DE3003145A1 - Mercaptoacylpyrrolidin- und mercaptoacylpiperidinphophonsaeurederivate - Google Patents
Mercaptoacylpyrrolidin- und mercaptoacylpiperidinphophonsaeurederivateInfo
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Description
In den üS-PSen 4 Ο*»6 889 und 4 105 776 sind eine Gruppe von
Prolinderivaten und verwandten Analoga der allgemeinen Formel
R R1 H_C (CH)
ι4 ι1 2i ι m
R S — (CH) CH - CO N CII-COR
2 η
beschrieben, die die Wirkung des Angiotonsin Converting Enzyms
hemmen und als Mittel gegen Hochdruck Verwendung finden. In der nicht vorveröffentlichen US-Anmeldung Nr. 926 177 sind eine
Reihe Phosphonoacylproline und verwandter Analoga der allgemeinen Formel
O R
R1O If j3
^ ^ P—(CH,.) CH-CO—N ! COOR.
.^ λ η 4
R2°
beschrieben, die ebenfalls auf das Angiotensin Converting
Enzym einwirken und als Mittel gegen Bluthochdruck Verwendung finden.
Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Gruppe von neuen Pyrrolidinen und Piperidinen der allgemeinen Formel I auf das
Angiotensin Converting Enzym hemmend wirken und zur Behand-3Q
lung von Bluthochdruck Verwendung finden können.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Der Ausdruck "Niederalkylrest" bedeutet unverzweigte oder
verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoff-
L 030032/0768 j
BAD ORIGINAL
Γ Π
-5- 30L-3U5
atomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe» Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen insbesondere mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen, sind bevorzugt. Als Phenyl-niederalkylrest ist die Phenylmethylgruppe bevorzugt.
Der Ausdruck "Niederalkanoylrest" bedeutet einen Acylrest
von Fettsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Bevorzugt sind
Niederalkanoylreste mit 2 bis h Kohlenstoffatomen; besonders
bevorzugt ist die Aeetylgruppe.
Als Metallionen kommen einwertige Metallionen in Frage, die mit der Phosphorsäure Salze bilden. Beispiele für Metallionen
sind Alkalimetallionen, insbesondere das Natrium-S Kalium-
und Lithiumion.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 und η den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert
I5 hat, R und R1 je ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest,
insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere ein Natrium , Kalium oder Lithium,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest,
insbesondere eine Acetylgruppe und R- und R^ je ein Wasser-
stoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere eine Methylgruppe,
bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R und R1 je ein
Wasserstoffatom bedeuten.
Wie aus den nachstehend wiedergegebenen Formeln I und Ia
zu ersehen ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, die durch Sternchen
gekennzeichnet sind, auf. Die Kohlenstoffatome in der acyclischen Seitenkette sind dann asymmetrisch, wenn R-,
° und R- kein Wasserstoffatom bedeuten.
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-7- 3003U51
Il I ι »>
ϊ S -(CH) CH CO
N *CH
2 * η * ι
(H-C) . ^CH. ρ
» 2 . 2 R3
HC. — N OC-CH (CH) S (Ia)
RO I 15 R1 0
Unter den Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen
und ihren Garnisonen sind die Verbindungen bevorzugt, in denen der cyclische Rest des Moleküls in der L-Form und der acycll-
sehe Rest in der D-Form vorliegt.
■ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen
Verfahren hergestellt werden. Gemäß einem Verfahren wird die freie Säure der allgemeinen Formel II
25
HN
CH
30 I /
O=P
(II)
in der m den in Anspruch 1 angegebenen Wert hat, mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel III
35 T4 I*3
R S-(CH)- CH—CO—X (HD
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r ft n
" " 30Ü3U5
acyliert, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, R, und R^ den in Anspruch 1 angegebenen Wert
haben und R2 ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder
einen Niederalkanoylrest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch, ausgehend von
einem Phosphonsäureester der allgemeinen Formel IV
cir (IV)
I .0R
in der R, R1 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, R und R1 jedoch kein Wasserstoffatom darstellen,
durch Kuppeln mit einer Säure der allgemeinen Formel V
I4 I3 (v)
R2 S (CH) n CH COOII V J
in der Rp1 R.., R1, und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
wie l,lf-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dichlorraethan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan
hergestellt werden. Die Estergruppe kann anschließend mit Bromtrimethylsilan entfernt werden. Die freie Säure kann durch Behandlung
mit einem Diazoalkan oder Alkyl-p-Tolyltriazen verestert
werden; so erhält man durch Behandlung mit Diazomethan den Methylester oder durch Behandlung mit Benzyl-p-Tolyltriazen
den Benzylester.
35
35
Setzt man die freie Säure mit einem Metallhydroxid, beispieis-
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-9- 30ϋ3Ί45Π
weise in wäßrigem Medium, in üblicher Weise um, so wird das Alkalimetallsalz erhalten.
Die Säuren der allgemeinen Formeln II und IV leiten sich von
Pyrrolidin oder Piperidin ab. Die Umwandlung von Pyrrolidin oder Piperidin in das 1-Pyrrolintrimere oder Tetrahydropyridintrimere
ist bei Y. Nomura et al,8 Chem. Lett. (1977), S.
693, oder bei Grisar et al., Synthesis (1974), S,-234, beschrieben.
Setzt man das so erhaltene Trimere mit einem Diniederalkylphosphit,
wie Diäthylphosphit, oder einem Diphenyl-niederalkylphosphit, wie Dibenzylphosphit, um. so
wird der Ester der allgemeinen Formel IV erhalten. Durch Behandlung des Esters mit Bromtrimethylsilan oder Erhitzen unter
Rückfluß in einer wäßrigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wird die freie Säure erhalten.
Die Aeylhalogenide der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren durch Halogenieren der entsprechenden
Carbonsäure, beispielsweise mit Thionylchlorid, erhalten (vgl»
US-PS 4 105 776).
Die erfindungsgemäßen Disulfide, d. h. die Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der R2 den Rest der allgemeinen
Formel Ia darstellt, werden durch direkte Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet, mit Jod hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine
Acylgruppe bedeutet, können in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, umgewandelt
werden, indem man sie mit einer Base, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid oder Hydrazinhydrat, behandelt.
Weitere Einzelheiten und Herstellungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen
Verbindungen gehen aus den Beispielen hervor.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Umwandlung des
Dekapeptids Angiotensin I durch das Angiotensin Converting Enzym in Angiotensin II; sie finden daher Verwendung bei der Herabsetzung
oder Erleichterung von durch Angiotensin verursachtem Hochdruck,beispielsweise renovaskulärer oder maligner Hypertonie.
Durch die Verabfolgung von Mitteln, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze
enthalten, wird durch Angiotensin beeinflußte Hypertonie beseitigt
oder gemildert. Die Verabreichung in einer Tagesdosis, vorzugsweise in 2 bis 4 täglichen Abgaben unterteilt, mit einer
Wirkstoffmenge von etwa 1 bis 1000 mg/kg/Tag, vorzugsweise
etwa 10 bis 200 mg/kg/Tag, reicht aus, um den Bluthochdruck gemäß den durch S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B.
Rubin, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. 483.
beschriebenen Tierversuchen herabzusetzen. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral, sie ist jedoch auch auf
parenteralem Wege, wie subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal möglich.
Die Verabreichungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen
erfolgen auf übliche Weise, beispielsweise als Tabletten, Kapseln oder Elexire zur oralen Gabe oder als sterile Lösungen
oder Dispersionen zur parenteralen Anwendung. Dabei werden etwa 10 bis 500 mg der εrfindungsgemäßen Verbindungen
oder Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit Trägern, Bindemitteln, Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren und/oder Geschmackszusätzen konfektioniert. Die Konfektionierung steriler Lösungen für die Injektion wird
in üblicher Weise durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffes hergestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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- " - 3003H5
2-Phosphonopyrrolidin
a) Trimeres 1-Pyrrolin
1-Pyrrolin-trimer wird gemäß, dem bei Y. Nomura et al., Chem.
Lett. (1977), S. 693, beschriebenen Verfahren hergestellt. 25,0 ml (0,3 Mol) Pyrrolidin, 0,26 g (0,0015 Mol) Silbernitrat
und 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid werden in 300 ml Wasser gelöst und auf O0C gekühlt. Die Lösung wird mit 71,1Ig
(0,3 Mol) Natriumperoxydisulfat in 300 ml Wasser in einer Geschwindigkeit versetzt, bei der die Temperatur der Lösung
nicht über O0C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
2 1/2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden mit
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Zurück bleibt ein braunes öl, das über Nacht in der Kälte stehengelassen wird. Anschließend
wird der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und zur Entfernung schwarzer Feststoffe ab filtriert. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 10,7 g (52 ^d.Th.) an 1-Pyrrolin-trimer erhalten.
b) 2-Phosphonopyrrolidin-diäthylester
20,0 ml (0,155 Mol) Diäthylphosphit und 10,7 g (0,155 Mol) 1-Pyrrolin-trimer werden unter Argon als Schutzgas vermischt
und 90 Minuten auf 850C erhitzt. Anschließend werden die
flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abgezogen. Zurück bleiben 28 g eines Rückstands,der bei der Destillation
als Hauptfraktion bei 85 bis 88°C/O,O25 mm in einer Ausbeute von
52 % übergeht.
C-NMR
(CDCl3): 61,0 d (J = 8, Äthyl CH2), 53,1 d (d = 164,
IXCH), 47,3 d (J = 10, £CH2) 25,8 s (^CH2), 25,1 d (J = 8,
ßCH2), 15,5 d (J = 5 Äthyl CH3).
L. 03003 2/0768
-12- 3003U51
c) 2-Phosphonopyrrolidin
10,0 g (0,048 Mol) 2-Phosphonopyrrolidindiäthylester als Rohprodukt
werden in 200 ml lOprozentiger Salzsäure über Nacht unter Rückflußkochen erhitzt. Die schwarze Lösung wird unter
vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf eine mit einem Kationenharzaustauscher (AG-50W (H )) gefüllten Säule
gegeben. Beim Eluieren mit destilliertem Wasser erhält man eine stark saure Ausgangsfraktion, anschließend eine neutra-Ie
Fraktion und schließlich eine schwach saure Fraktion, aus der die Titelverbindung nach Verdampfen erhalten wird.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol werden 4,1 g (63 % d. Th.) 2-Phosphonopyrrolidin
als kristallines Produkt vom F. 275 bis 2800C erhalten.
15
Lithium-ZpL-1-Q-Mercapto-i-oxopropyl) -^-pyrrolidinyl/-phosphonat.
a) ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phos-
phonsäure-diäthylester
3-Acetylthiopropansäure wird aus einem Gemisch von Diäthyläther
und Hexan frisch umkristallisiert. 7,2JO g (0,05 Mol)
dieser Säure, 10,35 g (0,05 Mol) 2-Phosphonopyrrolidindi-
äthylester und 10,24 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
werden in 300 ml Dichlormethan bei 00C 30 Minuten gerührt.
Anschließend wird die Kühlung entfernt und das Gemisch über Nacht weiter gerührt. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert
und das Filtrat mit einer gesättigten Natriumbicar-30
bonatlösung und 5prozentiger Kaliumdisulfatlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,0 g eines gelben Öls erhalten, das
auf Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Dichlormethan und einem Gemisch von Dichlormethan und Essig-35
säureäthylester werden als Hauptfraktion 10,5 g (62 % d.Th.)
ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphon-L
030032/0768 ^
BAD ORIGINAL
30Ü3H5 γ π
- 13 säure-diäthylester erhalten.
b) ZbL-l-(3-AcetylthIo-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
3,0 g (O,CO89 Mol) £DL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure-diäthylester
werden in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, unter Carbon als Schutzgas auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 2,5 ml (0,019 Mol)
Bromtrimethylsilan versetzt. Nach 4stündigem Rühren wird das
Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser gerührt. Die Lösung wird mit Diäthyläther
gewaschen und mit Argongas gespült. Nach dem Gefriertrocknen wird die Titelverbindung als klares Glas erhalten,
c) ZDL-1-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidiny17-phosphonsäure
-I-C3-Aeetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
wird in Wässer gelöst und die Lösung mit Argon durchspült.
Nach Zugabe von 1,5 ml (0,03 Mol) Hydrazin-Hydrat wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die
Lösung auf eine mit einem Kationenharzaustauscher (AG-50W (H ))gefüllten Säule gegeben. Nach dem Eluieren mit Wasser
werden die Fraktionen vereint, die eine positive SH-Reaktion
aufweisen. Nach dem Gefriertrocknen werden 1,45 g der Titelverbindung als klares Glas erhalten.
d) Lithium-/t)L-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-2-pyrrolidiny 17-
phosphonat
1,^5 g /DL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
werden in einer möglichst geringen Menge Wasser aufgenommen und auf eine mit einem Ionenharzaustauscher (AG-5OW
(Li+)) gefüllten Säule gegeben. Nach dem Eluieren mit Wasser werden die Fraktionen (pH-Wert 6) vereint, die eine
L 030032/0768 J
BAD ORIGINAL
3003 U5
r π
positive SH-Reaktion aufweisen, durch ein feinporiges Filter filtriert und gefriergetrocknet. Es werden insgesamt 1,5 g
des Lithium- ££>L-l-( 3-Mercapto~l-oxopropyl)-2-pyrro-Iidinyl7-phosphonat
als weißer, hygroskopischer Feststoff erhalten.
Analyse für CJK1 ,NO11 PS.Li: ■
Berechnet: C, 34,30; H, 534; N, 5,79; S, 13,08; P, 12,63;
Li, 2,83
Gefunden: C, 34,59; H, 5,54; N, 6,08; S, 12,78;, P, 12,35;
Gefunden: C, 34,59; H, 5,54; N, 6,08; S, 12,78;, P, 12,35;
Li," 2,77.
Beispiel 3
2-PhosphonoOiperldin
a) 2-Phosphonopiperidindiäthylester
2-PhosphonoOiperldin
a) 2-Phosphonopiperidindiäthylester
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil (b), 2,3,4,5-Tetrahydropyridin-trimer
(hergestellt nach dem von J.M, Grisar et al,, Synthesis (1974), S. 284, beschriebenen Verfahren)
anstelle des trimeren 1-Pyrrolinsein, so wird der
2-Phosphonopiperidindiäthylester erhalten.
b) 2-Phosphonopiperidin
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil (c), 2-Phosphonopiperidindiäthy!ester
anstelle des 2-Phosphonopyrrolidindiäthylesters ein, so wird das 2-Phosphonopiparidin erhalten.
phosphonat
a) ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phos-
phinsäurediäthylester
35
35
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil(a),2-Phos-
L 030 032/0768 _j
.'"■-■' ABORIGINAL
phonopiperidindiäthylester anstelle des 2-Phosphonopyrrolidindiäthylesters
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
b) Zt)L-I-C 3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidiny 17 -phosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (b), Zi)L-I-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäurediäthylester
anstelle der ZPL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
c) Zt)L-I-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-piperldiny 17-phosphonsäura
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), Zt)L-I-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure
anstelle der ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-
phosphonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten. 20
d) Dinatrium-Zt)L-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl) -2-piperidinyl7-phosphonat
/X)L-I-C 3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-piperidiny 17-phosphonsäure
wird in V/asser gelöst und mit 2 Äquivalenten IN Natronlauge neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet.
Es wird die Tite!verbindung erhalten.
Beispiel
)7-Z"l-(3-2-pyrrolidinyl7-phosphonat
)7-Z"l-(3-2-pyrrolidinyl7-phosphonat
Dikalium-Z"l(S),2(+)7-Z"l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)·
a) ZlCS),2C+)7-Zi-(3-Acetylthio-2-methyl-l~oxopropyl)-2-
pyrrolidinyl7-phosphonsäurediäthylester
35
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (a), (S-)-3-L
030032/0768 _,
BAD. PBIGiNAL
Acetylthlo-2-methyl-propansäure anstelle der 3-Acetylthiopropansäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
b) Zi(S),2(+L7-Zi-(3-Acetylthio-2~methyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Baispiel 2, Teil (b), ΖΪ-(3- '
Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphonsäurediäthylester
anstelle des ZbL-l-(3-Aeetylthio-l-oxopropyl)-pyrrolidinylj-phosphonsaurediathylesters
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
c) Zi(S),2(+)7-/l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-
pyrrolidinyl_7-phosphonsäure
15
15
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), Zl(S)9
2(+)J?-ZT(3--Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)--pyrrolIdinyl7-phosphonsäure
anstelle der ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
d) Dikalium-Zi(S),2(+)7-Z"l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyiy-phosphonat
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 4, Teil (c), IN Kalilauge
anstelle von IN Natronlauge und ZiL(S) ,2( + )_7-Zi-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
anstelle der Zt)L-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-piperidinyl/-phos-
phonsäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten. 30
Beispiel 6
ZDL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7~phosphonsäure~
dimethylester
Eine Lösung von ZDL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyljphosphonsäure
in Äthylacetat wird mit einem Überschuß Diazo-
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BAD ORIGINAL
3QQ3K5
Γ Π
- 17 -
methan in Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Lösung wird
eingedampft, Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7 £DL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)~2-piperidinyl7-phosphonsäurebis-(pheny!methyl)-ester
Eine Lösung von ZDL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure
in Äthylacetat wird mit einem Überschuß von 1-Benzyl-3-p-tolyl-triazen
in Diäthyläther behandelt. Die. erhaltene Lösung wird mit 5prozentiger Kaliumbisulfatlösung
und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Äthylacetat eluiert. Als Hauptfraktion wird die
Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8
ZPL-1-( 3-Acetylthio-l-oxopropyl) ^-piperidinylLZ-phosphonsäurebis-(pheny !methyl) -ester
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 7 ZDL-l-(3-Acetylthiol-oxopropyl)-piperidinyl7-phosphonsäure
anstelle der /CbL-I-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-piperidinyl7-phosphonsäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
ZDL-I-(3-Benzoylthlo-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäurediäthyle
ster
Setzt man im Verfahren gemäß Bsispiel 2, Teil (a), 3-Benzoylthiopropansäure
anstelle der 3-Acetylthlopropansäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
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BAD ORIGINAL
ZDL-l-(3-Ben2oylthio«-l-oxopropyl)-2-'piperidinyl7-phosphonsäurediäthylester
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 4, Teil (a), 3-Benzoylthiopropansäura
anstelle der 3-Acetylthiopropansäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11 Z"l-(2-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
2-Phosphonopyrrolidin wird in Wasser gelöst und der pH-Wert
der Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 2-(Acetylthio)-propanoylchlorid
versetzt. Während der Zugabe wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2N Natronlauge
auf 7 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von
2 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wird die Titelverbindung
erhalten,
Beispiel 12
/l-(2-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyL7-phosphonsäure
25
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), Zl-(2-Acetylthio-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
anstelle der Zt)L-I-C3-Acetylthio-l-oxopropyl)-pyrrolidinyl7-phosphon-
säure ein, so wird die Titelverbindung erhalten. 30
Beispiel' 13 /l-^"(Acetylthio)-acetyl7-2-pyrrolidinyl^-phosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 11 Acetylthioacetylchlorid anstelle des 2-(Acetylthio)-propanoylchlorids
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
L 03003 2/0768 ^
BAD ORIGINAL
Beispiel 14 l-ZTAcetylthio)-acetyl7-2-piperidinyl-phosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 13 2-Phosphonopiperidin anstelle des -2-Phosphonopyrrolidins ein, so wird die
Titelverbindung erhalten.
Bei-spiel 1 5 Zi-(Mercaptoäcetyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil (c), [l-Z"(Acetylthic)-acetyl7-2-piperidinyl^-phosphonsäure
anstelle der ZPl-I-C3-Acetylthio-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16
Zl-(3-Acetylthio-2-äthyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphons äure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 11 3-Acetylthio-2-äthylpropanoylchlorid
anstelle des 2-(Acetylthio)-propanoylchlorids ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 17 £1-; ^-^cetylthio-l-oxobutyD^-piperidinyJj-phosphonsäurediä'thylester
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 4, Teil Ca), 3-(Acetylthio)-butansäure
anstelle der 3-Acetylthiopropansäure ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18 £L-(3-Aeetylthlo-l-oxobutyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 2, Teil Cb), Zi-(3-Acetylthio-l-oxobutyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäurediäthyl-
L 030032/0768
3003 HS
ester anstelle der ZDL-l-(3-Acetylthio-l-oxppropyl)-2-pyrro-Iidinyl7-phosphonsäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten,
ZÜ-(3-Acetylthio-2-methyl~l-oxobutyl)-2-pyrrolidinyl7-phos-•
phonsäure - " . ■
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 11 3-Acetylthio-2-methylbutanoylchlorid
anstelle des 2-(Acetylthio)-propanoylchlorids ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 20
I<lt-/l)ithiobis-(l-oxo-3>l-propandiyl)7bis(2,l-pyrrolidin-'
diyl)-diphosphonsäure
-I-C 3-Kercapto-l-oxopropyl) -^-pyrrolidinylj-phosphinsäure
wird in Wasser gelöst und der pH-Wert mit 2N Natronlauge auf 6,5 eingestellt. Die Lösung wird mit einer 0,5N
Jodlösung tropfenweise versetzt, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von 2N Natronlauge auf 6,0 bis 7,0 gehalten
wird. Die Zugabe dar Jodlösung wird beendet, wenn die Jodfarbe nicht mehr verschwindet. Anschließend wird die
Lösung auf eine mit einem Kationenharzaustausener (AG-50
(H+)) gefüllte Säule gegeben. Beim Eluieren mit destilliertem
Wasser wird eine anfangs stark saure Fraktion und anschließend eine schwach saure Fraktion erhalten. Letztere
enthält die Titelverbindung, die durch Gefriertrocknen isoliert wird,
Beispiel 21
1,1f -ZDithiobis-( (S) 2-methyl-l-oxo-3, l-propandiyl)7-bis ((+ )-2,l-pyrrolidindiyl)-diphosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 20 /"1(S) ,2(+)_7-/i-
(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphon-L
030032/0768 _,
1 säure anstelle der ZbL-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
5 - - - - -Beispiel- -22
r)l>~ZJ)ithiobis(l-oxo-3>l-piOpandiylI7-bls-(2>l-piperidindiyl)-diphosphonsäure
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 20 ZbL-I-(3-Mercapto-10
l-axopropyl)-2-piperidinyl7-phosphonsäure anstelle der ZbL-l_(3_I/Iercapto-l-oxopropyl)-2-pyrrolidinyl7-phosphonsäure
ein, so wird die Titelverbindung erhalten.
L 0 3 0032/0768 _,
Claims (21)
- VOSSIUS · VOSSIUS -TAUCH NER-H ElJN E iv! A N N · RAUHSIEBERTSTRASGE 4 ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) Λ7 4Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D5 u.Z.: P 477 (DV/ko)
Case: V-7,131-SE.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey 085^0, V*St.A, 10" Mercaptoacylpyrrolidin- und Mercaptoaeylpiperidinphosphonsäurederivate "15 Priorität: 29. Januar 1979, V.St.A., Nre 7131Patentansprüche 20Mercaptoacylpyrrolidin- und Mercaptoacylpiperidinphosphonsäurederivate der allgemeinen Formel I25 R4 R3 H^C ^CHo)„S — (CH) -— CH —CO N CH1 /0R (DO=P x30 XORiin der R und R1 je ein Wasserstoffatom, ein einwertiges Metallion oder einen Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest,35 Rp ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen Niederalkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel IaL 030032/0768.CH'm(H2C) - CH2 o ,I ι3 i4HC : N OC-CH-(CH) S (Ia)RO I ηR1Ound R, und FU je ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl rest bedeuten undm die ganze Zahl 1 oder 2 undη die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt» - 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der ra den Wert 1 hat.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 2 hat.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R1 je ein Wasserstoffatom bedeuten.
- 5. Verbindungen nach Anspruch"1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ je einen Niederalkylrest bedeuten.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ je ein Alkalimetallion bedeuten.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 den Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet.
- 9· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ je ein Wasserstoff- oder AlkalimetallatomL 030032/0768 _,Γ Π" 3 - 3003U51 oder einen Niederalkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest und R^ und Ru je ein Wasserstoffatom oder einen Niedaralkylrest bedeuten und m den Wert i und η den Wert 0 oder 1 haben,
- 10. ' Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R1 je einen Niederalkylrest, R2 einen Niederalkanoylrest und R, und Ru je ein Wasserstoffatom bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
- 11. Verbindung nach Anspruch 10, in der der Niederalkylrest eine Ä'thylgruppe und der Niederalkanoylrest eine Acetylgruppe ist.
- 12, Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R1, R2, Iw und R2, je ein Wasserstoffatom bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
- 13* Lithiumsalz der Verbindung nach Anspruch 12. 20
- 14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R1, R2 und R1, je ein Wasserstoffatom und R, einen Niederalkylrest bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben,
- 15. Verbindung nach Anspruch 14 .t in der der Niederalkylrest eine Methylgruppe ist.
- 16. Verbindungen nach Anspruch 8, in der m den Wert 1 hat. 30
- 17. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R1, R2 und R1, je ein Wasserstoffatom und R, einen Niederalkylrest bedeuten und m den Wert 2 und η den Wert 1 haben.
- 18. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, L 0 3 0032/0768Γ Π1 in dar der Niederalkylrest eine Methylgruppe ist und m den Wert 2 hat.
- 19· Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, 5 in der R, R^, R2, R- und R^ je ein Wasserstoffatom bedeuten und m den Wert 2 und η den Wert 1 haben.
- 20. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R, R1, R2 und R^ je ein Wasserstoffatom und R, eine10 Methylgruppe bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
- 21. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 20 zur Behandlung von Hochdruck.L 030032/0768 JBAD ORIGINAL
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