DE3003145A1

DE3003145A1 - Mercaptoacylpyrrolidin- und mercaptoacylpiperidinphophonsaeurederivate

Info

Publication number: DE3003145A1
Application number: DE19803003145
Authority: DE
Inventors: Edward William Petrillo
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-01-29
Filing date: 1980-01-29
Publication date: 1980-08-07
Also published as: FR2447383A1; IT8019511A0; JPS55102595A; IT1129978B; GB2040944A; US4186268A

Description

In den üS-PSen 4 Ο*»6 889 und 4 105 776 sind eine Gruppe von Prolinderivaten und verwandten Analoga der allgemeinen Formel

R R₁ H_C (CH)

ι⁴ ι^{1 2}i ι ^m

R S — (CH) CH - CO N CII-COR

2 η

beschrieben, die die Wirkung des Angiotonsin Converting Enzyms hemmen und als Mittel gegen Hochdruck Verwendung finden. In der nicht vorveröffentlichen US-Anmeldung Nr. 926 177 sind eine Reihe Phosphonoacylproline und verwandter Analoga der allgemeinen Formel

O R

R₁O If j³

^ ^ P—(CH,.) CH-CO—N ! COOR.

.^ λ η 4

^R2°

beschrieben, die ebenfalls auf das Angiotensin Converting Enzym einwirken und als Mittel gegen Bluthochdruck Verwendung finden.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Gruppe von neuen Pyrrolidinen und Piperidinen der allgemeinen Formel I auf das Angiotensin Converting Enzym hemmend wirken und zur Behand-3Q lung von Bluthochdruck Verwendung finden können.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Niederalkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoff-

L 030032/0768 j

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Γ Π

-⁵- 30L-3U5

atomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe» Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, sind bevorzugt. Als Phenyl-niederalkylrest ist die Phenylmethylgruppe bevorzugt.

Der Ausdruck "Niederalkanoylrest" bedeutet einen Acylrest von Fettsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Bevorzugt sind Niederalkanoylreste mit 2 bis h Kohlenstoffatomen; besonders bevorzugt ist die Aeetylgruppe.

Als Metallionen kommen einwertige Metallionen in Frage, die mit der Phosphorsäure Salze bilden. Beispiele für Metallionen sind Alkalimetallionen, insbesondere das Natrium-_S Kalium- und Lithiumion.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert I₅ hat, R und R₁ je ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere ein Natrium , Kalium oder Lithium, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, insbesondere eine Acetylgruppe und R- und R^ je ein Wasser-

stoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R und R₁ je ein Wasserstoffatom bedeuten.

Wie aus den nachstehend wiedergegebenen Formeln I und Ia zu ersehen ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, die durch Sternchen gekennzeichnet sind, auf. Die Kohlenstoffatome in der acyclischen Seitenkette sind dann asymmetrisch, wenn R-,

° und R- kein Wasserstoffatom bedeuten.

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-⁷- 3003U5¹

Il I ι »>

ϊ S -(CH) CH CO N *CH

2 * η * ι

(H-C) . ^CH. ρ

» 2 . ^{2 R}3

HC. — N OC-CH (CH) S (Ia)

RO I 15 R₁ ⁰

Unter den Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Garnisonen sind die Verbindungen bevorzugt, in denen der cyclische Rest des Moleküls in der L-Form und der acycll-

sehe Rest in der D-Form vorliegt.

■ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Gemäß einem Verfahren wird die freie Säure der allgemeinen Formel II 25

HN

^CH

30 I /

O=P

(II)

in der m den in Anspruch 1 angegebenen Wert hat, mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel III

³⁵ T⁴ I*³

R S-(CH)- CH—CO—X (HD

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^r ft ⁿ

" " 30Ü3U5

acyliert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, R, und R^ den in Anspruch 1 angegebenen Wert haben und R₂ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen Niederalkanoylrest bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch, ausgehend von einem Phosphonsäureester der allgemeinen Formel IV

cir (IV)

I .0R

in der R, R₁ und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R und R₁ jedoch kein Wasserstoffatom darstellen, durch Kuppeln mit einer Säure der allgemeinen Formel V

I⁴ I³ _(v)

R₂ S (CH) _n CH COOII ^V ^J

in der Rp₁ R.., R₁, und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie l,l^f-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlorraethan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan hergestellt werden. Die Estergruppe kann anschließend mit Bromtrimethylsilan entfernt werden. Die freie Säure kann durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder Alkyl-p-Tolyltriazen verestert werden; so erhält man durch Behandlung mit Diazomethan den Methylester oder durch Behandlung mit Benzyl-p-Tolyltriazen den Benzylester.
35

Setzt man die freie Säure mit einem Metallhydroxid, beispieis-

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-9- 30ϋ3Ί45^Π

weise in wäßrigem Medium, in üblicher Weise um, so wird das Alkalimetallsalz erhalten.

Die Säuren der allgemeinen Formeln II und IV leiten sich von Pyrrolidin oder Piperidin ab. Die Umwandlung von Pyrrolidin oder Piperidin in das 1-Pyrrolintrimere oder Tetrahydropyridintrimere ist bei Y. Nomura et al,₈ Chem. Lett. (1977), S. 693, oder bei Grisar et al., Synthesis (1974), S,-234, beschrieben. Setzt man das so erhaltene Trimere mit einem Diniederalkylphosphit, wie Diäthylphosphit, oder einem Diphenyl-niederalkylphosphit, wie Dibenzylphosphit, um. so wird der Ester der allgemeinen Formel IV erhalten. Durch Behandlung des Esters mit Bromtrimethylsilan oder Erhitzen unter Rückfluß in einer wäßrigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wird die freie Säure erhalten.

Die Aeylhalogenide der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren durch Halogenieren der entsprechenden Carbonsäure, beispielsweise mit Thionylchlorid, erhalten (vgl» US-PS 4 105 776).

Die erfindungsgemäßen Disulfide, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ den Rest der allgemeinen Formel Ia darstellt, werden durch direkte Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Jod hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine

Acylgruppe bedeutet, können in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, umgewandelt werden, indem man sie mit einer Base, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid oder Hydrazinhydrat, behandelt.

Weitere Einzelheiten und Herstellungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen aus den Beispielen hervor.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I durch das Angiotensin Converting Enzym in Angiotensin II; sie finden daher Verwendung bei der Herabsetzung oder Erleichterung von durch Angiotensin verursachtem Hochdruck,beispielsweise renovaskulärer oder maligner Hypertonie. Durch die Verabfolgung von Mitteln, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze enthalten, wird durch Angiotensin beeinflußte Hypertonie beseitigt oder gemildert. Die Verabreichung in einer Tagesdosis, vorzugsweise in 2 bis 4 täglichen Abgaben unterteilt, mit einer Wirkstoffmenge von etwa 1 bis 1000 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 200 mg/kg/Tag, reicht aus, um den Bluthochdruck gemäß den durch S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. 483. beschriebenen Tierversuchen herabzusetzen. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral, sie ist jedoch auch auf parenteralem Wege, wie subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal möglich.

Die Verabreichungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgen auf übliche Weise, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Elexire zur oralen Gabe oder als sterile Lösungen oder Dispersionen zur parenteralen Anwendung. Dabei werden etwa 10 bis 500 mg der εrfindungsgemäßen Verbindungen oder Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit Trägern, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Geschmackszusätzen konfektioniert. Die Konfektionierung steriler Lösungen für die Injektion wird

in üblicher Weise durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffes hergestellt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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- " - 3003H5

Beispiell

2-Phosphonopyrrolidin

a) Trimeres 1-Pyrrolin

1-Pyrrolin-trimer wird gemäß, dem bei Y. Nomura et al., Chem. Lett. (1977), S. 693, beschriebenen Verfahren hergestellt. 25,0 ml (0,3 Mol) Pyrrolidin, 0,26 g (0,0015 Mol) Silbernitrat und 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid werden in 300 ml Wasser gelöst und auf O⁰C gekühlt. Die Lösung wird mit 71,¹Ig (0,3 Mol) Natriumperoxydisulfat in 300 ml Wasser in einer Geschwindigkeit versetzt, bei der die Temperatur der Lösung nicht über O⁰C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 1/2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zurück bleibt ein braunes öl, das über Nacht in der Kälte stehengelassen wird. Anschließend wird der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung schwarzer Feststoffe ab filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 10,7 g (52 ^d.Th.) an 1-Pyrrolin-trimer erhalten.

b) 2-Phosphonopyrrolidin-diäthylester

20,0 ml (0,155 Mol) Diäthylphosphit und 10,7 g (0,155 Mol) 1-Pyrrolin-trimer werden unter Argon als Schutzgas vermischt und 90 Minuten auf 85⁰C erhitzt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abgezogen. Zurück bleiben 28 g eines Rückstands,der bei der Destillation als Hauptfraktion bei 85 bis 88°C/O,O25 mm in einer Ausbeute von 52 % übergeht.

C-NMR

(CDCl₃): 61,0 d (J = 8, Äthyl CH₂), 53,1 d (d = 164,

IXCH), 47,3 d (J = 10, £CH₂) 25,8 s (^CH₂), 25,1 d (J = 8, ßCH₂), 15,5 d (J = 5 Äthyl CH₃).

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-12- 3003U5¹

c) 2-Phosphonopyrrolidin

10,0 g (0,048 Mol) 2-Phosphonopyrrolidindiäthylester als Rohprodukt werden in 200 ml lOprozentiger Salzsäure über Nacht unter Rückflußkochen erhitzt. Die schwarze Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf eine mit einem Kationenharzaustauscher (AG-50W (H )) gefüllten Säule gegeben. Beim Eluieren mit destilliertem Wasser erhält man eine stark saure Ausgangsfraktion, anschließend eine neutra-Ie Fraktion und schließlich eine schwach saure Fraktion, aus der die Titelverbindung nach Verdampfen erhalten wird. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol werden 4,1 g (63 % d. Th.) 2-Phosphonopyrrolidin

als kristallines Produkt vom F. 275 bis 280⁰C erhalten. 15

Beispiel 2

Lithium-ZpL-1-Q-Mercapto-i-oxopropyl) -^-pyrrolidinyl/-phosphonat.

a) ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phos-

phonsäure-diäthylester

3-Acetylthiopropansäure wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan frisch umkristallisiert. 7,²JO g (0,05 Mol) dieser Säure, 10,35 g (0,05 Mol) 2-Phosphonopyrrolidindi-

äthylester und 10,24 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid

werden in 300 ml Dichlormethan bei 0⁰C 30 Minuten gerührt. Anschließend wird die Kühlung entfernt und das Gemisch über Nacht weiter gerührt. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert und das Filtrat mit einer gesättigten Natriumbicar-30

bonatlösung und 5prozentiger Kaliumdisulfatlösung gewaschen,

über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,0 g eines gelben Öls erhalten, das auf Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Dichlormethan und einem Gemisch von Dichlormethan und Essig-35

säureäthylester werden als Hauptfraktion 10,5 g (62 % d.Th.)

ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphon-_L 030032/0768 ^

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30Ü3H5 γ π

- 13 säure-diäthylester erhalten.

b) ZbL-l-(3-AcetylthIo-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure

3,0 g (O,CO89 Mol) £DL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure-diäthylester werden in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, unter Carbon als Schutzgas auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 2,5 ml (0,019 Mol) Bromtrimethylsilan versetzt. Nach 4stündigem Rühren wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser gerührt. Die Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen und mit Argongas gespült. Nach dem Gefriertrocknen wird die Titelverbindung als klares Glas erhalten,

c) ZDL-1-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidiny17-phosphonsäure

-I-C3-Aeetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure wird in Wässer gelöst und die Lösung mit Argon durchspült. Nach Zugabe von 1,5 ml (0,03 Mol) Hydrazin-Hydrat wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Lösung auf eine mit einem Kationenharzaustauscher (AG-50W (H ))gefüllten Säule gegeben. Nach dem Eluieren mit Wasser werden die Fraktionen vereint, die eine positive SH-Reaktion aufweisen. Nach dem Gefriertrocknen werden 1,45 g der Titelverbindung als klares Glas erhalten.

d) Lithium-/t)L-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-2-pyrrolidiny 17-

phosphonat

1,^5 g /DL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure werden in einer möglichst geringen Menge Wasser aufgenommen und auf eine mit einem Ionenharzaustauscher (AG-5OW (Li⁺)) gefüllten Säule gegeben. Nach dem Eluieren mit Wasser werden die Fraktionen (pH-Wert 6) vereint, die eine

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3003 U5

r π

positive SH-Reaktion aufweisen, durch ein feinporiges Filter filtriert und gefriergetrocknet. Es werden insgesamt 1,5 g des Lithium- ££>L-l-( 3-Mercapto~l-oxopropyl)-2-pyrro-Iidinyl7-phosphonat als weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten.

Analyse für CJK₁ ,NO₁₁ PS.Li: ■

Berechnet: C, 34,30; H, 534; N, 5,79; S, 13,08; P, 12,63; Li, 2,83
Gefunden: C, 34,59; H, 5,54; N, 6,08; S, 12,78;, P, 12,35;

Li," 2,77.

Beispiel 3
2-PhosphonoOiperldin
a) 2-Phosphonopiperidindiäthylester

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil (b), 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-trimer (hergestellt nach dem von J.M, Grisar et al,, Synthesis (1974), S. 284, beschriebenen Verfahren) anstelle des trimeren 1-Pyrrolinsein, so wird der 2-Phosphonopiperidindiäthylester erhalten.

b) 2-Phosphonopiperidin

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil (c), 2-Phosphonopiperidindiäthy!ester anstelle des 2-Phosphonopyrrolidindiäthylesters ein, so wird das 2-Phosphonopiparidin erhalten.

Beispiel4 Dinatrium-Zt)L-i-(3-Mercapto-l*-oxopropyl)-2-piperidinyl7-

phosphonat

a) ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phos-

phinsäurediäthylester
35

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil(a),2-Phos-

_L 030 032/0768 _j

.'"■-■' ABORIGINAL

phonopiperidindiäthylester anstelle des 2-Phosphonopyrrolidindiäthylesters ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

b) Zt)L-I-C 3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidiny 17 -phosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (b), Zi)L-I-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäurediäthylester anstelle der ZPL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

c) Zt)L-I-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-piperldiny 17-phosphonsäura

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), Zt)L-I-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure anstelle der ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-

phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten. 20

d) Dinatrium-Zt)L-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl) -2-piperidinyl7-phosphonat

/X)L-I-C 3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-piperidiny 17-phosphonsäure wird in V/asser gelöst und mit 2 Äquivalenten IN Natronlauge neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet. Es wird die Tite!verbindung erhalten.

Beispiel
)7-Z"l-(3-2-pyrrolidinyl7-phosphonat

Dikalium-Z"l(S),2(+)7-Z"l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)·

a) ZlCS),2C+)7-Zi-(3-Acetylthio-2-methyl-l~oxopropyl)-2-

pyrrolidinyl7-phosphonsäurediäthylester 35

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (a), (S-)-3-_L 030032/0768 _,

BAD. PBIGiNAL

Acetylthlo-2-methyl-propansäure anstelle der 3-Acetylthiopropansäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

b) Zi(S),2(+L7-Zi-(3-Acetylthio-2~methyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Baispiel 2, Teil (b), ΖΪ-(3- ' Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphonsäurediäthylester anstelle des ZbL-l-(3-Aeetylthio-l-oxopropyl)-pyrrolidinylj-phosphonsaurediathylesters ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

c) Zi(S),2(+)7-/l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-

pyrrolidinyl_7-phosphonsäure
15

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), Zl(S)₉ 2(+)J^?-ZT(3--Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)--pyrrolIdinyl7-phosphonsäure anstelle der ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

d) Dikalium-Zi(S),2(+)7-Z"l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyiy-phosphonat

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 4, Teil (c), IN Kalilauge anstelle von IN Natronlauge und ZiL(S) ,2( + )_7-Zi-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphonsäure anstelle der Zt)L-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-piperidinyl/-phos-

phonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten. 30

Beispiel 6

ZDL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7~phosphonsäure~ dimethylester

Eine Lösung von ZDL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyljphosphonsäure in Äthylacetat wird mit einem Überschuß Diazo-

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3QQ3K5

Γ Π

- 17 -

methan in Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft, Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7 £DL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)~2-piperidinyl7-phosphonsäurebis-(pheny!methyl)-ester

Eine Lösung von ZDL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure in Äthylacetat wird mit einem Überschuß von 1-Benzyl-3-p-tolyl-triazen in Diäthyläther behandelt. Die. erhaltene Lösung wird mit 5prozentiger Kaliumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Äthylacetat eluiert. Als Hauptfraktion wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 8

ZPL-1-( 3-Acetylthio-l-oxopropyl) ^-piperidinylLZ-phosphonsäurebis-(pheny !methyl) -ester

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 7 ZDL-l-(3-Acetylthiol-oxopropyl)-piperidinyl7-phosphonsäure anstelle der /CbL-I-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-piperidinyl7-phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

ZDL-I-(3-Benzoylthlo-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäurediäthyle ster

Setzt man im Verfahren gemäß Bsispiel 2, Teil (a), 3-Benzoylthiopropansäure anstelle der 3-Acetylthlopropansäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

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BeispiellO

ZDL-l-(3-Ben2oylthio«-l-oxopropyl)-2-'piperidinyl7-phosphonsäurediäthylester

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 4, Teil (a), 3-Benzoylthiopropansäura anstelle der 3-Acetylthiopropansäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11 Z"l-(2-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure

2-Phosphonopyrrolidin wird in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 2-(Acetylthio)-propanoylchlorid versetzt. Während der Zugabe wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2N Natronlauge auf 7 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wird die Titelverbindung erhalten,

Beispiel 12

/l-(2-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyL7-phosphonsäure 25

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), Zl-(2-Acetylthio-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphonsäure anstelle der Zt)L-I-C3-Acetylthio-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphon-

säure ein, so wird die Titelverbindung erhalten. 30

Beispiel' 13 /l-^"(Acetylthio)-acetyl7-2-pyrrolidinyl^-phosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 11 Acetylthioacetylchlorid anstelle des 2-(Acetylthio)-propanoylchlorids ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

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Beispiel 14 l-ZTAcetylthio)-acetyl7-2-piperidinyl-phosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 13 2-Phosphonopiperidin anstelle des -2-Phosphonopyrrolidins ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Bei-spiel 1 5 Zi-(Mercaptoäcetyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), [l-Z"(Acetylthic)-acetyl7-2-piperidinyl^-phosphonsäure anstelle der ZPl-I-C3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 16

Zl-(3-Acetylthio-2-äthyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphons äure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 11 3-Acetylthio-2-äthylpropanoylchlorid anstelle des 2-(Acetylthio)-propanoylchlorids ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 17 £1-; ^-^cetylthio-l-oxobutyD^-piperidinyJj-phosphonsäurediä'thylester

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 4, Teil Ca), 3-(Acetylthio)-butansäure anstelle der 3-Acetylthiopropansäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 18 £L-(3-Aeetylthlo-l-oxobutyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil Cb), Zi-(3-Acetylthio-l-oxobutyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäurediäthyl-

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3003 HS

ester anstelle der ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxppropyl)-2-pyrro-Iidinyl7-phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten,

Beispiell9

ZÜ-(3-Acetylthio-2-methyl~l-oxobutyl)-2-pyrrolidinyl7-phos-• phonsäure - " . ■

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 11 3-Acetylthio-2-methylbutanoylchlorid anstelle des 2-(Acetylthio)-propanoylchlorids ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 20

I_<l^t-/l)ithiobis-(l-oxo-3_>l-propandiyl)7bis(2,l-pyrrolidin-' diyl)-diphosphonsäure

-I-C 3-Kercapto-l-oxopropyl) -^-pyrrolidinylj-phosphinsäure wird in Wasser gelöst und der pH-Wert mit 2N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die Lösung wird mit einer 0,5N Jodlösung tropfenweise versetzt, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von 2N Natronlauge auf 6,0 bis 7,0 gehalten wird. Die Zugabe dar Jodlösung wird beendet, wenn die Jodfarbe nicht mehr verschwindet. Anschließend wird die Lösung auf eine mit einem Kationenharzaustausener (AG-50 (H⁺)) gefüllte Säule gegeben. Beim Eluieren mit destilliertem Wasser wird eine anfangs stark saure Fraktion und anschließend eine schwach saure Fraktion erhalten. Letztere enthält die Titelverbindung, die durch Gefriertrocknen isoliert wird,

Beispiel 21

1,1^f -ZDithiobis-( (S) 2-methyl-l-oxo-3, l-propandiyl)7-bis ((+ )-2,l-pyrrolidindiyl)-diphosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 20 /"1(S) ,2(+)_7-/i-

(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphon-_L 030032/0768 _,

1 säure anstelle der ZbL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

5 - - - - -Beispiel- -22

r₎l^>~ZJ)ithiobis(l-oxo-3_>l-piOpandiylI7-bls-(2_>l-piperidindiyl)-diphosphonsäure

Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 20 ZbL-I-(3-Mercapto-¹⁰ l-axopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure anstelle der ZbL-l_(3_I/Iercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

_L 0 3 0032/0768 _,

Claims

VOSSIUS · VOSSIUS -TAUCH NER-H ElJN E iv! A N N · RAUH

SIEBERTSTRASGE 4 ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) Λ7 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D

5 u.Z.: P 477 (DV/ko)
Case: V-7,131-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey 085^0, V*St.A, 10

" Mercaptoacylpyrrolidin- und Mercaptoaeylpiperidinphosphonsäurederivate "

¹⁵ Priorität: 29. Januar 1979, V.St.A., Nr_e 7131

Patentansprüche 20

Mercaptoacylpyrrolidin- und Mercaptoacylpiperidinphosphonsäurederivate der allgemeinen Formel I

^{25 R}4 ^R3 ^H^^C ^^CHo)„

S — (CH) -— CH —CO N CH

¹ /^0R (D

O=P ^x

30 ^XO_Ri

in der R und R₁ je ein Wasserstoffatom, ein einwertiges Metallion oder einen Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest,

35 Rp ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen Niederalkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel Ia

_L 030032/0768

.CH'

m^(H2^C) - ^CH2 _o ,

I ι³ i⁴

HC : N OC-CH-(CH) S (Ia)

RO I ^η

R₁O

und R, und FU je ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl rest bedeuten und

m die ganze Zahl 1 oder 2 und

η die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt»
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der ra den Wert 1 hat.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 2 hat.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R₁ je ein Wasserstoffatom bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch"1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ je einen Niederalkylrest bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ je ein Alkalimetallion bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₂ den Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet.
9· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ je ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom

_L 030032/0768 _,

Γ Π

" ³ - 3003U5

1 oder einen Niederalkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest und R^ und Ru je ein Wasserstoffatom oder einen Niedaralkylrest bedeuten und m den Wert i und η den Wert 0 oder 1 haben,
10. ' Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R₁ je einen Niederalkylrest, R₂ einen Niederalkanoylrest und R, und Ru je ein Wasserstoffatom bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
11. Verbindung nach Anspruch 10, in der der Niederalkylrest eine Ä'thylgruppe und der Niederalkanoylrest eine Acetylgruppe ist.
12, Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R₁, R₂, Iw und R₂, je ein Wasserstoffatom bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
13* Lithiumsalz der Verbindung nach Anspruch 12. 20
14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R₁, R₂ und R₁, je ein Wasserstoffatom und R, einen Niederalkylrest bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben,
15. Verbindung nach Anspruch 14 ._t in der der Niederalkylrest eine Methylgruppe ist.
16. Verbindungen nach Anspruch 8, in der m den Wert 1 hat. 30
17. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R₁, R₂ und R₁, je ein Wasserstoffatom und R, einen Niederalkylrest bedeuten und m den Wert 2 und η den Wert 1 haben.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, _L 0 3 0032/0768

Γ Π

1 in dar der Niederalkylrest eine Methylgruppe ist und m den Wert 2 hat.
19· Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, 5 in der R, R^, R₂, R- und R^ je ein Wasserstoffatom bedeuten und m den Wert 2 und η den Wert 1 haben.
20. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R₁, R₂ und R^ je ein Wasserstoffatom und R, eine

10 Methylgruppe bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
21. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 20 zur Behandlung von Hochdruck.

_L 030032/0768 _J

BAD ORIGINAL