le mélange réactionnol pendant 1 heure 1/2 à 0-5 , laisse réchauffer à 200 pendant deux heures puis verse dans 500 g de glace + eau.
On sépare le pré cipité de fines aiguilles jaunes, lave, sèche sous vide, et obtient 41,2 g (93 /o) de bromure d'(acétamido4' nitro-3'phényl)-2 éthyle, P. F. 124-1260.
Exemple 7 :
On chauffe à reflux pendant 20h, sous atmosphère d'azote, un mélange de 7,0 g de m. trifluoro- méthylphényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine, de 7,4 g de bromure de p. acétamidophényléthyle, de 4,0 g de triéthylamine anhydre et de 120 cc de benzène. Après avoir évaporé à sec, on secoue le résidu avec 150 cc de chloroforme et 80 cc d'hydroxyde de sodium 0,5 N glacé. On sèche la solution chloroformique sur du MgSO4, puis on l'évapore et on dissout le résidu dans du n-propanol.
Par addition de 2,2 cc d'acide méthanesulfonique et d'éther, on forme un sel que l'on recueille et recristallise dans du n-propanol et de l'éther, obtenant ainsi le méthanesulfonate de (p. acétamidophényl-2'éthyl)-1 m. trifluorométhylphényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine (10, 9 g, 73 /o), p. f. 219 2210 C.
On prépare de manière semblable la (p. méthane sullfonamidophényl-2'éthyl)-l m. trifluorométhylphé- nyl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine (p. f. 136-139 C, rendement 42 /o) et la (p. acétamidophényl-4'oxo-4' butyl)-l m. trifluorométhylphényl-4 tétrahydro-1, 2,3,6 pyridine (p. f. 128-130 C, rendement 20 /o), les ma tières de départ pour ces deux composés, à savoir le bromure de p. méthanesulfonamidophényl-2 éthyle et la chloro-4 p.
acétymidobutyrophónone, respectivement, peuvent tre préparées comme suit :
a) On fait tomber goutte à goutte, en l'espace de 10 mn et à la température ordinaire, 3,4 ml de chlorure de méthanesulfonyle dissous dans 15 ml de chloroforme sec dans une solution agitée de la base libé- rée à partir de 19,3 g de chlorhydrate de bromure de p. aminophényl-2 éthyle dans 120ml de chloroforme sec. Après avoir terminé l'addition, on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 mn, puis on le fait bouillir à reflux pendant 20 mn, on le refroidit et on le filtre.
On évapore le filtrat à sec, on dissout le résidu solide dans 200 ml de benzène et on épuise cette solution avec trois portions de 200 ml d'eau. Ensuite, on sèche la solution ben zénique sur MgSO4 et on l'évapore, ce qui laisse un résidu solide que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole (p. éb. 60-800 C).
On obtient ainsi le bromure de p. méthanesulfonamido- phényl-2 éthyle sous forme de lamelles microcristallines rose pâle (5,8 g, 51 /o), p. f. 104-105 C.
b) On ajoute peu à peu 140 g de chlorure de chloro-4 butyryle, en un laps de temps de 30 mn et à la température ordinaire, à un mélange agité de 50 g d'acétanilide, de 250 g de chlorure d'aluminium et de 105 cc de sulfure de carbone. Après avoir terminé l'addition, on chauffe le mélange réactionnel à reflux sur un bain d'eau chaude (50-700 C) pendant 90 mn, puis on l'évapore sous pression réduite.
On coule peu à peu 1'huile résiduelle, sous agitation énergique, dans 4 kg de mélange glace/eau, on recueille le produit solide par filtration et on le dissout dans 1 litre d'isobutylméthylcétone. On lave la solution cétonique à l'eau, on la sèche sur MgSO4 et on l'évapore sous s pression réduite, obtenant ainsi un résidu solide qui, après recristallisation dans un mélange de 500 cc d'acétate d'éthyle st de 200 cc de méthyléthylcétone, fournit 48 g (54 /o) de chloro-4 p. acétamidobutyro- phénone, p. f. 162-164 C.
REVENDICATIONS
I. Procédé de préparation des composés de formule générale :
EMI5.1
dans laquelle
X représente une chaîne hydrocarbonée saturée droite de 1 à 3 atomes de carbone,
Z représente le graupe-CH- ; CO-au -CHOH-,
Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué en position m. ou p.
par un atome de fluor, de chlore ou de brome, par un radical alcoyle ou un groupe trifluorométhyle,
la liaison 3,4 est simple ou double,
R3 représente un groupe nitro, amino, mono- alcoylamino, dialcoylamino, monohydroxyalcoylamino, dihydroxyalcoylamino, acylaminoaliphatique, alcanesulfamido, N-alcoyl-acylamino aliphatique, carba moylamino ou alcoxycarbonylamino,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro ou amino, l'un des restes R3 et R4 étant en position m. et l'autre en position p., les radicaux alcoyles, alcoyloxyles et hydroxyalcoyles contenant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule :
EMI5.2
dans laquelle la liaison 3,4 est simple ou double, avec un composé de formule
EMI5.3
dans laquelle Y représente un atome d'halogène ou un reste sulfurique ou sulfonique et Xa représente le radical X ou un radical transformable en X par réduction, et en ce que, dans ce dernier cas, on effectue ladite réduction.