CH624932A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH624932A5 CH624932A5 CH141080A CH141080A CH624932A5 CH 624932 A5 CH624932 A5 CH 624932A5 CH 141080 A CH141080 A CH 141080A CH 141080 A CH141080 A CH 141080A CH 624932 A5 CH624932 A5 CH 624932A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- proline
- formula
- mixture
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de proline et de composés apparentés de formule générale I :
hs —
(ÇH)_ ÇH
H2C
co — n
* rn
!
-çh-cor dans laquelle R est un groupe hydroxyle, NH2 ou alcoxy inférieur;
* *
dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou alcoxy inférieur; 20 Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; etn=0,1 ou 2.
Dans le groupe de composés représentés par la formule II, on préfère encore plus les sous-groupes suivants dans l'ordre (a à h) de préférence croissant pour les composés qui sont des formes 25 d'exécution préférées:
a) R est un groupe hydroxyle;
b) n=l;
c) Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur;
d) Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;
e) R est un groupe hydroxyle, Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;
f) R est un groupe hydroxyle, Rj représente un atome d'hydrogène et n=0;
g) R est un groupe hydroxyle, Rj est un atome d'hydrogène et 35 n = l;
h) R est un groupe hydroxyle, Rj est un groupe méthyle et n= 1.
On comprendra que des combinaisons des précédents, lorsque c'est applicable, sont parmi les groupes préférés.
40 On préfère particulièrement les stéréo-isomères dans lesquels la proline est sous la forme L —.
Les groupes alcoyle inférieur représentés par l'une ou l'autre des variantes comprennent des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée allant du méthyle à l'heptyle, par exemple méthyle, « éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, iso-pentyle, etc. Les groupes alcoxy inférieur sont de la même sorte ayant de 1 à 7 atomes de carbone reliés à l'oxygène, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, etc. On préfère ceux en Cj-C4, notamment C1 et C2 des so deux types. Le groupe phénylméthyle est le groupe phénylalcoyle inférieur préféré.
Les groupes alcanoyle inférieur sont ceux ayant les groupes acyles des acides gras inférieurs en C2-C7, par exemple acétyle, 5j propionyle, butyryle, isobutyryle, etc. De manière analogue, on préfère les groupes alcanoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et notamment le groupe acétyle.
Les quatre halogènes courants sont inclus par le terme halogène mais on préfère le chlore et le brome. Les groupes phényle substitué 60 portent de préférence le substituant en position 4- du noyau. Les groupes hydroxyalcoyle inférieur ont un groupe hydroxyle sur une chaîne alcoylique tels que ceux décrits plus haut, notamment sur l'atome de carbone terminal, par exemple hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, etc. Les groupes aminocarboxyalcoyle inférieur 65 ont un groupe amino et un groupe carboxy sur un groupe alcoyle inférieur tel que ceux décrits plus haut et de préférence les deux sur un atome de carbone, par exemple sur l'atome de carbone terminal comme dans le groupe 2-amino-2-carboxyéthyle préféré.
3
624 932
Les produits de formule I sont préparés par déprotection d'un dérivé correspondant dont le groupe mercapto est protégé par un reste acyle.
En général, les dérivés protégés de départ sont préparés par acylation d'un composé de formule III:
Hjc
(ch)
I I
m hn
avec un acide de formule IV : R.
ck — cor
Ri r s — (ch) ■
.è n ch — cooh groupetosyloxy (CH.
SO^O- ) ou (c) un acide acrylique substitué de formule VI:
R„ R,
! i1
ch=c-cooh
Le produit de cette acylation est alors soumis à un déplacement ou une addition avec l'anion d'un thioacide de formule VII :
R2-SH
Lorsqu'on utilise l'acide de formule IV comme agent d'acylation, on peut conduire l'acylation en présence d'un agent coupleur tel que le dicyclohexylcarbodiimide, etc., ou on peut activer l'acide par la formation de son anhydride mixte, anhydride symétrique, chlorure d'acide, ester d'acide ou en utilisant le réactif de Woodward K, la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine, etc. Pour un compte rendu des procédés d'acylation, Voir «Methoden der Organischen Chemie» (Houven-Weyl), vol. XV, part. II, p. 1 et seq. (1974).
Des composés de formule III comprennent par exemple la proline, l'hydroxyproline, la 4-méthylproline, l'acide pipécolique, l'acide 5-hydroxypipécolique, l'acide azétidine-2-carboxylique, leurs alcoyles inférieurs esters, etc. L'acylation de tels composés est décrite de manière plus détaillée ci-après.
Selon un procédé préféré de préparation de composés de départ, notamment lorsque R2 est le groupe r5-CO, on couple un acide ou un ester de formule III avec un acide halogénoalcanoïque de formule V :
x-(ch)— ch - coch n
dans laquelle X est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome. On peut l'effectuer par un des procédés connus où l'acide IV est activé avant la réaction avec l'acide III, ce qui implique la formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide, d'un ester actif ou l'utilisation du réactif de Woodward K, EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroxy-quinoléine), etc.
5 Le produit de cette réaction est un composé de formule X:
h
X
(ch)
n r.
ch— co
V
(ch)
n m
-ch-cor
15 On soumet le produit de formule X à une réaction de déplacement avec l'anion d'un thioacide de formule VII:
R2-SH
dans laquelle R2 est un groupe acyle protecteur, par exemple un groupe Rj-CO dans lequel R5 est un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phényl(alcoyle inférieur).
On peut préparer le produit de départ non seulement par acylation directe avec un acide de formule IV, mais aussi par des intermédiaires tels que (a) des acides to-halogénoalcanoïques de formule V :
r, r,
i i1
x-(ch) -ch-ccoh v n dans laquelle X est un radical bromo, chloro ou iodo, ou (b) un acide tosyloxyalcanoïque, c'est-à-dire que X dans la formule V est un pour obtenir un produit de formule XI:
hc—(ch) ^ 1 1 m r_ s — (ch) ch - co
2 n n - ch-cor
Lorsque R2 est le groupe r5-CO, on peut alors convertir ce produit en le produit XII : ^
30 I 3
HS
I4
(ch)
I1
ch h2c
:h)
co - n
I i m
ch-cor par ammonolyse. Lorsque R est un groupe ester (c'est-à-dire R est un groupe alcoxy inférieur), on peut enlever le groupe ester par exemple lorsque R est un groupe t-butoxy ou t-amyloxy par traitement de 40 l'ester de formule XI ou XII avec l'acide trifluoroacétique et l'anisole pour obtenir l'acide libre correspondant. Lorsque d'autres groupes alcoxy sont présents, l'hydrolyse alcaline donne l'acide correspondant.
Selon une variante de ce procédé, on utilise un acide acrylique de 45 formule VI:
Ra Rt
14 11
ch=c-cooh
50 comme matière de départ. On convertit d'abord cet acide acrylique en halogénure d'acide puis on le fait réagir avec un composé de formule III pour obtenir un composé de formule XIII :
R4 R1
h2?
I3
(ch)
ch=c— co-n m
ch-cor
60 et on soumet cet intermédiaire à la réaction d'addition avec le thioacide VII comme décrit plus haut.
On peut aussi utiliser un acide tosyloxyalcanoïque de formule XIV:
R,i R!
I 4 I 1
65 I I
ch3— (o)— s°20- (ch) — ch — cooh comme agent pour acyler l'acide de formule III puis on soumet le
624 932
4
produit d'acylation à la réaction de déplacement, etc., comme décrit plus haut.
En variante, on peut d'abord faire réagir l'acide acrylique de formule VI avec le thioacide de formule VII pour obtenir un produit de formule XV :
r2-s-ch-ch-cooh qu'on convertit en son halogénure d'acide, par exemple avec le chlorure de thionyle, puis on le couple au composé de formule III et on conduit alors la même suite que ci-dessus.
L'acide ou l'ester de formule III peut aussi être acylé avec une forme protégée d'un acide to-mercaptoalcanoïque de formule XVI:
rq-s-(ch) -ch-cooh H n dans laquelle R8 est le groupe acyle protecteur.
Après l'acylation, on peut déprotéger le produit par un des procédés connus cités plus haut.
On trouvera d'autres détails des modes de préparation préférés des présents composés dans ce qui suit et dans les exemples.
Selon une variante qu'on préfère particulièrement, on acyle l'acide ou l'ester de formule III avec un halogénure d'halogéno-alcanoyle de formule XVII :
x- (ch)—ch-cox ri dans laquelle chaque X est indépendamment un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur et n=0,1 ou 2. On conduit cette réaction dans un milieu alcalin, par exemple une solution diluée d'hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin ou une solution de carbonate de métal alcalin à température réduite, par exemple environ 0 à 15° C. On soumet le produit réactionnel à un déplacement avec l'anion du thioacide de formule VII ci-dessus également en milieu alcalin, de préférence une solution de carbonate de métal alcalin, puis on traite de manière connue. On convertit le produit de cette réaction où R2 est R5-CO en le produit où R2 est un atome d'hydrogène par ammonolyse, par exemple une solution alcoolique d'ammoniac ou concentrée d'hydroxyde d'ammonium ou par hydrolyse alcaline, par exemple avec un hydroxyde aqueux d'un métal. Lorsqu'on utilise un acide de formule III comme matière de départ, le produit final obtenu comme acide carboxylique libre peut alors être converti en son ester, par exemple par estérification avec un diazoalcane tel que le diazométhane, un l-alcoyl-3-p-tolyltriazène tel que le 1-n-butyl-3-p-tolyltriazène, etc. Le traitement d'un ester, de préférence le méthylester, avec une solution alcoolique d'ammoniac, convertit l'acide libre en l'amide, c'est-à-dire R est NH2.
Selon une autre variante, on traite un ester, de préférence le t-butylester de formule III, dans un milieu anhydre tel que le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. avec un acide thioalcanoïque de formule XVIII:
r -s-(ch ) ch cooh
2. 2 n en présence du dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonylbis-imidazole, l'éthoxyacétylène, l'azidure de diphénylphosphoryle ou des agents coupleurs analogues à une température comprise entre environ 0 et 10° C. On peut alors enlever le groupe ester R, par exemple par un traitement avec l'acide trifluoroacétique et l'anisole à environ la température ordinaire.
Les produits de formule I ont un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Lorsque Rj, R3 ou R4 est autre que l'hydrogène, l'atome de carbone auquel il est fixé est asymétrique. Ces atomes de carbone sont indiqués par un astérisque dans la formule I. Ainsi, les composés existent sous des formes stéréo-isomères ou en leurs mélanges racémiques. Tous ceux-ci sont à la portée de l'invention. La synthèse décrite plus haut peut utiliser le racémate ou un des énantiomères comme matière de départ. Lorsqu'on utilise le produit racémique comme matière de départ pour le procédé de synthèse, les stéréo-isomères obtenus dans le produit peuvent être séparés par des méthodes classiques de Chromatographie ou de cristallisation fractionnée. En général, l'isomère L— par rapport à l'atome de carbone de l'aminoacide représente la forme isomère préférée. On préfère aussi l'isomère D— par rapport à l'atome de carbone a dans la chaîne latérale acyle (c'est-à-dire l'atome de carbone portant R,).
Les présents composés forment des sels basiques avec diverses bases inorganiques et organiques qui sont aussi à la portée de l'invention. Ces sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métal alcalin tels que les sels de sodium et de potassium qu'on préfère, des sels de métal alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, des sels avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, dTiydrabamine, des sels avec des aminoacides tels que l'arginine, la lysine, etc. On préfère les sels non toxiques physio-logiquement acceptables bien que d'autres sels soient aussi utiles, par exemple pour isoler ou purifier le produit comme l'illustrent les exemples dans le cas du sel de dicyclohexylamine.
Les sels sont formés de manière connue en faisant réagir le produit sous forme d'acide libre avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation désiré dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble ou dans l'eau, puis en séparant l'eau par lyophilisation. Par neutralisation du sel avec un acide insoluble tel qu'une résine échangeuse de cation sous forme hydrogène (par exemple, une résine de polystyrène-acide sulfonique telle que Dowex 50) ou avec un acide aqueux puis l'extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, etc., on peut obtenir le produit sous forme d'acide libre et, si on le désire, former un autre sel.
On trouve d'autres détails expérimentaux dans les exemples qui sont des formes d'exécution préférées et qui servent aussi de modèle pour la préparation d'autres membres du groupe.
Les présents composés inhibent la conversion du décapeptide qui est l'angiotensine I en angiotensine II et donc, ils sont utiles pour réduire ou soulager l'hypertension en relation avec l'angiotensine. L'action de la rénine qui est une enzyme sur l'angiotensinogène qui est une pseudoglobuline dans le plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est convertie par une enzyme convertissant l'angiotensine (ACE) en angiotensine II. Cette dernière est une substance qui est un hypotenseur et qui a été impliquée comme agent causal de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, par exemple les rats et les chiens. Les présents composés interviennent dans la séquence angiotensine (rénine)-» angiotensine I->angiotensine II en inhibant l'enzyme qui convertit l'angiotensine et en réduisant ou en supprimant la formation de l'angiotensine II qui est une substance qui est un hypotenseur. Ainsi, par l'administration d'une composition contenant un ou plusieurs des composés de formule I ou un de leurs sels physiologiquement acceptable, l'hypertension qui dépend de l'angiotensine chez les espèces de mammifères qui en souffrent est soulagée. Une dose unique ou de préférence deux à quatre doses partagées quotidiennes données à raison d'environ 0,1 à 100 mg/kg/j et de préférence 1 à 50 mg/kg/j conviennent pour réduire la pression sanguine comme indiqué dans les expériences sur des modèles animaux décrites par S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et B. Rubin, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 143,483 (1973). De préférence, la substance est administrée oralement mais on peut aussi utiliser des voies paren-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
624 932
térales telles que la voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.
Les présents composés peuvent être utilisés pour obtenir la réduction de la pression sanguine en les mettant en composition pour des formes telles que des tablettes, des capsules ou des élixirs pour l'administration orale ou en solution ou suspension stérile pour l'administration parentérale. On met en composition environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I ou leur sel physiologiquement acceptable avec un véhicule, un excipient, un agent liant, un agent de conservation, un agent stabilisant, un arôme, etc., physiologiquement acceptable dans une forme de dose unitaire satisfaisant à la pratique pharmaceutique établie. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle qu'une dose appropriée dans la gamme indiquée est obtenue.
Des exemples des adjuvants qu'on peut incorporer dans des tablettes, des capsules, etc. sont les suivants: un agent liant tel que la gomme adragante, l'acacia, l'amidon de maïs ou la gélatine; un excipient tel que le phosphate dicalcique; un agent de désintégration tel que l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique, etc. ; un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine; un arôme tel que l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen ou de cerise. Lorsque la forme de dose unitaire est une capsule, elle peut contenir en plus des substances précitées un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres substances peuvent être présentes comme revêtements ou pour modifier d'une autre manière la forme physique de l'unité de dose. Par exemple, les tablettes peuvent être revêtues de gomme-laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou un élixir peut contenir le composé actif, le saccharose comme agent édulcorant, le méthyle et propyle parabène comme agent de conservation, un colorant et un arôme tel que celui de cerise ou d'orange.
On peut préparer des compositions stériles pour l'injection selon la pratique pharmaceutique établie en dissolvant ou en mettant en suspension la substance active dans un véhicule tel que l'eau pour l'injection, une huile végétale naturelle telle que l'huile de sésame, l'huile de noix de coco, l'huile d'arachide, l'huile de graine de coton, etc., ou un véhicule gras synthétique tel que I'oléate d'éthyle, etc. On peut incorporer des agents tampon, des agents de conservation, des anti-oxydants, etc., suivant les besoins.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés centigrades. Les exemples dont le N° est suivi d'un astérisque se rapportent à la préparation du composé de départ.
Exemple 1 * :
l-(2-benzoylthioacétyi)-Lproline
On dissout 5,75 g de L-proline dans 50 ml d'hydroxyde de sodium N et on refroidit la solution dans un bain d'eau glacée. On ajoute 26 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 5,65 g de chlorure de chloroacétyle puis on agite vigoureusement le mélange à la température ordinaire pendant 3 h. On ajoute une suspension de 7,5 g d'acide thiobenzoïque et 4,8 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau. Après 18 h d'agitation à la température ordinaire, on acidifie le mélange réactionnel et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide. On dissout les 14,6 g de résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 11 ml de dicyclohexylamine. On filtre les cristaux et on les recristallise dans l'acétate d'éthyle et on obtient 5,7 g qui fondent à 151-52°C. Pour convertir le sel en l'acide, on dissout les cristaux dans un mélange de 100 ml de bisulfate de potassium aqueux à 5% et 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique une fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide pour obtenir 3,45 g.
Exemple 2:
l-(2-mercaptoacétyl) -L-proline
On dissout 3,4 g de l-(2-benzoylthioacétyl)-L-proline dans un mélange de 10,5 ml d'eau et 6,4 ml d'ammoniaque concentré. Après 1 h, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau puis on le filtre. On extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, on le sature au chlorure de sodium et on l'extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle avec du chlorure de sodium saturé et on concentre à sec pour obtenir 1,5 g. Le produit, c'est-à-dire le l-(2-mercapto-acétyl)-L-proline est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle; il fond à 133-135° C.
Exemple 3 * :
Méthylester de 1 -[2-benzoylthioacétyî)-Lproline On dissout la l-(2-benzoylthioacétyl)-L-proline obtenue dans l'exemple 1 dans du méthanol et on ajoute une solution éthérique de diazométhane jusqu'à ce qu'il y ait une couleur jaune persistante. Après 15 mn on ajoute quelques gouttes d'acide acétique et on enlève le solvant sous vide pour obtenir le méthylester de l-(2-benzoylthioacétyl)-L-proline.
Exemple 4:
Amide de l-(2-mercaptoacétyl)-Lrproline On dissout le produit de l'exemple 3 dans de l'ammoniaque méthanolique à 10% et on garde la solution à la température ordinaire dans un flacon supportant la pression. Lorsque l'analyse par Chromatographie en couche mince indique que les deux fonctions ester sont ammonolysées, on concentre à sec le mélange réactionnel pour obtenir l'amide de l-(2-mercaptoacétyl)-L-proline.
Exemple 5*:
l-(2-benzoylthioacétyl)-Irhydroxyproline En substituant la L-hydroxyproline à la L-proline dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la l-{2-benzoylthioacétyl)-L-hydroxyproline.
Exemple 6:
l-(2-mercaptoacétyl)-Lrhydroxyproline
En traitant le produit de l'exemple 5 avec l'ammoniaque comme dans l'exemple 2, on obtient la l-(2-mercaptoacétyl)-L-hydroxyproline.
Exemple 7*:
Acide 1 -(2-benzoylthioacétyî)-Lazétidine-2-carboxylique
En substituant l'acide L-azétidine-2-carboxylique à la L-proline dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'acide
1-(2-benzoylthioacétyl)-L-azétidine-2-carboxylique.
Exemple 8 :
Acide 1 -(2-mercaptoacétyî)-Lazétidine-2-carboxylique En traitant le produit de l'exemple 7 avec l'ammoniaque comme dans l'exemple 2, on obtient l'acide 1 -(2-mercaptoacétyl)-L-azétidine-
2-carboxylique.
Exemple 9*:
Acide 1 -(2-benzoylthioacétyl)-Lpipécolique En substituant l'acide L-pipécolique à la L-proline dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'acide l-(2-benzoylthioacétyl)-L-pipécolique.
Exemple 10:
Acide 1 -(2-mercaptoacétyl)-Lpipécolique En traitant le produit de l'exemple 9 avec l'ammoniaque comme dans l'exemple 2, on obtient l'acide l-(2-mercaptoacétyl)-L-pipécolique.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(il)
65
624 932
6
Exemple 11*:
l-(2-benzoylthiopropanoyl)-Lproline On dissout 5,75 g de L-proline dans 50 ml d'hydroxyde de sodium N aqueux et on réfrigère la solution dans un bain de glace en agitant. On ajoute 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 8,57 g de chlorure de 2-bromopropionyle dans cet ordre et on enlève le mélange du bain de glace et on l'agite à la température ordinaire pendant 1 h. On ajoute un mélange de 7,5 g d'acide thiobenzoïque et 4,8 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau et on agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on concentre à sec. On Chromatographie les 14,7 g de résidu sur une colonne de 440 g de silicagel avec un mélange 7:1 de benzène:acide acétique. On réunit les fractions contenant la substance désirée, on concentre à sec et on précipite le résidu deux fois avec de l'étherhexane et on le convertit en un sel de dicyclohexylamine dans l'étherhexane et l'on obtient 9,4 g qui fondent à (142) 148-156°C. On reconvertit le sel de dicyclohexylamine en l'acide comme dans l'exemple 1 et on obtient 5,7 g.
Exemple 12:
l-[2-mercaptopropanoyl)-Lproline
On dissout 5,7 g de l-(2-benzoylthiopropanoyl)-L-proline dans un mélange de 12 ml d'eau et de 9 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré en agitant. Après 1 h on dilue le mélange avec 10 ml d'eau et on le filtre. On extrait le filtrat deux fois à l'acétate d'éthyle, on le concentre jusqu'au tiers du volume original, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec du chlorure de sodium saturé, on la sèche et la concentre à sec sous vide. On cristallise le résidu, c'est-à-dire la l-(2-mercaptopropanoyl)-L-proline à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane et l'on obtient 3 g qui fondent (105) à 116-120° C.
Exemple 13*:
l-(3-benzoylthiopropanoyl)-Lproline On dissout 5,75 g de L-proline dans 50 ml d'hydroxyde de sodium normal et on réfrigère la solution dans un bain de glace. On ajoute 8,5 g de chlorure de 3-bromopropionyle et 27 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange pendant 10 mn dans le bain de glace puis 3 h à la température ordinaire. On ajoute une suspension de 7,5 g d'acide thiobenzoïque et 4,5 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau et on agite le mélange pendant 18 h à la température ordinaire. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait la phase aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle. On sèche les couches organiques sur du sulfate de magnésium et on les concentre à sec sous vide pour obtenir la l-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-proline; on en obtient 7,1 g qui fondent à 101-102°C (acétate d'éthylehexane).
Exemple 14* :
tert-butylester de L-proline
On dissout 230 g de L-proline dans un mélange de 11 d'eau et 400 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On réfrigère la solution dans un bain de glace puis en agitant vigoureusement, on ajoute 460 ml d'hydroxyde de sodium 5N et 340 ml de chlorure de benzyloxy-carbonyle en cinq parties aliquotes au cours d'une 'A h. Après avoir agité pendant 1 h à la température ordinaire, on extrait le mélange deux fois à l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité et on le sèche. On obtient 442 g qui fondent à 78-80° C.
On dissout les 180 g de la benzyloxycarbonyl-L-proline ainsi obtenue dans un mélange de 300 ml de dichlorométhane, 800 ml d'isobutylène liquide et 7,2 ml d'acide sulfurique concentré. On agite la solution dans un flacon à pression pendant 72 h. On libère la pression, on laisse l'isobutylène s'évaporer et on lave la solution avec du carbonate de sodium à 5%, de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre à sec sous vide pour obtenir 205 g de t-butylester de benzyloxycarbonyl-L-proline.
On dissout 205 g de t-butylester de benzyloxycarbonyl-L-proline dans 1,21 d'éthanol absolu et on hydrogène à pression normale avec 10 g de carbone palladié à 10% jusqu'à ce qu'on n'observe qu'une trace d'anhydride carbonique dans l'hydrogène qui est le gaz de sortie (24 h). On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide à 30 mm de Hg. On distille le résidu sous vide pour obtenir le t-butylester de L-proline qui bout à 50-51° C/l mm.
Exemple 15*:
tert-butylester de l-(3-acétylthiopropanoyl)-Lproline On dissout 5,13 g de t-butylester de L-proline dans 40 ml de dichlorométhane et on réfrigère la solution dans un bain d'eau glacée. On ajoute une solution de 6,18 g de dicyclohexylcarbodi-imide dans 20 ml de dichlorométhane puis immédiatement, on ajoute 4,45 g d'acide 3-acétylthiopropionique. Après 15 mn d'agitation dans le bain d'eau glacée et 16 h à la température ordinaire, on sépare le précipité par filtration et on concentre à sec sous vide le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on le lave jusqu'à neutralité. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide pour obtenir 9,8 g de t-butylester de l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-proline.
Exemple 16*:
l-{3-acétylthiopropanoyî)-Lproline
On dissout 4,7 g de t-butylester de l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-proline dans un mélange de 34 ml d'anisole et 68 ml d'acide tri-fluoroacétique et on garde le mélange à la température ordinaire pendant 1 h. On enlève les solvants sous vide et on précipite le réseau à partir d'étherhexane plusieurs fois. On dissout les 3,5 g de résidu dans 25 ml d'acétonitrile et on ajoute 2,8 ml de dicyclohexylamine. On filtre le sel cristallin et on le recristallise à partir de l'isopropanol. On obtient 3,8 g qui fondent à 176-177°C. On reconvertit le sel en l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-proline comme dans l'exemple 1 et l'on obtient 1,25 g qui fond à 89-90° C (acétate d'éthylehexane).
Exemple 17:
l-(3-mercaptopropanoyl)-Lproline Procédé A
On dissout 4,9 g de l-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-proline dans un mélange de 8 ml d'eau et 5,6 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et on garde la solution en agitant sous de l'argon pendant 1 h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on le filtre et on extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on la sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les couches organiques avec du chlorure de sodium saturé, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les concentre à sec sous vide. On cristallise le résidu, c'est-à-dire la l-(3-mercaptopropanoyl)-L-proline à partir d'acétate d'éthyle et d'hexane et l'on obtient 2,5 g qui fondent à 68-70° C.
Procédé B
On dissout 0,8 g de l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-proline dans 5 ml d'ammoniaque méthanolique 5,5M et on garde la solution sous de l'argon à la température ordinaire. Après 2 h, on sépare le solvant sous vide, on dissout le résidu dans l'eau et on l'applique à une colonne échangeuse d'ion sur le cycle M+ (Dowex 50, qualité analytique) et on l'élue avec de l'eau. On réunit les fractions qui donnent une réaction positive de thiol et on les concentre à sec pour obtenir 0,6 g. On cristallise ce produit à partir d'acétate d'éthylehexane comme dans le procédé A pour obtenir la l-(3-mercapto-propanoyl)-L-proline.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
624 932
Sels : 15 ml de dichlorométhane puis on ajoute immédiatement une solu-
- de sodium tion de 4,9 g d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque dans 5 ml de ^ , dichlorométhane. Après avoir agité pendant 15 mn dans le bain de On dissout 500 mg de l-(3-mer«ptopropanoyl)-L-prohne dans ,ace etl6hà la température ordinaire, on sépare le précipité par un melange de 2,5 ml d eau et 2,5 ml d hydroxyde de sodium N. On 5 filtration et Qn concentre à sec sous vide le filtrat Qn dissout le résidu lyophilise la solution pour obtenir le sel de sodium. dam racétate d>fthyte e{ Qn laye jusqu>à neutraiité. Qn sèche la
- de magnésium phase organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à _ „ sec sous vide. On purifie le résidu, c'est-à-dire le t-butylester de On agite 500mg de l-(3-mercaptopropanoyl)-L-proline,49,5mg u3.acétylthio.2-méthylpropanoyl)-L-proline par chromato-
d oxyde de magnesium et 10 ml d eau en chauffant legerement IQ faie sur colonne (silicagei.chloroforme) et on obtient 7,9 g. jusqu'à dissolution complète. Puis on enlève le solvant par lyophilisation pour obtenir le sel de magnésium. Exemple 23*:
- de calcium l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyî)-Lproline
Procédé A
On dissout 500 mg de l-(3-mercaptopropanoyl)-2-proline dans [5 Qn dissout ? g du t.but lester de i.(3.acétylthio-2-méthyl-
un melange de 91 mg d hydroxyde de calcium et 10 ml d eau puis on propanoyl)_L-proline de l'exemple 23 dans un mélange de 55 ml lyophilise la solution pour obtenir le sel de calcium. d,anisole etll0ml d>acide triflUOroacétique. Après avoir gardé
- de potassium pendant 1 h à la température ordinaire, on sépare le solvant sous vide et on précipite le résidu plusieurs fois à partir d'étherhexane.
On dissout 500 mg de l-(3-mercaptopropanoyl)-L-prolme 2Q Qn dissout les 6 g de résidu dans 40 ml d'acétonitrile et on ajoute dans un mélange de 246 mg de bicarbonate de potassium et 10 ml 4 5 ml de dicyciohexylamine. On fait bouillir le sel cristallin avec d'eau et on lyophilise pour obtenir le sel de potassium. 1(X) ml d>acétonitrile fraiSj on réfrigère jusqu'à la température ordi-
N-méthyl-D-glucamine naire et on filtre pour obtenir 3,8 g qui fondent (165) à 187-188°C.
On recristallise cette substance à partir de l'isopropanol. Elle a une
On dissout 500 mg de l-(3-mercaptopropanoyl)-L-proline et 25 yaleur [a] _ 6?0 (c 1A EtOH). On met en suspension le sel de
480 mg de N-méthyl-D-glucamine dans 10 ml d eau et on lyophilise dicyclohexylamine cristallin dans un mélange de bisulfate de pour obtenir le sel de N-méthyl-D-glucamine. potassium aqueux à 5% et d'acétate d'éthyle. On lave la phase
Exemple 18: organique à l'eau et on la concentre à sec. On cristallise le résidu l-[3-mercaptopropanoyl)-Lhydroxyproline à partir d'acétate d'éthylehexane poui-obtenir la l-(3-acétylthio-2-D-
30 methylpropanoyl)-L-proline qui fond a 83-85 C et a une valeur
En substituant la L-hydroxyproline à la L-proline dans le [a]25 = —162 (c 1 7 EtOH)
procédé de l'exemple 11 puis en traitant le produit par le procédé A
de l'exemple 17, on obtient la l-(3-benzoylthiopropanoyl)-L- Procédé B
hydroxyproline et la l-(3-mercaptopropanoyl)-L-hydroxyproIine Qn mélange 8>1 g d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque respectivement. 35 et 7 g de chlorure de thionyle puis on agite la suspension pendant
Exemple 19: 16 h à la température ordinaire. On concentre à sec le mélange réac-
, , j\ r ru i> tionnel et on le distille sous vide (p.é. = 80° C). On ajoute les 5,4 g de
Acide 143-mercaptopropanoylyl*azetidine-2-carboxylique . , , . . , . ' „ , 1. ,
x ce chlorure d acide 3-acetylthio-2-methylpropanoique et 15 ml
En substituant le t-butylester d'acide L-azétidine-2-carbo- d'hydroxyde de sodium 2N à une solution de 3,45 g de L-proline xylique (préparé par substitution de l'acide L-azétidine-2-carboxy- 4Q dans 30 ml d'hydroxyde de sodium normai réfrigéré dans un bain
Iique à la proline dans l'exemple 14) au t-butylester de L-proline d>eau glacée. Après avoir agité pendant 3 h à la température ordi-
dans le procédé de l'exemple 15, en traitant le produit comme dans naire> on extrait le mélange à i'éther, on acidifie la phase aqueuse et l'exemple 16et l'acide l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-azétidine-2-carb- on rextrait à racétate d'éthyle. 0n sèche la phase organique sur du oxylique ainsi obtenu par le procédé B de l'exemple 17, on obtient le su]fate dg magnésium et on la concentre à sec pour obtenir la t-butylester d'acide l-(3-acétylthiopropanoyl)-L-azétidine-2- 45 ^s.acétylthio^-DL-méthylpropanoylj-L-proline.
carboxylique et l'acide l-(3-mercaptopropanoyl)-L-azétidine-2-
carboxylique respectivement. Procédé C
Exemple 20 : On ajoute 4,16 g de chlorure de méthacryloyle à une solution de
Acide l-Ç-mercaptopropanoyîi-Lpipécolique j5'45 ® de L-proline dans une mélange de 100 ml d'eau et 12 g de
50 bicarbonate de sodium réfrigéré dans un bain d eau et de glace en
En substituant le t-butylester d'acide L-pipécolique (préparé en agitant vigoureusement. Lorsque l'addition est complète, on agite le substituant l'acide L-pipécolique à la L-proline dans l'exemple 14) mélange à la température ordinaire pendant 2 h puis on l'extrait à
au t-butylester de L-proline dans le procédé de l'exemple 15 et en l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique N
traitant le produit par le procédé C de l'exemple 17, on obtient le et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On concentre à sec sous vide la t-butylester d'acide l-(3-mercaptopropanoyl)-L-pipécolique et 55 phase organique, on mélange le résidu avec 3,5 g d'acide thiol-
l'acide l-(3-mercaptopropanoyl)-L-pipécolique respectivement. acétique, on ajoute quelques cristaux d'azobisisobutyronitrile et on
Exemple 21 :
chauffe le mélange au bain-marie pendant 2 h. On dissout le mélange réactionnel dans un mélange 75:25 de benzène .-acide acétique et on 1 -(3-mercaptopropanoyî)-4-méthyl-Lprolinè l'applique à une colonne de silicagel. L'élution avec le même mélange
En substituant la 4-méthyl-L-proline à la L-proline dans le <><> de solvant donne la l-(3-acétylthio-2-DL-méthylpropanoyl)-L-procédé de l'exemple 13 puis en traitant le produit par le procédé A proline.
de l'exemple 17, on obtient la l-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-proline. gxempje 24 *
Exemple 22*: ;-(3-benzoylthio-2-méthylpropanoyl)-Lproline tert-butylester de l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyï)-Lproline 55 En substituant le t-butylester de l-(3-benzoylthio-2-méthyl-On dissout 5,1 g de t-butylester de L-proline dans 40 ml de propanoyl)-L-proline au t-butylester de l-(3-acétylthio-2-
dichlorométhane et on agite la solution et la réfrigère dans un bain méthylpropanoyl)-L-proline dans le procédé A de l'exemple 23, on de glace. On ajoute 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans obtient la l-(3-benzoylthio-2-méthylpropanoyl)-L-proline.
624 932
8
Exemple 25 * :
l-(3-phénylacétylthio-2-méthylpropanoy1)-Lrproline En substituant le t-butylester de 1 -(3-phénylacétylthio-2-méthyl-propanoyl)-L-proline au t-butylester de l-(3-acétylthio-2-méthyl-propanoyl)-L-proline dans le procédé A de l'exemple 23, on obtient la 1 -{3-phénylacétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-proline.
Exemple 26 :
l-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyï)-Lproline On obtient la l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-proline en traitant le produit de chacun des exemples 23, 24 et 25 comme suit:
On dissout 0,85 g du thioester dans de l'ammoniaque méthano-lique 5,5N et on garde la solution à la température ordinaire pendant 2 h. On sépare le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'eau, on l'applique à une colonne échangeuse d'ion sur le cycle H+ (Dowex 50, qualité analytique) et on élue avec de l'eau. On réunit les fractions qui donnent une réaction positive de thiol et on les lyophilise. On cristallise le résidu à partir d'acétate d'éthylehexane et on obtient 0,3 g. La l-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline fond à 103-104°C et a une valeur [oc]D= -131 (C,2,EtOH).
Exemple 21 :
l-{3-mercapto-2-benzylpropanoyï)-Lproline On traite la l-(3-acétylthio-2-benzylpropanoyl)-L-proline avec l'ammoniaque méthanolique selon le procédé de l'exemple 26 pour obtenir la l-(3-mercapto-2-benzylpropanoyl)-L-proline sous forme d'une huile qui a une valeur Rf=0,47 (silicagel, mélange 15:25 de benzène:acide acétique).
Exemple 28:
l-{3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-Lhydroxyproline En substituant le t-butylester t-butyléther de L-hydroxyproline dans le procédé de l'exemple 22, en traitant le produit selon le procédé A de l'exemple 23 puis en poursuivant comme dans l'exemple 26, on obtient le t-butylester de l-(3-acétylthio-2-méthyl-propanoyl)-L-hydroxyproline, le t-butyléther de l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-hydroxyproline et la l-(3-mercapto-2-méthyl-propanoyl)-L-hydroxyproline respectivement.
Exemple 29:
Acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L,azétidine-2-carboxylique
En substituant le t-butylester d'acide L-azétidine-2-carboxy-lique dans le procédé de l'exemple 22, en traitant le produit selon le procédé A de l'exemple 23 puis en poursuivant comme dans l'exemple 26, on obtient le t-butylester d'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-azétidine-2-carboxylique, l'acide 1,3-acétyl-thio-2-méthylpropanoyl)-L-azétidine-2-carboxylique et l'acide 1 -(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-azétidine-2-carboxylique.
Exemple 30:
Acide 1 -(3-mercapto-2-méthylPropanoyï)-Lpipécolique En substituant l'acide L-pipécolique dans le procédé de l'exemple 22, en traitant le produit selon le procédé A de l'exemple 23 puis en poursuivant comme dans l'exemple 26, on obtient le t-butylester d'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-pipécolique, l'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-L-pipécolique et l'acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoy])-L-pipécolique respectivement.
Exemple 31*:
l-{4-benzoylthiobutanoyl)-Lproline
A une solution de 2,88 g de L-proline dans 25 ml d'hydroxyde de sodium normal réfrigéré dans un bain de glace, on ajoute 12,5 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 3,5 g de chlorure de 4-chlorobutyryle.
On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 3 Vi h et on ajoute une suspension de 3,75 g d'acide thiobenzoïque et 2,4 g de carbonate de potassium dans 25 ml d'eau. Après avoir agité pendant une nuit à la température ordinaire, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur une colonne de silicagel avec un mélange 7:1 de benzène:acide acétique. On réunit les fractions contenant la substance désirée et on les concentre à sec pour obtenir 1,35 g. On dissout une petite quantité aliquote de cette substance dans l'acétate d'éthyle et on ajoute de la dicyclohexylamine jusqu'à pH=6 à 10 (sur un papier humide à pH). Le sel de dicyclohexylamine se sépare par cristallisation immédiatement. Il fond à 159-161 °C.
Exemple 32:
1 -{4-mercaptobutanoyî)-Lproline
On dissout 1,08 g de l-(4-benzylthiobutanoyl)-L-proline dans un mélange de 4 ml d'eau et de 2,7 ml d'ammoniaque concentré. Après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on dilue le mélange avec de l'eau, on le filtre, on l'extrait à l'acétate d'éthyle et on concentre la phase aqueuse sous vide. On purifie ce sel d'ammonium de l-(4-mercaptobutanoyl)-L-proline par Chromatographie échangeuse d'ion sur une colonne de diéthylaminoéthyl-Sephadex (dextran réticulé) avec un gradient de bicarbonate d'ammonium; on obtient 0,7 g. On dissout le sel d'ammonium dans 2 ml d'eau et on l'applique à une colonne de résine d'acide sulfonique Dowex 50 de qualité analytique sous forme H+ et on élue l'acide libre avec de l'eau. On réunit les fractions contenant la substance désirée (positive envers le réactif de sulfhydryle et le réactif de carboxyle) et on les lyophilise pour obtenir la l-(4-mercaptobutanoyl)-L-proline. On prépare le sel de dicyclohexylammonium par le procédé de l'exemple 32; il fond à 157-158°C.
Exemple 33 * :
A cide 4-bromo-2-méthylbutanoique
On dissout 1,04 g de 4-bromo-2-méthylbutanoate d'éthyle [G. Jones et J. Wood, «Tetrahedron», 21, 2961 (1965)] dans 50 ml de dichlorométhane et on refroidit à —10° C. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane (50 ml) et on poursuit l'agitation pendant 1 h à —10° C et 2 h à 25° C. La réaction est terminée en ajoutant avec précaution de l'eau. On sépare les couches et on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on la concentre à sec pour obtenir l'acide 4-bromo-2-méthylbutanoïque.
Exemple 34*:
l-{4-benzoylthio-2-méthylbutanoyl)-L,proline a) On mélange 8 g d'acide 4-bromo-2-méthylbutanoïque et 7 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 16 h à la température ordinaire. On concentre à sec le mélange réactionnel et on le distille sous vide.
b) A une solution de 2,88 g de L-proline dans 25 ml d'hydroxyde de sodium normal réfrigéré dans un bain de glace, on ajoute 12,5 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 3,9 g du chlorure d'acide 4-bromo-2-méthylbutanoïque obtenu à l'étape a). On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 3 lA h et on ajoute une suspension de 3,75 g d'acide thiobenzoïque et 2,4 g de carbonate de potassium dans 25 ml d'eau. Après avoir agité pendant une nuit à la température ordinaire, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur une colonne de silicagel avec un mélange 7:1 de benzène:acide acétique. On réunit les fractions contenant le produit désiré, c'est-à-dire la 1 -(4-benzoyl-thio-2-méthylbutanoyl)-L-proline et on les concentre à sec sous vide.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
624 932
Exemple 35:
l-(4-mercapto-2-mèthylbutanoyl) -L-proline
En substituant la l-(4-benzoylthio-2-méthylbutanoyl)-L-proline à la l-(4-benzoylthiobutanoyl)-L-proline dans le procédé de l'exemple 32, on obtient la l-(4-mercapto-2-méthylbutanoyl)-L-proline.
Exemple 36*:
Acide 4-bromo-2-benzylbutanoique En substituant le 4-bromo-2-benzylbutanoate d'éthyle (préparé par le procédé de G. Jones et J. Wood «Tetrahedron», 21, 2961 (1965), en partant du benzylmalonate de diéthyle) au 4-bromo-
2-méthylbutanoate d'éthyle dans le procédé de l'exemple 34, on obtient l'acide 4-bromo-2-benzylbutanoïque.
Exemple 37*:
l-{4-benzoylthio-2-benzylbutanoyl)-Lproline En substituant l'acide 4-bromo-2-benzylbutanoïque à l'acide 4-bromo-2-méthylbutanoïque dans le procédé de l'exemple 35, on obtient la l-(4-benzoylthio-2-benzylbutanoyl)-L-proline.
Exemple 38:
l-(4-mercapto-2-benzylbutanoyï)-Lproline En substituant la l-(4-benzoylthio-2-benzylbutanoyl)-L-proline à la l-(4-benzoylthiobutanoyl)-L-proline dans le procédé de l'exemple 32, on obtient la l-(4-mercapto-2-benzylbutanoyl)-L-proline.
Exemple 39:
l-(4-mercaptobutanoyl)-Lhydroxyproline En substituant la L-hydroxyproline à la L-proline dans le procédé de l'exemple 31 et en soumettant le produit à une ammo-nolyse comme dans l'exemple 32, on obtient la l-(4-benzoylthio-butanoyl)-L-hydroxyproline et la l-(4-mercaptobutanoyl)-L-hydroxyproline respectivement.
Exemple 40:
Acide 1 -(4-mercaptobutanoyl)-Lazétidine-2-carboxylique En substituant l'acide L-azétidine-2-carboxylique à la L-proline dans le procédé de l'exemple 31 et en soumettant le produit à une ammonolyse comme dans l'exemple 32, on obtient l'acide l-(4-benzoylthiobutanoyl)-L-azétidine-2-carboxylique et l'acide 1 -(4-mercaptobutanoy l)-L-azétidine-2-carboxylique respectivement.
Exemple 41 :
Acide 1 -(4-mercaptobutanoyl)-Lpipécolique En substituant l'acide L-pipécolique à la L-proline dans le procédé de l'exemple 31 et en soumettant le produit à une ammonolyse comme dans l'exemple 32, on obtient l'acide l-(4-benzoylthio-butanoyl)-L-pipécolique et l'acide 1-(4-mercaptobutanoy I)-L-pipécolique respectivement.
Exemple 42*:
tert-butylester de l-(3-acétylthiobutanoyî)-LProline On ajoute 6,2 g de dicyclohexylcarbodiimide et 4,86 g d'acide
3-acétylthiobutyrique à une solution de 5,1 g de t-butylester de L-proline dans 60 ml de dichlorométhane agité dans un bain de glace. Après 15 mn on enlève le bain de glace et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 16 h. On filtre le précipité, on concentre à sec le filtrat et on Chromatographie le résidu sur une colonne de silicagel avec le chloroforme pour obtenir 5,2 g de t-butylester de l-(3-acétylthiobutanoyl)-L-proline.
Exemple 43*:
l-(3-acétylthiobutanoyt)-Lproline
On dissout les 5,2 g de t-butylester de l-(3-acétylthiobutanoyl)-
L-proline de l'exemple 42 dans un mélange de 60 ml d'acide tri-fluroacétique et 30 ml d'anisole et on garde la solution à la température ordinaire pendant 1 h. On sépare les solvants sous vide et on reprécipite la l-(3-acétylthiobutanoyl)-L-proline résiduelle à partir d'étherhexane plusieurs fois pour obtenir 4 g. On prépare le sel de dicyclohexylamine par le procédé de l'exemple 31, il fond à 175-176°C.
Exemple 44:
l-{3-mercaptobutanoyî)-Lproline
On dissout 0,86 g de la l-(3-acétylthiobutanoyl)-L-proline de l'exemple 43 dans 20 ml d'ammoniaque méthanolique 5,5N et on garde le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 2 h. On sépare le solvant sous vide et on Chromatographie le résidu sur une colonne échangeuse d'ion (Dowex 50) avec de l'eau. On réunit les fractions contenant la l-(3-mercaptobutanoyl)-L-proline désirée et on les lyophilise pour obtenir 0,6 g. On prépare le sel de dicyclohexylamine par le procédé de l'exemple 43, il fond à 183-184° C.
Exemple 45*:
Acide 3-acéthylthio-2-méthylpropano'ique On chauffe au bain-marie pendant 1 h un mélange de 50 g d'acide thioacétique et 40,7 g d'acide méthacrylique puis on garde à la température ordinaire pendant 18 h. Après avoir confirmé par spectro-scopie RMN que la réaction complète de l'acide méthacrylique a eu lieu, on distille le mélange réactionnel sous vide et on sépare l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque désiré dans la fraction bouillant à 128,5-131°C/2,6 mm de Hg; le rendement est de 64 g.
Exemple 46*:
Acide 3-acétylthio-2-phénylpropanoique En substituant l'acide 2-phénylacrylique à l'acide méthacrylique dans le procédé de l'exemple 45, on obtient l'acide 3-acétyIthio-2-phénylpropanoïque.
tert-butylester de 1 -(3-acétylthio-2-phénylpropanoyl)Lpyroline
En substituant l'acide 3-acétylthio-2-phénylpropanoïque à l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropanoïque dans le procédé de l'exemple 22, on obtient le t-butylester de l-(3-acétylthio-2-phényl-propanoyl)-L-proline.
Exemple 47:
l-(3-mercapto-2-phénylpropanoyl)-Lproline En substituant le t-butylester de l-(3-acétylthio-2-phénylpro-panoyl)-L-proline au t-butylester de l-(3-acétylthio-2-méthyl-propanoyl)-L-proline dans le procédé de l'exemple 23 et en soumettant le produit à une ammonolyse comme dans l'exemple 26, on obtient la l-(3-acétylthio-2-phénylpropanoyl)-L-proline et la l-(3-mercapto-2-phénylpropanoyl)-L-proline.
Exemple 48*:
Acide 1 -[3-(acétylthio)-DLpropanoyQpipécolique On met en suspension 6,5 g d'acide pipécolique dans 200 ml de diméthylacétamide. On ajoute goutte à goutte 8,3 g de chlorure de 3-acétylthiopropanoyle à 23° C à la suspension. Il se forme une solution limpide et la température monte à 28° C. On ajoute à cette solution limpide 10,1 g de N-méthylmorpholine. Il se forme immédiatement un précipité et la température monte à 34° C. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h puis il se forme une solution limpide. Lors du refroidissement, on filtre la substance solide précipitée pour obtenir 5,1 g d'acide l-[3-(acétylthio)-DL-propanoyl]-pipécolique qui fond à 190-200° C. On sépare le solvant et on triture le résidu visqueux avec l'isopropyléther pour obtenir 7,8 g de produit qui fond à 98-101°C. La recristallisation à partir d'acétone-hexane donne une substance solide à point de fusion constant qui fond à 102-104°C; a une valeur Rf=0,72 (silicagel, mélange 7:2 de benzène:acide acétique).
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 932
Exemple 49:
Acide DLrl -{3-mercaptopropanoyl)pipécolique
On agite 12 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré sous de l'azote à 10°C pendant envirofi 15 mn puis on ajoute 6,6 g d'acide l-[3-(acétylthio)-DL-propanoyl]pipécolique à 5-10° C. Il se forme une solution limpide après 2-3 mn. On enlève le bain de glace et on agite la solution à la température ordinaire sous de l'azote pendant 45 mn. On acidifie fortement la solution avec de l'HCl à 20% (refroidissement) et on extrait l'huile précipitée avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on enlève le solvant pour obtenir 6,0 g d'acide DL-l-(3-mercaptopropanoyl)pipécolique qui a une valeur Rf=0,77 (silicagel, mélange 7:1 de benzène:acide acétique).
Exemple 50:
Acide 1 -(3-mercaptopropanoyï)-Lpipécolique
En substituant l'acide L-pipécolique à l'acide DL-pipécolique dans le procédé de l'exemple 48 puis en soumettant le produit au procédé de l'exemple 49, on obtient l'acide l-[3-(acétylthio)-propanoyl]-L-pipécolique et l'acide l-(3-mercaptopropanoyl)-L-pipécolique ayant une valeur Rf=0,80 (silicagel, mélange 7:1 de benzène:acide acétique); valeur [x]20= —51,5 (c, 1,0 éthanol absolu).
Exemple 51*:
Acide 1 -\3-{acétylthio)-2-méthylpropanoyï\-DLpipécolique
On met en suspension 6,5 g (0,05 m) d'acide pipécolique dans 200 mg de diméthylacétamide, et on ajoute goutte à goutte 9,0 g (0,05 m) de chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle. La température monte à 29° C et il se forme une solution limpide. On ajoute alors en une fois 10,1 g de N-méthylmorpholine et la température monte à 34° C. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h puis il se forme une solution limpide. On la laisse reposer à la température ordinaire pendant une nuit et on sépare par filtration la substance solide qui précipite pour obtenir 6,1 g qui fondent à 203-204° C. On sépare le solvant et on triture le résidu visqueux avec de l'eau et de l'HCl à 20%. On extrait l'huile jaune avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on les sépare pour obtenir 14 g d'acide 1 -[3-(acétylthio)-2-méthylpropanoyl]-DL-pipécolique sous forme d'une huile visqueuse.
Exemple 52:
Acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyï)-DLpipécolique
On agite du NH4OH aqueux (30 ml d'eau et 20 ml de NH4OH concentré) sous de l'azote à 10°C pendant 15 mn. On ajoute ceci à 13,0 g (0,05 m) d'acide l-[3-(acétylthio)-2-méthylpropanoyl]-DL-pipécolique et on agite la solution obtenue pendant 10 mn sous de l'azote; puis à la température ordinaire pendant 50 mn. On la traite alors avec de l'eau et de l'HCl à 20% et on extrait l'huile jaune avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on le sépare pour obtenir 11,1 g d'acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-DL-pipécolique sous forme d'une huile visqueuse. La valeur Rf=0,62 (silicagel, mélange 7:2 de benzène:acide acétique).
Exemple 53 :
l-{3-mercapto-2-D-méthylpropanoyï)-Lrproline Sous une couverture d'argon, on met en suspension 10,0 g de l-[3-(acétylthio)-2-D-méthylpropanoyl]-L-proline dans 150 ml d'eau à 10° C. On ajoute à ce mélange de l'hydroxyde de sodium 5N et on maintient le pH de la solution à 13 pendant 1 Vi h. Après ce temps, lorsque l'absorption de l'hydroxyde de sodium a cessé, on acidifie la solution jusqu'à pH=2,0 avec de l'acide sulfurique concentré.
On extrait alors la solution aqueuse trois fois au chlorure de méthylène (3 x 150 ml) et on concentre les fractions de chlorure de méthylène réunies jusqu'à obtention d'une huile. On reprend le concentrât dans l'acétate d'éthyle, on filtre et on dilue le filtrat avec 30 ml d'hexane. On ajoute une nouvelle quantité d'hexane après 'A h puis on refroidit le mélange à 10° C pendant 1 h.
On filtre les cristaux et on les lave avec deux fois 25 ml d'hexane et on les sèche à poids constant pour obtenir la l-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline sous forme de 6,26 g de cristaux blancs qui fondent à 100-102° C.
Exemple 54 * :
l-{3-{[(éthylamino)carbonyl]thio}propanoyl}-Lproline On ajoute 0,45 ml d'isocyanate d'éthyle à une solution de 1 g de l-(3-mercaptopropanoyl)-L-proline dans un mélange de 5 ml d'hydroxyde de sodium N et 5 ml de pyridine. On chauffe la solution à 40° C pendant 4 h et on la concentre sous vide. On répartit le résidu entre de l'acide chlorhydrique 0,1N et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre à sec pour obtenir la l-{3-{[(éthyl-amino)carbonyl]thio}propanoyl}-L-proline. On prépare le sel de dicyclohexylammonium en ajoutant la dicyclohexylamine à une solution de l'acide libre dans l'acétate d'éthyle; il fond à 150-152° C.
Exemple 55:
l-(3-mercaptopropanoy[)-Lrproline On laisse reposer une solution de 75 mg (0,27 mmol) de 1-{3-[ [(éthylamino)carbonyl]thio [propanoyl j -L-proline dans 1 ml chacun d'hydroxyde d'ammonium concentré et d'eau à la température ordinaire pendant 18 h sous de l'argon. On dilue la solution avec une petite quantité d'eau et on l'extrait à l'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré froid et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis et on les concentre sous vide pour obtenir un composé qui est identique au produit de l'exemple 18. La Chromatographie sur couche mince (silicagel; mélange 7:3 de benzène:acide acétique).
Rf=0,4.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R
Claims (5)
1. Procédé de préparation d'un composé de formule:
r„
h2c (ch)
m h—s—(ch) —ch co—n ch-
n
(I)
-cor dans laquelle R est un groupe hydroxyle, NH2 ou alcoxy inférieur; Rj et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phénylalcoyle inférieur; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoyle inférieur; m est 1,2 ou 3 ; n est 0,1 ou 2; ainsi que leurs sels basiques, caractérisé en ce qu'on déprotège un composé de formule;
8
(ch) -ch—co—n n
(ch)
m
-cor dans laquelle R8 est un reste acyle protecteur.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est de formule;
hs-
(ch_) -ch-t n
-CO-
cooh dans laquelle Rj est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
2
REVENDICATIONS
3 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou alcoyle infé-
Rj et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle ou phénylalcoyle inférieur;
R;
rieur; m= 1 à 3; n est 0,1 ou 2.
s Les astérisques indiquent des atomes de carbone asymétriques. Chacun des atomes de carbone portant un substituant Rls R3 et R4 est asymétrique lorsque ce substituant est autre que l'hydrogène.
En général, on préfère les composés de formule I dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou alcoxy inférieur; Rj est un atome io d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène; m=2, n=0,1 ou 2 et surtout 1.
On préfère particulièrement les composés de formule II:
r.
hs— (ch,) -2 n ch.
co - n cgr
30
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est de formule;
hs-
-ch.
-ch-
-CO-
-n-
-cooh dans laquelle R, est un groupe alcoyle inférieur.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est de formule:
ch.,
hs-
-ch.
-ch-
-CO-
cooh
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit est la l-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/657,792 US4046889A (en) | 1976-02-13 | 1976-02-13 | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
US69843276A | 1976-06-21 | 1976-06-21 | |
US05/751,851 US4105776A (en) | 1976-06-21 | 1976-12-22 | Proline derivatives and related compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH624932A5 true CH624932A5 (fr) | 1981-08-31 |
Family
ID=27417986
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH170377A CH622503A5 (en) | 1976-02-13 | 1977-02-11 | Processes for the preparation of proline derivatives and of related compounds |
CH140980A CH624931A5 (fr) | 1976-02-13 | 1980-02-21 | |
CH141080A CH624932A5 (fr) | 1976-02-13 | 1980-02-21 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH170377A CH622503A5 (en) | 1976-02-13 | 1977-02-11 | Processes for the preparation of proline derivatives and of related compounds |
CH140980A CH624931A5 (fr) | 1976-02-13 | 1980-02-21 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS604815B2 (fr) |
AR (4) | AR222445A1 (fr) |
AT (1) | AT365569B (fr) |
AU (1) | AU509899B2 (fr) |
BG (3) | BG37075A3 (fr) |
CA (1) | CA1101864A (fr) |
CH (3) | CH622503A5 (fr) |
DD (1) | DD129442B3 (fr) |
DE (2) | DE2703828C2 (fr) |
DK (1) | DK157487C (fr) |
ES (5) | ES455803A1 (fr) |
FI (1) | FI66596C (fr) |
FR (1) | FR2340932A1 (fr) |
GB (1) | GB1576161A (fr) |
GR (1) | GR69811B (fr) |
HK (1) | HK20281A (fr) |
HU (1) | HU181965B (fr) |
IE (1) | IE44707B1 (fr) |
IL (1) | IL51297A (fr) |
IT (1) | IT1062293B (fr) |
KE (1) | KE3136A (fr) |
MY (2) | MY8200075A (fr) |
NL (1) | NL168509C (fr) |
NO (1) | NO146985C (fr) |
NZ (1) | NZ183130A (fr) |
PH (1) | PH12970A (fr) |
PL (1) | PL118161B1 (fr) |
RO (1) | RO69941A (fr) |
SE (2) | SE423812B (fr) |
SU (1) | SU747422A3 (fr) |
YU (1) | YU40664B (fr) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4206122A (en) * | 1978-04-14 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor |
US4053651A (en) | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
AU518147B2 (en) * | 1976-12-03 | 1981-09-17 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidine, thiazine and morpholine carboxylic acids |
US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
FR2412537A1 (fr) * | 1977-12-22 | 1979-07-20 | Science Union & Cie | Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique |
CA1120400A (fr) * | 1977-12-27 | 1982-03-23 | Zola P. Horovitz | Traitement de l'hypertension et medicaments utilises a cette fin |
PH15381A (en) * | 1978-02-21 | 1982-12-17 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
JPS559058A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
CA1109475A (fr) * | 1978-07-27 | 1981-09-22 | Miguel A. Ondetti | Derives d'acide thiopropanoylamine |
CA1144930A (fr) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Derives mercaptoacyles de prolines substituees |
NZ190995A (en) * | 1978-09-05 | 1982-03-09 | American Cyanamid Co | Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions |
NL7809120A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten. |
NL7809121A (nl) * | 1978-09-07 | 1980-03-11 | Oce Andeno B V Grubbenvorsterw | Optisch aktieve derivaten van mercapto-isoboterzuur. |
GR73585B (fr) * | 1978-09-11 | 1984-03-26 | Univ Miami | |
US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
JPS5540622A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Hypotensive agent |
US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
US4198515A (en) * | 1978-12-08 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4410542A (en) | 1978-12-30 | 1983-10-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
US4347371A (en) * | 1978-12-30 | 1982-08-31 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Disulfide compounds |
CA1138452A (fr) * | 1979-01-15 | 1982-12-28 | John Krapcho | Derives carbamate de mercaptoacyl hydroxyprolines |
US4461896A (en) * | 1979-02-07 | 1984-07-24 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
US4220791A (en) * | 1979-03-08 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives |
ZA802420B (en) * | 1979-05-18 | 1981-04-29 | Squibb & Sons Inc | Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids |
US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
JPS5629403U (fr) * | 1979-08-13 | 1981-03-20 | ||
DE2937779A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
GB2066240A (en) * | 1979-12-10 | 1981-07-08 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of mercaptoacyl amino acids |
GB2065643B (en) * | 1979-12-13 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids |
JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
GB2070586A (en) * | 1980-03-21 | 1981-09-09 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of Proline or Pipecolic Acid |
DE3011239A1 (de) * | 1980-03-22 | 1981-10-01 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte alkylthioacylaminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
SE8203245L (sv) * | 1981-05-27 | 1982-11-28 | Crc Ricerca Chim | Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat |
KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
JPH06740B2 (ja) * | 1984-08-16 | 1994-01-05 | 三菱レイヨン株式会社 | 光学活性カルボン酸アミドの製造法 |
HU196369B (en) * | 1984-10-18 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
KR870001570B1 (ko) * | 1984-12-19 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
JP2863534B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1999-03-03 | マリオン ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 医薬組成物 |
US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
DE59306051D1 (de) * | 1992-08-26 | 1997-05-07 | Beiersdorf Ag | Verwendung von radikalfängern als immunmodulierende agentien in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen |
DE4228455A1 (de) * | 1992-08-26 | 1994-09-15 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Lichtschutzformulierungen mit einem Gehalt an Thiolen und/oder Thiolderivaten |
IT1266570B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
US7056935B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
GB9704522D0 (en) * | 1997-03-05 | 1997-04-23 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
ATE224366T1 (de) * | 1997-10-31 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | D-prolinderivate |
IL159983A0 (en) * | 2001-08-07 | 2004-06-20 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Disulfide and thiosulfonate ligands and libraries comprising these ligands |
CN100361971C (zh) * | 2005-09-19 | 2008-01-16 | 华中师范大学 | 催化活性可调的双官能团l-脯氨酸衍生物及制备 |
US8653131B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-18 | Baxter Healthcare S.A. | Polymeric benzyl carbonate-derivatives |
RU2623233C2 (ru) | 2012-04-27 | 2017-06-23 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA946836A (en) * | 1970-03-18 | 1974-05-07 | Miguel A. Ondetti | Enzyme inhibitor |
-
1977
- 1977-01-14 AU AU21347/77A patent/AU509899B2/en not_active Expired
- 1977-01-19 NZ NZ183130A patent/NZ183130A/xx unknown
- 1977-01-20 IL IL51297A patent/IL51297A/xx unknown
- 1977-01-21 CA CA270,184A patent/CA1101864A/fr not_active Expired
- 1977-01-27 PH PH19390A patent/PH12970A/en unknown
- 1977-01-31 DE DE2703828A patent/DE2703828C2/de not_active Expired
- 1977-01-31 DE DE2759862A patent/DE2759862C2/de not_active Expired
- 1977-02-08 GR GR52745A patent/GR69811B/el unknown
- 1977-02-08 YU YU331/77A patent/YU40664B/xx unknown
- 1977-02-09 RO RO7789327A patent/RO69941A/fr unknown
- 1977-02-10 ES ES455803A patent/ES455803A1/es not_active Expired
- 1977-02-10 FI FI770437A patent/FI66596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 DK DK059677A patent/DK157487C/da active
- 1977-02-11 DD DD77197339A patent/DD129442B3/de unknown
- 1977-02-11 SE SE7701561A patent/SE423812B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 NO NO770464A patent/NO146985C/no unknown
- 1977-02-11 BG BG8362894A patent/BG37075A3/xx unknown
- 1977-02-11 BG BG7735398A patent/BG37375A3/xx unknown
- 1977-02-11 IT IT48008/77A patent/IT1062293B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-02-11 AR AR266525A patent/AR222445A1/es active
- 1977-02-11 IE IE305/77A patent/IE44707B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 NL NLAANVRAGE7701457,A patent/NL168509C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 BG BG8362893A patent/BG37074A3/xx unknown
- 1977-02-11 CH CH170377A patent/CH622503A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 SU SU772450455A patent/SU747422A3/ru active
- 1977-02-11 HU HU77SU939A patent/HU181965B/hu unknown
- 1977-02-12 PL PL1977195965A patent/PL118161B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-02-12 JP JP52014542A patent/JPS604815B2/ja not_active Expired
- 1977-02-13 GB GB4088/77A patent/GB1576161A/en not_active Expired
- 1977-02-14 AT AT0098977A patent/AT365569B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-14 FR FR7704122A patent/FR2340932A1/fr active Granted
- 1977-10-31 AR AR269794A patent/AR214649A1/es active
- 1977-10-31 AR AR269793A patent/AR222783A1/es active
-
1978
- 1978-02-16 ES ES467050A patent/ES467050A1/es not_active Expired
- 1978-02-16 ES ES467052A patent/ES467052A1/es not_active Expired
- 1978-02-16 ES ES467053A patent/ES467053A1/es not_active Expired
- 1978-05-16 ES ES467051A patent/ES467051A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-09-11 AR AR278014A patent/AR226290A1/es active
-
1980
- 1980-02-21 CH CH140980A patent/CH624931A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH141080A patent/CH624932A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-05-14 HK HK202/81A patent/HK20281A/xx unknown
- 1981-06-18 KE KE3136A patent/KE3136A/xx unknown
- 1981-08-03 SE SE8104660A patent/SE426697B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-30 MY MY75/82A patent/MY8200075A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-30 MY MYPI87002538A patent/MY102705A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH624932A5 (fr) | ||
US4046889A (en) | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives | |
US4086338A (en) | N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid | |
US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
CA1124725A (fr) | Derives alkanoyl-thio-acyle d'acides deshydrocyclicimino | |
CA1205476A (fr) | Derives de substitution acyles d'acides actahydro-1h-indole-2-carboxyliques | |
JPS6121226B2 (fr) | ||
US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
US4154934A (en) | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids | |
US4673686A (en) | New substituted heterocyclic benzamides, methods of preparing them and their application as behavior modifiers | |
KR950009359B1 (ko) | 프롤리날 유도체 및 이의 제조방법 | |
US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
CA1341380C (fr) | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters, application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides | |
US4241076A (en) | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids | |
FR2483916A1 (fr) | Nouveaux n-cycloalkylaminoacides utiles notamment inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine i | |
CH639370A5 (fr) | Acides mercaptoacylamines halogenes et procede pour leur preparation. | |
BE861454A (fr) | Derives d'acides thiazolidinecarboxyliques, leur preparation et leur utilisation | |
US4198515A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids | |
FR2468589A1 (fr) | Derives aminoacyles de mercaptoacyl amino-acides, a action antihypertensive | |
US4181663A (en) | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid | |
US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
CA1103255A (fr) | Traduction non-disponible | |
FR2478632A1 (fr) | Derives mercaptoacyles de la proline et de l'acide pipecolique a fonction cetonique, a action anti-hypertensive | |
EP0054593B1 (fr) | Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |