DD129442B3 - Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen Download PDF

Info

Publication number
DD129442B3
DD129442B3 DD77197339A DD19733977A DD129442B3 DD 129442 B3 DD129442 B3 DD 129442B3 DD 77197339 A DD77197339 A DD 77197339A DD 19733977 A DD19733977 A DD 19733977A DD 129442 B3 DD129442 B3 DD 129442B3
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
proline
acid
general formula
lower alkyl
resulting
Prior art date
Application number
DD77197339A
Other languages
English (en)
Other versions
DD129442A5 (de
Inventor
Miguel A Ondetti
David W Cushman
Original Assignee
Miguel A Ondetti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/657,792 external-priority patent/US4046889A/en
Priority claimed from US05/751,851 external-priority patent/US4105776A/en
Application filed by Miguel A Ondetti filed Critical Miguel A Ondetti
Publication of DD129442A5 publication Critical patent/DD129442A5/de
Publication of DD129442B3 publication Critical patent/DD129442B3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur ^ Herstellung von Captopril der Formel I, sowie seiner physiologisch verträglichen Salze. Das erfindungsgemäße

Description

in der Y die für R2 in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat oder eine Schutzgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise acyliert, wobei man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X' erhält,
CH., Y-S- CH2 - CH - CO - N } COR <X') ц
in der R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, und man, nachdem man gegebenenfalls die Gruppe COR zur freien Carboxylgruppe verseift hat, die Gruppe Y nach bekannten Verfahren abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Base zu einem Salz umsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel IX verwendet, in der Y der Rest R5CO-bedeutet, der danach durch Ammonolyse abgespalten wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Prolinderivates Captopril und dessen physiologisch verträglichen Salzen der Formel I
CH-, — ι ι —
I 3 (D
HS— CH., CH CO N CH-COOH
In den nachstehenden allgemeinen Formeln bedeutet R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine durch einen der Reste
ο μ μ
R5-C-, R5-M-C-, oder R5-NH-C-,
substituierte Phenylgruppe, wobei R5 einen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder einen phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt und M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
In der Formel I bezeichnen die Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Stereoisomere oder als Razemate vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die getrennten Isomeren als auch ihre razemischen Gemische. Die Enantiomeren, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom der Aminosäure Prolin in der L-Konfiguration vorliegt, sind bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind die Enantiomeren, in denen das a-Kohlenstoffatom in der Acylseitenkette, d. h.
das Kohlenstoffatom, das die Methylgruppe trägt, in der D-Form vorliegt.
Die Salze können sich von anorganischen Basen, wie Ammoniak, Alkalimetallen, beispielsweise Natrium und Kalium, oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium und Magnesium oder von organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Methyl-D-glycamin, N,N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin, oder von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin ableiten.
Nichttoxische, physiologisch verträgliche Salze sind bevorzugt, jedoch lassen sich andere Salze, wie die Salze mit Dicyclohexylamin in vorteilhafter Weise zur Isolierung und Reinigung der Produkte verwenden.
Die „niederen Alkylreste" sind unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die niederen Alkoxyreste enthalten ebenfalls höchstens 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Bevorzugte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste enthalten höchstens 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind die Reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die bevorzugte phenylsubstituierte niedere Alkylrest ist die Phenylmethylgruppe.
Die substituierten Phenylreste tragen den Substituenten vorzugsweise in4-Stellung.
Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Technische Lösungen, die im Bezug zur vorliegenden Erfindung stehen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung neuer, wertvoller Arzneimittel.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Captopril und dessen physiologisch verträglichen Salzen bereitzustellen.
Captopril kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.
Im allgemeinen wird Captopril durch Acylieren von Verbindungen der allgemeinen Formel III
(Ill)
HN CH COR
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
R2 S CH2 CH COOH (IV)
oder deren chemischen Äquivalent hergestellt. Dies bedeutet, daß sie nicht nur durch direkte Acylierung mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV hergestellt werden können, sondern auch über geeignete Zwischenstufen, beispielsweise durch Acylierung mit
(a) einer ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel V
X CH2 CH COOH (v)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder
(b) einer p-Tosyloxycarbonsäure, d. h. in der allgemeinen Formel V bedeutet X einen p-Tosyloxyrest
{c) einer substituierten Acrylsäure der Formel Vl
CH
• J (Vl)
CH2 = C - COOH
Die erhaltenen Acylierungsprodukte werden danach einer Verdrängungs- oder Additionsreaktion mit dem Anion eines Thiols oder einer Thiosäure der allgemeinen Formel VII unterzogen.
R2-SH (VII)
Die Acylierung kann auch mit einem Thiolacton der allgemeinen Formel VIII
CH
(VIII)
oder mit einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel IX
Y S —CH
CH
COR
(IX),
in der Y die für R2 angegebene Bedeutung hat, oder eine Schutzgruppe, wie
CH„O
-CH.
^nA
CH3CONHCH2,
R-O-C-CH-CH2 -S
darstellt, erfolgen. Die Schutzgruppe kann nach bekannten Verfahren abgespalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit heißer Trifluoressigsäure, kalter Trifluormethansulfonsäure, Quecksilberacetat, Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit Zink und Salzsäure. Eine Übersicht über die bekannten Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppe ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15, Teil 1,1974, S.736ff. enthalten.
Bei Verwendung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV als Acylierungsmittel kann die Acylierung in Gegenwart eines Kopplungsmittejs, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden, oder die Carbonsäure kann durch Umwandlung in ihr gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens K, N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin aktiviert werden. Eine Übersicht über die bekannten Acylierungsverfahren ist in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd.XV, Teil II, 1974, Seiten 1 ff. enthalten.
Nach einem bevorzugten Herstellungsverfahren wird Captopril durch Umsetzung von Prolin oder dessen Ester der allgemeinen Formel III mit einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel V hergestellt, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Diese Umsetzung kann nach einem der bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei die Carbonsäure der allgemeinen Formel V vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, einen aktiven Ester oder durch Verwendung des Woodward-Reagens Köder von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydroxychinolin aktiviert wird. Durch die beschriebene Umsetzung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten.
CH.
•CH
CO
(X)
CH-COR
Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann beispielsweise mit dem Anion einer Thiosäure der allgemeinen Formel VII zu Captopril umgesetzt werden. Falls R2 in der Thiosäure denRest R5-CO darstellt, kann Captopril durch Ammonolyse des erhaltenen Produkts hergestellt werden. Falls R2 eine Schutzgruppe darstellt, kann sie nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren abgespalten werden. Falls R in der erhaltenen Verbindung einen Esterrest, beispielsweise eine tert.-Butoxygruppe bedeutet, kann dieser durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure und Anisol abgespalten werden. Dadurch wird die entsprechende freie Carbonsäure erhalten. Andere Alkoxyreste können durch alkalische Hydrolyse in die Carboxylgruppe umgewandelt werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die Acylierung mit einer substituierten Acrylsäure der allgemeinen Formel Vl durchgeführt werden. Hierzu wird die Acrylsäure zunächst in das Säurehalogenid umgewandelt, und danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl
CH3
H2C
=C
CO-
CH.
CH-COR
(Xl)
umgesetzt, die anschließend, wie vorstehend beschrieben, mit dem Thiol oder der Thiosäure der allgemeinen Formel VII behandelt wird.
Als Acylierungsmittel kann ebenfalls eine 3-p-Tosyloxy-2-methylpropionsäure der Formel XIl
(XIl)
-COOH
verwendet werden. Das erhaltene Zwischenprodukt wird wie vorstehend beschrieben weiterbehandelt.
In einer weiteren Ausführungsform kann die substituierte Acrylsäure der allgemeinen Formel Vl zunächst mit derThiosäure der allgemeinen Formel VII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
(XIII) R2-S-CH2-CH-COOH
umgesetzt werden, die hierauf beispielsweise mit Thionylchlorid in ihr Säurehalogenid umgewandelt und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IM umgesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch durch eine mit einer Schutzgruppe versehenen ω-Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel XIV
Rg-S - CH2 - CH-COOH
(XIV)
acyliert werden, in der R8 eine der vorstehend beschriebenen Schutzgruppen bedeutet. Nach der Acylierung kann die Schutzgruppe nach einem der vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren abgespalten werden.
Weitere geeignete Acylierungsmittel sind Thiolactone, wie ß-Propiothiolacton oder a-Methyl-ß-propiothiolacton.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel XV
CH
1 J (XV)
x - CH2 - си-сох
acyliert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Diese Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie verdünnter Alkalilauge, Alkalimetallbicarbonat- oder-carbonatlösung bei niederer Temperatur, beispielsweise bei etwa O bis 15°C, durchgeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird ebenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkalimetallcarbonatlösung mit dem Anion eines Thiols oder einer Thiosäure der allgemeinen Formel VII umgesetzt, und danach in bekannter Weise aufgearbeitet.
Falls in der erhaltenen Verbindung R2 den Rest R5-CO-darstellt, kann sie durch Ammonolyse, beispielsweise mit konzentriertem Ammoniak oder mit einer Lösung von Ammoniak in einem Alkohol, oder durch alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit einer Metallhydroxidlösung in Captopril umgewandelt werden.
In einer anderen Ausführungsform wird ein Ester, vorzugsweise der tert.-Butylester, der allgemeinen Formel III meinem wasserfreien Medium, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel
cooH (XVI)
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazol, Äthoxyacetylen, Diphenylphosphorylazid oder einem ähnlichen Kopplungsmittel bei einer Temperatur von etwa O bis 100C umgesetzt. Der Esterrest kann hierauf beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol bei Raumtemperatur abgespalten werden.
Die Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel III, in der R einen niederen Alkoxyrest, vorzugsweise eine tert.-Butoxygruppe bedeutet, mit einem Thiolacton, wie ß-Propiothiolacton oder a-Methyl-ß-propiothiolacton kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Methylenchlorid, bei Temperaturen von etwa 00C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.. Der Esterrest kann wie vorstehend beschrieben mit Trifluoressigsäure und Anisol abgespalten werden.
In einer anderen Ausführungsform kann Captopril auch durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XX
M CH-
Il I J
R5-NH-C-S - CH2 CH-COOH
(XX)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
In den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Ausgangsverbindungen als Racemate oder als getrennte Enantiomere verwendet werden. Bei Verwendung der Racemate können die erhaltenen Produkte nach üblichen chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in die Stereoisomeren gespalten werden.
Die Salze werden in bekannter Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit mindestens einem Äquivalent der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser hergestellt, wobei das Wasser durch
Gefriertrocknung entfernt wird. Die Salze können ihrerseits mit einem Kationenaustauscher in der H+-Form, beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, oder mit einer verdünnten Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyl acetat oder Methylenchlorid, in die freien Säuren oder gegebenenfalls in ei η anderes Salz umgewandelt werden.
Captopril ist ein wertvoller Arzneistoff. Es verhindert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin Il und vermindert oder beseitigt deshalb die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin Il umgewandelt.
Letzteres ist eine aktive blutdruckerhöhende Verbindung und verantwortlich für verschiedene Formen von Hypertension beispielsweise bei Ratten und Hunden.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Captopril greift in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) —* Angiotensin I —> Angiotensin Mein, indem es das Angiotensin Converting Enzym blockiert und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin Il vermindert oder ausschaltet. Die Verabreichung von Captopril oder dessen physiologisch verträglichen Salzen mildert infolgedessen die durch Angiotensin verursachte Hypertension. Eine einzelne Dosis, oder vorzugsweise zwei bis vier geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise von etwa 1 bis50mg/kg/Tag ist geeignet für eine Verminderung des Blutdrucks, wie es in dem von S. L. Engel, T. R.Schaeffer, M.H.Waugh und B.Rubin, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143,1973, S. 483 beschriebenen Tierversuch gezeigt wird.
Captopril und dessen physiologisch verträgliche Salze können oral oder parenteral in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 L-Prolin-tert.-butylester
230g L-Prolin werden in einem Gemisch von 1 Liter Wasser und 400 ml 5 η Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird im Eisbad gekühlt und dann unter starkem Rühren mit 460 ml 5 η Natronlauge und 340 ml Benzyloxycarbonylchlorid innerhalb 1/2 Stunde in fünf gleichen Portionen versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach zweimal mit Diethylether extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 442g vom F. 78 bis 800C.
180g des erhaltenen Benzyloxycarbonyl-L-prolins werden in einem Gemisch von 300ml Methylenchlorid, 800ml flüssigem Isobutylen und 7,2ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden in einem Druckgefäß geschüttelt. Anschließend wird der Druck abgelassen, das Isobutylen verdampft und die verbleibende Lösung mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 205g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-tert.-butylester.
205g dieser Verbindung werden in 1,2 Liter wasserfreiem Äthanol gelöst und unter Verwendung von 10g 10%igem Palladiumauf-Kohlenstoff bei Normaldruck solange hydriert, bis nur noch Spuren von Kohlendioxid im austretenden Wasserstoffgas festgestellt werden (24 Stunden). Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter einem Druck von 30 Torr eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es wird die Titelverbindung vom Kp · ітОгг50 bis 51 °C erhalten.
Beispiel 2 S-Acetylthio^-methylpropionsäure
Ein Gemisch von 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacrylsäure wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und danach 18 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird durch NMR-Spektroskopie festgestellt, daß die Methacrylsäure vollständig reagiert hat. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 64g der Titelverbindung vom Kp. 128,5 bis 1310C 2,6 Torr.
Beispiel 3 3-Benzoylthio-2-methylpropionsäure
Beispief 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Thioessigsäure dieThiobenzoesäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4 3-Phenylacetylthio-2-methylpropionsäure
Beispiel 2 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Thioessigsäure dieThiophenylessigsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5
1 -(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-buty lester
5,1 g L-Prolin-tert.-butylester werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlen im Eisbad gerührt, mit einer Lösung von 6,2g Dicyclohexylcarbodiimid in 15ml Methylenchlorid und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 4,9g 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure in 5mi Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch 15 Minuten im Eisbad und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 7,9g der Titelverbindung.
Beispiel 6 HS-Acetylthio^-methylpropanoyO-L-prolin
Verfahren A:
7,8g des gemäß Beispiel 5 hergestellten i-O-Acetylthio-^-methylpropanoyll-L-prolin-tert.-butylesters werden in 55ml Anisol und 110ml Trifluoressigsäure gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mehrmals aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan umgefällt. Anschließend werden 6,8g des Rückstandes in 40ml Acetonitril gelöst und mit 4,5ml Dicyciohexylamin versetzt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit 100ml frisch destilliertem Acetonitril gekocht. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Ausbeute: 3,8g vom F. (165) 187 bis 188°C. Die Verbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert. Sie besitzt eine spezifische Drehung [a]D von —67° (C 1,4, Äthanol). Das kristalline Dicyclohexylaminsalz wird in einem Gemisch von 5%iger Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat suspendiert. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan in der 2 D-Form umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 83 bis 85°C, [a]g5: -162° (с 1,7, Äthanol) erhalten.
Verfahren B:
Eine Suspension von 8,1 g 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure und 7 g Thionylchlorid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert (Kp. 800C). 5,4 g des erhaltenen S-Acetylthio^-methylpropionsäurechlorides und 15 ml 2 η Natronlauge werden zu einer Lösung von 3,45g L-Prolin in 30 ml 1 η Natronlauge gegeben, die im Eis-Wasserbad gekühlt wurde. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das 1-(3-Acetylthio-2-DL-methylpropanoyl)-L-proiin erhalten.
Verfahren C:
Eine Lösung von 3,45g L-Prolin in einem Gemisch von 100ml Wasser und 12g Natriumbicarbonat wird im Eis-Wasserbad gekühlt und unter starkem Rühren mit 4,16g Methacrylcylchlorid versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit 3,5g Thiolessigsäure vermischt, mit einigen Kristallen Azobisisobutyronitril versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Gemisch von Benzol und Essigsäure im Volumenverhältnis 75:25 gelöst und an einer Kieselgelsäule mit dem gleichen Lösungsmittel Chromatographien. Es wird das 1-(3-Acetylthio-2-DL-methylpropanoyl)-L-prolin erhalten.
Beispiel 7
1-(3-Benzoylthio-2 rrtethylpropanoyl)-L-proiin-tert.-butylester
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure die 3-Benzoylthio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8 1-(3-Phenylacetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure die S-Phenylacetylthio^- methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9 1-(3-Benzoylthio-2-methylpropanoyi)-L-prolin
Beispiel 6, Verfahren A, wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylesterder 1-{3-Benzoylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10 i-fS-Phenyfacetylthio^-methylpropanoyO-L-prolin
Beispiel 6, Verfahren A, wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester der 1 -P-Phenylacetylthio^-methyl-propanoylt-L-prolin-tert.-butylester eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin
1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin wird aus den Produkten der Beispiele 6, 9 und 10 folgendermaßen hergestellt: 0,85g des Thioesters werden einer 5,5n Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch einen Kationenaustauscher in der H+-Form geschickt und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen mit positiver Thiolreaktion werden gesammelt und gefriergetrocknet. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 0,3g. Die Titelverbindung hat einen F. von 103 bis 1040C und einen [a]Dvon -131° (C 2, Äthanol).
Beispiel 12 HS-ÄthoxycarbonyO-thio-a-methylpropanoylH-prolin
Eine Lösung von 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin in 30ml 1 η Natriumbicarbonatlösung wird mit Chlorameisensäureäthylester versetzt, Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 5°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 13 1-(3-Äthyldithio-2-methylpropanoyl)-L-pro!in-methylester
A) Eine Lösung von Äthylthiosulfat in 100ml Methanol wird mit 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Verbindung 1-[3-(Äthyldithio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin erhalten.
B) Eine Lösung von 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin in Wasser wird durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid auf einem pH-Wert von 6 bis 7 gehalten und mit einer Lösung von Äthylthiosulfinat in 50 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bis zur negativen Reaktion auf Thiolgruppen bei Raumtemperatur stark gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird die wäßrige Phase bis zum pH-Wert 3 angesäuert und nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Der letztere Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Verbindung 1 -[3-(Äthyldithio)-1 -methylpropanoyll-L-prolin erhalten.
Eine Lösung von 1-[3-(Äthyldithio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin in Äthylacetat wird bis zu einer bleibenden gelben Färbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther behandelt. Danach wird das Gemisch mit einigen Tropfen Essigsäure versetzt, bis die gelbe Farbe verschwindet, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14 3-[{4-Methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropionsäure
Eine Lösung von 8,6g (0,1 Mol) Methacrylsäure in 50ml 2n Natronlauge wird mit 15,4g (0,1 Mol) p-Methoxy-a-toluolthiol versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Sodann werden die sauren Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird in 50ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 50ml Hexan verdünnt und abgeschreckt. Ausbeute: 5,5g der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 74 bis 82 °C.
Beispiel 15 1-[3-(4-IVIethoxyphenyl)-nnethylthio]-2-methylpropanoyl-L-prolin-tert.-butylester 3,6g (0,015 Mol) 3-[(4-Methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropionsäure, 2,6g (0,015 Mol) L-Prolin-tert.-butylester und 3,1 g (0,015MoI) Dicyclohexylcarbodiimid werden in.50ml Methylenchlorid gelöst'und bei einer Temperatur von 00C 30 Minuten gerührt. Danach wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch etwa 16 Stunden gerührt. Sodann wird die erhaltene Suspension filtriert. Das Filtrat wird mit 5%iger Kaliumbisulfat-gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene klare Öl wird an einer 250 ml fassenden Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan im Volumverhältnis 20:80 als Laufmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion vom Rf-Wert 0,70 (Kieselgel, Äthylacetat) wird eingedampft. Ausbeute 5,5g (93%) der Titelverbindung als klares Öl vom RrWert 0,70 (Kieselgel, Äthylacetat) und RrWert0,60 (Kieselgel, Diäthyläther).
Beispiel 16 1-(3-Mercapto-2-rnethylpropanoyl)-L-prolin
1,2g (0,003 Mol) des gemäß Beispiel 15 erhaltenen Produktes, 5ml Anisol und 0,5ml Trifluormethansulfonsäure werden unter Stickstoff als Schutzgas in 20ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltenen rote Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingedampft. Hierauf wird der erhaltene Rückstand wiederholt mit Hexan behandelt. Das restliche Hexan wird verdampft, wobei 0,4g Öl zurückbleiben. Eine Teilmenge von 180 mg dieses Öls wird auf 2 mm Kieselgelplatten mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure im Volumverhältnis 75:25 als Laufmittel der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen. Das Band, das auf Nitroprussid die stärkste positive Reaktion gibt (R,-Wert: 0,40), wird wiedergewonnen. Ausbeute: 135 mg der Titelverbindung als Öl. Das Dünnschichtchromatogramm mit Benzol und Essigsäure im Volumverhältnis 75:25 zeigt einen Rf-Wert von 0,40 und mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Essigsäure im Volumverhältnis 50:40:10 einen Rf-Wert von 0,62.
Beispiel 17 1-(3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin
10,0g 1-[3-(Acethylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin werden bei einer Temperatur von 10°C unter einer Argondusche in 150ml Wasser aufgeschlämmt. Danach wird das erhaltene Gemisch mit 5 η Natronlauge versetzt und der pH-Wert der Lösung 1,5 Stunden auf 13 gehalten. Danach wird die Zugabe von Natronlauge beendet und die Lösung mit konzentrierter Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 2,0 angesäuert. Hierauf wird die erhaltene wäßrige Lösung dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Äthylacetat aufgenommen und abfiltriert. Sodann wird das erhaltene Filtrat mit 30 ml Hexan verdünnt. Nach V2 Stunde wird weiteres Hexan zugesetzt und
das Gemisch 1 Stunde auf 1O0C abgekühlt. Sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, zweimal mit 25 ml Hexan gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 6,26g derTitelverbindung als farblose Kristalle vom F. 100 bis 102X.
Beispiel 18 1-(-Tosyloxy-2-methylpropanoyl)-L-prolin
Beispiel 6, Verfahren B, wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von S-Acetylthio^-methylpropionsäurechlorid das S-Tosyloxy^-methylpropionsäurechlorid eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-proIin
Eine Lösung von 1,14g Thiolessigsäure und 3,5 ml Triethylamin in 20ml Äthylacetat wird mit 3,5g 1-(3-Tosyloxy-2-methylpropanoyl)-L-prolin versetzt. Danach wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden auf 500C erwärmt, sodann abgekühlt, mit 100ml Äthylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierauf wird der erhaltene Rückstand in Acetonitril gelöst und mit Dicyclohexylamin versetzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das Dicyclohexaminsalz der Titelverbindung vom F. 187 bis 188°C, [α]": -67° (C 1,4, Äthanol) erhalten. Das Salz kann in die freie Säure vom F. 83 bis 85°C umgewandelt werden. Wenn die Lösung bei der Kristallisation mit einer hochschmelzenden Verbindung geimpft wird, wird eine isomorphe Form vom F. 104 bis 1050C erhalten.
Beispiel 20 Methacryloyl-L-prolin
23,0g (0,2 Mol) L-Prolin werden in 100ml Wasser gelöst und unter Kühlung im Eisbad gerührt. Die erhaltene Lösung wird in 3 Stunden tropfenweise mit 19,6m! (0,2 Mol) Methacryloylchlorid in 25 ml Methylisobutylketon versetzt. Gleichzeitig wird 2 η Natronlauge zugegeben und der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 7,0 gehalten. Die Natronlauge wird nach Beendigung der Zugabe des Säurechlorides noch weitere 4 Stunden zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf den pH 5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird sodann bis zum pH-Wert 2,5 angesäuert und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird mit 40ml Dicyclohexylamin behandelt und etwa 15 Stunden gekühlt. Sodann wird der erhaltene farblose Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 29 g (39%) eines farblosen Feststoffes vom F. 202 bis 21O0C. Das Produkt wird aus 1,5 Litern eines Gemisches von Acetonitril und Isopropanol im Volumverhältnis 3:1 umkristallisiert. Ausbeute: 19,7g des Dicyclohexylaminsalzes der Titelverbindung als feine farblose Nadeln vom F. 202 bis 2100C. Das erhaltene Salz wird in einem Gemisch von Wasser und Äthylacetat gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Danach wird die erhaltene Suspension abfiltriert, um einen feinen farblosen Niederschlag zu entfernen, der sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen wird. Danach wird das Filtrat mit Natriumchlorid gesättigt und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene klare Öl, das sich verfestigt, wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 7,5g (83%) der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 89 bis 93°C
Nach weiterem Umkristallisieren schmilzt eine Probe bei 95 bis 980C.
Beispiel 21 1-(3-Acetylthio-2-D-methylpropanoyl)-L-prolin
183mg (0,001 Mol) Methacryloyl-L-prolin werden in 0,5ml Thiolessigsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene gelbe Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Essigsäure im Volumenverhältnis 90:5:5 der präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen. Als Hauptfraktion werden 240 mg eines klaren Öls isoliert. Das Dünnschichtchromatogramm mit einem Gemisch von Methylenchlorid, Methanol und Essigsäure im Volumenverhältnis 90:5:5 zeigt, daß das 1-(3-Acetylthio-2-DL-methylpropanoyl)-L-prolin, entsprechend dem Produkt von Beispiel 29, Verfahren B, mit einem RrWert von 0,35 und bei Verwendung von Benzol und Essigsäureim Volumenverhältnis 75:25 einem R,-Wert von 0,38 vorliegt.
Das vorstehend erhaltene Öl wird in 3m Acetonitril gelöst, bis zur basischen Reaktion der Lösung mit Dicyclohexylamin behandelt und gekühlt. Danach wird der erhaltene farblose kristalline Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 106mg vom F. 175 bis 1810C. Durch Umkristallisation aus Isopropanol wird das Dicyclohexylaminsalz der Titelverbindung vom F. 187 bis 188°C erhalten. Es ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 29, Verfahren A.
Beispiel 22 3-Benzylthio-2-methylpropionsäure
Beispiel 14 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von p-Methoxy-a-toluolthiol das a-Toluolthiol eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 23 l-[3-(Benzylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin-tert.-butylester
Beispiel 15 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3-[(4-Methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropionsäure die 3-Benzylthio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiet 24 1-[3-(Benzylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin 7,8g 1-[3-(Benzylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin-tert.-butylester werden in einen Gemisch von 55ml Anisol und 110ml Trifluoressigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Diethylether aufgenommen, mehrmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,5 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder (Kieselgel, Methylethylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14:1:2:1) erhalten.
Beispiel 25 i-P-Mercapto^-methylpropanoyO-L-prolin 0,1 g 1-[3-(Benzylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin werden in 10 ml siedendem, flüssigem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren mit kleinen Natriumstücken versetzt, bis eine blaue Färbung bestehen bleibt. Danach wir die Lösung durch Zugabe einiger Ammoniumsulfatkristalle entfernt. Der Ammoniak wird unter einem Stickstoffatom verdampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand in einem Gemisch von verdünnter Salzsäure und Äthylacetat gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,35 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder vom R,-WertO,5 (Kieselgel, Methylethylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser 14:1:2:1) erhalten, die mit dem Produkt von Beispiel 34 identisch ist.
Beispiel 26 S-Triphenylmethylthio^-methylpropionsäure Eine Lösung von 1,2g 3-Mercapto-2-methylpropionsäure und 2,9g Tritylchlorid in 50ml Methylenchlorid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt, danach 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in gesättigter Natnumbicarbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. Sodann wird die wäßrige Phase bis zum pH-Wert 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,8 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure 3:1) erhalten.
Beispiel 27 1-[3-(TriphenyImethylthio)-2-methyIpropanoyi]-L-prolin-tert.-butylester Beispiel 15 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3-[(4-Methoxyphenyl)-methylthio]-2-methylpropionsäure die 3-Triphenylmethylthio-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 28 1-[3-(Triphenylmethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin 1,8g 3-Triphenylmethylthio-2-methylpropionsäure und 0,8g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 10ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach 20 Minuten wird die erhaltene Lösung zu einem Gemisch von 0,6g L-Prolin und 1,0g N-Methylmorpholin in 20ml Dimethylacetamid gegeben. Sodann wird das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt, danach zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und 10%iger Kaliumbisulfatlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert0,4 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure 3:1) oder vom Rf-Wert 1,0 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser 14:1:2:1) erhalten.
Beispiel 29 1-{3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 5g 1-[3-Triphenylmethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin-tert.-butylester werden in einem Gemisch von 55ml Anisol und 110ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule im Gleichgewicht mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure im Volumenverhältnis 75:27 mit dem gleichen Lösungsmittel als Laufmittel chromatographiert. Die Fraktionen mit der Verbindung mit dem Rf-Wert 0,40 (Kieselgel mit dem gleichen Lösungsmittel) werden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert0,62 (Kieselgel, Chloroform/Methanol: Essigsäure, Wasser, 50:40:10) erhalten, die mit dem Produkt von Beispiel 34 identisch ist.
Beispiel 30 3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropionsäure Eine Lösung von 2,4g S-Mercapto^-methylpropionsäure und 1,9g frisch destilliertes 2,3-Dihydro-4H-pyran in 60ml Benzol wird mit 2,8 g Bortrifluoridätherat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird nach 2 Stunden mit 4g Kaliumcarbonat versetzt, gerührt und abfiltriert. Sodann wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 31 1-[3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin Beispiel 28 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle der S-Triphenylmethylthio^-methylpropionsäure die 3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropionsäure eingesetzt wird. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,8 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder vom RrWert 0,75 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14:1:2:1) erhalten.
Beispiel 32 143-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin
Eine Lösung von 1 g 1-[3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin in einem Gemisch von 25ml Methanol und 25ml konzentrierter Salzsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,35 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder vom Rf-Wert0,5 (Kieselgel, Methylethylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14:1:2:1) erhalten, die mit dem Produkt von Beispiel 34 identisch ist.
Beispiel 33 S-Acetamidomethylthio^-methylpropionsäure
2,4g S-Mercapto^-methylpropionsäure und 1,8g N-Hydroxymethylacetamid werden in Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet; es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 34 1-[3-(Acetamidomethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin
Beispiel 31 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von 3-(Tetrahydropyran-2-ylthio)-2-methylpropionsäure die 3-Acetamidomethylthio-2-methylpropionsäure verwendet wird. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,2 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder vom Rf-Wert 0,3 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14:1:2:1) erhalten.
Beispiel 35 1-{3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin
1,4g 1-[3-(Acetamidomethylthio)-2-methylpropanoyl]-L-prolin und 1,93 g Quecksilberacetat werden in einem Gemisch von 25 ml Essigsäure und 25 ml Wasser gelöst und 1 Stunde auf dem Dampfbad gerührt. Danach wird der Schwefelwasserstoff in die Lösung eingeleitet, bis das Quecksilbersulfid vollständig ausgefallen ist. Sodann wird das Gemisch abfiltriert, der Niederschlag mit Äthanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,35 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder vom R,-Wert 0,5 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14:1:2:1) erhalten, die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 36 T43-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester
Eine Lösung von 1,2g (1OmMoI) 2-Mercapto-2-methylpropionsäure und 1,7g (1OmMoI) L-Prolin-tert.-butylester in 25ml Methylenchlorid wird auf eine Temperatur von 5°C abgekühlt und portionsweise mit einer Lösung von 2,26g Dicyclohexylcarbodiimid in 5ml Methylenchlorid versetzt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und dann mit 5 Tropfen Essigsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 20ml eines Gemisches von Petroläther und Äthylacetat im Volumenverhältnis 3:1 aufgenommen und in einer mit Petroläther gefüllten 150-ml-Kieselgelsäulechromatographiert. Die mit einem Gemisch von Petroläther und Äthylacetat im Volumverhältnis 1:1 eluierte Fraktion enthält 0,6g der Titelverbindung. Sie wird 12 Stunden über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet.
Rf-Wert 0,6 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder vom RrWert0,8 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14:1:2:1).
Beispiel 37 l-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin
1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin-tert.-butylester werden in einem Gemisch von 20 ml Anisol und 45ml Trifluoressigsäure gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur aufbewahrt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umgefällt. Der Rückstand wird in 30ml Äthylacetat gelöst und mit 1,85 ml Dicyclohexylamin versetzt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Zur Umwandlung des Salzes in die freie Säure werden die Kristalle in einem Gemisch von 100 ml 5%iger Kaliumbisulfatlösung und 300 ml Äthylacetat gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Es wird die Titelverbindung vom Rf-Wert 0,35 (Kieselgel, Benzol, Essigsäure, 3:1) oder vom Rf-Wert0,5 (Kieselgel, Methyläthylketon, Essigsäure, Pyridin, Wasser, 14:1:2:1) erhalten, die mit dem Produkt von Beispiel 11 identisch ist.

Claims (4)

  1. Patentanspruch:
    CH3 j
    HS - CH2 - CH - CO - N CH-CCOH
    sowie seiner basischen Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man Prolin III
    (Ill)
    CH - СОО'Ы
    oder dessen Niederalkylester, mit der Carbonsäure IV
    . 3 (IV)
    HS - CH2 - CH - COOH
    oder ihrem chemischen Äquivalent in an sich bekannter Weise acyliert, gegebenenfalls den Prolin-Niederalkylester in an sich bekannter Weise zur freien Säure verseift und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Base zu einem Salz umsetzt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Prolin III oder dessen Niederalkylester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Forme! V
    CH3
    X - CH2 - CH - COOH (VV
    in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Tosyloxygruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise acyliert und das erhaltene Zwischenprodukt X
    CH3 H2c CH-
    X - CH2 - CH - CO - N CH-COR
    in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, danach mit dem Anion eines Thiols oder einer Thiosäure der allgemeinen Formel VII
    R2-SH (VII),
    in der R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine durch einen der Reste
    OM M
    Il II "
    R5-C- , R5-M-C- oder R5-NH-C-
    substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei R5 einen niederen Alkyirest, eine Phenylgruppe oder einen phenylsubstituierten niederen Alkyirest darstellt und M ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, behandelt, und man gegebenenfalls den Prolin-Niederalkylester in an sich bekannter Weise zur freien Säure verseift und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Base zu einem Salz umsetzt.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Captopril, gekennzeichnet dadurch, daß man das Prolin III oder dessen Niederalkylester mit Methacrylsäure Vl
    CH3 CH2 =c-C00H
    oder einem chemischen Äquivalent in an sich bekannter Weise acyliert und das erhaltene Zwischenprodukt Xl
    ?H3 "I I - (Xl),
    CH2=C -CO - N CH-COR
    in der R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, anschließend mit dem Anion eines Thiols oder einer Thiosäure der allgemeinen Formel VII umsetzt, und man gegebenenfalls des Prolin-Niederalkylester in an sich bekannter Weise zur freien Säure verseift und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Base zu einem Salz umsetzt.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Captopril, gekennzeichnet dadurch, daß man das Prolin III oder dessen Niederalkylester mit einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel IX
    CH3
    (IX')
    Y-S- CH2 - CH - COOH '
DD77197339A 1976-02-13 1977-02-11 Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen DD129442B3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/657,792 US4046889A (en) 1976-02-13 1976-02-13 Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US69843276A 1976-06-21 1976-06-21
US05/751,851 US4105776A (en) 1976-06-21 1976-12-22 Proline derivatives and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DD129442A5 DD129442A5 (de) 1978-01-18
DD129442B3 true DD129442B3 (de) 1990-01-10

Family

ID=27417986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD77197339A DD129442B3 (de) 1976-02-13 1977-02-11 Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen

Country Status (31)

Country Link
JP (1) JPS604815B2 (de)
AR (4) AR222445A1 (de)
AT (1) AT365569B (de)
AU (1) AU509899B2 (de)
BG (3) BG37075A3 (de)
CA (1) CA1101864A (de)
CH (3) CH622503A5 (de)
DD (1) DD129442B3 (de)
DE (2) DE2703828C2 (de)
DK (1) DK157487C (de)
ES (5) ES455803A1 (de)
FI (1) FI66596C (de)
FR (1) FR2340932A1 (de)
GB (1) GB1576161A (de)
GR (1) GR69811B (de)
HK (1) HK20281A (de)
HU (1) HU181965B (de)
IE (1) IE44707B1 (de)
IL (1) IL51297A (de)
IT (1) IT1062293B (de)
KE (1) KE3136A (de)
MY (2) MY8200075A (de)
NL (1) NL168509C (de)
NO (1) NO146985C (de)
NZ (1) NZ183130A (de)
PH (1) PH12970A (de)
PL (1) PL118161B1 (de)
RO (1) RO69941A (de)
SE (2) SE423812B (de)
SU (1) SU747422A3 (de)
YU (1) YU40664B (de)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206122A (en) * 1978-04-14 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4053651A (en) 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
AU518147B2 (en) * 1976-12-03 1981-09-17 E.R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidine, thiazine and morpholine carboxylic acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
FR2412537A1 (fr) * 1977-12-22 1979-07-20 Science Union & Cie Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique
CA1120400A (en) * 1977-12-27 1982-03-23 Zola P. Horovitz Method of treating hypertension and medicaments therefor
PH15381A (en) * 1978-02-21 1982-12-17 Squibb & Sons Inc Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
CA1109475A (en) * 1978-07-27 1981-09-22 Miguel A. Ondetti Thiopropanoylamino acid derivatives
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
NZ190995A (en) * 1978-09-05 1982-03-09 American Cyanamid Co Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions
NL7809120A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten.
NL7809121A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Optisch aktieve derivaten van mercapto-isoboterzuur.
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
GR73585B (de) * 1978-09-11 1984-03-26 Univ Miami
JPS5540622A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Santen Pharmaceut Co Ltd Hypotensive agent
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4410542A (en) 1978-12-30 1983-10-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
US4347371A (en) * 1978-12-30 1982-08-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
CA1138452A (en) * 1979-01-15 1982-12-28 John Krapcho Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4461896A (en) * 1979-02-07 1984-07-24 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
US4220791A (en) * 1979-03-08 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
JPS5629403U (de) * 1979-08-13 1981-03-20
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB2066240A (en) * 1979-12-10 1981-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of mercaptoacyl amino acids
GB2065643B (en) * 1979-12-13 1983-08-24 Kanegafuchi Chemical Ind Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids
JPS5683483A (en) * 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
GB2070586A (en) * 1980-03-21 1981-09-09 Squibb & Sons Inc Derivatives of Proline or Pipecolic Acid
DE3011239A1 (de) * 1980-03-22 1981-10-01 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte alkylthioacylaminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
SE8203245L (sv) * 1981-05-27 1982-11-28 Crc Ricerca Chim Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat
KR860001391B1 (ko) * 1984-07-23 1986-09-22 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
JPH06740B2 (ja) * 1984-08-16 1994-01-05 三菱レイヨン株式会社 光学活性カルボン酸アミドの製造法
HU196369B (en) * 1984-10-18 1988-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New process for producing n-acylized l-prolin derivatives
KR870001570B1 (ko) * 1984-12-19 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
KR870001569B1 (ko) * 1985-02-11 1987-09-04 보령제약 주식회사 피롤리딘 유도체의 제조방법
AT395012B (de) * 1986-06-27 1992-08-25 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen
JP2863534B2 (ja) * 1988-10-24 1999-03-03 マリオン ラボラトリーズ，インコーポレイティド 医薬組成物
US5026873A (en) * 1989-11-06 1991-06-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for direct isolation of captopril
EP0656773B1 (de) * 1992-08-26 1997-04-02 Beiersdorf Aktiengesellschaft Verwendung von radikalfängern als immunmodulierende agentien in kosmetischen und dermatologischen zubereitungen
DE4228455A1 (de) * 1992-08-26 1994-09-15 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Lichtschutzformulierungen mit einem Gehalt an Thiolen und/oder Thiolderivaten
IT1266570B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
GB9704522D0 (en) * 1997-03-05 1997-04-23 Smithkline Beecham Plc Compounds
SI0915088T1 (en) 1997-10-31 2002-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag D-proline derivatives
NZ530811A (en) * 2001-08-07 2005-07-29 Sunesis Pharmaceuticals Inc Disulfide and thiosulfonate ligands and libraries comprising these ligands
CN100361971C (zh) * 2005-09-19 2008-01-16 华中师范大学 催化活性可调的双官能团l-脯氨酸衍生物及制备
BRPI0917819B8 (pt) 2008-08-22 2021-05-25 Baxalta GmbH compostos derivados poliméricos de benzil carbonato, conjugado de droga, formulação farmacêutica, e, uso de um conjugado
NZ715920A (en) 2012-04-27 2016-07-29 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA946836A (en) * 1970-03-18 1974-05-07 Miguel A. Ondetti Enzyme inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
SE8104660L (sv) 1981-08-03
SE7701561L (sv) 1977-09-23
SE426697B (sv) 1983-02-07
JPS604815B2 (ja) 1985-02-06
CH622503A5 (en) 1981-04-15
ES467051A1 (es) 1978-11-01
ES467053A1 (es) 1978-11-01
MY8200075A (en) 1982-12-31
HU181965B (en) 1983-11-28
AU509899B2 (en) 1980-05-29
PL195965A1 (pl) 1978-02-27
DE2703828C2 (de) 1984-06-20
NO146985B (no) 1982-10-04
SU747422A3 (ru) 1980-07-23
CA1101864A (en) 1981-05-26
SE423812B (sv) 1982-06-07
AR226290A1 (es) 1982-06-30
AR222445A1 (es) 1981-05-29
RO69941A (ro) 1980-05-15
IL51297A (en) 1980-03-31
DE2759862C2 (de) 1989-12-07
AR214649A1 (es) 1979-07-13
IE44707L (en) 1977-08-13
GB1576161A (en) 1980-10-01
MY102705A (en) 1992-09-30
DD129442A5 (de) 1978-01-18
GR69811B (de) 1982-07-13
FR2340932A1 (fr) 1977-09-09
NL7701457A (nl) 1977-08-16
PL118161B1 (en) 1981-09-30
DK157487B (da) 1990-01-15
ATA98977A (de) 1981-06-15
FR2340932B1 (de) 1981-02-06
DE2703828A1 (de) 1977-08-18
NZ183130A (en) 1979-08-31
ES455803A1 (es) 1978-06-16
CH624932A5 (de) 1981-08-31
PH12970A (en) 1979-10-24
AR222783A1 (es) 1981-06-30
BG37375A3 (en) 1985-05-15
FI770437A (de) 1977-08-14
NO146985C (no) 1983-01-12
NL168509C (nl) 1982-04-16
IL51297A0 (en) 1977-03-31
ES467050A1 (es) 1978-11-01
NO770464L (no) 1977-08-16
ES467052A1 (es) 1978-11-01
BG37075A3 (en) 1985-03-15
YU33177A (en) 1983-01-21
IE44707B1 (en) 1982-03-10
IT1062293B (it) 1984-05-23
KE3136A (en) 1981-07-03
HK20281A (en) 1981-05-22
FI66596B (fi) 1984-07-31
DK59677A (da) 1977-08-14
JPS52116457A (en) 1977-09-29
AT365569B (de) 1982-01-25
CH624931A5 (de) 1981-08-31
FI66596C (fi) 1987-03-18
YU40664B (en) 1986-04-30
BG37074A3 (en) 1985-03-15
AU2134777A (en) 1978-07-20
DK157487C (da) 1990-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD129442B3 (de) Verfahren zur herstellung von captopril und vertraeglichen salzen
DD283998A5 (de) Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
DE2801911C2 (de)
DE2810261C2 (de)
CH634830A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierten aminosaeuren.
DE68920632T2 (de) Antiamnesische Pyrrolidin-Derivate.
CH633544A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolessigsaeureverbindungen.
DD155898A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-[3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl]-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure
DE2752719A1 (de) Substituierte thiazolidin-, thiazan- und verwandte carbonsaeuren
DD259193A5 (de) Verfahren zur herstellung neuen thieno(2,3-b)-pyrrol-derivaten
DE2828578C2 (de) Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung
DE2938571C2 (de)
CH621780A5 (de)
AT390619B (de) Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten
CH653996A5 (de) Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung.
DE3003145A1 (de) Mercaptoacylpyrrolidin- und mercaptoacylpiperidinphophonsaeurederivate
CH619468A5 (de)
AT371435B (de) Verfahren zur herstellung von neuen alkyleniminderivaten und ihren salzen
DE3721430A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3&#39;-(mercapto)-(2&#39;s)-(methyl)-propionyl)-pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihren salzen
DE68912887T2 (de) Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel.
AT363085B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiazolidin-, thiazan- und verwandten carbonsaeuren und von deren salzen und isomeren
AT365572B (de) Verfahren zur herstellung von neuen alkylenimin- derivaten und ihren salzen
DE3222779A1 (de) Prolinderivate und verfahren zu deren herstellung
CH637374A5 (en) Substituted amino acids