AT390619B - Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten - Google Patents

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Description

Nr. 390 619
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prolinderivaten der allgemeinen Formel CH3 ,(I) R-A-S-CH2CHCO-“N~~j cooh worin R eine an die Aminogruppe einer Aminosäure gebundene Cyclopropancarbonyl-, Cyclohexancarbonyl- oder Adamantancarbonylgruppe darstellt und A den Rest von Glycin, Sarcosin oder einer Alpha-D-Aminosäure darstellt, der eine Alpha-Carbonylgruppe besitzt, die eine Thiolesterbindung mit dem Schwefelatom bildet, und von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon. Ähnliche Verbindungen wie die durch Formel (I) dargestellten, z. B. jene, in denen R eine Benzoyl-, Acetyl-oder tert.-Butyloxycarbonylgruppe und A eine L-Alpha-Aminosäure ist, sind in der GB-PS 2 050 359 beschrieben. Die EP-A1-000 9,898 beschreibt Verbindungen, in denen R eine Benzoyl-, Acetyl-tert.Butyloxycarbonyl-, Cyclopentancarbonylgruppe od. dgl. und A eine L-Alpha-Aminosäure ist. Die EP-A1-00 35,383 beschreibt Verbindungen, in denen R eine Benzoylgruppe und A eine D-Phenylalanylgruppe ist. Die Verbindungen der Formel (I) wurden jedoch noch nirgends im Stand der Technik speziell beschrieben. Daher sind sie neue Verbindungen und sie sind wertvoll als Pharmazeutika, wie noch näher beschrieben wird.
Der in Formel (I) durch A dargestellte Aminosäurerest ist Glycin, Sarcosin oder ein Alpha-D-Aminosäurerest. Beispiele für Alpha-D-Aminosäuren umfassen neutrale, sauere und basische Aminosäuren, oder aliphatische, aromatische, heterocyclische und alicyclische Aminosäuren wie D-Alanin, D-Leucin, D-Asparagin, D-Methionin, D-Glutamin, D-Phenylalanin, D-Tryptophan, D-Ornithin, D-Phenylglycin, D-Threonin, D-Glutaminsäure, D-Arginin, D-Cystein, D-Asparaginsäure, D-Histidin, D-Isoleucin, D-Prolin, D-Lysin, D-Serin, D-Tyrosin und D-Valin. Funktionelle Gruppen in diesen Aminosäuren, wie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und Carboxylgruppcn, können durch nied. Alkyl-, Benzyl- und nied. Alkanoylgruppen substituiert sein. Bevorzugte Beispiele für A sind Glycin, Sarcosin, D-Alanin, D-Leucin, D-Methionin, D-Glutamin, D-Phenylalanin, D-Tryptophan und D-Phenylglycin.
Die Gruppe CH·} in der Strukturformel (I) hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß die Gruppe in der I -ch2chco- D-Form, der L-Form oder der DL-Form, d. h. als Gemisch der D- und L-Form, vorliegen kann. Die Herstellung von Verbindungen mit Gruppen in jeder dieser Formen liegt im Rahmen der Erfindung, und die D- und DL-Form werden wegen ihrer biologischen Wirksamkeit bevorzugt.
Der Prolinrest
in Formel (I) kann in der D-Form, der L-Form oder der DL-Form vorliegen, und die
Herstellung von Verbindungen mit Prolingruppen in jeder dieser Formen liegt im Rahmen der Erfindung, wobei die L-Form und die DL-Form wegen ihrer biologischen Wirksamkeit bevorzugt werden.
Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze der Prolinderivate der Formel (1) sind Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium und Salze mit basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Calciumsalze und Lysinsalze sind bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ch3
I R-A'-S-CH2CHCOOH , (Π) worin A' den Rest von Glycin, Sarcosin oder einen gegebenenfalls geschützten Alpha-D-Aminosäurerest darstellt und R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, oder ein reaktives Derivat davon z. B. ein aktiviertes Amid, ein Säurehalogenid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Säureanhydrid, mit einer Verbindung der allgemeinen -2-
Formel
Nr. 390 619
Hl
m COOR' worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder einem reaktiven Derivat davon, z. B. einem Silylderivat, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -50 und 20°C, vorzugsweise in Gegenwart eines Carbodiimids, umsetzt, allfällige Schutzgruppen aus dem Reaktionsprodukt entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
Wenn A in Formel (I) eine freie funktioneile Gruppe aufweist, die nicht an der Reaküon teilnehmen soll, wie eine Mercapto-, Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe, ist die Verbindung der Formel (II) ein Derivat, in dem solche Gruppen geschützt sein können.
Funktionelle Gruppen in A', die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, können durch Gruppen geschützt werden, die auf dem Gebiet der Peptidsynthese üblich sind und die leicht unter verhältnismäßig milden Bedingungen entfernt werden können. Beispielsweise kann eine Mercaptogruppe durch eine Aralkylgruppe, wie Trityl, Benzyl oder p-Methoxybenzyl, geschützt werden; eine Hydroxylgruppe kann durch eine Benzylgruppe geschützt werden, eine Aminogruppe durch eine tert.-Bulyloxy-carbonylgruppe und eine Carboxylgruppe durch eine tert.-Butylgruppe. Diese Schutzgruppen können durch Behandeln mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff entfernt werden. Alternativ wird eine Carboxylgruppe durch eine nied.-alkylsubstituierte Silylgruppe geschützt, die dann durch Behandeln mit Wasser entfernt wird. Wenn R’ in Formel (III) eine Carboxylschutzgruppe ist, kann diese eine tert.-Butylgruppe oder eine nied.-alkyl-subsütuierle Silylgruppe sein und durch Behandeln mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder Wasser entfernt werden.
In einem reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (II) ist die an der Reaktion teilnehmende Carboxylgruppe aktiviert. Zur Aktivierung kann die Carboxylgruppe in jede beliebige, für Peptidsynthesen übliche Form gebracht werden, z. B. als aktivierte Amide, Säurehalogenide, aktivierte Ester und gemischte Säureanhydride eingesetzt werden, wobei aktivierte Ester mit N-Hydroxysuccinimid, gemischte Säureanhydride mit Carbonsäure-monoestern und aktivierte Amide mit Carbonyldiimidazol bevorzugt sind. Carbodiimide, wie Dicyclohcxylcarbodiimid können als Kondcnsationsmittel verwendet werden, um eine Amidbindung zwischen der Carboxylgruppe und der Iminogruppe zu bilden.
Im reaktiven Derivat der Verbindung der Formel (III) ist die Iminogruppe aktiviert. Die Aktivierung der Iminogruppe kann nach irgend einer für Peptidsynthesen üblichen Methode durchgeführt werden, z. B. durch Einführung einer Trimethylsilylgruppe, nach der "Phosphazo-Methode" unter Verwendung einer Phosphorverbindung wie Phosphortrichlorid [Ann.Chem., 572.96 (1951)], der Phosphorigsäureester-Methode unter Verwendung eines Esters der phosphorigen Säure, z. B. den Tetraäthylester, oder der "N-Carboxyanhydrid-Methode" (NCA-Methode).
Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphotriamid, Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril, vorzugsweise bei -30 bis 10 °C, durchgeführt werden. Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur, den umzusetzenden Verbindungen und dem Lösungsmittel und liegt im allgemeinen zwischen 0,5 und 48 h, vorzugsweise zwischen 1 und 6 h.
Nach der Amidbildungsreaktion werden etwaige im Reaktionsprodukt vorhandene Schutzgruppen nach einer der oben für die jeweiligen Schutzgruppen näher angegebenen Methoden entfernt.
Die Endverbindung kann nach irgend einer bekannten Methode aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt weiden, z. B. durch verschiedene Arten der Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, dextran-vemetzten Polymeren und porösen Polymeren wie Styroldivinylbenzol oder Acrylsäureester. Ein geeignetes Entwicklungsmittel kann aus Chloroform, Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Wasser und Acetonitril ausgewählt werden. Alternativ kann die Endverbindung erhalten werden, indem man das Reaktionsprodukt zuerst in Form eines organischen Salzes, wie das Dicyclohexylaminsalz, isoliert, das dann mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Kaliumhydrogensulfat, behandelt wird.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) hat eine Carboxylgruppe im Prolinteil, so daß sie zur Bildung von Salzen mit verschiedenen basischen Stoffen befähigt ist. Salze mit pharmazeutisch zulässigen basischen Stoffen sind besonders wichtig. Solche Salze können nach einer üblichen Methode, d. h. Behandeln dieser Carboxylgruppe mit einer äquimolaren Menge irgend einer der oben aufgeführten Basen (z. B. Alkali- oder -3-
Nr. 390 619
Erdalkalimetallbasen oder basischen Aminosäuren) hergestellt weiden.
Die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Verbindung der Formel (II) kann leicht nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel
.(VO
R-OH worin R wie oben definiert ist, oder deren reaktives Derivat in der Carboxylgruppe wird mit einer Aminosäure der Formel H2N-A"-COOR" .(VH) worin A" ein Aminosäurerest entsprechend A' minus der Gruppe NH oder C=0 ist und R" Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe ist, oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt, gefolgt von der Abspaltung von R", wenn R" eine Schutzgruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel R-NH-A"-COOH ,(VÜI) worin R und A" wie oben definiert sind, wonach die Verbindung der Formel (VIII) oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel ch3
I HS-C^CHCOOR"' , (Di) worin R'" Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe ist, umgesetzt wird, gefolgt von der Abspaltung von R"’, wenn R'" eine Schutzgruppe ist
Beispiele für reaktive Derivate in der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (VI) sind die auf dem Gebiet der Peptidsynthese üblichen wie aktivierte Amide, Säurehalogenide, aktivierte Ester und gemischte Säureanhydride.
Wenn R" in der Aminosäure der Formel (VII) eine Schutzgruppe ist, können als Beispiele dafür genannt werden: eine tert.-Butylgruppe (die durch Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff entfernt werden kann), eine Benzylgruppe (die durch katalytische Reduktion mit Palladium od. dgl. entfernt werden kann) und niedere Alkylgruppen, wie Methyl und Äthyl (die durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen entfernt werden können).
In dem reaktiven Derivat der Aminosäure der Formel (VII) ist die Aminogruppe aktiviert, und ein solches Derivat wird nach irgend einer bei Peptidsynthesen üblichen Aktivierungsmethode hergestellt, wie z. B. durch Einführen einer Silylgruppe (z. B. Trimethylsilylgruppe), nach der "Phosphazo-Methode", der Phosphorigsäureester-Methode oder der N-Carboxyanhydrid-Methode.
Ein Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid kann als Kondensationsmittel verwendet werden, um eine Amidbindung zwischen der Verbindung der Formel (VI) und der Aminosäure der Formel (VH) zu bilden.
Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril durchgeführt werden. Gewöhnlich wird sie unter Kühlen oder bei Raumtemperatur (-50 bis 20°C), vorzugsweise bei -30 bis 10°C durchgeführt. Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur, den umzusetzenden Verbindungen und dem Lösungsmittel und liegt im allgemeinen zwischen 0,5 und 48 h, vorzugsweise zwischen 1 und 6 h.
Wenn R" in Formel (VII) eine Schutzgruppe ist, kann sie nach irgend einer der üblichen oben beschriebenen Methoden von dem Reaktionsprodukt abgespalten werden.
Die Verbindung der Formel (VIII) kann nach beliebigen üblichen Methoden aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Rekristallisieren aus Äthylacetat, n-Hexan, Aceton oder Wasser, oder durch Chromatographie, wie oben im Zusammenhang mit der Isolierung und Reinigung der Verbindung der Formel (I) beschrieben wurde, oder durch Zersetzen eines organischen Salzes des Reaktionsproduktes mit einer Säure. —
Die Verbindung der Formel (VIII) kann mit der Verbindung der Formel (IX) durch Reaktion der Carboxylgruppe der ersteren Verbindung mit der Mercaptogruppe der letzteren Verbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid) umgesetzt werden. Es kann auch ein reaktives Derivat der Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung der Formel (IX) umgesetzt werden. Beispiele für reaktive Derivate der Verbindung der Formel (VHI) umfassen aktivierte Amide, Säurehalogenide, -4-
Nr. 390 619 aktivierte Ester und gemischte Anhydride. Mit Carbonyldiimidazol aktivierte Amide werden bevorzugt
Die Carboxylgruppe in der Verbindung der Formel (IX) kann gegebenenfalls geschützt werden. Bevorzugte Schutzgruppen sind tert-Butyl und andere Gruppen, die unter saueren Bedingungen entfernt werden können.
Die Thiolesterbildungsreaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphotriamid, Chloroform, Dichlormethan und Acetonitril, durchgeführt Gewöhnlich wird die Reaktion unter Kühlen oder bei Raumtemperatur (-50 bis 20 °C) durchgefuhrt, vorzugsweise zwischen -30 und 10 °C, wenn die Verbindung der Formel (VDI) in Form eines aktivierten Amids oder eines Säurehalogenids eingesetzt wird, und zwischen -10 und 10 °C, wenn diese Verbindung in Form eines Säureanhydrids eingesetzt wird. Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur,der umzusetzenden Verbindungen und dem Lösungsmittel und liegt im allgemeinen zwischen 0,5 und 48 h, vorzugsweise zwischen 1 und 6 h. Nach der Thiolesterbildung wird eine allfällige Schutzgruppe R'" aus dem Reaktionsprodukt entfernt. Ist die Schutzgruppe eine tert.-Butylgruppe, kann sie nach einer gebräuchlichen Methode, z. B. durch Umsetzung mit Fluorwasserstoff, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff entfernt werden.
Die Endverbindung kann nach beliebigen üblichen Methoden aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Rekristallisieren aus Äthylacetat, n-Hexan, Aceton oder Wasser, oder durch Chromatographie, wie oben im Zusammenhang mit der Isolierung und Reinigung der Verbindung der Formel (I) beschrieben wurde, oder durch Zersetzen eines organischen Salzes des Reaktionsproduktes mit einer Säure.
Die erfindungsgemäß hergestellten Prolinderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze verhindern die Erzeugung von Angiotensin II aus Angiotensin I durch Hemmung der Wirksamkeit des angiotensinumwandelnden Enzyms. Daher sind sie brauchbar für die Behandlung von durch Angiotensin Π verursachten Bluthochdruck und als Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formel (I) zur Hemmung des angiotensinumwandelnden Enzyms wurde gemessen. (T) Methode
Ein angiotensinumwandelndes Enzym wurde aus einer Kaninchenlunge extrahiert. Eine 0,111 M Borsäure-Na2CO 3-Pufferlösung (pH 8,3, 0,6 ml), 0,2 ml der gleichen Pufferlösung, enthaltend 25 mM
Benzoylglycylhistidylleucin (Substrat), und 0,1 ml der gleichen Pufferlösung, enthalten 10 bis 10 M einer der Testverbindungen (13 Verbindungen der Formel (I) laut nachstehender Tabelle) wurden in Proberöhren gebracht und bei 37 °C 5 bis 10 min lang vor-inkubiert. Dann wurde in jedes Proberohr 0,1 ml einer Lösung des Enzyms (Acetonpulver) zugesetzt und die Gemische wurden 30 min bei 37 °C inkubiert. Das mit Hilfe des Enzyms erzeugte Benzoylglycin wurde mit Äthylacetat in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure extrahiert und seine Menge wurde durch UV-Absorption bei 228 nm bestimmt. Es wurde die Aktivität des Enzyms in Gegenwart der Testverbindung relativ zu seiner Aktivität in Abwesenheit der Testverbindung (angenommen mit 100) bestimmt Die Konzentration einer jeden Testverbindung, bei welcher die relative Aktivität des Enzyms 50 % betrug, wurde als die Wirksamkeit der betreffenden Testverbindung zur Hemmung der Enzymaktivität angegeben und als I^Q-Wert bezeichnet (2) Ergebnisse
Testverbindung *50 Verbindung No. 1 1.6x10 ~Ί " No. 2 4,8x IO’7 " No. 3 1,3 x 10 ’7 " No. 4 4,0x IO'7 No. 5 1 O w X OO " No. 6 2,4 x 10 -1 " No. 7 1.0 x 10 ~Ί ” No. 8 1,5 x 10 -7 " No. 9 1,7 x 10 '7 " No. 10 4.8 x 10 '8 " No. 11 1,7 x 10 ’7 " No. 12 5,4 x 10 *7 " No. 13 4.4 x 10 '7 -5-
Nr. 390 619
Verbindung No. 1: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 2: N-[3-(N-Cyclopropancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 3: N-[3-(N-Cyclohexancarbonylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 4: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-N-methylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 5: N-[3-(N-Cyclopropancarbonylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 6: N-[3-(N-Adamantancarbonylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 7:N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 8: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-leucylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 9: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-tryptophylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 10: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycylthio)-2-D-methylpropanoyl ]-L-prolin No. 11: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-methionylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 12: N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-glutaminylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin No. 13:N-[3-(N-Adamantancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhaltenen Endverbindungen dauert länger an als bei bekannten Verbindungen mit ähnlicher Wirksamkeit, etwa 3-Mercapto-2-D-Methylpropanoyl-L-prolin (gebräuchlicherweise Captopril genannt), so daß die gewünschte Kontrolle des Blutdruckes durch seltenere tägliche Verabreichungen erzielt werden kann. Captopril und andere bekannte Verbindungen bewirken einen plötzlichen Abfall des Blutdruckes in der Anfangsphase der Verabreichung und dadurch kann eine orthostatische hypotensive Asthenie entstehen [Lancet, Vol. 1, No. 8,115, S. 557 (10. März 1979)]; die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen hingegen wirken in der Anfangsphase der Verabreichung nur schwach hypotensiv und es besteht daher kaum eine Gefahr, daß sich eine orthostatische hypotensive Asthenie daraus entwickelt. Heilmittel wie Captopril, die eine freie Mercaptogruppe aufweisen, verursachen verschiedene Nebenwirkungen, die der Mercaptogruppe zugeschrieben werden können. Um nur einige davon zu nennen, wurde von Störung des Geschmackssinnes, Erzeugung von Albumin im Harn, Agranulocytose und von Fieber begleiteten Hauterkrankungen berichtet [Lancet, Vol. 1, No. 8160, S. 150 (19. Jänner 1980), Vol. 2, No. 8186, S. 129 (19. Juli 1980) und South African Medical Journal, Vol. 58,172 (1980)]. Andererseits ist die Thiolesterbindung in den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Hydrolyse in vivo nicht zugänglich, so daß die Bildung einer Mercaptogruppe höchst unwahrscheinlich ist. Daher besteht bei diesen neuen Verbindungen kaum eine Gefahr, daß sie die oben genannten, der Mercaptogruppe zugeschriebenen Nebenwirkungen hervorrufen könnten.
Die Prolinderivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze können zu Präparaten für orale Verabreichung wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirup und Elixiere, oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichung formuliert werden. Zu diesem Zweck können pharmazeutische Zubereitungen aus einer oder mehreren erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen als aktiver Bestandteil und pharmazeutisch zulässigen Adjuvantien wie Exzipienten, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren und Geschmacksstoffen hergestellt werden. Die Tagesdosis der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen beträgt für Erwachsene 0,5 bis 2 g, vorzugsweise ungefähr 1 bis 500 mg, für orale Verabreichung und 0,1 bis 600 mg, vorzugsweise ungefähr 03 bis 300 mg für parenterale Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun an Hand der folgenden Beispiele näher beschrieben, ohne daß die Erfindung auf diese beschränkt ist.
Vorschrift 1:
Herstellung von N-substituierten Aminosäuren (a) D-Alanin (4,5 g) wurde in 230 ml wässerigem IN Na2COß unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde mit 100 ml 9,0 g Cyclohexancarbonylchlorid enthaltendem Tetrahydrofuran tropfenweise bei 5 bis 10 °C versetzt, bei welcher Temperatur das Gemisch 30 min gerührt wurde; dann wurde das Rühren bei Raumtemperatur noch 1,5 h fortgesetzt Hierauf wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 2N HCl auf einen pH-Wert zwischen 1 und 2 eingestellt Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Rekristallisation aus Äthylacetat/n-Hexan ergab 4,65 g N-Cyclohexancarbonyl-D-alanin. [Alpha]^ = +26,6°. (b) Ein Ester von Adamantancarbonsäure und N-Hydroxy-succinimid (3,0 g) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst Zu der Lösung wurde Wasser (5 ml), das 0,89 g D-Alanin und 1,1 g Triäthylamin enthielt, zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei 5 °C gerührt. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans wurde der Rückstand mit Wasser versetzt und weiters mit 2N HCl, um den pH-Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Dann wurde das Gemisch wie oben in (a) behandelt und ergab 0,38 g N-Adamantancarbonyl-D-alanin. [Alpha]jj = +11,6° (C = 1,0, MeOH)
Die unten aufgeführten Verbindungen wurden nach einer der in (a) oder (b) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt -6-
Nr. 390 619
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Nr. 390 619
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Nr. 390 619
Vorschrift 2: (a)3-(n-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropansäure N-Cyclohexancarbonyl-D-alanin (5,97 g) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit Carbonyldiimidazol (5,84 g) bei -20 bis -15 °C versetzt und das Gemisch wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (3,60 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei -15 bis -10 °C und danach noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zum Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) versetzt, wonach 2 N HCl zugesetzt wurde, um den pH des Gemisches zwischen 1 und 2 einzustellen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde ein Rohprodukt erhalten. Rekristallisation aus Äthylacetat-Hexan ergab farblose prismatische Kristalle der Titelverbindung (7,50 g, 83 %).
Fp. 149-152 °C
[Älpha]D = 446,4° (C = 1,07, MeOH) NMR (CD3OD, Delta): 1,20 (3H, d), 1,35 (3H, d), 1,20 - 2,0 (11H, m), 2,40 - 2,80 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,50 (1H, m) (b)3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylglycin (2,61 g), Carbonyldiimidazol (1,95 g) und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (1,20 g).
Ein gelbes Öl der Titelverbindung wurde erhalten (2,07 g, 57 %).
[Alpha]D = -48,7° (C = 1,19, MeOH) NMR (CDCI3, Delta): 1,24 (3H, d), 1,20 - 2,10 (11H, m), 2,40 - 2,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 5,75 (1H, d), 6,40 - 6,80 (1H, m), 7,30 (5H, S), 8,90 (1H, S) (c) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-leucylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Cyclohexancarbonyl-D-leucin (2,41 g), Carbonyldiimidazol (1,95 g), und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (1,20 g). Ein Öl der Titelverbindung wurde erhalten (2,40 g, 70 %).
[Alpha]D = 412,2° (C = 1,03, MeOH) NMR (CDCI3, Delta): 0,95 (6H, d), 1,28 (3H, d), 1,20 - 2,10 (11H, m), 2,40 - 2,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 4,70 (1H, m), 6,00 - 6,30 (1H, m), 9,20 (1H, S) (d) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-glutaminylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Cyclohexancarbonyl-D-glutamin (2,56 g), Carbonyldiimidazol (1,95 g) und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (1,20 g). 0,70 g Titelverbindung wurde erhalten (20 %).
Fp. 146 -149 °C
[Alpha]D = 410,8° (C = 1,05, MeOH) NMR (CD3OD, Delta): 1,20 (3H, d), 1,20 - 2,10 (11H, m), 2,30 (4H, m), 2,40 - 2,80 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,50 (1H, m) (e) 3-(N-Cyclopropancarbonyl-glycylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Cyclopropancarbonylglycin (0,78 g), Carbonyldiimidazol (1,06 g), und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (0,66 g). Ein Öl der Titelverbindung wurde erhalten (0,70 g, 52 %). -9-
Nr. 390 619 [Alpha]j) = -33,8° (C = 1,01, MeOH) NMR (CDC13, Delta): 0,70 -1,20 (4H, m), 1,25 (3H, d), 1,30 - 1,80 (1H, m), 2,40 - 2,80 (1H, m), 3,14 (2H, m), 4,20 (2H, d), 7,30 (1H, S) (f)3-(N-Adamantancarbonyl-glycylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Adamantancarbonylglycin (2,38 g), Carbonyldiimidazol (1,95 g) und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (1,20 g). 1,08 g der Titelverbindung wurden erhalten (32 %).
Fp. 132 °C (Zers.) [Alpha]D = -8,3° (C = 1,01, MeOH) NMR (CD3OD, Delta): 1,25 (3H, d), 1,65 - 2,30 (15H, m), 2,40 - 2,80 (1H, m), 3,14 (2H, m), 4,06 (2H, d) (g)3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Cyclohexancarbonyl-D-phenylalanin (1,37 g), Garbonyldiimidazol (1,0 g) und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (0,60 g). Ein Öl der Titelverbindung wurde erhalten (1,5 g, 79 %).
[Alpha]D = +13,9° (C = 1,02, MeOH) NMR (CDCI3, Delta): 1,25 (3H, d), 1,20 - 2,0 (10H, m), 2,1 - 3,0 (2H, m), 3,0 - 3,4 (4H, m), 4,95 (1H, t), 6,19 (1H, d), 7,24 (5H, S), 10,12 (1H, S) (h)3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-methionylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Cyclohexancarbonyl-D-methionin (0,325 g), Carbonyldiimidazol (0,25 g) und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (0,15 g). Ein Öl der Titelverbindung wurde erhalten (0,29 g, 64 %).
[Alpha]D = -7,9° (C = 1,0, MeOH) NMR (CDCI3, Delta): 1,26 (3H, d), 1,2 - 2,0 (10H, m), 2,09 (3H, S), 2,0 - 3,2 (8H, m), 4,5 - 5,0 (1H, m), 6,62 (1H, d), 10,07 (1H, S) (i)3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-tryptophylthio)-2-D-methylpropansäure
Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von N-Cyclohexancarbonyl-D-tryptophan (0,157 g), Carbonyldiimidazol (0,1 g) und 3-Mercapto-2-D-methylpropansäure (0,06 g). Die Titelverbindung wurde als ein gummiartiges Produkt erhalten (0,17 g, 82 %).
[Alpha]D = -7,1° (C = 1,0, MeOH) NMR (CDC13, Delta): 1,26 (3H, d), 1,2 - 2,4 (11H, m), 2,5 - 2,9 (1H, m), 3,0 - 3,3 (2H, m), 3,35 (2H, d), 4,87 (1H, t), 6,4 - 6,9 (2H, breites S), 6,9 - 7,8 (5H, m), 10,5 (1H, S)
Beispiel 1: (a)N-[3-(N'-CycIohexancarbonyI-D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-proIin 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropansäure (1,51 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei -5 °C unter Rühren mit Triäthylamin (0,61 g) und Äthylchlorformiat (0,65 g) versetzt. Nach 5 min wurde eine Lösung von L-Prolin (0,58 g) und Triäthylamin (0,61 g) in Wasser (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei 0 °C 1 h lang und dann bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Nach Versetzen des Rückstandes -10-
Nr. 390 619 mit Wasser wurde dem Gemisch 2N HCl zugesetzt, um den pH-Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde zum Entfernen des Äthylacetats im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung eines Chloroform-Methanolgemisches (100:1 bis 100:2) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die die Endverbindung enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, wobei eine gummiartige Probe der Titelverbindung (0,3 g) erhalten wurde. b) Dieselbe Verbindung konnte nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt werden. 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-Alanylthio)-2-D-methylpropansäure (6,03 g) undN-Hydroxysuccinimid (2,3 g) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 0 bis 5 °C mit Dicyclohexylcarbodiimid (4,3 g) versetzt und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nach der Umsetzung wurde der Niederschlag abfiltriert und das unlösliche Material wurde mit einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat versetzt und filtriert. Die Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit 0,5N HCl, Wasser, wässerigem Na2COß und gesättiger NaCl-Lösung gewaschen. Dann wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft; der Rückstand verfestigte sich bei Zusatz eines Äthylacetat-Hexangemisches (1:10). Die Ausbeute an festem Produkt betrug 6,90 g (87 %).
Fp.113-116 °C
[Alpha]D = +14,2° (C = 1,05, MeOH) NMR (CDCI3, Delta): 1,38 (6H, d), 1,20 - 2,20 (11H, m), 2,82 (4H, S), 2,8 - 3,30 (3H, m), 4,75 (1H, m), 6,30 (1H, breites d)
Der aktivierte Ester (3,98 g) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von L-Prolin (1,15 g) in 5 ml Wasser und dann mit N-Äthylmorpholin (1,26 ml) versetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt Das Gemisch wurde durch Zusatz von 2N HCl auf einen pH-Wert zwischen 1 und 2 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Chloroform-Methanolgemisches (100:1 bis 100:2) als Eluierungsmittel unterworfen. Das nach Eindampfen des Eluats im Vakuum erhaltene Produkt (1,45 g) erwies sich durch NMR-Analyse als identisch mit der Titelverbindung. (c) Die Titelverbindung konnte auch nach der folgenden Arbeitsweise hergestellt werden. 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-propansäure (4,52 g) wurde in Thionylchlorid (5 ml) gelöst.
Nach Zusatz eines Tropfens Dimethylformamid wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde mit trockenem Toluol (2 ml) versetzt; das Gemisch wurde wieder im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Rühren mit trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die das Säurechlorid enthaltende Tetrahydrofuranlösung wurde bei einer Temperatur zwischen 5 und 10 °C unter Rühren in eine wässerige Lösung (25 ml) von L-Prolin (2,3 g) und Na2C03 (2,5 g) eingetropft. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 1 h und hierauf bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2N HCl versetzt, um den pH-Wert zwischen 1 und 2 einzustellen. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde die Chloroformschicht zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms wurde der Rückstand der Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Chloroform-Äthanolgemisches (100:1 bis 100:2) als Eluierungsmittel unterworfen. Nach Eindampfen im Vakuum wurde eine gummiartige Substanz (1,6 g) erhalten. Diese Substanz erwies sich durch NMR-Analyse als identisch mit der Titelverbindung. (d) Die Titelverbindung konnte auch nach der unten beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropansäure (3,01 g) und tert.-Butylester des Prolins (1,71 g) wurden in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst und Dicyclohexyldicarbodiimid (2,15 g) wurde der Lösung unter Rühren und Kühlen mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1/2 h und dann bei 5 °C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das unlösliche Material wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und nacheinander mit IN HCl, Wasser, IN NaHC03 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum -11-
Nr. 390 619 eingedampft, wobei eine gummiartige Probe des Butylesteis von N'-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin (4,3 g) erhalten wurde. Eine Probe von 4,0 g des Esters wurde in Anisol (30 ml) gelöst und dann mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft, um überschüssige Trifluoressigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel (Säule: 2 x 35 cm) unter Verwendung eines Methanol-Chloroformgemisches (1:100 bis 3:100) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die Endverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei eine gummiartige Substanz (3,4 g) erhalten wurde. Diese Substanz erwies sich durch NMR und Dünnschichtchromatographie als identisch mit der Titelverbindung.
Die Reaktanten, Reaktionslösungsmittel und Arbeitsweisen, die für die Herstellung der Titelverbindung von Beispiel 1 verwendet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammen mit ihren identifizierenden Kenndaten aufgeführt. Auch andere Verbindungen wurden nach einer der in Beispiel 1 unter (a) bis (d) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt, und Einzelheiten der speziellen Arbeitsweise und die physikalischen Daten der Endverbindungen sind gleichfalls in der Tabelle angegeben. In der Tabelle bedeuten die Zahlen nach den Nummern (1) und (2) in der Spalte "Rf-Wert" die durch Dünnschichtchromatographie erhaltenen Rf-Werte unter Verwendung von CHClj/MeOH/Aceton (2:1:0,003) bzw. von n-Butanol/Aceton/H20 (4:1:1) als Eluiermittel. (Es folgt eine Tabelle) -12-
Nr. 390 619
in o cs in cs ο n
CO CO -13
Nr. 390 619
in in o in o «-I cs <N co -14-
Nr. 390 619
m O *n T»H r*H in cs o co ocs -15-
Nr. 390 619
ν*> in cs o CO οcs -16-
Nr. 390 619
Beispiel 2:
Verschiedene Salze wurden aus den in Beispiel 1 hergestellten Proben von N-[3-(N'-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methyl-propanoyl]-L-prolin gebildet. 5 (a) Ca-Salz: Eine Probe von 3,98 g der Verbindung von Beispiel 1 wurde in Methanol (40 ml) gelöst. Der Lösung wurde Calciumacetat-hydrat (0,84 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther versetzt und das Gemisch wurde filtriert und luftgetrocknet und ergab das Calciumsalz der Verbindung von Beispiel 1 (3,40 g). 10 [Alpha]D = -47;2° (C = 1,0, MeOH). (b) Mg-Salz: Die Arbeitsweise von (a) wurde wiederholt unter Verwendung von 3,09 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung und 0,772 g Magnesiumacetat-tetrahydrat. Es wurde ein Magnesiumsalz der Verbindung von Beispiel 1 erhalten (2,42 g). 15 [Alpha]D = -46,6 (C = 1,0, MeOH). (c) Lysinsalz: Eine Probe von 1,19 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurde in Methanol gelöst (22 ml). Die Lösung wurde mit Lysin (0,416 g) versetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform versetzt und das Gemisch wurde 20 filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dimethyläther versetzt, das Produkt wurde abgesaugt und ergab ein Lysinsalz der Verbindung von Beispiel 1 (1,54 g).
[Alpha]D = -23,1° (C = 1,0, MeOH). (d) Na-Salz: Eine Probe von 2,27 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurde in Methanol (25 ml) 25 gelöst. Die Lösung wurde mit 0,514 g Natriumacetat versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml eines Methanol-Chloroformgemisches (3:100 v/v) versetzt und die resultierende Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat versetzt, das Produkt wurde abgesaugt und ergab ein Na-Salz 30 der Verbindung von Beispiel 1 (1,85 g).
[Alpha]D = -26,7° (C = 1,0, MeOH). (e) Dicyclohexylaminsalz: Eine Probe von 13,1 g der Verbindung von Beispiel 1 wurde in 120 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren mit Dicyclohexylamin (6 ml) versetzt. Das Gemisch wurde noch 30 min 35 gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und an der Luft getrocknet. Die resultierenden rohen Kristalle wurden in 300 ml Acetonitril suspendiert und die Suspension wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt, die Kristalle wurden abfiltriert und luftgetrocknet und ergaben ein Dicyclohexylaminsalz der Verbindung von Beispiel 1 (12,2 g).
[Alpha]D = -24,5° (C= 1,0, MeOH). 40
Beispiel 3:
Dicyclohexylaminsalz von N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin (1) 3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-alanylthio)-2-D-methylpropansäure (241 g) wurde in trockenem 45 Dichlormethan (1,31) suspendiert. Die Suspension wurde bei -15 °C unter Rühren tropfenweise mit Triäthylamin (117 ml) versetzt, wonach Pivaloylchlorid (104 ml) bei unter -5 °C unter Rühren zugetropft und das Gemisch weitere 30 min gerührt wurde. (2) L-Prolin (101 g) wurde in trockenem Dichlormethan (1,2 1) suspendiert. Zu der Suspension wurde 50 Trimethylsilylchlorid (112 ml) unter Rühren bei -15 °C und danach Triäthylamin (122 ml) unter Rühren bei unter -5 °C tropfenweise zugesetzt, wonach das Gemisch bei -15 °C 30 min gerührt wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit der in (1) hergestellten Lösung versetzt und das Gemisch wurde 15 min unter Kühlen und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit 1 Liter kaltem destilliertem Wasser versetzt, wonach konz. Chlorwasserstoffsäure (90 ml) zugetropft wurde. 55 Das Gemisch wurde 10 min gerührt und die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Filtrat wurde mit Dicyclohexylamin (326 ml) und Acetonitril (800 ml) versetzt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Dann wurden 4 Anteile von je 800 ml Acetonitril in Zeitabständen von 10 min zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 5 °C stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und luftgetrocknet und ergab eine rohe Probe der 60 Titelverbindung. Die Probe wurde in heißem Dichlormethan (3 1) gelöst und filtriert. -17-

Claims (2)

  1. Nr. 390 619 Das Filtrat wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, weitere 4 Anteile von je 750 ml Acetonitril wurden in Zeitabständen von 10 min zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 5 °C stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocknet und ergab eine farblose Probe der Titelverbindung (404 g). Fp. 190-191 °C, [Alpha]D = -24,5° (C = 1,0, MeOH) Beispiel 4: Calciumsalz von N-[3-(N-Cyclohexancarbonyl-D-aIanylthio)-2-D-methylpropanoyl]-L-prolin Das in Beispiel 3 hergestellt Dicyclohexyiaminsalz (404 g) wurde in Äthylacetat (2 1) suspendiert. Die Suspension wurde mit 0,5N KHSO4 (2,5 1) versetzt und dann 10 min gerührt. Die organische Schicht wurde abgctrcnnl, mit destilliertem Wasser gewaschen und Uber Magncsiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton (1,21) gelöst und die Lösung mit destilliertem Wasser (1,21) und Calciumcarbonat (36,6 g) versetzt. Das Gemisch wurde bei 40 °C 1 h kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum cingedampft. Der resultierende Sirup wurde in Aceton (1 Liter) suspendiert und die Lösung 5 h gerührt Der Niederschlag wurde abgesaugt, an der Luft und dann im Vakuum getrocknet und ergab ein weißes Pulver der Titelverbindung (212 g). [Alphaljj = -47,2° (C = 1,0, MeOH). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Prolinderivaten der allgemeinen Formel CH 3 I Γ .(I) r-a-s-ch2chco-n V— COOH worin R eine an die Aminogruppe einer Aminosäure gebundene Cyclopropancarbonyl-, Cyclohexancarbonyl- oder Adamantancarbonylgruppe darstellt und A den Rest von Glycin, Sarcosin oder einer Alpha-D-Aminosäure darstellt, der eine Alpha-Carbonylgruppe besitzt, die eine Thiolesterbindung mit dem Schwefelatom bildet, und von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ch3 I R-A'-S-CH2CHCOOH , (II) worin Λ' den Rest von Glycin, Sarcosin oder einen gegebenenfalls geschützten Alpha-D-Aminosäurercst darstcllt und R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, oder ein reaktives Derivat davon, z. B. ein aktiviertes Amid, ein Säurehalogenid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Säureanhydrid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel -18- Nr. m 619 fl COOR' worin R’ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder einem reaktivem Derivat davon, z. B. einem Silylderivat, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -50 und 20 °C, vorzugsweise in Gegenwart eines Carbodiimids, umsetzt, allfällige Schutzgruppen aus dem Reaktionsprodukt entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überfiihrL
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril verwendet wird. -19-
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