DE2753824A1 - Mercaptoacylaminosaeurederivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck - Google Patents

Mercaptoacylaminosaeurederivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck

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DE2753824A1 DE19772753824 DE2753824A DE2753824A1 DE 2753824 A1 DE2753824 A1 DE 2753824A1 DE 19772753824 DE19772753824 DE 19772753824 DE 2753824 A DE2753824 A DE 2753824A DE 2753824 A1 DE2753824 A1 DE 2753824A1
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Description

u.Z.: H 111
Case: M-747.282-S
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.
10
" riercaptoacylaminosäurederivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine von den Aminosäuren Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylglycin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin oder Tryptophan abgeleitete Struktur enthalten, sind bevorzugt. Weiterhin sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R eine Hydroxylgruppe und R. ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, insbesondere ein "iasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, X einen Carbamoylrest oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe und A ein Wasserstoff atom bedeuten oder A und B zusammen mit dem Stickstoffunu de ι Xcmlenstoffatom, an die A und B gebunden sind, einen 5- oder 6-glledrigen Ring, insbesondere einen 5-gliedrigen Ring, bilden, B einen Niederalkyl-, Aminoniederalkylen- oder Phenylniederalkylenrest, m die Zahl 1 und η die Zahl 1 oder 2
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bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die von Prolin abgeleitet sind und die allgemeine Formel II aufweisen. Die vorgenannten Niederalkylreste sind unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von der Methyl- bis zur Heptylgruppe, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die Niederalkylenreste sind entsprechende Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Niederalkoxyreste sind entsprechende Reste mit einem Sauerstoffatom, beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Bei allen vorgenannten Resten sind diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei die Reet· mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind. Als Phenylniederalkylenrest ist die Phenylmethylgruppe und als Niederalkoxyrest sind die Methoxy- und die tert.-Butoxy gruppe bevorzugt. Unter den Niederalkanoylresten sind Acylreste von Fettsäuren mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe zu verstehen, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist« N-substituierte Carb amoylreste stellen Jeweils eine Carbamoylgruppe dar, deren Stickstoffatom einen Niederalkyl- oder Phenylniederalkylenrest ale Substituenten trägt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Wei·· synthetisiert werden· Vorzugsweise wird eine Amino- •lure der allgemeinen Formel IiI in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV aeyliert, wobei diese vor der Reaktion aktiviert worden ist. Die Aktivierung erfolgt beispielsweise dadurch, daß die Säure in ein gemischte· oder symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, einen Ester, ein Woodward-Reagens K, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazol oder EEDQ (N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin) überführt wird. Wenn in der allgemeinen Formel I R einen Niederalkoxyrest bedeutet, kann das vorgenannte Verfahren oder ein anderes bekanntes Verfahren verwendet werden (vgl. Hbuben-Weyl, Bd. XV, Teile 1 und 2
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-B-
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe -CONHp und R eine Hydroxylgruppe bedeuten, können auch durch Ammonolyse von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der X einen Niederalkoxycarbonylrest bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 0 bedeutet, können auch durch Acylieren einer Aminosäure der allgemeinen Formel III mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V erhalten werden, in der Hai vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet. Die erhaltene Verbindung wird mit einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel VI umgesetzt.
Falls nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Ester erhalten wird (z. B. R. bedeutet eine Niederalkoxygruppe) kann dieser durch Verseifen in die entsprechende freie Carbonsäure überführt werden. Stellt R. eine tertiäre Niederalkoxygruppe, wie die tert.-Butoxygruppe, dar, kann der Ester mit Trifluoressigsäure und Anisol behandelt werden.
Umgekehrt kann auch die freie Säure in üblicher Weise verestert werden.
Dia Disulfide der allgemeinen Formel I, in der R einen Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet, können durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel VII z. B. mit einer alkohollachen Jodlösung erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome auf, die in dieser Formel durch Sternchen gekennzeichnet sind. Dementsprechend existieren die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder Racematen. Die Erfindung betrifft alle derartigen Isomeren. Bei den vorgenannten Synthesen können Racemate oder Enantiomere als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Werden Racemate verwendet, können die erhaltenen Stereoisomeren durch übliche Methoden der
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Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation getrennt werden. Im allgemeinen 3tellt das L-Isomere, bezogen auf das Kohlenstoffatom der Aminosäurekomponente, das bevorzugte Isomere dar.
Die erfindungsgemäÄen Verbindungen bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen Salze. Beispiele für solche Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie die bevorzugten Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie CaI-cium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, sowie Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nichttoxischen und physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze gut verwendbar sind, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung des Reaktionsprodukts.
Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzen der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base in einem Medium hergestellt, in dem das Salz unlöslich i3t, oder in Wasser und nachfolgendem Abtrennen des Wassers durch Gefriertrocknen. Die freie Säure kann durch Umsetzen des Salzes mit einer unlöslichen Säure, wie einem Kationenaustauscherharz in der Η-Form (z. B. Polystyrolsulfonsäureharz in Form von Dowex 50, vgl. Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methode, 1961, S. 256) oder mit einer wäßrigen Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat und Dichlormethan, erhalten werden. Gegebenenfalls kann die erhaltene freie Säure in ein anderes
Salz überführt werden.
30
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angioten3in I In Anglotensin II und sind deshalb zur Verringerung oder Beseitigung von durch Anglotensln bedingte Hypertonie sehr nützlLch. Die Einwirkung des Enzyms Renln auf Angioten3lnogen, eLn Pseudoglobulln Im BLutpla3ma, führt zur Bildung von Angiotansln I. Dieses vilrd durch ein
L -1
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-ΙΟΙ Anglotensin umwandelndes Enzym (ACE) in Angiotensln II überführt, das eine wirksame blutdruckerhöhende Verbindung darstellt und als die Ursache für verschiedene Formen von Hypertonie bei verschiedenen Säugetieren, wie Ratten und Hunden, angesehen wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Reaktionsfolge "Angiotensinogen-=^ Angiotensin I—*· Angiotensin II'1 durch Inhibieren des Angiotensln umwandelnden Enzyms ein und vermindern oder verhindern die Bildung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II.
Die durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I hervorgerufene Hemmung des Angiotensln umwandelnden Enzyms kann in vitro mit dem aus Kaninchenlungen isolierten Angiotensin umwandelnden Enzym (vgl. Cushman und Cheung, Biochem. Pharmacol., Bd. 20 (1971), S. 1637) und an excidierter glatter Muskulatur (vgl. E. O'Keefe et al., Federation Proc, 3d. 31 (1972), S. 511) gemessen werden. Dabei erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als starke Inhibitoren der Kontraktionsaktivität von Angiotensin I und als Verstärker der Kontraktions aktivität von Bradykinin.
Bei Verabfolgung eines Präparats, das eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder entsprechende physiologisch verträgliche Salze enthält, an Säugetiere, die an überdruck leiden, wird der durch Angiotensln bedingte Überdruck vermindert. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei bis vier Tagesdosen in Mengen von etwa 5 bis 1000 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg/Tag, eignen sich zur Verringerung des^Blutdrucks; vgl. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd.
1^3 (1973), S. 433).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oraL, aber auch parenteral, wie subcutan, intramuskulär, Intravenös oder intraperetoneal, verabre lcht. »Ils können zur Vermlnderung des Blutdrucks air, Arzneimittel In Form von z. B. Tabletten, Kapseln oder ELlxleren zur oralen Verabfolgung oder
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in Form steriler Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung bereitet werden. Etwa 10 bis 500 mg von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen oder von deren physiologisch verträglichen Salzen werden mit üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen in das gewünschte Arzneimittel überführt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Belspiell 3-Acetylthio-2-methoxycarbonylmethy!propionsäure
Ein Gemisch von 12,5 g Thioessigsäure und 17,1 g 3-Methoxycarbonyl-2-methylenpropionsäure werden 2 Stunden in einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 125 ml Ethylacetat gelöst und dann mit 35 ml Dicyclohexylamin versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute 37,8 g, P. 120 bis 121°C.
Das erhaltene Dicyclohexylammoniumsalz der Titelverbindung wird durch Behandeln mit einem System aus Ethylacetat und 10-prozentiger wäßriger KaliumbisulfatlSsung in die Titelverbindung überführt.
Beispiel 2 l-0-(Acetylthio)-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-L-prolin-tert.-butylester
Eine Lösung von 1,71 E L-Prolin-tert.-butylester und 1^5 g 3-Hydroxybenzotriazol in 15 ml Dichlormethan wird mit 2,06 g Dicyclohexylcaröodiiiaid und 2,2 g 3-Acetylthio-2-methoxycarbonylmethylpropionsäure versetzt. Nach l8stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag ab-
filtrlert. Das Filtrat wird neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 3,7 g der Titelverbindun-;. Rj.-Wert 0,8, an Kieselgel mit Ethylacetat als Lauf mittel.
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Beispiel3
l-/f3-(Acetylthio)-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl/-L-prolin
2,9 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wird in einem Gemisch von 17,5 ml Trifluoressigsäure und 8,4 ml Anisol geläst. Nach lstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird der Überschuß an Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Diethylether und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g der Titel verbindung. R _-Wert 0,1J, an Kieselgel, Gemisch aus Benzol und Essigsäure (75 : 25) als Laufmittel.
Beispiel 4 l-/3-Mercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-L-prolin
2,1 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einer Argonatmosphäre in einem Gemisch von 35 ml Wasser und 35 ml konzentrierter Ammoniaklösung gelöst. Nach 20 Minuten wird die Lösung in einem Eisbad abgeschreckt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 1,1 g der Titelverbindung, die chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäure (75 : 25) gereinigt wird. Rf-Wert 0,35.
Beispiel 5 l-(2-Carboxymethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
Eine Lösung von 3 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung in 60 ml Methanol wird mit 60 ml In Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 4 Stunden wird die Lösung über eine Säule geführt, die mit einem Polystyrolsulfonsäureharz in der H-Form (Dowex 50) beschickt ist. Das gewünschte Produkt wird mit Wasser elulert. Ausbeute 2,3 g der Titelverbindung. Rf-Wert 0,2,
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an Kieselgel, Gemisch aus Benzol und Essigsäure (75 : 25) al3 Laufmittel.
Beispiel 6 l-(2-Caroamoylmethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
A) 2,1 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wird in einen Gemisch aus 40 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Ammoniakl33ung gelöst. Nach einer Stunde wird das Gemisch auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und auf eine Säule gegeben, die mit einem Polyetyrolsulfonsäureharz in der H-Porm (Dowex 50) beschickt ist. Das gewünschte Produkt wird mit 'fässer elulert. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und dann zur Trockene eingedampft. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung. R-- Wert 0,50, an Kieselgel, Gemisch aus Chloroform, Methanol, Essig säure und Wasser als Laufmittel.
3) 1,2 g l-(2-Carbamoylmethyl-3-acetylthiopropanoyI)-L-prolln werden in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung gelöst. Mach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch gemäß A) weiterbehandelt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 7 3-Acetylthio-2-carbamoylmethy!propionsäure
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 3-Carbamoyl-2-methylenproplon3äure,wird die Titelverbindung vom F. 110 bis
111°C erhalten.
Beispiel 3 3-Acetylthio-2-cyanmethylpropionsäure
Eine Lösung von 1,02 g der gemäß Beispiel 7 erhaltenen Verbindung in 18 ml Pyridin wird mit 1,03 g Dicyclohexylcarbo- diirnid versetzt, !lach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird
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der gebildete niederschlag abfiltriert, und das Flltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat ge löst, und die Lösung wird mit gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom F. 110 bis 112°C.
Beispiel 9
3-Acetylthio-2-(methoxycarbonylmethy1)-propionsäure-N-hydroxysuccinimidester
Eine Lösung von 5,5 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung und 2,9 S IJ-Hydroxysuccinimid in 100 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 5,15 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei einer Temperatur von 5°C gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 10 l-^2-(Carbaraoylmethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verv/endung von 3-Acetylthio-2-(carbanoylniethyl)-propionsäure und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts wie in Beispiel 3, werden die Titelverbindung und ihr tert.-Butylester erhalten.
Beispiel 11 3-Acetylthio-2-/TU-butylcarbamoyl)-methyl7-propionsäure
Gemäß Beispiel 1, Jedoch unter Verwendung von 3-(."I-Butylcarbamoyl)-2-;nathylenproplonsäure, wird die Titel verbindung erhalten.
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Γ Π
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3eispiell2 1-J3-( Acetylthio)-2-^( N-butylcarbamoyl)-methyl/-propanoy3J-L-prolin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 3-(Acetylthio)-2-iXN-butylcarbamoyl)-methyl7-propionsäure und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts wie in Beispiel 3,wird die TitelVerbindung erhalten.
Beispiell3
2-Methylen-4-(ethoxycarbonyl)-buttersäure
Ein Gemisch von 1JO g 2-Methylenglutarsäure (vgl. Ber., Bd. 31I (1901), S. 127) und 80 ml Acetylchlorid wird 1 1/2 Stunden in einem Dampfbad erhitzt. Dae überschüssige Acetylchlorid wird bei einer Temperatur von 750C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol eingedampft und dann in Ethanol gelöst. Die Lösung wird eine Stunde im Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft.
Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 1 M l-Z^-Mercaptomethyl-^-iethoxycarbonyl)-butanoyl7-L-prolin
Gemäß Beispiel 1, Jedoch unter Verwendung der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Verbindung und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts wie in den Beispielen 2, 3 und 4f werden 2-Acetylthiomethyl-il-(ethoxycarbonyl)-buttersäure, l-£2-(AcetylthioJ-methyl-iJ-iethoxycarbonyD-butanoyuJ-L-prolin-tert.- butylester, l-£2-(Acetylthiomethyl)-'l-(ethoxycarbonyl)-butanoyl7-L-prolin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15
l-Z3-IIercapto-2-(cyanmethyl)-propanoyl7-L-prolin 35
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Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-cyanniethylpropionsäure und anschließender Behandlung des Produkts wie in Beispiel 3 und U, werden l-/!3-(Acetylthio)-2-(cyanmethyl)-propanoyl7-L-prolin-tert.-butylester, 1 -Cb- (Acetyl thio) 2-(cyanmethyl)-propanoyl7-L-prolin und die Titelverbindung erhalten.
Durch Behandeln der erhaltenen Verbindungen mit einer äquivalenten Menge einer Natriumhydroxidlösung und anschließendes Abtrennen des Wassers durch Gefriertrocknen wird jeweils das entsprechende Natriumsalz erhalten.
Beispiel 16
1,1 '-)Dithiobis-Z!2-(methoxycarbonylmathyl)-3-propanoyl7t-bis-L-prolln
Eine Lösung von 1 g der gemäß Beispiel Ί erhaltenen Verbindung in 20 ml Wasser wird bis zu einer bleibenden Gelbfärbung mit einer alkoholischen Jodlösung versetzt, wobei der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von In Natriumhydroxidlösung zwischen 5 und 7 gehalten v/ird. Die Gelbfärbung wird durch Zugabe einiger Tropfen einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung beseitigt. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 17
Nü*-^3-(Acetylthio)-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoylJ -L-arginin
Eins Lösung von 0,9 g L-Arginin und 1,26 g Natriumbicarbonat in 12 nl Wasser wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,67 β der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 17 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Sthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht
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wird auf eine Säule gegeben, die mit einem Polystyrolsulfonsäureharz in der Η-Form (Dowex 50) beschickt 1st. Die Säule wird mit Wasser eluiert, bis keine sauren Bestandteile im Eluat vorliegen. Anschließend viird die Titelverbindung mit Pyridin-Acetat-Puffer bei einem pH-Wert von 6,5 eluiert.
Beispiel 13
N -0--ercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-L-arginin
Eine Lösung von 1,9 g der gemäß Beispiel 17 erhaltenen Verbindung in 10 ml Methanol wird mit 0,56 g Natriummethoxid versetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch auf eine Säule gegeben, die mit einem Polystyrolsulfonsäureharz in der H-Form
(Dowex 50) beschickt ist. Die Säule wird mit Wasser von sauren Bestandteilen freigewaschen. Anschließend wird die Titelverbindung mit einem Pyridin-Acetat-Puffer bei einem pH-Wert von 6,5 eluiert.
Beispiel 19
N0f-/O--"ercapto-2-(carbamoylmethyl)-propanoyl7-L-arginin
Gemäß Beispiel 6 A), Jedoch unter Verwendung der gemäß Beispiel 17 erhaltenen Verbindung und anschließendes Isolieren der gev/ünschten Verbindung gemäß Beispiel 17, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 20
M1^-O-Me rcapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl/-L-histldin
Gemäß Beispiel 17, jedoch unter Vervrendung von L-Histldin
und anschließender Behandlung des Produkts gemäß Beispiel IS, wird U^-O-C Acetyl thio) -2 -met ho xycarb ony Ine thy 1 )-propnnoyl/-L-histidln und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel21
Niy-Z~3-r'ercapto-2-(carbamoylmethyl)-propanoyl7-L-histidin
Gemäß 3eispiel 19, jedoch unter Verwendung von tf-£5-(Acetylthio)-2-methoxycarbonylmethyl)-propanoyX7-L-histidin, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22 N-0-Mercapto-2-(methoxycarbonylmethyl) -propanoylJ-L-alanin
Gemäß Beispiel 2f Jedoch unter Verwendung von L-Alanin-tert.-butylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 4, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 23 II-ZT2-(Carbar.oylmethyl)-3-mercaptopropanoyU-L-alanin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von L-Alanin-tert.-butylester und anschließender Behandlung des Produkts gemäß den Beispielen 3 und 6, vjird dia Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24
Ii-Z!3-I'ercapto-2-(methoxycarbony !methyl) -propanoyl7-L-asparagin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von L-Asparaglntert.-butylester und anschließender Behandlung des Produkts gemäß den^Beispielen 3 und 4T v/Lrd die Titelverbindung erhalten.
DelspLeL 25 ."I-£2-( CarbiTioy L methyl) -3-mercaptopropanoyl7-L-gLutamLn
Gemäß Beispiel 2, Jedoch unter Verwendung von L-GlutarnLnt3rt.-butylester und anoChlLe.i'jnder Behandlung des Produkte
U (I JH .»
gemäß den Beispielen 3 und 6 A)f wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2 6 IJ-ß-:iercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyL7-L-asparaginsSure
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von L-Asparaginsäuredi-tert.-butylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und kf wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27
11-^2-(Carbamoylme thy l)-3-niercaptopropanoyU-L-glutaininsäure 15
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von L-Glutaminsäuredi-tert.-butylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 6 A), wird die Titelverbindung erhalten.
20
Beispiel 28
N»Z3-(Acetylthio)-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-S-(ii-ethylcarbamoyl)-L-cystein
Eine Lösung von 1 g S-iN-EthylcarbamoyD-L-cystein und 1,26 g Natriumbicarbonat in 12 ml Wasser wird tropfenweise mit einer Lösung von 1,67 g der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 17 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert.
Die wäßrige Schicht wird angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Diese zweite organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
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Beispiel29
N-O-'iercapto-2-( me thoxy carbony lme thyl)-propanoy 17-L-cy stein
Eine Läsung von 1,9 g der gemäß Beispiel 28 erhaltenen Verbindung in 10 ml Methanol wird mit 0,84 g Natriummethoxid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird die Lösung mit O,In Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 30
OC _
N - Z~3-(Acetylthio)-2-(me tho xy carbony lme thy l)-propanoy 17-L-Iy s in
Gemäß Beispiel 3» jedoch unter Verwendung von N -tert.-Butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butyle3ter und nachfolgendem Isolieren der gewünschten Verbindung gemäß Beispiel 17T wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel31
N -£3-Mercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-L-lysin
Gemäß Beispiel 18, Jedoch unter Verwendung der gemäß Beispiel 30 erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten. 25
Beispiel 32 N -£2-(Carbamoylmethyl)-3-mercaptopropanoylv7-L-lysin
Gemäß Beispiel 19, Jedoch unter Verwendung der gemäß Beispiel 30 erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten»
Beispiel 33
N-Z3-Mercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoy3J-L-methionin
35
Gemäß Beispiel 2, Jedoch unter Verwendung von L-Methionindi-
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275382An
phenylmethylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 4, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 34 N-/2-(Carbamoylmethyl)-S-
Gemäß Beispiel 2, Jedoch unter Verwendung von L-Methionindiphenylmethyleeter und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 6 A), wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 35
N-£3-Xercapto-2-(aiethoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-L-phenylalanin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von L-Phenylalanintert.-butylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 4,wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 36 N-£2-( Carbamoylmethyl) -3-mercaptopropanoy 17-L-phenylalanin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von L-Phenylalanintert.-butylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 6 A),wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel37
l-£3-I'ercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-i' -hydro xy-L-prolin
Gemäü Beispiel 2, Jedoch unter Verwendung von 4-Hydroxy-L-prolin-p-methoxybenzylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 1I, wird die
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- 22 -
Titelverbindung erhalten,
Beispiel 33
l-Z~2-Carbamoylmethyl-3-mercaptopropanoyl7-5-hydroxy-L-pipecollnsäure
Gemäß Beispiel 28, Jedoch unter Verwendung von 5-Hydroxy-L-pipecolinsäure und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 6 A), wird die Ti te!verbindung erhalten.
Beispiel 39
1-£3-Me reap to-2-(me thoxycarbonylme thy l)-propanoyl7-lupine colinsäure
15
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von L-Plpecolinsäuretert.-butylester (hergestellt unter Verwendung von L-Pipecolinsäure entsprechend der Behandlung von L-Prolin) und anschllessender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 4,wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 40 N-£3-'fercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-L-serin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0-tert.-Butyl-L-serin-tert.-butylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 4, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel^l
N-Z2-(Carbamoylmethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-threonin
Gemäß 3eispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0-tert.-Butyl-L-threonin-tert.-butylester und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 3 und 6 A), wird die
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275382An
Titelverbindung erhalten,
3eispiel 4 2
N-<O-Mer capto-2-( me t ho xycarbony Ims thy l)-propanoyl7-L-tyrosin 5
Gemäß Beispiel 28, Jedoch unter Verwendung von L-Tyrosin und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 29, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 43
iT>i-^3-riercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl(7-L-tryptophan
Gemäß Beispiel 23, Jedoch unter Verwendung von L-Tryptophan und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 29, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4 4
N >Iic'-£Dithiobi3-(2-methoxycarbonylmethyl)-3-propanoyl7-bis-L-Iy s in
Gemäß Beispiel 16, Jedoch unter Verwendung von N -^3-Mercapto-2-(methoxycarbonylmethyl)-propanoyl7-L-lysin und Isolierung des Produkts gemäß Beispiel 18, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 1 5' l-£"2-(Benzoylthio)-3-(methoxycarbonyl)-propanoyl7-L-prolin
5»75 g L-Prolin werden in 50 ml in Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt und der Reihe nach mit 25 ml 2n Natriumhydroxidlösung und 11,6 g 2-Brom-3-(methoxycarbonyl)-propionylchlorid versetzt. Das Eisbad wird entfernt, und das Gemiech wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe.eines Gemisches aus 7,5 £ Thiobenzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser wird
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COPY
Γ
- 24 -
das Reaktionsgemisch ΐβ bis l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Mach dem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird die wäßrige Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 'Jasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 4 6 1 -/^-Mercapto- 3- (methoxycarbony Ine thy l)-propanoy XJ -L-p rolin
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der gemäß Beispiel 45 erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 47
N-Z3-Mercapt0-2-(methoxycarbonyIms thyl)-propanoy17-N-methy1-L-phenylalanin
Gemäß Beispiel 28, Jedoch unter Verwendung von N-Methyl-L-phenylalanin und Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 29, wird die Titelverbindung erhalten. 20
Beispiel 48 l-0-Acetylthio-2-(cyanmethyl)-propanoyl7-L-prolin
2,1 g l-Z3-Acetylthio-2-(cyanmethyl)-propanoyl7-L-prolintert.-butylester und 0,500 g p-Toluolsulfonsäure werden in 25 ml 3enzol gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestllliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Essigsäure (75 : 25) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 0,85 g. R^-Wert 0,18, an Kieselgel, Gemisch au3 Benzol und Essigsäure (75 $ 25)
als Laufmittel.
35
COPY 809823/0852

Claims (1)

  1. Γ VOSSIUS VOSSIUS · HILTL TAUCHNER ^-
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE A · BOOO MÖNCHEN θβ ■ PHONE; (Ο89) 474O7B
    CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX S-39 4S3VOPAT O
    2. Dezember 1977
    u.Z.: M 414 (Hl/ko)
    Case: M-747,282-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC.
    Princeton, New Jersey, V.St.A.
    10
    n Mercaptoacylamlnosäurederivate und deren Salze, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck "
    Priorität: 3· Dezember 1976, V.St.A., Nr. 7**7 282
    Patentansprüche
    Mercaptoacylaminosäurederivate der allgemeinen Formel I
    x~
    (CH-) A B
    III
    R1 S (CH-) CH CO N CH CO R (I)
    in der R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest, R ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen Niederalkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel Ia
    (CHJ A B (Ia)
    ι 2n Ii
    -S- (CH-) CH CO-N- CH-CO - R
    2 m
    A ein Was3er3toffatom, einen Niederalkyl- oder Hydroxynieder-
    809823/0852 original inspected
    alkylenrest,
    B ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Niederalkyl-, Phenylniederalkylen-, Hydroxyniederalkylen-, Hydroxy phenylniederalkylen-, Aminoniederalkylen-, Guanidinonlederalkylen-, Imidazolylniederalkylen-, Indolylniederalkylen-, Mercaptoniederalkylen-, Niederalkylthioniederalkylen-, Carbamoylniederalkylen- oder Carboxyniederalkylenrest bedeuten oder A und B zusammen eine (CHp) -Brücke bilden, die mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die A und B gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet,
    eine Cyaiwruppe oder/
    X/einen Niederalkoxycarbonylrest oder eine Carboxyl- oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe bedeutet, wobei der Substituent einen Niederalkyl- oder
    Phenylniederalkylenrest darstellt, sowie m die Zahl 0 oder 1, η die Zahl 0, 1, 2, 3 oder H und ρ die Zahl 3 oder 1I bedeuten, wobei die in der allgemeinen Formel I angegebenen Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome kennzeichnen, und deren Salze mit Basen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe, R-j ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, X eine Carbamoylgruppe oder einen Niederalkoxycarbonylrest, A ein Wasserstoffatom und B einen Niederalkyl-, Aminoniederalkylen- oder Phenylniederalkylenrest bedeuten oder A und B zusammen mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden sowie m die Zahl 1 und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten.
    3, Verbindungen der allgemeinen Formel II
    <jk>„ i^i
    R:—S (CH-) CH CO N ClI- CO—R
    ι Zm
    K *
    in der R, R., X, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeu-
    809823/0852
    Γ 275382ΛΠ
    - 3 -tung haben, und ihre Salze mit Basen.
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R, R1, X, m und η die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, und ihre
    Salze mit Basen.
    Λ Β I ι
    5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen der Rest-N — CII-co -R
    den entsprechende! Rest von Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylglycin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Tryptophan oder N-Methylphenylalanin darstellt.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und B zusammen die Gruppe -(CHp)1,-und zusammen mit dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom, an die A und B gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring bilden.
    7. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, X eine Methoxy carbonylgruppe sowie m und η jeweils die Zahl 1 bedeuten.
    8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, X eine Carb amoylgruppe sowie m und η jeweils die Zahl 1 bedeuten.
    9. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, X eine Cyan-
    gruppe eow£e m und η jeweils die Zahl 1 bedeuten. 30
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Aminosäure der allgemeinen Formel III AB
    HN-CH-CO-R (III)
    809823/0852
    in der A, B und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
    I (IV)
    5 ι 2 η
    R1-S-(CH0) -CH-COOH
    in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Jedoch keine Carboxylgruppe darstellt, sowie R1, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einem entsprechend aktivierten Derivat der Carbonsäure acyliert oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Carbamoylgruppe und R eine Hydroxylgruppe dar stellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der X einen Niederalkoxycarbonylrest bedeutet, ammonolysiert oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 0 bedeutet, eine Aminosäure der allgemeinen Formel III mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V X
    (CH-)
    I n (V)
    25 Hal-CH-COOH
    acyliert, in der Hai ein Halogenaton darstellt sowie X und η die vorstehende Bedeutung haben, und die erhaltene Verbindung mit einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel VI
    * Κ"006" (VI)
    umsetzt, in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. einen Rest der allgemeinen Formel Ia bedeutet,
    35 eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    801823/0852
    275382An
    (CH,) Λ Β , 2 η , ,
    5 in der A, B, R, X, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer alkoholischen Jodlösung oxidiert und
    e) gegebenenfalls den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure und/oder gegebenenfalls die erhaltene Säure in den 10 entsprechenden Ester oder durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
    11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck. 15
    809823/0852
DE19772753824 1976-12-03 1977-12-02 Mercaptoacylaminosaeurederivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck Ceased DE2753824A1 (de)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009898A1 (de) * 1978-09-11 1980-04-16 University Of Miami Anti-hypertensive Mercaptoacylaminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE3025856A1 (de) * 1979-07-13 1981-01-29 Usv Pharma Corp Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
JPS5718611A (en) * 1980-03-05 1982-01-30 Uni Maiami Za Angiotensin converting enzyme inhibitor
US4549992A (en) * 1979-07-13 1985-10-29 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive amides

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4339600A (en) * 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4175199A (en) * 1976-12-03 1979-11-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted acyl derivatives of amino acids
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
US4154934A (en) * 1978-08-11 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids
US4226775A (en) * 1979-06-01 1980-10-07 American Cyanamid Company Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
AU542211B2 (en) * 1980-03-07 1985-02-14 Gruppo Lepetit S.P.A. Mercaptocycloalkyl carbonyl prolines
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4342691A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342689A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342690A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
EP0049842B1 (de) * 1980-10-06 1985-08-28 Merck & Co. Inc. Substituierte Enantholactam-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen, die sie enthalten, zur Anwendung gegen erhöhten Blutdruck und Zwischenprodukte
EP0049505A3 (de) * 1980-10-06 1982-08-04 Merck & Co. Inc. Substituierte Caprolactam-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammenstellungen, die sie enthalten, und Zwischenprodukte
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE3124091C2 (de) * 1981-06-19 1983-06-01 Degussa Ag, 6000 Frankfurt N-(3-Cyanopropanoyl)-aminocarbonsäureester und deren Verwendung
IT1140394B (it) * 1981-12-23 1986-09-24 Maggioni Farma Dipeptidi contenenti un residuo di metionina ad attivita' epatoprotettrice
US4479950A (en) * 1982-11-05 1984-10-30 Usv Pharmaceutical Corporation Aroylaminoacid disulfides
DE3243370A1 (de) * 1982-11-24 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Benzoylthioverbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0137746A3 (de) * 1983-09-22 1986-01-08 FISONS plc Stickstoffhaltige substituierte Inhibitoren vom Angiotensin-Umwandlungs-Enzym
ATE72431T1 (de) * 1985-08-31 1992-02-15 Fisons Plc 5-gliedrige heterocyclische angiotensinumwandlungsenzym-inhibitoren.
FR2626279B1 (fr) * 1988-01-26 1990-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indolo(3,2,1-de)(1,4)-oxazino(2,3,4-ij)(1,5) naphthyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5503758A (en) * 1993-03-02 1996-04-02 Mobile Oil Corporation Antiwear and antioxidant additives
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US7105539B2 (en) 2002-12-03 2006-09-12 Enobia Pharma Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
CN105001139B (zh) * 2015-07-08 2018-03-02 南京葆赫生物技术有限公司 一种抗高血压活性肽、其制备方法及应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2714119A (en) * 1953-08-07 1955-07-26 Sterling Drug Inc Process for preparing amides of alphamercapto lower fatty acids
US2723972A (en) * 1954-04-28 1955-11-15 Du Pont Homocysteinyl heterodipeptides
US3231590A (en) * 1959-12-28 1966-01-25 Takeda Pharmaceutical N?-(6, 8-dichlorooctanoyl)-l-lysine
CH451186A (de) * 1961-11-02 1968-05-15 Santen Phamarceutical Co Ltd Verfahren zur Herstellung von N-Mercaptopropionylglycin und dessen Derivaten
FR1491204A (fr) * 1962-08-10 1967-08-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Procédés pour la préparation des alpha-et beta mercaptopropionylglycocolle et de leurs dérivés
US3510504A (en) * 1965-01-21 1970-05-05 Lilly Co Eli Adamantyloxycarbonyl derivatives of alpha-amino acids
US3517089A (en) * 1967-06-20 1970-06-23 Allied Chem N-phenyl-n-alkyl ester phosphate acetamides
US3624143A (en) * 1968-05-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Compounds of the class {62 -aralkylthio-substituted-{60 -amino acids
JPS4817259B1 (de) * 1970-04-04 1973-05-28
BE792042A (fr) * 1971-11-30 1973-05-29 Ciba Geigy Procede de preparation de nouvelles alcenylene-amines substituees en 3
US3971828A (en) * 1972-10-03 1976-07-27 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. N-(mercaptoacyl)aminoacids
US4081399A (en) * 1975-09-22 1978-03-28 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of concentrated solutions of fluorinated amphoteric surfactants
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
JPS535112A (en) * 1976-03-08 1978-01-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd New cysteine derivatives
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4105789A (en) * 1976-05-10 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkylacylamino acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, Bd. 80, 1974, 83668z *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009898A1 (de) * 1978-09-11 1980-04-16 University Of Miami Anti-hypertensive Mercaptoacylaminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE3025856A1 (de) * 1979-07-13 1981-01-29 Usv Pharma Corp Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
US4549992A (en) * 1979-07-13 1985-10-29 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive amides
JPS5718611A (en) * 1980-03-05 1982-01-30 Uni Maiami Za Angiotensin converting enzyme inhibitor
JPH0460986B2 (de) * 1980-03-05 1992-09-29 Univ Miami

Also Published As

Publication number Publication date
US4154736A (en) 1979-05-15
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JPS6121226B2 (de) 1986-05-26
JPS5371015A (en) 1978-06-24
US4128721A (en) 1978-12-05
FR2372804A1 (fr) 1978-06-30
US4091024A (en) 1978-05-23
CA1080728A (en) 1980-07-01
FR2372804B1 (de) 1980-08-22
US4127729A (en) 1978-11-28

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