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La présente invention est relative à la préparation de dérivés hété- rocycliques d'hydrazine et de sels de ces dérivés. Le procédé suivant l'invention est caractérisé en ce que l'on prépare des nouveaux composés de formule générale :
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dans laquelle R1désigne un radical alcoyle éventuellement substitué par des grou- pes hydroxyle, phényle, alcoyphényle, alooylphényle ou halogénophényle, ainsi que des sels de ces composés par des méthodes connues en soio
Le symbole R1,figurant dans la formule donnée plus haut désigne des radicaux alcoyle saturés à chaîne droite ou ramifiée, substitués ou non substitués, tels que, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, n-amyle, isoamyle, etc...
Comme substituants appropriés de ces radicaux alcoyle, on peut citer le groupe hydroxyle, le groupe:phényle, les groupes alcoxyphényle, tels que les groupes méthoxyphényle, éthoxyphényle, etcooo,les groupes alcoyl- phényle, tels que les groupes méthylphényle, isopropylphényle, etc.., et les grou- pes halogénophényle, tels que les groupes chlorophényle, bromophényle, etc..
On prépare les composés de formule I par exemple en faisant réagir de l'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxzolyl-(3)-carboxylique avec un composé carbony- lique de formule s
R2 - CO - R3 II dans laquelle R2 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle et R désigne un radical alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, phenyle, alcoxy- phényle, alcoylphényle ou halogénophényle ou un groupe phényle substitué par un groupe alcoxy ou alcoyle ou par un halogène;, et on réduit le composé obtenu ou on le condense avec un composé de formule :
Hal - R1 III dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut, ou bien on fait réagir un ester de l'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique avec une hydrazine substi- tuée de formule
NH - NH- R1 IV dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut, et on transforme le compo- sé obtenu en un sel.
La réaction d'un composé de l'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3) -carboxylique avec un composé carbonylique de formule II s'opère avantageusement dans un solvant organique inerte, tel que l'éthanolo Les hydrazones obtenues, dans ce cas, comme produits intermédiairespossèdent la formule générale suivanté :
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dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut. Ces hydrazones sont transformées par réduction en composés de formule I. La réduction s'effectue, de préférence, par traitement avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en solu-
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tion dans de l'éther ou avec du borohydrure de sodium ou de potassium dans de l'alcool aqueux.
Les composés obtenus de formule I peuvent être isolés du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi, par exemple par distillation du sol- vant, élimination de l'agent de réduction et distillation fractionnée.
La réaction de l'hydrazide d'acide avec un halogénure de formule III est exécutée;, de préférence;, en présence d'un solvant, tel que l'éthanol, et d'une base, telle que la pyridine, à des températures élevées.
Pour préparer les produits à partir d'un ester d'acide 5-méthyl-isoxa- zolyl-(3)-carboxylique et d'un dérivé d'hydrazine de formule IV, on utilise avan- tageusement des esters alcoyliques inférieurs et on opère en présence d'un sol- vanto
Les dérivés hétérocycliques d'hydrazine de formule I suivant l'inven- tion peuvent être transformés en leurs sels par traitement avec des acides inorga- niques et organiques.
On obtient des sels particulièrement appropriés, par exem- ple, avec des acides halogénohydriques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, avec d'autres acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, et avec des acides organiques, tels que l'acide tartrique l'acide citrique, l'acide camphosuofonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc.. Des sels préférés sont les hydrohalogénures, en particu- lier le chlorhydrate.
Les sels d'addition avec des acides sont avantageusement préparés au sein d'un solvant inerte par traitement du dérivé d'hydrazine avec un excès de l'acide appropriée
Les nouveaux composés suivant l'invention et leurs sels inhibent la manoaminoxydase; certains de ces composés se caractérisent par leur remarquable activité anti-dépressive et agissent comme agents d'augmentation du poids en cas de cachexie. Ils constituent, par conséquent, un enrichissement précieux de l'ar- senal des médicaments.
EXEMPLE 1.-
25 g d'acétonylacétone, 88 cc d'acide nitrique concentré et 187 cc d'eau sont mélangés l'un à l'autre et introduits dans un flacon à trois tubulures équipé d'un réfrigérant, de deux entonnoirs et d'un agitateur. Dans un des enton- noirs, on met 325 g d'acétonylacétone et, dans l'autre, un mélange de 1144 cc d'acide nitrique concentré et de 2440 cc d'eau. Par chauffage du récipient de réac- tion, l'oxydation est amorcée. Dès que la réaction commence à s'apaiser, on ajoute goutte à goutte de l'acétonylacétone à raison de 8 ce par minute et de l'acide ni- trique dilué à raison de 80 cc par minute. Après la fin de l'addition des réactifs, le mélange réactionnel est soigneusement agité pendant quelques minutes et le ré- cipient de réaction est chauffé modérément.
Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 30 minutes, après quoi il est refroidi à -15 C. Les cristaux incolores qui se séparent sont séparés par filtration, lavés à deux reprises avec des fractions de 250 cc d'eau glacée et séchée à 60 sur du pentoxyde de phosphoreo L'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique ainsi obtenu se ramollit à 173 C et fond à 175-176 C.
710 g d'acide 96% 7100 cc d'éthanol et 825 cc d'acide sulfurique à 45-60 C sont mélangés en agitait. La température s'é- lève alors à 60 C Le mélange est encore agité pendant 50 minutes et est ensui- te laissé au repos pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré à cc sous vide jusqu'à un volume de 3500 cc et la solution obtenue est versée sur 10 litres de glace pilée. Après addition de 1800 5-méthyl-isoazolyl-(3)-carboxylique, d'une solution à 28 % d'hydroxyde ammonique, la solution à présent légèrement alcaline est extraite à deux reprises avec des fractions de 2000 cc et à quatre reprises avec des fractions de 1000 cc d'éther. Les extraits éthérés combinés sont débarrassés du solvant sous pression faiblement réduite.
Le résidu est constitué par l'ester éthylique d'acide 5-mé- thyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique. Par distillation sous vide, on obtient l'ester pur bouillant à 115-117 C/13-14mm.
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733 g d'ester éhylique d'acide 5-méthylmisoxnl-(3)-oarboxylique sont ajoutés goutte à goutte à température ambiante à 875 g d'hydrate d 'hydrazbre à, 85 % La température du mnanga réactionnel s'élève alors jusqu'à 45-500Co La solution est encore agitée pendant 4 heuresaprès quoi elle est laissée au repos pendant 16 heures à 25 C. Le mélange réactionnel est filtré et la liqueur-mère est concentrée sous vide. Le précipité séparé par filtration et le résidu de la liqueur-mère sont réunis et dissous dans 1200 cc d'éthanol chaud. Par refroidissement, il se sépare de l'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sous forme de produit cristallin fondant à 142-143 C.
108 g d'acétaldéhyde sont ajoutés à une solution de 108 g d'hydrazide d'acide de 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique dans 1000 oc d'éthanol. La solu- tion se réchauffe pendant cette addition et est laissée au repos jusqu'au lende- main. Après cela, 50 g d'acétaldéhyde sont encore ajoutés et la solution de réac- tion est encore laissée au repos pendant 48 heures. Par refroidissement, on ob-
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tient des cristaux de la 1éthylidënem2m 5mméthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl- hy- drazine, qui fond à 159-1600C après recristallisation dans de l'éthanol.
62 g de ce produit sont ajoutés, par fractions, en l'espace de 2 heu- res à 15 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 2000 ce d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures et laissé au repos à 25 C jusqu'au lendemain. L'hydrure de lithium et d'aluminium exédentaire est décomposé par addi- tion de 150 ce d'acétate d'éthyle et le complexe formé est dissocié à l'aide de 100 cc d'eau. Le résidu solide est séparé par filtration et la phase éthérée est séparée et concentrée jusqu'à obtention d'une huileo On traite par 50 cc de métha- nol et on décolore la solution obtenue par traitement avec du charbon. La 1-éthyl-
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2 5-méthyZ-3soxazolylm(3) earbony hydrazine qui cristallise rapidement fond à 80-81 C par recristallisation dans du méthanol.
0,5 g-de 1éthyl-2 5mmêthylisoxazolyl-(3carbonyl -hytl.razine sont dissous dans 15 cc d'éthanol. Cette solution est additionnée de 2 cc d'une solution d'acide bromhydrique dans de 1 éthanolo Par addition d'éther, on obtient lors
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du refroidissement du bromhydrate de 1éthylm2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony7,7 -hydrazine, qui fond à 147-149 C après recristallisation dans un mélange d'éthanoi et d'éther.
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0,5 g de 1-éthyl-2- /'"5-méthyl-isoxazolyl-(3)-oarbony]¯y-hydrazine sont dissous dans 15 cc d'éthanol, et la solution obtenue est additionnée de 2 cc d'acide phosphorique. Après addition d'éther, le mélange est refroidi, en sorte
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qu'il se sépare du phosphate de 1-éthyl-2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3-carbonyl -hydrazine sous forme d'un sirop.
0,5 g de 1-éthyl-2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonYl-7-hYdraZine sont dissous dans 15 cc d'éthanol et la solution obtenue est additionnée de 2 g d'acide tartrique. On ajoute ensuite de l'éther et on refroidit le mélange réac-
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tionnelo Il se sépare du tartrate de 1-êthyl-2 5-méthyl-ïsoxazolyl-(3)-carbony -hydrazine sous forme d'un précipité amorphe.
0,5 g de 1-éthyl-2- 5- méthyl-isoxazolyl(3)-carbony hydrazine sont dissous dans 15 ce d'éthanol et la solution obtenue est additionnée de 2 g d'acide ascorbique. Après addition d'éther, il se sépare, par refroidissement,
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de l'ascorbate de 1-êthyl2 5-méthylisoxazolyl(3)-car'bonyl'hydrazine sous forme d'un précipité amorphe.
EXEMPLE 2.-
Une solution de 100 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carboxylique dans 500 cc d'éthanol est additionnée de 100 g de propionaldéhyde, ce qui provoque un réchauffement de la solution. La solution réactionnelle est
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laissée au repos jusqu'au lendemain de la 1-propylidéne-2-±5-méthyl-isoxazolyl- (3)-oarbonyl7-hydrazine séparée est isolée par filtration et recristallisée dans de l'éthanol; P.F. 137-138 Co 86 g de 1-propylidène-2-5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony17.-hydrazine sont réduits à l'aide de 18 g d'hydrure de lithium et d'alu-
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minium, de la manière décri-ce dans l'exemple 1.
Le 1-propyl-2-±5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonykT -hydrazine obtenue fond à 48-5000 après recristallisation dans du méthanol 0,5 g de I-propyl-2= ì-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonylJ-hyàrazine sont dissous dans 15 cc d'éthanol et la solution obtenue est additionnée de 2 cc d'acide nitriqueo Après addition d'éther, il se sépare, par refroidissement, du
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nitrate de I-propyl-2- [5-méthyl-isoxazolyl-(3 )-carbonyV -hydrazine. Après re- cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce composé fond à 114-116 C.
EXEMPLE 3.-
150 gr d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sont dissous dans 1500cc d'acétone et la solution est chauffée pendant 30 minutes à 56 Co La solution est alors concentrée jusqu'à 500 cc et refroidie, de sorte
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qu'il se sépare de la 1-isopropylidène2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-earbony hy- drazine. Après recristallisation dans 500 cc d'acétone, ce composé fond à 106-1090C.
16 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium sont dissous dans 2500 g d'éther absolu. La solution est refroidie à 5 C et ensuite additionnée par frac-
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tions, en l'espace de 1 à 2 heures, de 72 g de 1-isoprDpylidène-2-C5-méthyl-iso- xazolyl-(3)-carbonyl hyârazine sèche. Lorsque l'addition est terminée, la solu- tion est encore agitée pendant 2 heures, puis laissée au repos jusqu'au lende- main. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est décomposé par addition de 250 cc d'acétate d'éthyle et le complexe formé est dissocié avec 150 cc d'eau.
Après deux heures d'agitation, le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures et filtré. Le gâteau de filtration est extrait avec un litre de benzène 'bouillant. La solution éthérée et la solution benzénique sont réunies et concentrées sous vide jusqu'à obtention d'une huile qui se solidifie par refroi-
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dissement.
La 1-isopropyl2- 5mmëthylisoxazolylm(3)m-car'bonyl-hydrazine est dé- colorée à l'aide de charbon actif et recristallisée à deux reprises dans du métha- nol ; P.F. : 85-87 C.
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543 g de la 1-3.sopropylidêne2 5-mêthylmisoxazolyl-(3)-carbonyl -hydrazine obtenue de la manière décrite dans le premier paragraphe du présent exemple sont ajoutés, en l'espace d'une heure, à un mélange de 114 g de borohydrure de sodium dans 3000 cc d'eau à 25 Ce Lors de ce mélange, la température de réaction s'élève jusqu'à 55 Co Lorsque l'addition est terminée, la suspension obtenue est agitée pendant 1/2 heure et additionnée de 100 ce d'acide acétique en vue de détruire l'excès de borohydrure de sodium.
La suspension est refroidie et filtrée, après quoi le résidu de filtration est recristallisé dans du méthanol,
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en sorte que l'on obtient de la 1-isopropyl25mméthyl0isoxazol 1(3)-carbony -hydrazine fondant à 85-87 Co
En employant du borohydrure de potassium au lieu de borohydrure de so- dium, on obtient le même produit.
EXEMPLE 4.-
100 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sont traités avec 100 g de butyraldéhyde dans 500 cc d'éthanol, ce qui produit un
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réchauffement. Par refroidissement, il se,sépare de la 1-butyliàéne-2-±3-méthylisoxazolyl-(3) carbonyl mhydrazine qui fond à 138-13900.après recristallisation dans du méthanol.
98 g de 1-butylidène 295mëthylmisoxazolyi(3)carbonyl hydrazine sont réduits avec 18,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution éthérée, comme décrit dans l'exemple 1. On obtient un gel, qui est extrait avec du benzène.
L'extrait benzénique est concentré, en sorte qu'on obtient de la 1-butyl-2 [5-mé-
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thyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl7-hydrazine sous forme de résidu amorphe. Le résidu est dissous dans de l'éthanol et est traité à l'aide d'acide chlorhydrique éthano- lique. Il se sépare du chlorhydrate de 1 butyl2m5-mêthylmisoxazolyl-(3)-carbo- nyl-hydrazine, qui est recristallisée dans de l'éthanol ; P.F. 155-15600.
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EXEMPLE 5.-
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70,5 g d'hydrazide de l'acide 5mêthyl-isoxazolyl(3)-carboxylique et 600 cc d'éthanol sont traités par 50 g de n-valéraldéhyde. Le produit de conden- sation, constitué par de la 1-n-amj-liàéne-2- f5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony- hydrazine, est séparé par filtration et recristallisé dans de l'éthanol; P.F.
114- $115 C.
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46 g de l-n-amylidène=2--5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyljr-hydrazine sont réduits avec 8,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution éthérée.
Le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans l'exemple 1. La base
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libre obtenue, à savoir la l-n=amyl=2-[5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony17-hydra- zine, forme une masse gommeuse non cristalline. Après addition d'acide chlorhydri- que éthanolique, on obtient du chlorhydrate de 1-n-amyl-2- f5-méthyl-isoxazolyl- (3)-carbonyl -hydrazine, qui fond à 155-157 C après recristallisation dans de l'éthanol.
EXEMPLE 6.-
50 g d'isovaléraldéhyde sont ajoutés à un mélange de 70,5 g d'hydrazi-
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de de l'acide 5-méthylisexazolyl(3)carboxylique et de 600 cc d'éthanol. Le produit de condensation, à savoir la 1-isoamylidène-2- Lr5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony-hydxazine9 est isolé et purifié comme dans l'exemple 1. Après recristallisation dans de l'éthanol, ce produit fond à 125-126 C.
71 g de l-isoamylidëne-2-/*5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbony-hydrazi- ne sont réduits à l'aide de 13 g d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution éthérée comme dans l'exemple le La base libre obtenue, à savoir la 1-isoamyl-2-[
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5-mëthyl-isoxazolyl-(3)-car'bonyl -hydrazïne9 forme une masse gommeuse non cris- tallisée. Par addition d'acide chlorhydrique éthanolique, il se forme de chlorhy- drate de 1-3.soamyl-2-5-méthylisoxazolyl-(3)-carbonyl-hydrazine' qui fond à 185-186 après recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 7.-
Une solution chauffée à 75 C de 720 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl- isoxazolyl-(3)-carboxylique dans 7000 cc d'éthanol est additionnée de 800 g de benzaldéhyde. La solution est agitée pendant 10 minutes, après quoi le produit de condensation commence à se séparer. Le mélange réactionnel est refroidi jus- qu'à 4 C et laissé au repos à cette température pendant 14 heures. Le précipi- té est séparé par filtration et le gâteau de filtration est lavé à deux reprises
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chaque fois avec 250 ce d'éthanol glacé. La 1 benzylidëne-2- 5-méthyl-isoxazolyl (3) -carbony17-hydrazine obtenue fond à 199-200 C après recristallisation dans l'éthanol.
115 g de 1-benzylidène-2-Z-5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl7-hydrazîne sont ajoutés, par fractions, en l'espace d'une heure à un mélange de 1895 g d'hy- drure de lithium et d'aluminium et de 5000 cc d'éther absolu. Le mélange réaction- nel est agité pendant 4 heures et laissé au repos jusqu'au lendemain. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est décomposé par addition d'acétate d'éthyle et le complexe formé est dissocié à l'aide de 120 cc d'eau. Le précipité solide est séparé par filtration et la phase éthérée est concentrée jusqu'à 500 cc. On ajoute alors 200 cc de benzène et on concentre finalement jusqu'à siccité.
La
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1-benzyl-2-±-5-mêthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl7 -hydrazine est recristallisé dans du méthanol ; P.F. 105-106 Ce 28 g de la 1 benzylidène2- 5-mêthylisoxazolyly(3)-carbony hydra- zine obtenue dans le premier paragraphe de cet exemple sont dissous dans 1700 cc de méthanol et 300 cc d'eau et la solution est additionnée, en l'espace de 15 mi- nutes, de 28 g de borohydrure de potassium, ce qui provoque un réchauffement jus- qu'à environ 45-500C. La solution est alors agitée pendant 1 heure. Pendant ce temps, il se forme par refroidissment progressif un précipité. Le borohydrure de potassium en excès est alors décomposé par addition de 75 cc d'acide acétique glacial.
Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à siccité et le résidu est ex-
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trait à trois reprises avec chaque fois9 300 cc d'éther chaud. Le résidu est fina- lement encore extrait avec 200 cc de benzène bouillant. Les extraits réunis sont concentrés jusqu'à siccité et cristallisés dans du méthanol. Le produit brut ainsi obtenu est dissous, en vue de sa purification, dans 100 cc d'éthanol et additionné de 20 cc d'acide chlorhydrique éthanolique ION. Après addition de 500 ce d'éther,
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il se sépare du chlorhydrate de 1-benzyl-2- ["5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonylJ -hydrazine, qui est séparé par filtration et est lavé avec 100 ce d'éther. Le chlorhydrate est alors dissous dans 100 ce d'eau à 60 C et la solution séparée des impuretés par filtration et refroidie.
On ajoute ensuite 10 ce d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et on agite pendant 10 minutes. La base libre
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obtenue séparée par filtration est la 1-benzyl2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbo- ny1'-hydrazine, qui est recristallisée dans 50 cc de méthanol ; P.F.; 106-106,5 C.
40 t de 1-benzyl-2-f5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbphylf -hydrazine sont dissous dans 400 cc d'éthanol bouillant. A cette solution, on ajoute 15 cc d'une solution éthanolique 10 N d'acide chlorhydrique. Par refroidissement, il se sépare
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du chlorhydrate de 1-benzyl-2-5-méthyl-isoxazoly.-(3)-carbony hydrazine fondant à 179-181 C.
0,5 g de 1-benzyl-2 5-méthyl-ssoxazolyl-(3)-carbonyhydrazine sont dissous dans 15 ce d'éthanol. A cette solution on ajoute 2 g d'acide oxalique. A- près addition d'éther on refroidit, ce qui provoque la cristallisation d'oxalate
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de 1-benzyl-2- -méthyl-isoxazolyl-(3,-ea,rbony-h.ydrazine. Cet oxalate est re- cristallisé dans de l'éthanol et de l'éther. P.F. 154-15600.
0,5 g de 1-benzyl-2- -méthyl-isoxazoZyl-(3)carbonyl -hydraz3.ne sont dissous dans 15 ce d'éthanol. A cette solution on ajoute 2 oc d'acide phosphorique. On ajoute de l'éther et on refroidit, en sorte qu'il se forme du phos-
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phate de 1-benzyl-2- -5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony17-hydrazine sous forme d'une masse sirupeuse ne cristallisant pas.
0,5 g de I-benzyl-2-L5-méthyl-isOxazolyl-(3)-carbony1! -hydrazine sont dissous dans 15 oc d'éthanol. A cette solution on ajoute 2 g d'acide ascorbique. On ajoute de l'éther et on refroidit, en sorte que l'on obtient un préci-
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pité amorphe d'ascorbate de l-benzyl-2-/'5-méthyl-isoxazolyl-(3)- aarbonyµ -hydra- zine.
EXEMPLE 8.-
100 g d'anisaldéhyde et loo g d'hydrazide de l'acide 5-méthyl-isoxa- zolyl-(3)-carboxylique sont mis en réaction dans 800 cc d'étanol, comme décrit
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dans l'exemple la La 1-p-méthoxy-benzylidène-2- Z3-méthyl-isoxazolyl-(3)-ca.Tbo- nyl7-hydrazine fond à 187.-188 C après recristallisation dans l'éthanol.
130 g de 1-p-méthoxy benzylidène-2- 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl,7 -hydrazine sont réduits avec 18 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, comme décril dans l'exemple 1. La 1-p-méthoxy-benzyl-2-5-méthyl-isoxazolyl-(3)-- carbony7=hy- drazine fond à 88-89 C après recristallisation dans du méthanol.
La base libre obtenue est dissoute dans de l'éthanol et traitée avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On ajoute de l'éther, ce qui provoque la
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cristallisation de chlorhydrate de l-pmêthoxybenzyl2m5-méthyl-isoxazolyl-(3)- carbonyl -hydrazine, qui après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 166-167 C en se décomposant.
EXEMPLE 9.-
70,5 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique dis- sous dans 800 cc d'éthanol sont traités par 71 g d'o-chloro-benzaldéhyde de la
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manière décrite dans l'exemple 1. La 1-o-chlorobenzyliàéne-2- fi-méthyl-isoxazolyl. (3)-carbony-hydrazine fon à 172-1730C après recristallisation dans de l'éthanol.
158 g de 1-o-chlorobenzylidène-2- 5-méthylisoxaaolyl-(3)-carbonyJ- hydrazine sont réduits à l'aide de 23 g d'hydure de lithium et d'aluminium dans de l'éther, comme décrit dans l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éthanol,
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la 1o-chlorombenzyl-2m -mêth.yl-.soxazolyl-(3)-carbony -hydrazine obtenue fond à 100-101 C.
EXEMPLE 10.-
70 g d'hydrazide d'acide 5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique sont traités avec 100 g de phénylacétaldéhyde dans 500 ce d'éthanol, comme décrit dans l'exemple 1. Après recristallisation dans de l'éthanol, la 1-phénéthylidène
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-2-LC5-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbonylj! -hydrazine fond à 157-158 C.
83 g de 1-phénéthylidène -2 5-méthyl-isoxazolyl(3)-carbonyl-hydra- zine sont hydrogénés avec 13 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 5000-ce d'éther, comme décrit dans l'exemple 1. La base libre obtenue, constituée par la
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I-phénéthyl-2-LS-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony17 -hydrazine, est un produit amor- phe ne cristallisant pas. Cette base est dissoute dans de l'éthanol et additionné d'acide chlorhydrique éthanolique. Par refroidissement, il se sépare du chlorhy-
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drate de 1-phénéthyl-2- µ-méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony-hyàrazine, qui est re- cristallisé dans de l'éthanol chaud; P.F.; 187-189 C (décomposition).
En employant de la phénylacétone au lieu de phénylacétaldéhyde, on
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obtient, de manière analogue, de la 1-( a-méthyl-phénéthylidène)-2- C5-méthyl- isoxazolyl-(3)-carbonyll -hydrazine fondant à 126-1270C qui par réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium se transforme en 1-(a-méthyl-phénétyl)-2- méthyl-isoxazolyl-(3)carbonyl -hydra2ine; P.F. 86-87 C.
EXEMPLE 11.-
48 g d'hydrazide de 5-méthyl-isoxazolyl-(3)carboxylique sont traités, dans 500 cc d'éthanol, avec 50 g de p-isopropylbenzaldéhyde à 25 C, comme décrit
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dans l'exemple 1. La 1-p-isopropylbenzylidène-2-Z-5-méthyl-isozazolyl-(3)-caxbo- ny17 -hydrazine obtenue est recristallisée dans de l'éthanol; P.F. : 170-1720.
65 g de 1-p-isopropyl'benzyl.dène-2- 5 méthyl-isoxazolyl-(3)-carbony7 -hydrazine sont réduits dans 5000 ce d'éther à l'aide de 9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, comme décrit dans l'exemple 1. La 1-p-3.sopropylbanzyl-2- -méth.yl- isoxazolyl-(3)-carbony -hydrazine fond à 107-10800 après recristallisation dans du méthanol.
EXEMPLE 12.-
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200 cc d'éthanol, 15 cc de pyridine, 14e7 g d'hydrazide d'acide 5- méthyl-isoxazolyl-(3)-carboxylique et 12,7 g de chlorure de benzyle sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 2 heures. Les solvants sont ensuite éliminés sous vide et le résidu huileux est lavé avec de l'eau froide. L'émulsion formée est extraite une fois avec de l'éther, puis alcalinisée à l'aide d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et extraite à deux reprises avec de l'éther.
Les extractions sont effectuées chaque fois avec 300 cc d'éther. Les extraits éthérés réunis sont concentrés jusqu'à obtenir un résidu huileux et le concen- trat est traité avec 500 cc d'acide chlorhydrique en solution éthanolique 10N.
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Par addition de 500 cc d'éther, il se sépare du chlorhydrate de l-benzyl-2-/5-mé- thyl-isoxazolyl-(3)-carbonyl hydrazine sous forme d'un précipité blanc. Ce pré- cipité est séparé par filtration, mis en suspension dans de l'eau et traité, en agitant avec 25 cc d'ammoniac aqueux. Le précipité obtenu est alors séparé par filtration et dissous dans 50 cc de méthanol, après quoi la solution est décolorée par addition de charbon actif, concentrée jusqu'à 20 cc et refroidie dans un bain
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d'acide carbonique acétonique. Après ensemencement avec de la 1-benzyl-2-µ-méthyl- isoxazolyl-(3)-carbonyl-hydrazine9 il cristallise un produit de même composition, qui fond à 102-104 C après recristallisation dans de l'éthanol.
EXEMPLE 13.-
Une solution de 32 g d'ester éthylique de l'acide 5-méthyl-isoxazolyl- (3)-carboxylique dans 200 ce d'isopropanol est traitée à l'aide de 9 g de méthyl- hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé, en agitant, pendant une heure à 60 C, après quoi la matière non transformée est chassée par distillation sous vide.
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Par addition d'éthanol, il se sépare des cristaux de 1-méthyl-2-/$5-méthyl-isoxa- zolyl-(3carbonylhydraz:ïne fondant à 93-94"C.
EXEMPLE 14.-
Dans un récipient à trois tubulures équipé d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit d'abord 394 g d'ester méthylique de l'acide 5-méthyl-
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isoxazolyl-(3)-carboxyliqueg puis 410 g de benzylhydrazine. Le mélange est chauf- fé à 60 Co La température est alors progressivement élevée jusqu'à 100 C en l'es- pace de 25 minutes. La solution de réaction est agitée pendant 4 heures, en sorte qu'il se produit une cristallisation. Après repos jusqu'au lendemain, le précipi- té solide est séparé et dissous dans 1200 cc de méthanol bouillant. La solution méthanolique est refroidie à -10 C et le précipité formé est séparé par filtra- tion et lavé à trois reprises chaque fois avec 100 ce de méthanol froid.
La 1-ben-
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zyl-2- 5mêthyl-isoxazolyl(3carbony nydrazine brute formée est dissoute dans 1500 cc d'éthanol bouillant et la solution est additionnée lentement, en agi- tant et en refroidissant, de 400 cc d'acide chlorhydrique en solution éthanolique 10N. La bouillie obtenue est diluée avec 4000 cc d'éther, la suspension est fil- trée et le résidu est lavé à trois reprises avec 200 cc d'éther. Le chlorhydrate ainsi obtenu est alors repris avec 250 cc d'une solution concentrée d'hydroxyde ammonique. A des fins de refroidissement, on ajoute 500 g de glace pilée. Le mé- lange réactionnel est alors filtré et le résidu est lavé à deux reprises avec 200 cc d'eau et dissous dans 1500 ce de méthanol.
La solution chaude est filtrée sous pression normale et refroidie jusqu'à 1500- Les cristaux qui se séparent sont filtrés, lavés à deux reprises avec 500 cc de méthanol froid et séchés à
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l'air jusqu'au lendemain. La 1 benzyl2--méthyl-3soxazolyl-(3-oarbony hydra- zine ainsi obtenue fond à 105-10700.
EXEMPLE 15.-
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De la (3-hydroxy-éthylhydrazine à 80 est purifiée par fractionnement, la fraction obtenue à 155-160 C/30 mm étant utilisée dans la suite. 40 g de ce composé sont chauffés sous reflux avec 78 g d'ester éthylique d'acide 5-méthyl-i- soxazolyl-(3)-carboxylique et 100 cc d'isopropanol. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à un petit volume et repris avec de l'éther. En laissant au repos à 4 C, il se sépare quelques cristaux. Ces cristaux sont utilisés pour ensemencer une solution du résidu huileux dans un mélange d'alcool et d'éther. La 1-(2-hydro-
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xyéthyl2 -méthyl-isoxazolyZ-(3,-carbony hydrazine cristalline fond à 119- 120 C après une recristallisation dans de l'ethanol et après deux recristallisations dans de l'eau chaude.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation de dérivés hétérocycliques de l'hydrazine de formule générale :
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dans laquelle R1 désigne un radical alcoyle éventuellement substitué par un grou- pe hydroxyle, phényle, alcoxyphényle, alcoylphényle ou halogénophényle, de même que leurs sels, caractérisé en ce qu'on les prépare de manière connue en soi.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.