FR2492374A1 - Derives du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procede de preparation et les medicaments en contenant - Google Patents
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- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DU PYRROLE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: -R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, UN RADICAL PHENYLE OU UN RADICAL PYRIDYLE-2, -R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, -R ET R REPRESENTENT
Description
Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procedé de préparation et les médicaments en contenant.
La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés du pyrrole, ainsi que leurs methodes de preparation et leur application en therapeutique.
Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale
dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un
radical phényle ou un radical pyridyle-2 - R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; - R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle inferieur ou cycloalkyle ou le groupement
designe un radical amine cyclique comportant 1 ou 2 cycies et pouvant pos
céder un second hétéroatome et comporter des substituants ; et - n est égal à 2 ou 3.
dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un
radical phényle ou un radical pyridyle-2 - R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; - R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle inferieur ou cycloalkyle ou le groupement
designe un radical amine cyclique comportant 1 ou 2 cycies et pouvant pos
céder un second hétéroatome et comporter des substituants ; et - n est égal à 2 ou 3.
Lorsque le groupement
est un radical amine acyclique, on peut citer parmi lesdites amines la pyrrolidine, la pipéridine, la dimethyl-4)6 pipéridine, la morpholine, la pipe- razine et le radical
est un radical amine acyclique, on peut citer parmi lesdites amines la pyrrolidine, la pipéridine, la dimethyl-4)6 pipéridine, la morpholine, la pipe- razine et le radical
Dans la présente invention, on désigne par groupe alkyle inférieur des groupes alkyle droits oii ramifies ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les composes (I) fournissent avec les acides mineraux ou organiques des sels solubles. Ces sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention.
Selon la nature du substituant R1, les composés (I) peuvent entre obtenus par l'une des méthodes suivantes.
Lorsque R1 désigne l'hydrogène, les composés (I) peuvent s'obtenir selon deux procédés.
méthode A
Les différentes étapes du procédé sont indiquées dans le schéma réactionnel suivant
Les différentes étapes du procédé sont indiquées dans le schéma réactionnel suivant
Le composé 1 est prépare par alkylation selon des procédés connus de l'acetamidomalonate d'éthyle. Par saponification en milieu alcalin du composé 1, on obtient l'acide malonique correspondant qui se décarboxyle aisément par chauffage en milieu acide pour fournir l'acide butyrique substitué 2. Celui-ci est estérifié par un procede connu en ester méthylique 3. L'ester 3 est transformé dans l'amide correspondante 4 par action de l'ammoniac selon un procédé connu.
Enfin, l'amide 4 est transformée en composé (I) par chauffage avec une r-dicetone
au sein de l'acide acétique.
au sein de l'acide acétique.
Dans le cas particulier où R2 = H, on peut obtenir le composé (I) par chauffage de l'amide 4 avec le dimethoxy-2,5 tetra- hydrofuranne dans l'alcool absolu en présence d'acide acétique.
Methode A
Les differentes etapes du procédé sont indiquées dans le schéma réactionnel suivant
Les differentes etapes du procédé sont indiquées dans le schéma réactionnel suivant
Le chlorhydrate de l'amino-2 bromo-4 butyrate de méthyle 5 ETetrahedron > 25, 5971-81,(1969)] est transformé en dérive pyrrolique correspondant 6 soit par action d'une y-dicétone, soit par action du diméthoxy-2,5 furanne ainsi qu'il est indiqué dans la méthode A1.
Par action d'une amine
sur 6 en solution dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène, on obtient le compose 7 qui, par amidification par l'ammoniac, conduit aux produits (I), (R1 = H).
sur 6 en solution dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène, on obtient le compose 7 qui, par amidification par l'ammoniac, conduit aux produits (I), (R1 = H).
Méthode B
Lorsque R1 représente un groupe phényle ou un groupe pyridyle-2, les composes (I) s'obtiennent selon le schéma reactionnel suivant à partir d'un produit 8,
dans lequel R1 désigne un groupe phényle ou pyridyle-2 et A désigne un groupe dérivé de la fonction acide, à savoir un groupe nitrile -C = N ou un groupe ester -C00-Alk (Alk représente un groupe méthyle ou ethyle).
Lorsque R1 représente un groupe phényle ou un groupe pyridyle-2, les composes (I) s'obtiennent selon le schéma reactionnel suivant à partir d'un produit 8,
dans lequel R1 désigne un groupe phényle ou pyridyle-2 et A désigne un groupe dérivé de la fonction acide, à savoir un groupe nitrile -C = N ou un groupe ester -C00-Alk (Alk représente un groupe méthyle ou ethyle).
10 (I) (R1 = phényle ou pyridyle-2)
Comme dans les méthodes A1 et A2, le compose aminé 8 est transformé en compose pyrrolique correspondant 9 par action d'une t-dicetone ou par action du dimEthoxy-2,5 tetrahydrofuranne.
Comme dans les méthodes A1 et A2, le compose aminé 8 est transformé en compose pyrrolique correspondant 9 par action d'une t-dicetone ou par action du dimEthoxy-2,5 tetrahydrofuranne.
Le compose 9 est aikylé par
(Hal désignant un halogène) dans un solvant inerte tel que le toluène et en presence d'une base telle que l'hydrure de sodium et fournit le compose 10.
(Hal désignant un halogène) dans un solvant inerte tel que le toluène et en presence d'une base telle que l'hydrure de sodium et fournit le compose 10.
Dans ce dernier, le groupe A est transforme en groupement amide.
Lorsque A représente un groupe nitrile, celui-ci est hydrolysa par exemple par chauffage avec de la soude en solution hydroalcoolique.
Lorsque A désigne un groupe ester, eelui-ci est transformé en amide par action de l'ammoniac ou, dans le cas d'amines volumineuses, par action du sel complexe forme par l'hydrure d'aluminium et l'ammoniac au sein du tétrahydrofuranne.
Méthode C
Lorsque R1 est un groupe alkyle, les differentes étapes de la synthèse sont réunies dans le schéma réactionnel suivant
Lorsque R1 est un groupe alkyle, les differentes étapes de la synthèse sont réunies dans le schéma réactionnel suivant
(R1 = alkyle)
Le produit de départ 11 est un a-isocyanoester. Les produits de ce type sont connus ou peuvent être prépares selon des procédés connus, en particulier par action du phosgène sur les composé a-formylaminoesters correspondants.
Le composé 11 est alkylé par Hal-(CH2)n
dans un solvant convenable et en présence d'un agent alcalin pour conduire au composé 12. Celui-ci traité par un acide en solution organique conduit à l'amine 13. Celle-ci est transformee en dérivé pyrrolique 14, ainsi qu'il a ete indiqué précédemment.
Enfin, la fonction ester est transformée en amide par action de l'ammoniac ou, de préférence, en utilisant le sel complexe forme par l'hydrure de lithium-aluminium et l'ammoniac au sein du tétrahydro- furanne.
Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnes à titre d'illustration pour la preparation des composés (I).
EXEMPLE 1 méthode A
(Dimethyl-2,5 pyrrolyl -1) -2 diis opropylamino-4 butyramide
(Dimethyl-2,5 pyrrolyl -1) -2 diis opropylamino-4 butyramide
1) Acide amino-2 diisopropylamino-4 butyrique
On chauffe au reflux pendant 3 h le mélange de 17,3 g de (diisopropylamino-2 éthyl)-2 acétamidomalonate d'éthyle et 4,4 g de soude dans 300 ml d'eau et 150 mi d'méthanol à 960. On évapore à siccite et on reprend le résidu dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2N on porte au reflux pendant 5 h.
On chauffe au reflux pendant 3 h le mélange de 17,3 g de (diisopropylamino-2 éthyl)-2 acétamidomalonate d'éthyle et 4,4 g de soude dans 300 ml d'eau et 150 mi d'méthanol à 960. On évapore à siccite et on reprend le résidu dans 200 ml d'acide chlorhydrique 2N on porte au reflux pendant 5 h.
Après refroidissement, on neutralise jusqu'à pH 7 par addition d'une solution de soude. On évapore à siccité et on reprend le résidu dans le chloroforme. On filtre le chlorure de sodium insoluble, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on evapore à siccité
Le résidu constitué par un solide brunatre (11,3 g) est utilisé tel quel pour l'opération suivante.
Le résidu constitué par un solide brunatre (11,3 g) est utilisé tel quel pour l'opération suivante.
2) Amino-2 diisopropylamino-4 butyrate de méthyle
A 30 ml de méthanol, on ajoute 22 g de chlorure de thionyle en refroidissant de façon à maintenir la temperature audessous de -5 C, puis on ajoute par portions 37,7 g de placide obtenu ci-dessus en maintenant toujours la température inferieure à -5 C.
A 30 ml de méthanol, on ajoute 22 g de chlorure de thionyle en refroidissant de façon à maintenir la temperature audessous de -5 C, puis on ajoute par portions 37,7 g de placide obtenu ci-dessus en maintenant toujours la température inferieure à -5 C.
Après la fin de l'addition, on laisse revenir à température ambiante, puis on chauffe 2 h à 40"C. On évapore le méthanol et on reprend le résidu dans le minimum dgeau. On ajoute 500 mi d'éther et, sous agitation on sature la phase aqueuse avec du carbonate de potassium. On sépare la phase éthérée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. On réunit les extraits ethere , on sèche sur sulfate de sodium et on evapore à siccité.
I1 reste un liquide jaune (13 g) utilisé tel quel pour l'opération suivante.
3) Amino-2 diisopropylamino-4 butyramide
Dans un autoclave refroidi par un bain de glace, on place la solution de 3 g de l'ester precédent dans 20 ml d'méthanol absolu et on y fait barboter un courant d'ammoniac pendant 1 h. On ferme l'autoclave et on chauffe à 1500C pendant 36 h.
Dans un autoclave refroidi par un bain de glace, on place la solution de 3 g de l'ester precédent dans 20 ml d'méthanol absolu et on y fait barboter un courant d'ammoniac pendant 1 h. On ferme l'autoclave et on chauffe à 1500C pendant 36 h.
On évapore l'alcool et on reprend le résidu dans l'eau et le chloroforme. On separe la phase organique et on lave avec de l'eau. Les phases aqueuses sont évaporées à siccité et le résidu est extrait avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés à siccité.
I1 reste un liquide coloré (1,54 g) utilise sans purification pour l'opération suivante.
4) CM 7753
On dissout l'huile obtenue précédemment (1,54 g) et 0,98 g d'hexanedione-2,5 dans 40 ml d'acide acétique et on chauffe à 1000C pendant 3 h. On évapore le solvant, puis on alcalinise avec de la soude diluée. On extrait avec de I'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on evapore à siccité. On obtient un liquide visqueux noirâtre que l'on chromatographie sur colonne d'alumine en gluant par le mélange hexane-acetate d'éthyle 70:30 (vol/vol).
On dissout l'huile obtenue précédemment (1,54 g) et 0,98 g d'hexanedione-2,5 dans 40 ml d'acide acétique et on chauffe à 1000C pendant 3 h. On évapore le solvant, puis on alcalinise avec de la soude diluée. On extrait avec de I'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on evapore à siccité. On obtient un liquide visqueux noirâtre que l'on chromatographie sur colonne d'alumine en gluant par le mélange hexane-acetate d'éthyle 70:30 (vol/vol).
On obtient un solide jaunâtre (1 g) que lton recristallise dans l'éther isopropylique. Finalement, on obtient des cristaux incolores ; Fc : 71-720C.
EXEMPLE 2
Méthode A2
(Dimethyl-25 pyrrolyl)-l (diaza-1.4 bicyclo [4.3.0]- nonyî-4)-4 butyramide
(CM 40018)
Méthode A2
(Dimethyl-25 pyrrolyl)-l (diaza-1.4 bicyclo [4.3.0]- nonyî-4)-4 butyramide
(CM 40018)
1) (DinFthyl-2,5 pyrrolyl-l)-2 bromo-4 butyrate de
méthyle
On chauffe à 100 C, pendant 3 h, le mélange de 30 g de chlorhydrate d'amino-2 bromo-4 butyrate de méthyle, 17,7 g d'hexanedione-2,5 5 et 10,6 g d'acétate de sodium anhydre dans 500 ml d'acide acétique. On évapore l'acide acétique sous vide, puis on reprend le résidu par l'eau et l'éther. On sépare la couche éthérée et on lave successivement avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau.On sèche la solution sur sulfate de sodium, puis on evapore le solvant à siccité.
méthyle
On chauffe à 100 C, pendant 3 h, le mélange de 30 g de chlorhydrate d'amino-2 bromo-4 butyrate de méthyle, 17,7 g d'hexanedione-2,5 5 et 10,6 g d'acétate de sodium anhydre dans 500 ml d'acide acétique. On évapore l'acide acétique sous vide, puis on reprend le résidu par l'eau et l'éther. On sépare la couche éthérée et on lave successivement avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau.On sèche la solution sur sulfate de sodium, puis on evapore le solvant à siccité.
Le résidu est chromatographiE sur une colonne de silice, en gluant avec le melange pentane-acétate d'éthyle 9:1( vol/vol).
Par Avaporation, on obtient un solide cristallisé qu'on lave avec de l'éther de pétrole. Poids : 15,1 g ; Fc ; 790C.
2) (Dimethyl-2,5 pyrrolyl-l)-2 (diaza-1,4 bicyclo
(4.3. 03-nonyl-4)-4 butyrate de méthyle
On chauffe au reflux pendant 48 h le mélange de 11 g de l'ester obtenu ci-dessus et 10,1 g de diaza-1,4 bicyclo [4.3.0]-nonane dans 150 ml de toluène. Après refroidissement, on lave la solution organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité sous vide.
(4.3. 03-nonyl-4)-4 butyrate de méthyle
On chauffe au reflux pendant 48 h le mélange de 11 g de l'ester obtenu ci-dessus et 10,1 g de diaza-1,4 bicyclo [4.3.0]-nonane dans 150 ml de toluène. Après refroidissement, on lave la solution organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité sous vide.
Le résidu est chromatographié sur colonne d'alumine en gluant avec le mélange pentane-acetate d'éthyle 95:5 (vol/vol).
On obtient une huile (9 g) utilisée telle quelle pour l'opération suivante.
3) CM 40018
Dans la suspension de 1,71 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on fait barboter un courant de gaz ammoniac sec jusqu'à fi n de précipitation. On ajoute ensuite sous agitation la solution de 3,19 g de l'ester obtenu au paragraphe précédent dans 40 ml de tétrahydrofuranne, puis on chauffe à 55-600C pendant 3 h 30 min. On refroidit par un bain de glace et on hydrolyse par une solution de soude à 40 %. On filtre et on évapore le solvant à siccité. On reprend le résidu par le chloroforme et l'eau. On sépare la phase organique et extrait à nouveau la phase aqueuse avec du chloroforme. Les extraits organiques sont réunis et seches sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité.
Dans la suspension de 1,71 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on fait barboter un courant de gaz ammoniac sec jusqu'à fi n de précipitation. On ajoute ensuite sous agitation la solution de 3,19 g de l'ester obtenu au paragraphe précédent dans 40 ml de tétrahydrofuranne, puis on chauffe à 55-600C pendant 3 h 30 min. On refroidit par un bain de glace et on hydrolyse par une solution de soude à 40 %. On filtre et on évapore le solvant à siccité. On reprend le résidu par le chloroforme et l'eau. On sépare la phase organique et extrait à nouveau la phase aqueuse avec du chloroforme. Les extraits organiques sont réunis et seches sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité.
Le résidu solide est recristallisé dans l'acétate d'éthyle (1,7 g) ; Fc : 166-167 C.
EXEMPLE 3
Méthode B
Phenyl-2 (pyrrolyl-l)-2 diisopropylamino-4 buty
ramide
(CM 7611)
Méthode B
Phenyl-2 (pyrrolyl-l)-2 diisopropylamino-4 buty
ramide
(CM 7611)
n=2
1) Phenyl-2 (pyrrolyl-1)-2 acetonitrile
On chauffe à 100 C, pendant 2 h, le mélange de 16,85 g de chlorhydrate d'amino-2 phenyl-2 acétonitrile, 8,2 g d'acétate de sodium fondu et 26,4 g de diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne dans 200 ml d'acide acétique. On évapore ensuite l'acide acétique sous vide jusqu'à siccité et on reprend le résidu dans l'éther. On essore le solide précipite, puis on lave la solution etheree avec de l'eau. On sèche la solution éthéree sur sulfate de sodium et on évapore l'éther à siccité.
1) Phenyl-2 (pyrrolyl-1)-2 acetonitrile
On chauffe à 100 C, pendant 2 h, le mélange de 16,85 g de chlorhydrate d'amino-2 phenyl-2 acétonitrile, 8,2 g d'acétate de sodium fondu et 26,4 g de diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne dans 200 ml d'acide acétique. On évapore ensuite l'acide acétique sous vide jusqu'à siccité et on reprend le résidu dans l'éther. On essore le solide précipite, puis on lave la solution etheree avec de l'eau. On sèche la solution éthéree sur sulfate de sodium et on évapore l'éther à siccité.
On distille le residu sous vide poussé, E./0,03 mm de mercure : 108-112 C. Le distillat cristallise ; on le recristallise dans l'hexane ; poids : 8 g ; Fc : 510C.
2) Phenyl-2 (pyrrolyl-1)-2 diisopropylamino-4 butyronitrile
On chauffe au reflux pendant 2 h le melange de 5,16 g du nitrile obtenu prcédemment, 1,3 g d'amidure de sodium et 5,1 g de chloro-l diisopropylamino-2 ethane dans 150 ml de toluène.
On chauffe au reflux pendant 2 h le melange de 5,16 g du nitrile obtenu prcédemment, 1,3 g d'amidure de sodium et 5,1 g de chloro-l diisopropylamino-2 ethane dans 150 ml de toluène.
Après refroidissement, on extrait la solution organique avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On sépare la phase aqueuse acide, on alcalinise par de la soude et on extrait avec de l'éther.
On sèche la solution éthérée et on évapore le solvant à siccité. On chromatographie le residu sur colonne de silice en eluant par le melange hexane-acétate d'éthyle 8:2- (vol/vol).
On obtient 6,35 g du produit attendu utilisé tel quel pour l'opération suivante.
3) CM 7611
On chauffe au reflux, durant 5 h, la solution de 6,07 g du nitrile obtenu précédemment et 22,5 g de potasse dans 180 ml d'éthanol à 96 e t 45 ml d'eau.
On chauffe au reflux, durant 5 h, la solution de 6,07 g du nitrile obtenu précédemment et 22,5 g de potasse dans 180 ml d'éthanol à 96 e t 45 ml d'eau.
Après évaporation de l'alcool, on reprend le résidu dans l'eau et le chloroforme. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on evapore le solvant à siccite. On chromatographie le residu sur colonne d'alumine. En gluant avec le melange hexane-acetate d'éthyle 8-2 (vol/vol), on elimine une impurete, puis, avec le mélange hexane-acétate d'ethyle 1:1 (vol/vol), on élue le produit attendu.
Par recristallisation dans l'éther isopropylique on obtient des cristaux incolores (4,5 g) ; Fc : 103-1040C.
EXEMPLE 4
M e t h o d e B B
(Pyridvl-2)-2 (pyrrolyl-l) -2 diisopropylamino-4
butyramide
(CM 7954)
M e t h o d e B B
(Pyridvl-2)-2 (pyrrolyl-l) -2 diisopropylamino-4
butyramide
(CM 7954)
n=2
1) (Pyridyl-2)-2 (pyrrolyl-l)-2 acétate d'éthyle
On chauffe au reflux pendant 3 h le mélange de 22 g d'amino-2 (pyridyl-2)-2 acétate d'éthyle et 32,3 g de dimethoxy- 2,5 tétrahydrofuranne dans 300 ml d'éthanol absolu et 150 ml d'acide acétique.
1) (Pyridyl-2)-2 (pyrrolyl-l)-2 acétate d'éthyle
On chauffe au reflux pendant 3 h le mélange de 22 g d'amino-2 (pyridyl-2)-2 acétate d'éthyle et 32,3 g de dimethoxy- 2,5 tétrahydrofuranne dans 300 ml d'éthanol absolu et 150 ml d'acide acétique.
On évapore les solvants à siccité sous vide et on reprend le residu par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.
On extrait avec de l1êther et sèche la solution sur sulfate de sodium.
On évapore le solvant à siccité et on distille le résidu sous pression réduite ; E./0,Ol mmHg : 115-1220C.
Le distillat cristallise ; Fc : 75-76 C poids : 11,3 g.
2) (Pyridyl-2)-2 (pyrrolyl-l)-2 diisopropylamino-4
butyrate d'éthyle
On chauffe à 100 C, sous atmosphère d'azote, pendant 1 h 30 min, le mélange de 15,65 g de l'ester precedent, 3,57 g d'hydrure de sodium et 12,4 g de chloro-l diisopropylamino-2 éthane dans 500 ml de toluène anhydre.
butyrate d'éthyle
On chauffe à 100 C, sous atmosphère d'azote, pendant 1 h 30 min, le mélange de 15,65 g de l'ester precedent, 3,57 g d'hydrure de sodium et 12,4 g de chloro-l diisopropylamino-2 éthane dans 500 ml de toluène anhydre.
Après refroidissement, on lave la solution avec de l'eau on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité. On chromatographie sur une colonne d'alumine. En eluant avec le mélange pentane-acétate d'éthyle 95:5 (vol/vol), on obtient 17,8 g du produit attendu ; Fc : 45-470C.
3) CM 7954
Dans la suspension de 1,14 g d'hydrure double de lithium-aluminium dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on fait barboter un courant d'ammoniac sec jusqu'à fin de précipitation du complexe. On ajoute la solution de 7,14 g de l'ester obtenu ci-dessus dans 40 ml de tétrahydrofyranne et on laisse sous agitation à tempe- rature ambiante pendant 24 h.
Dans la suspension de 1,14 g d'hydrure double de lithium-aluminium dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on fait barboter un courant d'ammoniac sec jusqu'à fin de précipitation du complexe. On ajoute la solution de 7,14 g de l'ester obtenu ci-dessus dans 40 ml de tétrahydrofyranne et on laisse sous agitation à tempe- rature ambiante pendant 24 h.
On hydrolyse par addition de solution de soude à 40 % > on filtre l'insoluble et on évapore le tétrahydrofuranne à siccite. On reprend le résidu dans l'éther, on lave la solution organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité.
On recristallise le résidu dans l'éther isopropylique.
On obtient des cristaux incolores (3,35 g)-;
Fc : 128-129 C.
Fc : 128-129 C.
EXEMPLE 5
Méthode C
Methyl-2 (pyrrolpl-1)-2 diisopropylamino-4 butyramide
Méthode C
Methyl-2 (pyrrolpl-1)-2 diisopropylamino-4 butyramide
1) Isocyano-2 méthyl-2 diisopropylamino-4 butyrate d'éthyle
On dissout 14,54 g d'isocyano-2 propionate d'éthyle et 19,75 g de chloro-l diisopropylamino-2 ethane dans 300 ml d'éther anhydre et 120 ml de diméthylsulfoxyde. On refroidit par un bain de glace et on ajoute par fractions une suspension de 5,73 g d'hydrure de sodium à 55-60 % dans 90 ml d'éther anhydre. L'addition terminée, on porte au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on verse le melange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée.On décante la phase organique et on extrait 3 fois la phase aqueuse avec de l'éther,
On réunit les extraits organiques et on lave avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité.
On dissout 14,54 g d'isocyano-2 propionate d'éthyle et 19,75 g de chloro-l diisopropylamino-2 ethane dans 300 ml d'éther anhydre et 120 ml de diméthylsulfoxyde. On refroidit par un bain de glace et on ajoute par fractions une suspension de 5,73 g d'hydrure de sodium à 55-60 % dans 90 ml d'éther anhydre. L'addition terminée, on porte au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on verse le melange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée.On décante la phase organique et on extrait 3 fois la phase aqueuse avec de l'éther,
On réunit les extraits organiques et on lave avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité.
On distille le résidu sous pression réduite ;
E./0,7 mmHg : 102-1060C ; poids : 16 g.
E./0,7 mmHg : 102-1060C ; poids : 16 g.
2) Amino-2 méthyl-2 diisopropylamino-4 butyrate
d'éthyle
Dans 60 ml d'éthanol absolu additionnés de 1,57 g d'eau, on fait barboter du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation.
d'éthyle
Dans 60 ml d'éthanol absolu additionnés de 1,57 g d'eau, on fait barboter du gaz chlorhydrique jusqu'à saturation.
On refroidit la solution au-dessous de -10 C et on ajoute 16 g de l'isocyanate obtenu précédemment dissous dans 18 ml d'ethanol absolu, puis on laisse remonter progressivement la température jusqu'à température ambiante et on laisse au repos pendant 20 h à cette température. On évapore le solvant à siccité sous vide et on reprend le résidu dans l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de potassium dans l'eau. On sépare la phase aqueuse et on extrait avec de l'éther.On reunit les extraits etheres, on sèche sur carbonate de potassium et on évapore le solvant à siccité,
Il reste une huile (14,75 g) utilisée telle quelle pour l'opbration suivante.
Il reste une huile (14,75 g) utilisée telle quelle pour l'opbration suivante.
3) Methyl-2 (pyrrolyl-1)-2 diisopropylamino-4
butyrate d'éthyle
On chauffe au reflux pendant 18 h le mélange de 2 g d'aminoester obtenu ci-dessus et 2,17 g de dimethoxy-2,5 tétrahydrofuranne dans 30 ml d'éthanol absolu et 15 ml d'acide acetique. On évapore les solvants à siccité sous vide et on reprend le résidu dans l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité. On chromatographie sur colonne d'alumine.
butyrate d'éthyle
On chauffe au reflux pendant 18 h le mélange de 2 g d'aminoester obtenu ci-dessus et 2,17 g de dimethoxy-2,5 tétrahydrofuranne dans 30 ml d'éthanol absolu et 15 ml d'acide acetique. On évapore les solvants à siccité sous vide et on reprend le résidu dans l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à siccité. On chromatographie sur colonne d'alumine.
En eluant avec le mélange pentane-acetate d'êthyle 98:2 (vol/vol), on obtient 1,1 g du produit attendu,
4) CM 40019
On opère selon la méthode indiquee dans l'exemple 4, 3e paragraphe, en utilisant lester préparé précédemment et en ramenant la durée de reaction à 1 h au lieu de 24 h.
4) CM 40019
On opère selon la méthode indiquee dans l'exemple 4, 3e paragraphe, en utilisant lester préparé précédemment et en ramenant la durée de reaction à 1 h au lieu de 24 h.
Par le mEme traitement, on obtient l'amide attendu avec un rendement de 60 % ; Fc : 79-8O0C éther de pétrole (E. 40-650C)).
EXEMPLES 6 à 11
En opérant selon les exemples 1 à 5, mais en faisant varier les réactifs, on obtient les produits rassemblés dans le tableau I ci-dessous.
En opérant selon les exemples 1 à 5, mais en faisant varier les réactifs, on obtient les produits rassemblés dans le tableau I ci-dessous.
Pour chacun des produits (I), on indique le numéro de code, la nature des substituants, la methode de préparation utilisée et enfin le point de fusion et le solvant de cristallisation.
TABLEAU I
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Les produits de l'invention ont été étudies en pharmacologie animale et en particulier en vue de mettre en évidence leurs propriétés.
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Les produits de l'invention ont été étudies en pharmacologie animale et en particulier en vue de mettre en évidence leurs propriétés.
Pro prié tés arythmiques
Protocole
Le pouvoir antiarythmique de ces molecules a été apprecié sur un modèle animal d'arythmie ventriculaire.
Protocole
Le pouvoir antiarythmique de ces molecules a été apprecié sur un modèle animal d'arythmie ventriculaire.
Des chiens bâtards sont anesthésiés puis soumis à la mise en place, par cathétérisme retrograde, d'une spire metal- lique dans le lit coronarien. Dans le même temps, un micro-émetteur modulateur de fréquence est fixé au dos de l'animal et relié à deux electrodes précordiales.
L'animal remis dans son box accuse alors une thrombose progressive de l'artère interventriculaire antérieure. Ainsi, se constitue un infarctus myocardique localisé et transmural, genera- teur d'une activité électrique anormale, mais répétitive : tachycardie ventriculaire.
Dans cet état, les drogues sont administrées per os (P.O.) et le système télémétré permet de suivre en temps reel l'évo- lution de la disrythmie.
Un comptage des complexes systoliques sinusaux et pathologies est assure en permanence par des procédés électroniques.
Ainsi, peut-on quantifier la qualité et la durée d'action du produit.
Résultats
Les resultats concernant divers produits sont rassembles dans le tableau II ci-dessous.
Les resultats concernant divers produits sont rassembles dans le tableau II ci-dessous.
L'activité des produits essayes sur la tachycardie ventriculaire est exprimée soit par le rétablissement du rythme sinusal, soit par une amélioration notable du rapport
nombre de complexes anormaux
nombre de complexes sinusaux
TABLEAU II
nombre de complexes anormaux
nombre de complexes sinusaux
TABLEAU II
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Activite antiplaquettaire
Protocole expérimental
Les etudes in vitro et ex vivo de l'activité anti agregante ont été réalisées selon la technique turbidiurétrique de-Born.
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Activite antiplaquettaire
Protocole expérimental
Les etudes in vitro et ex vivo de l'activité anti agregante ont été réalisées selon la technique turbidiurétrique de-Born.
Les etudes in vitro ont eté réalisées sur du plasma riche en plaquettes (PRP) préparé à partir de sang veineux humain.
Les diverses solutions des produits à tester ont été préparées extemporanément. Les CM 7753, 7611, 7640, 7921, 7954, 40018, 40020 ont été dissous à une concentration de 2 x 10 N dans l'acétone.
Des solutions aqueuses à 2 x 10-3 M ont été préparées pour les CM 40169, 40178. 2 l des solutions acétoniques des produits ou 40 /ul des solutions aqueuses sont incubes pendant 10 min à 37 C avec, respectivement, 388 et 350 l de PRP. Après cette période d'incubation, 10 l de la solution de collagène à 40 /ug/ml sont additionnés. Pour les contrôles, 2 pl d'acetone ou 40 pl d'eau distillee sont utilisées.
Les études ex vivo chez le babouin ont porte uniquement sur l'activité antiagregante du CM 7753. Dans ce cas, le CM 7753 est administré par voie buccale à raison de 50 mg/kg/j pendant une période de 5 jours.
Les prelèvements sanguins pour l'analyse de l'agré- gation plaquettaire ont été effectués avant l'administration du produit, 2 h après l'administration de 50 mg/kg au jour 1 et 2 h après la dernière administration au jour 5.
L'agrégation plaquettaire a été quantifiée par la détermination graphique de l'amplitude maximale d'agrégation (AM).
Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de ce paramètre calculé par rapport au contrôle (100 % d'agregation).
Résultats
Etude in vitro
Parmi les produits étudiés, deux se sont avérés particulièrement actifs vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. I1 s'agit de CM 7640 et CM 7611 (IC50 approximativement situé à 30 tIN).
Etude in vitro
Parmi les produits étudiés, deux se sont avérés particulièrement actifs vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. I1 s'agit de CM 7640 et CM 7611 (IC50 approximativement situé à 30 tIN).
Les produits CM 7753 et 7954 inhibent à 50 X l'agré- gation plaquettaire à une concentration voisine de 100 PM. D'autres produits, les CM 40018, 40020, 40169, 40178 et 7921 inhibent plus faiblement le phénomène d'agregation (20 à 30 % d'inhibition à une concentration de 100 'iN).
Etude ex vivo
Etudié dans des conditions ex vi- vivo, le CM 7753 inhibe particulièrement l'agrégation plaquettaire induite par le collagène.
Etudié dans des conditions ex vi- vivo, le CM 7753 inhibe particulièrement l'agrégation plaquettaire induite par le collagène.
Chez quatre babouins utilisés dans l'étude, 100 7.
d'inhibition ont éte obtenus après 5 jours de traitement à la dose de 50 mg/kg/j. Une activité antiagrégante de moindre importance est egalement observée vis-à-vis de 1'ADP.
Ces résultats montrent que les produits selon l'invention sont doues d'une forte activite sur la dysrythmie experimentale et présentent une activité antiplaquettaire importante.
Par suite, les produits (I) peuvent être utilisés en thérapeutique humaine comme protecteurs du myocarde pour la correction des troubles du rythme ;;entriculaire d'origine ischémique ainsi que des troubles de l'agrégation plaquettaire.
Les produits pourront etre présentés sous les formes galeniques correspondant à la voie orale (comprimes, gelules, etc.) et à la voie parentérale (ampoules injectables).
La dose nécessaire à une activité antiplaquettaire ou à la restauration du rythme sinusal chez l'homme est comprise entre 50 et 150 mg par voie intraveineuse et entre 400 et 800 mg par voie orale, par jour, environ.
A titre d'exemple, on indique la préparation galé- nique suivante
Comprimés
CM 7753 0,200 g
Cellulose microcristalline 0,140 g
Lactose 0,140 g
Stearate de magnesium 0,020 g
Comprimés
CM 7753 0,200 g
Cellulose microcristalline 0,140 g
Lactose 0,140 g
Stearate de magnesium 0,020 g
Claims (5)
- posséder un second hétéroatome et comporter des substituants, et - n est égal à 2 ou 3, ainsi que les sels de ces dérivés avec les acides mineraux ou organiques.designe un radical amine cyclique comportant 1 ou 2 cycles et pouvant
un radical phenyle ou un radical pyridyle-2, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, - R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, ou bien le groupementdans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
Rt VEND I CA T IONS 1. Dérivés du pyrrole de formule - 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que 1'amine cyclique est choisie parmi la pyrroliåine, la pipéridine, la diméthyl-2,6 piperidine, la morpholine, la pipérazine et l'amine de formule
- 3. Nouveaux médicaments utiles notamment pour leurs proprietés antiarythmique et antiplaquettaire, caractérisés en ce comportent un nouveau derive de formule (I).
- 4. Nouveaux médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnes en vue d'une administration orale et cont-ennent de 4OC à sno T de produit de formule
- 5. Nouveaux médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnes en vue d'une administration par voie parenterale et contiennent de 50 à 150 mg de produit de formule tI5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8022505A FR2492374A1 (fr) | 1980-10-21 | 1980-10-21 | Derives du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procede de preparation et les medicaments en contenant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8022505A FR2492374A1 (fr) | 1980-10-21 | 1980-10-21 | Derives du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procede de preparation et les medicaments en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2492374A1 true FR2492374A1 (fr) | 1982-04-23 |
Family
ID=9247153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8022505A Withdrawn FR2492374A1 (fr) | 1980-10-21 | 1980-10-21 | Derives du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procede de preparation et les medicaments en contenant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2492374A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990015051A1 (fr) * | 1989-06-06 | 1990-12-13 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Derives du pyrrole, leur preparation et leur utilisation comme intercepteurs d'oxygene active |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB973022A (en) * | 1961-08-18 | 1964-10-21 | Pfizer & Co C | New acetyl malonamates |
| DE2647368A1 (de) * | 1975-10-23 | 1977-05-05 | Ciba Geigy Ag | Alpha-(1-pyrrolyl)-carbonsaeure-3- phenoxy-benzylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1980
- 1980-10-21 FR FR8022505A patent/FR2492374A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB973022A (en) * | 1961-08-18 | 1964-10-21 | Pfizer & Co C | New acetyl malonamates |
| DE2647368A1 (de) * | 1975-10-23 | 1977-05-05 | Ciba Geigy Ag | Alpha-(1-pyrrolyl)-carbonsaeure-3- phenoxy-benzylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990015051A1 (fr) * | 1989-06-06 | 1990-12-13 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Derives du pyrrole, leur preparation et leur utilisation comme intercepteurs d'oxygene active |
| US5300508A (en) * | 1989-06-06 | 1994-04-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | Method for intercepting activated species of dioxygen |
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