DD141670A5 - Verfahren zur herstellung von aminosaeurederivaten - Google Patents

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DD141670A5
DD141670A5 DD79211043A DD21104379A DD141670A5 DD 141670 A5 DD141670 A5 DD 141670A5 DD 79211043 A DD79211043 A DD 79211043A DD 21104379 A DD21104379 A DD 21104379A DD 141670 A5 DD141670 A5 DD 141670A5
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compound
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hydrogen atom
iii
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Miguel A Ondetti
Sesha I Natarajan
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Squibb & Sons Inc
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von durch Angiotensin verursachtem Bluthochdruck.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung: .
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Behandlung des durch Angiotensin verursachten Bluthochdrucks bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amxnosäurederivaten zu schaffen, bei dem Verbindungen erhalten werden, die sich als Arzneistoffe zur Behandlung von durch Angiotensin verursachtem Bluthochdruck eignen. .
Die Erfindung betrifft somit:
Ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel I
H C
CH
R1 -S- (CH9) CH- C-
* Il 0
* CH
"COOR
(D
in der R und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
CH
(CH2 I2 - C — Il 0 H2C
-S- I I N
I COOR
. - — j —
darstellen und m und η jeweils den Wert O oder 1 haben, sowie ihren Salzen mit Basen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II -
R1-S-(CH2Jn-CH-COOH (II)
in der R-, , R_ und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eine chemisch äquivalente Verbindung davon in üblicher Weise mit einer Verbindung "der allgemeinen Formel III umsetzt -
2C CH ·. .
HN (CH-) (III)
\/ 2m
CH
I ·.
COOR
in der R und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz überführt;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten; '
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R ' ein Wasserstoffatom bedeutet;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R^ einen niedere'n Alkanoylrest bedeutet;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der η den Wert 1 hat;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der m den Wert 0 hat; .
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der m den Wert 1 hat;
vorstehendes Verfahren,- gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R. die Acetylgruppe bedeutet;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R„ ein Wasserstoffatom bedeutet, m den Wert 0 und η den
ι -i^-
ttert 1 hat;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R. die Acetylgruppe bedeutet, m den Wert 0 und η den Wert 1 hat;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II. und III einsetzt, in denen R. ein Wasserstoffatom und R„ eine Methylgruppe bedeuten, m den Wert 0 und η den Wert 1 hat;
_ 5 —
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R^ ein Wasserstoffatom und R0 eine Methylgruppe bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R1 und R0 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben;
vorstehendes Verfahren, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Rest der allgemeinen Formel
Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R1 einen
H
H0G CH
bedeutet.
CH-C N (CH2)n
CH
i · COOR
Die Sternchen in der allgemeinen Formel I bezeichnen asymmetrische Kohlenstoffatome. Das Kohlenstoffatom in der Seitenkette ist nur asymmetrisch,wenn der Rest R0' kein Wasserstoffatom bedeutet.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel.I, in der R und R0 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, R. ein Wasserstoffatom' oder einen niederen Alkanoylr.est, insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert G,
-β -
1 1043
und η den Wert O oder 1, insbesondere den Wert 1 haben.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen FormelnI, bei denen die cyclische Aminosäureeinheit die L-Konfiguration aufweist.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Bevorzugt sind die Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, insbesondere die Reste mit 1 bis 2 Kohlenstoff- . atomen.
Der Ausdruck "niederer Alkanoylrest" bedeutet Acylreste von niederen Fettsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Bevorzugt sind niedere Alkanoylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Acetylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Allgemein kann die Herstellung dieser Verbindungen durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel II
R1-S-(CHn) -CH-COOH 1 2 η
(II)
oder deren chemischem Äquivalent, mit einer cyclischen Aminosäure der allgemeinen Formel III
H0C
2I
HN
CH
CH
(III)
COOR
1 1043
nach einem der zur Hersteilung von Peptidbindungen üblichen Verfahren erfolgen. Solche Verfahren sind beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, (1974) , Teil 1, S. 735 ff. und Teil II-, S. 1 ff. beschrieben.
Nach einem Verfahren wird eine Aminosäure oder deren Ester der allgemeinen Formel III mit einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel IV
-(CH2)n-CH-COOH
(IV)
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt und R0 und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umgesetzt, wobei die Säure der allgemeinen Formel IV vor ihrer Umsetzung mit der Aminosäure der allgemeinen Formel III in ein aktiviertes Carbonsäurederivat überführt wird. Beispiele für derartige aktivierte Derivate sind ein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, aktivierter Ester oder die Verwendung des Woodward-Reagens K oder von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydrochinolin (EEDQ).
Durch vorstehende Umsetzung wird eine Verbindung der allgemei nen Formel V
H C
X-(CH.) -CH C
2n ,j
CH
CH
I COOR
(V)
erhalten, die darauf mit dem Anion einer Thiosäure der allgemeinen Formel VI . ·
R3-CO-SH (VI)
in der R_ einen -niederen Alkylrest bedeutet, umgesetzt wird, Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
Ro H0C CH (VII)
I 2I ι
IR^-CO-S-(CH ) -CH- C — N. (CH,
m CH
0OR
erhalten, die durch AmmonoIyse oder alkalische Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
I2 I I (viii)
HS-(CH0) -CH-C-N (CHJr 2 η j, 2 η
Q CH
I COOR -
umgewandelt werden kann.
Ist der Rest OR eine Estergruppe, d.h., wenn R einen niederen Alkylrest darstellt, so kann diese nach üblichen Verfahren abgespalten werden. Wenn R beispielsweise die tert.-Butoxy- oder die tert.-Amyloxygruppe bedeutet, kann der Ester der allgemeinen Formeln VII oder VIII durch Behandeln mit Trifluor· essigsäure und Anisol in die entsprechende freie Säure überführt werden. Wenn andere Alkoxyreste anwesend sind, kann die freie Säure durch alkalische Hydrolyse ·: ' -. , .... : .; .
der Verbindungen der allgemeinen Formeln VII oder VIII erhalten werden.
J 1043
Wird die Verbindung der allgemeinen Formel m in Form der freien Säure eingesetzt oder das Endprodukt als freie Carbonsäure erhalten, so kann diese Säure beispielsweise durch Veresterung mit" einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder einen i-Alkyl-3-p-tolyltriazen, wie i-nrButyl-3-p-tolyltriazen in einen Ester umgewandelt werden.
Nach einem anderen Herstellungsverfahren wird ein Ester, vorzugsweise der Methyl- oder tert.-Bütylester, der allgemeinen Formel III Unter Ausschluß von Feuchtigkeit/beispielsweise in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxa^mit einer Acyl- ) thiocarbonsäure der allgemeinen Formel IX
R3 CO S (CH2Jn- CH COOH
in der R_ einen niederen Alkylrest darstellt, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, N,Ν'-Carbonylbisimidazol, Äthoxyacetylen, Diphenylphosphorylazid oder einem ähnlichen Kupplungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 1O°C. Die Estergruppe kann anschließend beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol etwa bei Raumtemperatur abgespalten werden, wobei die freie Säure erhalten wird (R = H).
Nach einem weiteren Verfahren kann ein Ester der allgemeinen Formel III, in der R einen niederen Alkylrest, insbesondere die tert.-Buty!gruppe bedeutet, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa Raumtemperatur in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Methylenchlorid mit einem Thiolacton, wie ß-Propiothiolacton oder a-Methyl-ß-propiothiolacton, umgesetzt werden. Die Estergruppe kann danach, wie vorstehend beschrieben, mit Anisol und Trifluoressigsäure abgespalten werden.
-ιο
1043
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Rest der allgemeinen Formel
H0C CH
ι ι
C- N
1O
COOR
bedeutet, können durch direkte Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, beispielsweise mit Jod, hergestellt werden. Hierbei wird die symmetrische Bis-Verbindung erhalten. . · "
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein und, falls der Rest R0 kein Wasserstoffatom darstellt, sogar zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Dementsprechend existieren diese Verbindungen in Form der Diastereomeren oder als razemische Gemische. Die Erfindung umfaßt alle derartigen Erscheinungsformen dieser Verbindungen. Für die vorgenannten Herstellungsverfahren können sowohl die Razemate als auch eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Bei der Verwendung eines razemischen Ausgangsstoffs können die im Endprodukt vorliegenden Stereoisomeren durch übliche Methoden der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation getrennt werden. Im allgemeinen ist das L-Isomere in Bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure die bevorzugte Isomerform.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ bilden mit verschiedenen anorganischen oder organischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Spezielle Beispiele für derartige Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalirnetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, die . bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie·Dicyclohexyl-
1 10
amin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin oder Hydrabamin, oder Salze mit Aminosäuren,wie Arginin oder Lysin. Die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze wertvoll sind, beispielsweise zur Isolierung und Reinigung der Produkte.
Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzen der entsprechenden freien Säuren mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base erhalten, wobei das gewünschte Kation in einem Lösungsmittel oder. Medium· zugeführt wird/ in dem das Salz unlöslich ist. Die Salzbildung kann auch in Wasser erfolgen, wobei anschließend das Wasser durch Gefriertrocknen abgetrennt wird. Durch Neutralisieren des Salzes mit einer unlöslichen Säure, wie einem Kationenaustauscherharz in der Η-Form (beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, wie Dowex 50) oder mit einer wäßrigen Säure und anschließender Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Methylenchlorid, kann die entsprechende freie Säure erhalten und gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeini sind wertvolle blutdrucksenkende Mittel. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiontensin I in Angiotensin II und bewirken damit die Verminderung oder Beseitigung von durch Angiotensin bedingtem Bluthochdruck. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, führt zur Bildung von Angiotensin I. Dieses wird durch das Angiotensin-umwandelnde Enzym (ACE) in Angiotensin II über-' führt. Letzteres ist eine wirksame blutdruckerhöhende Substanz , die mit als ursächlich für mehrere Formen von Bluthochdruck bei verschiedenen Säugetierarten, wie Ratten und Hunden, angesehen wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in
die Reaktionsfolge Angiotensinogen * (Renin) ?
Angiotensin I——) (ACE) > Angiotensin II durch Hemmung
des Angiontensin-umwandelnden Enzyms ein und vermindern oder verhindern die Bildung der blutdruckerhohenden Substanz
Angiotensin II
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden einzeln oder in Kombination, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, in üblichen Dosen verabreicht. Modellversuche an Tieren sind in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (173), S. 483, beschrieben.
Die Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erfolgt vorzugsweise oral, kann jedoch auch parenteral, wie subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in üblicher Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, oder Elixieren zur oralen Verabfolgung oder in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabfolgung eingesetzt werden. Dabei können übliche Mengen, beispielsweise 10 bis 500 mg einer dieser Verbindungen oder eines Gemisches dieser Verbindungen, gegebenenfalls auch in Form entsprechender Salze, .mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimitteln formuliert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1.
1-(3-Äcetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin-methylester 3,75 g DL-3,4-Dehydroprolin-methylester werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, mit einer Lösung von 6,18 g Dicyclohexylcarbodiimid in 21 ml Methylenchlorid und unmittelbar darauf mit 4,45 g 3-Acetylthiopropionsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten im Eis-Wasser-Bad und anschließend 16 Stunden bei Raum-
15 - 21 1043
temperatur gerührt- Danach wird der. erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierauf wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst: und neutral gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2
1-(3-Mercaptopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin 2,5 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin-methylaster werden in einem Gemisch von 10 ml' Methanol und 20 ml 1 η Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und 'mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten. Festpunkt des Dicyclohexylaminsalzes: 160 bis 163°C {Sintern bei 143°C). Rf-Wert: 0,33, Kieselgel, Äthylacetat : Pyridin !.Essigsäure : Wasser = . 45 : 20 : 6 : 11 .
Beispiel 3
1 -(3-Acetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin Sine Lösung von 3,4 g DL-3,4-Oehydroprolin in 30 ml 1 η Natronlauge wird im Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit 5g 3-Acetylthiopropanoylchlorid und 15 ml 2 η Natronlauge versetzt. Das Genisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach . nit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten. Festpunkt les Dicyclohexylaminsalzes: 156 bis 158°C (Sintern bei 152°C). R^-Wert: 0,38; Kieselgel; Äthylacetat : Pyridin ^Essigsäure : Wasser =f 45 : 20 : 6 : 11 .
B e i s ρ i e 1
Ein Gemisch aus 6,61 g Thiolessigsäure, 6,25 g Äthylacrylsäure und einigen Kristallen 2,2~Azobis-(2-methylpropionitril) wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach 48 Stunden' bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand .zweimal aus Toluol umgefällt. Ausbeute: 7,88 g der Titelverbindung.
Beispiel 5
2-Äthyl-3-acetylthiopropionsäurechlorid 7/88 g 2-Äthyl-3-acetylthiopropionsaure werden in 6,14 g Thionylchlorid gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Destillation werden 4,8 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl vom Kp. 50 bis 60°C (0,04 Torr) erhalten.
Beispiel 6
1 -(3~Äcetylthio-2-äthylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin
3,4 g L-3,4-Dehydroprolin werden in 30 ml 1 η Natronlauge gelöst und im Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Hierauf wird die Lösung mit 5,84 g 3-Acetylthio~2--äthylpropanoylchlorid und 15 ml
2 η Natronlauge versetzt. Die Lösung wird hierauf 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Diäthylather extrahiert, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. -Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7 .1 - (2-Äthyl-3~mercaptopropanoyl) -L-3 f 4-dehydroprolin
3 g 1-(3-Äcetylthio-2~äthylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin werden in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 10 ml konzentriertem Ammoniak unter Stickstoff als Schutzgas gelöst. Nach 25 Minuten wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
.- 15 - .
Beispiel 8
1-(2-Acetylthiopropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin 5/65 g L-3,4-Dehydroprolin werden in 50 ml 1 η Natronlauge gelöst und unter Rühren im Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann wird die Lösung mit 25 ml 2 η Natronlauge und 8,57 g 2-Brompropano-. ylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung mit einem Gemisch von 4/18 g Thiolessigsäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesium- -J sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
1w(2~M.ercaptopropanoyl) -L-3 ,4-dehydroprolin Bei Verwendung von 1 -(2-Acetylthiopropanoyl)-L-3/4-dehydroprolin anstelle von 1 -(3-Acetylthio-2-äthylpropanoyl)-L-3/4-dehydroprolin wird im Verfahren gemäß Beispiel 7 die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
1~(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-DL-4,5-dehydro-piperidin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 4 g DL-4,5-Dehydropiperidin-2-carbonsäure in 30 ml T η Natronlauge wird im Eis-Wasser-Bad abgekühlt und mit 5,4 g 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid und 15 ml 2 η Natronlauge versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Diäthyläther extrahiert, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel. 11
1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-DL-4 f5-dehydropiperidin-2-carbonsäure
Bei Verwendung von 1-{3-Rcetylthio~2-methylpropanoyl)-DL-475-dehydropiperidin-2-carbonsäure anstelle von 1^(3-Acetylthio-2-äthylpropanoyl-L-3/4-dehydroprolin wird im Verfahren gemäß Beispiel 7 die" Titelverbindung erhalten.
Beispiel 12
1-(3-Mercapto-2-äthylpropanoyl)-DL-4/5-dehydropiperidin-2-carbonsäure
Bei Verwendung von DL-4,5-Dehydropiperidin-2-carbonsäure anstelle von L-3,4-Dehydroprolin im Verfahren gemäß Beispiel 6 und Umsetzung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 7 wird die Titelverbindung erhalten. .
Beispiel 13
1-(2-Mercaptopropanoy1)-DL-4,5-dehydropiperidin-2-carbonsäure Bei Verwendung von DL-4 ,5-Dehydropiperidin-2-carbonsäure anstelle von L-3,4-Dehydroprolin im Verfahren gemäß Beispiel 8 und Umsetzung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 9 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14
1,1'-[Dithiobis-(2-methyl-3~propanoyl)3-bis-L-3,4-dehydroprolin .
1 g 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoy])-L-3,4-dehydroprolin wird in Wasser gelöst und mit 1 η Natronlauge auf den pH-Wert von 6,5 eingestellt. Sodann wird die Lösung tropfenweise mit einer Lösung von Jod in Äthanol versetzt, wobei der pH-Wert durch vorsichtige Zugabe von 1 η Natronlauge zwischen 6 und 7 gehalten wird. Wenn eine bleibende gelbe Färbung der Lösung erreicht wird, wird die Jodzugabe abgebrochen und die Lösung mit Natriumthiosulfat entfärbt.Sodann wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wird, über Magnesiumsμlfat getrocknet
1 1043
und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
"Beispiel 15
1/1'-[Dithiobis-(2-methyl-3-propanoyl)1-bis-DL-4,5-dehydropiperidin-2-carbonsäure
Bei Verwendung von 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-DL-4 ,5-dehydropiperidin-2-carbonsäure anstelle von 1 -(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-3/4-dehydroproiin im Verfahren gemäß Beispiel 14 wird die Titelverbindung erhalten.
) Beispiel 16
1 -(3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-3 ,4-dehydroprolin Bei Verwendung von L-3,4-Dehydroprolin anstelle von 4,5-Dehydropiperidin-2-carbonsäure im Verfahren gemäß Beispiel 10 und anschließender Umsetzung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 7 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 17
Natriumsalz von 1 -(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin
Eine Lösung von 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin in Wasser wird mit 1 η Natronlauge neutralisiert. Sodann wird das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18
Dicyclohexylammoniumsalz von 1 -(3-Mercapto-2-methylpropanoyl· L-3/4-dehydroprolin
Eine Lösung von 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin in Äthylacetat wird mit einer äquimolaren Menge Dicyclohexylamin versetzt. Sodann wird der erhaltene Niederschlag durch Zentrifugieren abgetrennt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
ίΟ43
Beispiel 19
1-(3-Acetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin 1,02 g DL-3,4-Dehydroprolin werden in 9 ml 1 η Natronlauge gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 1,5 g Acetylthiopropionylchlorid in 3 ml Diäthylather versetzt. 4,8 ml 2 η Natronlauge werden nach und nach zugegeben, um den pH-Wert bei etwa 8,0 zu halten. Hierauf wird die wäßrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird die wäßrige Lösung auf den pH-Wert 1,5 angesäuert, wobei sich ein öl abscheidet, das entfernt.wird. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen und das Äthylacetat wird mit dem abgetrennten Öl vereinigt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand in 7 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 1,9 ml Dicyclohexylamin und danach mit 20 ml Diäthyläther versetzt. Die Titelverbindung fällt in Form des kristallinen Dicyclohexylaminsalzes aus. Ausbeute 2,5 g vom F. 156 bis 158 C. Analyse für C22H35N3O4S: C
ber.: 62,38
gef.: 62,05
Beispiel 20
1-(3~ÄcetyIthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin Ein Gemisch von 800 mg DL-3,4-Dehydroprolin, Acetylthiopropionsäure, 2,45 g p-Nitrophenylester und 1,1 ml Triäthylamin in 30 ml Dimethylformamid und 8 ml Wasser wird 72 Stunden gerührt. Sodann werden die Lösungsmittel abdestilliert und d.er Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Baker, 200 g) mit Äthylacetat, Pyridin, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 60 : 20 : 6 : 11 als Lösungsmittelsystem gereinigt. Ausbeute 1,27 g der Titelverbindung; Festpunkt des Dicyclohexylaminsalzes : 156 bis 158°C.
Beispiel 21
1-(3-Mercaptopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin 3,0 g 1-(3-Acetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolin werden in 15 ml einer 5,5 η Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst
H 6 N 7 S
8 ,33 6 ,61 7 ,57
8 ,47 ,61 ,57.
- 2 1 1043
und 45 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, durch ein Harz AG-50 geführt, lyophilisiert und an 50 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol und Essigsäure im Verhältnis 8 : 2 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 0/8 g der Titelverbindung; Festpunkt des Dicyclohexylaminsalzes 161 bis 163°C (Sintern bei'1439C).
Analyse für CßH NO S: C HN S
. 1!ber.: 47,74 5,51 6,96 15,93
gef.: 48,09 5,73 6,86 15,65
) . Beispiel 22
1-[D-3-(Acetylthio)-2-methyl-propanoyl]-DL-3,4-dehydroprolin 3,39 g DL-3,4-Dehydroprolin werden in einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser gelöst, im Eisbad gekühlt und dann in 2 Portionen mit 5,5 g D^-Acetylthio^-methylpropionylchlorid in 10 ml Diäthylather versetzt. 16 ml 4 η Natriumcarbonatlösung werden innerhalb von 15 Minuten zugegeben, um den pH-Wert bei etwa 7,5 zu halten. Sodann wird die Lösung 1 Stunde gerührt, danach mit Äthylacetat extrahiert (verworfen) ,auf den pH-Wert 2,0 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird konzentriert und an 300 g Kieselgel mit Benzol und Essigsäure im Verhältnis 10 : 2 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 5,7 g der Titelverbindung; [a]^5 = -69,1° (c=2, CH3OH); Rf-Wert = 0,34; Kieselgel/ Benzol : Essigsäure = 7 : 2. Analyse für C11H14NO4S-H3O: C H NS
ber.: 47,99 6,22 5,09 11,69 gef.: 48,20 6,29 4,91 11,34
Beispiel 2 3
1-[D-3-Acetylthio)-2-methylpropanoyl]-L-3,4-dehydroprolin Eine Lösung von 4,7 g des in Beispiel 22 erhaltenen Produktes in 100 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 4 ml Dicyclohexylamin versetzt und etwa 15 Stunden stehengelassen. Sodann wird der ausgefallene kristalline Niederschlag abfiltriert und aus
Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute; 2,8 g des Produkts in Form des Dicyclohexylaminsalzes vom F. 188 bis 190 C;
[a]^5 = -222° (c=2, CH3OH).
C 5 H 5 N 1 2 S
51 ,35 6 ,88 5 ,44 1 2 ,46
51 ,30 ,20 ,43 ,16
2,7 g des vorstehend erhaltenen Dicyclohexylaminsalzes werden in 25 ml Wasser gelöst, mit einem AG-50 Harz (H ) behandelt, (Bettvolumen: 90 ml) und filtriert. Sodann wird das Harz sorgfältig mit 200 ml Wasser, 100 ml eines Gemisches aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1 : 1 und 200 ml Methanol gewaschen. Die Waschlösungen werden vereinigt und zur Trockene einge-
25
dampft. Ausbeute: 1,45 g der Titelverbindung; [cc] D =
-326° (c=1 , CH OH) ; R -Wert = 0,36; Kieselgel, Benzol : Essigsäure = 7 ,: 2
Analyse für C H15NO4S:
ber. :
gef. :
Beispiel 24
1 - (D-3~Mercapto~2-methylpropanoyl)-L-3,4-dehydroprolin 1,2 g des in Beispiel 23 erhaltenen Produktes werden in 10 ml Methanol gelöst und unter Argon als Schutzgas.mit 8 ml einer 13/5 η Lösung von Ammoniak in Wasser versetzt. Sodann wird die Lösung 35 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und danach eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, auf den pH-Wert 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Danach wird der Ä'thylacetatextrakt zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 6,29 mg der Titelverbindung vom F. 121 bis 124 C (Sintern bei 116°C); [a]^5 = -352° (c = 1,2; CH3OH)0 Analyse für C9H13NO3S: CHN S
ber.: 50,22 6,09 6,51 14,89 gef.::49,93 5,84 6,28 14,87.
Beispiel 25
1 -(D-3~Acetylthio-2--methylpropionyl) -4 , 5-dehydro-piperidin^- carbonsäure
Eine in Eis gekühlte Lösung von 290 mg L~4,5-Dehydro-piperidin-2-carbonsäure in 2,3 ml 1 η Natriumcarbonatlösung wird
mit einer Lösung von 0,332g D-S-Acetylthio-^-methylpropionylchlorid in 1 ml Diäthyläther versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird bei etwa 7,5 gehalten, wozu innerhalb von 3 Stunden 1/1 ml 2 η Natriumcarbonatlösung verbraucht werden. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert (verworfen)·, auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Äthylacetatextrakt wird an 10 g Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure im Verhältnis 10 : 1 als Laufmittel chromatögraphiert. Ausbeute: 126 mg der Titelverbindung als homogenes'Öl. Rf-Wert: 0,32; Kieselgel; Benzol : Essigsäure = 10 : 1 .
- Beispiel 26
1 -(D-3-Mercapto-2-methylpropionyl)-4,5-dehydropiperidin-2-carbonsäure .
Eine Lösung von 91 mg 1 -(D-3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-4 ,5-dehydro-piperidin-2-carbonsäure in 0,5 ml einer 5,5 η Lösung von Ammoniak in Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas stehengelassen. Sodann wird die Lösung eingedampft, der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst, auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Äthylacetatextrakt wird eingedampft, wobei 74 mg eines halbfesten Produktes erhalten werden. Das Dicyclohexylaminsalz der Titelverbindung hat den F. 150 bis 152 C (Sintern bei 144°C). R -Wert: 0,32; Kieselgel; Benzol : Essigsäure =10:1.

Claims (13)

  1. Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel I
    K2 H2C
    R __ S-(CH2) -CH-C- N%
    H C
    CH
    CH COOR
    in der R und R0 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel , · .
    -S-(CH0) —CH-C 2. η
    (CH2>m
    CH
    COOR
    darstellen und m und η jeweils den Wert 0 oder 1 haben, sowie ihrer Salze mit Basen, : dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    -(CH2) ^-CH-COOH
    in der R,, R2 und η die vorstehend angegebene Bedeutung
    11043
    haben, oder eine chemisch äquivalente Verbindung, in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,
    (XII)
    in der R und m die.vorstehend angegebene Bedeutung .haben, sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit ·. einer Base zu einem Salz umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R und R_ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet. .
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R- einen niederen Alkanoylrest bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der η den Wert 1 hat.
    / - 24 - 2. 1 t 04
    Ί, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man. eine Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt, in der m den Wert O hat.
  7. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ' . eine Verbindung der allgemeinen Formelnlll einsetzt, in
    der m den Wert 1 hat. :.!
  8. 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R. die Acetylgruppe bedeutet.
  9. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II und III einsetzt, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und rn den Wert O und η den Wert 1 hat.
  10. 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R1 die Acetylgruppe bedeutet und m den Wert 0 und η den Wert 1 hat.
  11. 12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R1 ein Wasserstoffatom und R„ die Methylgruppe, bedeuten und m den Viert 0 und η den Wert 1 hat.
  12. 13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
    . Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt. in denen R. ein Wasserstoffatom und R2 die Methylgruppe bedeuten und ra und η jeweils den Wert 1 haben.
  13. 14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einsetzt, in denen R., und R„ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und m und η jeweils den Wert 1 haben.
    - 25 - 21 t
    1 15. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R1 einen Rest der allgemeinen Formel
    H
    R2 H2C CH
    bedeutet. 15
    -S- (CH2) n—CH- C N (CH2)m
    10 ' 0 .CH
    COOR
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