FI67369C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin Download PDFInfo
- Publication number
- FI67369C FI67369C FI790502A FI790502A FI67369C FI 67369 C FI67369 C FI 67369C FI 790502 A FI790502 A FI 790502A FI 790502 A FI790502 A FI 790502A FI 67369 C FI67369 C FI 67369C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cooh
- dehydroproline
- hydrogen
- Prior art date
Links
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical class OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 for example Chemical group 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQKRFVFODLTMMR-UHFFFAOYSA-N CCC(CC(C)=O)CC(O)=S Chemical compound CCC(CC(C)=O)CC(O)=S UQKRFVFODLTMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOZNSNRWZGTPO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CCC(C(Cl)=S)CC(C)=O INOZNSNRWZGTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNIWMBJUDZOQC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxobutanethioic s-acid Chemical compound CC(=O)C(C)C(S)=O CMNIWMBJUDZOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanethioyl chloride Chemical compound CC(=O)CCC(Cl)=S UNUDUTMFKRKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- DHNYIKOEUFTLQC-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CC(=S)O)CC(C)=O.C(C)C(C(=S)Cl)CC(C)=O Chemical compound C(C)C(CC(=S)O)CC(C)=O.C(C)C(C(=S)Cl)CC(C)=O DHNYIKOEUFTLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- NDRFWLLRSRXKMP-UHFFFAOYSA-N s-(2-carbonochloridoylbutyl) ethanethioate Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CSC(C)=O NDRFWLLRSRXKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCC(Cl)=O XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ΓΒΐ ««kuulutusjulraisu tn-zzn
Ma IJ V11) UTLAGGNINCSSKRI FT 673 6 9 • C (45) ^ 1 ’;'j11 "* '3 -- (51) K*>Hu/lm.CL3 C 07 D 207/22 SUOMI—FINLAND — Pit«nanrtknlng 790502 (22) H»k*ml*pilvl—AmftkfUngadif 15.02.79 * * (23) AHcupdUvt—GNtlglMtsdag 15,02.79 (41) TuNut (trtklMksI— BIMt offMdlg ^ Qg yg ^ ___, (44) N lhtSvikä peiton )· kuuLfullulMn pvm. — ..
Patent- och reglsterstymlsw Amftkm tithfd och utljkrifUA pubhcerad :> J . II . OH
(32)(33)(31) IVr»«ctir «tuoikwt-Bnim priority 15.02.78 USA(US) 8781A4 (71) E.R. Squibb & Sons, Inc., Lawrencevi11e-Princeton Road, Princeton,
New Jersey 085^0, USA(LIS) (72) Miguel Angel Ondetti, Princeton, New Jersey,
Sesha Iyer Natarajan, Lawrencevi1 le, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 3 ,*t-dehydroproi i i n i n johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3 ,**-dehydropro! in
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 3,4-dehydroproliinin johdannaisten ja niiden emäksisten suolojen valmistamiseksi,
H
/C%
FL· H„C CH
I 2 2! I
R„ - S - (CH-)--CH - C - N CH (I) 1 ' Il |
O *COOH
jossa kaavassa R. on vety tai alempi alkanoyyli, R„ on vety tai alem- I ^ pi alkyyli, ja n och 0 tai 1.
Tähdet tarkoittavat asymmetrisiä hiiliatomeja. Hiili asyklisessä sivuketjussa on asymmetrinen, kun on muu kuin vetyatomi.
Edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ on vetyatomi tai asetyyliryhmä ja n on 1.
2 67369
Syklisen iminohapon L-konfiguraatio on erikoisen edullinen.
Alempiin alkyyliryhmiin kuuluvat suoraketjuiset ja haaroittuneet hiilivetyradikaalit metyylistä heptyyliin, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli ja vastaavat. Edullisia ovat C^-C^-ryhmät, erikoisesti C^- ja C2_ryhmät.
Alempia alkanoyyliryhmiä ovat ne, joissa on alempien rasvahappojen asyyliradikaalit, esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli ja vastaavat. Samoin, enintään neljä hiiliatomia sisältävät alemmat alkanoyyliryhmät ja erikoisesti asetyyliryhmä, ovat edullisia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen ekvivalentin, !2 R. - S - (CH.,) - CH - COOH (II) I δ n * jossa on alkanoyyli, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa,
H
c x / %
H C CH
I I (lii)
HN--CH
*COOH
jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on alkanoyyli, minkä jälkeen tälle yhdisteelle suoritetaan emäksinen hydrolyysi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen. Katso esimerkiksi "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl) osa 1, s. 735 et seq., osa II, s. 1 et seq. (1974).
Vaihtoehdon b) mukaan kaavan III mukainen yhdiste liitetään kaavan (IV) mukaiseen halogeenialkyylikarboksyylihappoon, R2 I2 X-(CH0) -CH-COOH (IV) 2 n
jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, jollain tunnetulla menetelmällä, jossa happo IV aktivoidaan ennen reaktiota hapon III
II
3 67369 kanssa, johon kuuluu seosanhydridin, symmetrisen anhydridin, happo-kloridin tai aktiivisen esterin muodostus tai Wood-ward’in reagenssin K EEDQ (N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini), tai vastaavan , käyttö.
Tämän reaktion tuote on kaavan (V) mukainen yhdiste
H
/\
R„ H_C CH
12 I I
X- (CH_) -CH-C-N--CH (V)
2 n n I
O COOK
Tälle tuotteelle suoritetaan korvausreaktio kaavan (IV) mukaisen tiohapon anionin avulla R3-CO-SH (VI) jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, jolloin saadaan kaavan
H
R~ H-C CH
I2 2I I
R-j-CO-S- (CH~) -CH-C-N- CH (VII) 3 2 n || ,
0 COOH
mukainen tuote, joka voidaan sitten muuttaa ammonolyysillä tai emäksisellä hydrolyysillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on yksi asymmetrinen hiiliatomi ja kaksi, jos R3 on muu kuin vetyatomi. Nämä hiiliatomit on osoitettu tähdellä kaavassa I. Yhdisteet esiintyvät vastaavasti stereo-isomeerisissä muodoissa tai niiden reseemisina seoksina.
Yllä kuvatut synteesit voivat käyttää rasemaattia tai yhtä enan-tiomeereistä lähtöaineena. Käytettäessä raseemista lähtöainetta synteettisessä menetelmässä tuotteessa saadut stereoisomeerit voidaan erottaa tavanomaisilla kromatografisilla tai jakokiteytysmenetelmillä. Yleensä L-isomeeri aminohapon hiileen nähden muodostaa edullisen iso-meerisen muodon.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa emäksisiä suoloja, jotka myös kuuluvat keksinnön piiriin. Tällaisiin suoloihin kuuluvat ammo-niumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magne-siumsuolat, orgaanisten emästen kanssa muodostetut suolat, esim. di- 67369 sykloheksyyliamiihisuola, bentsatiini, N-metyyli-D-glukamiini, hydrab-amiini, suolat, jotka on muodostettu aminohappojen kanssa, kuten ar-giini lysiini ja vastaavat. Myrkyttömät, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikkakin muut suolat myös ovat käyttökelpoisia, esim. tuotetta eristettäessä tai puhdistettaessa.
Suolat muodostetaan tavanomaisella tavalla saattamalla tuotteen vapaa happomuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, joka tuottaa halutun kationin, liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematon tai vedessä ja poistamalla vesi pakastekuivauksella. Neutraloimalla suola liukenemattomalla hapolla, kuten kationivaihtohartsilla vetymuodossa (esim. polystyreenisulfoni-happohartsi, kuten Dowex 50) tai vesipitoisella hapolla ja uuttamalla orgaanisella liuottimena, esim. etyyliasetaatilla, dikloorimetaanil-la tai vastaavalla voidaan saada vapaa happomuoto ja haluttaessa muodostaa toinen suola.
Lisää kokeellisia yksityiskohtia on löydettävissä esimerkeistä, jotka ovat edullisia sovellutuksia ja myös toimivat malleina valmistettaessa yhdisteryhmän muita jäseniä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hypoten-siivisinä aineina. Ne inhiboivat dekapeptidi-angiotensiinin I muuttumisen angiotensiiniksi II ja sen tähden ovat käyttökelpoisia vähennettäessä tai lievitettäessä angiotensiinin aiheuttamaa hypertensiota. Reniinientsyymin vaikutus angiotensinogeeniin, pseudoglobuliiniin veriplasmassa, tuettaa angiotensiiniä I. Angiotensiinin I muuttaa angiotensiiniksi II angiotensiinin muuttava entsyymi (ACE). Jälkimmäinen on tehokas verenpainetta kohottava aine, jonka oletetaan aiheuttavan hypertensiota erilaisissa muodoissa eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla ja koirilla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet puuttuvat reaktiosar- jaan angiotensinogeeni —i (reniini) *angiotensiini I —3(ACE) —ä an- giotensiini II inhiboimalla angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä ja vähentämällä tai poistamalla verenpainetta kohottavan aineen angiotensiini II muodostusta. Näin antamalla seosta, joka sisältää yhtä kaavan T mukaista yhdistettä tai niiden yhdstelmää tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa, angiotensiinistä riippuvaista hypertensiota lievitetään siitä kärsivissä nisäkäslajeissa. Yksinkertainen annos, tai edullisesti kaksi tai neljä jaettua päivittäistä annosta 0,1-100 mg kg:aa ja päivää kohti, edullisesti 1-50 mg kg:aa ja päivää kohti, 5 6 7 3 6 9 on sopiva alentamaa^. verenpainetta, kuten on osoitettu eläinmallikokeissa, jotka ovat kuvanneet S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh ja B. Rubin, Pore.Soc.Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). Aine annetaan edullisesti suuhun, mutta parenteraalisia teitä, kuten ihoon, lihakseen, laskimoon tai vatsakalvoon, voidaan myös käyttää.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aikaansaamaan verenpaineen alenemista muodostamalla ne seoksiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai eliksiireiksi suun kautta annettaviksi tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraalisesti annettaviksi. Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteseosta tai fysiologisesti hyväksyttävää suolaa yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävään sideaineeseen, kantaja-aineeseen, täyteaineeseen, säi-lytysaineeseen, stabilisaattoriin, makuaineeseen, jne. hyväksytyn farmaseuttisen käytännön vaatimassa annosyksikkömuodossa. Aktiivisen aineen näissä seoksissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan sopiva annos esitetyllä alueella.
Seuraavat esimerkit ovat keksintöä kuvaavia ja muodostavat erikoisen edulliset sovellutukset. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita .
67369
Esimerkki 1 1 -(3-asetyylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini 3-asetyylitiopropanoyylikloridia (5 g) ja 2N natriumhydrosidia (15 ml) lisätään liuokseen, joka sisältää DL-3,4-dehydroproliinia (3,4 g) 1-n natriumhydroksidissa (30 ml) jää-vesihauteessa jäähdytettynä. Kolmen tunnin huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos uutetaan eetterillä, vesifaasi tehdään happameksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1-(3-asetyylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliinia, sp. 156-158°C (sintraantuminen 152°) di-sykloheksyyliamiinisuola. 0,38; silikageeli; etyyliasetaatti:pyri- diini;etikkahappo:vesi (45:20:6:11) .
Esimerkki 2 2-etyyli-3-asetyylitiopropaanikarboksyylihappo
Tiolietikkahappoa (6,61 g), etyyliakryylihappoa (6,25 g) ja muutamia kiteitä 2,2'-atsobis(2-metyylipropionitriiliä) keitetään palautus jäähdyttäen neljän tunnin ajan ja sitten seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöidään kuiviin ja jäännös haihdutetaan uudelleen kahdesti tolueenista, jolloin saadaan 7,88 g 2-etyyli-3-asetyylitiopropaanikarboksyylihappoa.
Esimerkki 3 2-etyyli-3-asetyylitiopropanoyylikloridi 2-etyyli-3-asetyylitiopropaanikarboksyvlihappoa (7,88 g) liuotetaan tionyylikloridiin (6,14 g) ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Tislaus tuottaa 2-etyyli-3-asetyylitiopro-panoyylikloridia kirkkaan keltaisena öljynä, saanto 4,8 g, kp. 50-60° (5,3 Pa).
Esimerkki 4 1-(3-asetyy1it io-2-etyy1ipropanoyy1i)-L-3,4-dehydroproli ini L-3,4-dehydroproliinia (3,4 g) liuotetaan 1N natriumhydroksi-diin (30 ml) ja liuos jäähdytetään jää-vesihauteessa. 3-asetyylitio- 2-etyylipropanoyylikloridia (5,84 g) ja 2N natriumhydroksidia (15 ml) lisätään ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolmen tunnin ajan. Seos uutetaan eetterillä, tehdään happameksi ja uutetaan etyyli-asetaatiilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1-(3-asetyylitio-2-etyylipropanoyy- li)-L-3,4-dehydroproliinia.
Il 67369 7
Esimerkki 5 1-(2-etyyli-3-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini 1-(3-asetyylitio-2-etyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia (3 g) liuotetaan veden (10 ml) ja väkevän ammoniakin (10 ml) seokseen typpi-ilmakehässä. 25 minuutin kuluttua reaktioseos tehdään happamek-si ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1-(2-etyyli- 3-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia.
Esimerkki 6 1-(2-asetyylitiopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini L-3,4-dehydroproliinia (5,65 g) liuotetaan 1N natriumhydroksi-din vesiliuokseen (50 ml) ja liuos jäähdytetään jää-vesi-hauteessa sekoittaen. 2N natriumhydroksidia (25 ml) ja 2-bromipropanoyyliklori-dia (8,57 g) lisätään. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Tioetikkahapon (4,18 g) ja kaliumkarbonaatin (4,8 g) seos vedessä (50 ml) lisätään ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Kun seos on tehty happameksi, se uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 1-(2-asetyylitiopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia.
Esimerkki 7 1 -(2-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini
Korvaamalla esimerkin 5 menettelyssä 1 - (3-asetyylitio-2~etyyli-propanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini 1-(2-asetyylitiopropanoyyli)-L-3,4-aehydroproliinilla saadaan 1-(2-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia .
Esimerkki 8 1 -(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini, natriumsuola 1 -(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinin liuos vedessä neutraloidaan 1N natriumhydroksidiliuoksella ja vesi poistetaan sen jälkeen pakastekuivaamalla, jolloin saadaan 1 -(3-merkapto- 2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini, natriumsuola.
8
Esimerkki 9 67369 1 -(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini disykloheksyyliammoniumsuola 1 -{3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinin liuokseen etyyliasetaatissa lisätään ekvimolaarinen määrä disyklo-heksyyliamiinia. Muodostunut sakka eristetään sentrifugoimalla, jolloin saadaan 1-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini disykloheksyyli-ammoniumsuola.
Esimerkki 10 1 -(3-asetvylitiopropaonoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini (DCHA-suo-la) DL-3,4-dehydroproliinia (1,02 g) liuotetaan natriumhydroksidin vesiliuokseen (1N, 9 ml) ja jäähdytetään jäähauteessa. Tähän lisätään asetyylitiopropionyylikloridia (1,5 g 3 ml:ssa eetteriä). Natriumhydr-oksidia (2N, 4,8 ml) lisätään vähitellen pitäen pH noin 8,0:ssa. Vesi-liuos uutetaan etyyliasetaattina. Vesiliuoksen pH saatetaan 1,5:ksi, jonka jälkeen erottuu öljy, joka poistetaan. Vesiliuos pestään etyyliasetaatilla ja etyyliasetaat.tipesuliuos lisätään erottuneeseen öljyyn. Liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan asetonitriiliin (7 ml). Di-sykloheksyyliamiinia (DCHA) (1,9 ml) lisätään jota seuraa 20 ml eetteriä. Otsikkotuote (DCHA-suola) erottuu kiteinä (2,5 g) sp. 156-158°C.
Analyysi C„^H..^N„O.S J 22 3d 2 4
Laskettu: C 62,38 H 8,33 N 6,61 S 7,57
Saatu: C 62,05 H 8,47 N 6,61 S 7,57
Esimerkki 11 1-(3-asetvylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini (DCHA-suola) •Seosta, joka sisältää DL-3,4-dehydroproliinia (800 mg), asetyy-litiopropionihappoa, p-nitrofenyyliesteriä (2,45 g) ja vettä (8 ml), sekoitetaan 72 tunnin ajan. Liuottimet poistetaan ja jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä (Baker, 200 g) käyttäen liuotinsysteemiä: etyyliasetaatti.-pyridiini: etikkahappo: vesi (60: 20: 6 : 1 1 ), jolloin saadaan 1,27 g tuotetta, sp. 156-153CC (DCHA-suola).
9 67369
Esimerkki 12 1 -(3-merkaptopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini (DCHA-suola) 1-(3-asetyylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliinia (3,0 g) liuotetaan ammoniakin metanoliliuokseen (5,5N, 15 ml) ja pidetään huoneen lämpötilassa 45 minuutin ajan. Liuotin poistetaan, jäännös liuotetaan veteen, ajetaan AG-50 hartsin läpi, lyofilisoidaan ja kro-matografoidaan silikageelillä (50 g) käyttäen liuotinsysteemiä bent-seeni:etikkahappo (8:2), jolloin saadaan 0,8 g tuotetta, sp. 161-163° (sintraantuminen 143°) DCHA-suolana.
Analyysi CgH^NO^S
Laskettu: C 47,74 H 5,51 N 6,96 S 15,93
Saatu: C 48,09 H 5,73 N 6,86 S 15,65
Esimerkki 13 1 — /D— 3 — (asetyylitio) -2-metyyli-propaonoyyli7-DL-3,4-dehydroproliini DL-3,4-dehvdroproliinia (3,39 g) liuotetaan natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja jäähdytetään jäähauteessa. Tähän lisätään D-3-aset-yyli-tio-2-metyylipropionyylikloridia kahdessa annoksessa (5,5 g 10 ml:ssa eetteriä). Natriumkarbonaattiliuos (4N, 16 ml) lisätään 15 minuutin aikana pitäen pH noin 7,5:ssä. Liuosta sekoitetaan sitten tunnin ajan, uutetaan etyyliasetaatilla (heitetään pois), tehdään happameksi pH:hon 2,0, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute väkevöidään, lisätään silikagee-lipylväälle (300 g) ja eluoidaan bentseeni:etikkahapolla (10:2), jolloin saadaan 5,7 g tuotetta = -69,1° (c = 2, CH^OH) . Rf = 0,34 (silikageeii, bentseeni:etikkahappo /7:27).
Analyysi 5NG4S-H20
Laskettu: C 47,99 H 6,22 N 5,09 S 11,69
Saatu: C 48,20 H 6,29 N 4,91 S 11,34
Esimerkki 14 1 —/D— 3—(asetyylitio)-2-metyylipropanoyyll7-L-3,4-dehydroproliini (DCHA-suola)
Esimerkin 13 tuotteen sekoitettuun liuokseen asetonitriilissä (4,7 g, 100 ml:ssa) lisätään 4 ml disykloheksyyliamiinia (DCHA). Liuos pidetään kylmässä yli yön ja kiteytynyt aine suodatetaan ja kitetyte- 10 67369 tään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 2,8 g tuotetta DCHA-suolana /<*/p4 = -222° (C = 2, CH3OH) , sp. (DCHA-suola) 188-190°C.
DCHA-suola (2,7 g) liuotetaan 25 ml:aan vettä ja sitä käsitellään AG-50 (H+) hartsilla (täytetilavuus 90 ml) ja suodatetaan. Hartsi pestään perusteellisesti vedellä (200 ml), metanoli:vedellä (1:1, 100 ml) ja 200 ml:lla metanolia. Pesunesteet yhdistetään ja haihdute-taan kuiviin, jolloin saadaan 1,45 g otsikkoyhdistettä /<*/p = -326° (c = 1, CH^OH). = 0,36 silikageeli, bentseeni:etikkahappo (7:2).
Analyysi C^H^NC^S
Laskettu: C 51,35 H 5,88 N 5,44 S 12,46 Saatu: C 51,30 H 6,20 N 5,43 S 12,16
Esimerkki 15 1 -(D-3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini Näyte esimerkin 14 otsikkotuotteesta (1,2 g) liuotetaan metan-oliin (10 ml) ja tähän lisätään (argonilmakehässä) ammoniumhydroksi-din vesiliuosta (13,5N, 8 ml). Liuosta pidetään huoneen lämpötilassa 35 minuutin ajan, haihdutetaan, liuotetaan 20 ml:aan vettä ja tehdään happameksi pH:hon 1,5 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uute haihdutetaan, jolloin saadaan 629 g tuotetta sp. 121-124° (sint-teri 116°) /«/p5 = -352° (C = 1,2, CH3OH).
Analyysi CgH^3N03S
Laskettu: C 50,22 H 6,09 N 6,51 S 14,89 Saatu: C 49,93 H 5,84 N 6,28 S 14,87
Claims (9)
- 67369 11
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 3,4-dehydroproliinin johdannaisten ja niiden emäksisten suolojen valmistamiseksi/ H f2 H2i r (I) R - S - (CH-) —CH - C-N-CH ' 1 1. n * ,, I J *COOH jossa kaavassa on vety tai alempi alkaonyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli/ ja n on 0 tai 1, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen ekvivalentin, R2 r R - S - (CH ) —CH - COOH (II) I a n * jossa R^ on alkanoyyli, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, H H_C CH ! | (III) HN--CH *COOH jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkanoyyli, minkä jälkeen tälle yhdisteelle suoritetaan emäksinen hydrolyysi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, tai b) kaavan III mukainen happo liitetään kaavan IV mukaiseen halogeeni-alkyylikarboksyylihappoon, R2 I2 X - (CH„) - CH - COOH (IV) n jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste ----- I 12 h 67369 R- H C CH I i i X - (CH„) - CH - C-N--CH (V) 2 n !l ! O COOH jolle sitten suoritetaan korvausreaktio kaavan VI mukaisen tiohapon anionin avulla R3-CO-SH (VI) jossa FL· on alempi alkyyliryhnä, jolloin saadaan kaavan H /C ^ Rn K„C CH (VII) i" f ! R0—CO—S- (CH„ ) -CH - C-------- N ----------CK 3. n μ |
- 0 COOH mukainen tuote, joka sen jälkeen muutetaan ammonolvysillä tai emäksisellä hydrolyysiliä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, ja menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaan saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa suolakseen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on aset-yyliryhmä.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetv-atorni ja n on 1.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on aset-yvliryhmä ia n on 1.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 'valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety-arona, R,, on metyyIiryhmä ja n on 1.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja R3 molemmat ovat vetyatomeitä ja n on 1. 13 67369
- 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara deri-vat av 3,4-dehydroprolin med forraeln I och basiska salter därav, H R-, H~C CH !2 2I I R1 - S - (CH0)—CH - C -N--CH (I) 1. n * Il i O *COOH i vilken formel R^ är väte eller lägre alkanoyl, R2 är väte eller läg-re alkyl, och n är 0 eller 1, kännetecknat därav, att a) man omsätter en förening med formlen II eller en reaktiv ekvivalent därav R2 I2 R1 - S - {CH0) - CH - COOH (II) 1. n * väri R^ är alkanoyl, med en förening med formeln III, H H_C CH 2I I (III) HN-CH *COOH för erhällande av en förening med formeln I, där R^ är alkanoyl, var-efter man underkastar denna förening basisk hydrolys för erhällande av en förening med formeln I, där R^ är väte, eller b) man kopplar en syra med formeln III med en halogenalkylkarboxylsyra med formeln IV, R2 X - (CH0) - CH - COOH (IV) 2. n väri X är halogen, företrädesvis klor eller brom, för erhällande av en förening med formeln V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/878,144 US4129566A (en) | 1978-02-15 | 1978-02-15 | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
| US87814478 | 1978-02-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790502A7 FI790502A7 (fi) | 1979-08-16 |
| FI67369B FI67369B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67369C true FI67369C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=25371470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790502A FI67369C (fi) | 1978-02-15 | 1979-02-15 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4129566A (fi) |
| JP (1) | JPS54125683A (fi) |
| AR (1) | AR222481A1 (fi) |
| AT (1) | AT375919B (fi) |
| AU (1) | AU520475B2 (fi) |
| BE (1) | BE874202A (fi) |
| CA (1) | CA1124725A (fi) |
| CH (1) | CH636608A5 (fi) |
| CS (1) | CS213370B2 (fi) |
| DD (1) | DD141670A5 (fi) |
| DE (1) | DE2904823A1 (fi) |
| DK (1) | DK63479A (fi) |
| EG (1) | EG13875A (fi) |
| ES (1) | ES477695A1 (fi) |
| FI (1) | FI67369C (fi) |
| FR (1) | FR2417500A1 (fi) |
| GB (1) | GB2014573B (fi) |
| GR (1) | GR74445B (fi) |
| HK (1) | HK35882A (fi) |
| HU (1) | HU178115B (fi) |
| IE (1) | IE48072B1 (fi) |
| IL (1) | IL56606A0 (fi) |
| IN (1) | IN151091B (fi) |
| IT (1) | IT1113713B (fi) |
| LU (1) | LU80925A1 (fi) |
| NL (1) | NL7901197A (fi) |
| NO (1) | NO153054C (fi) |
| NZ (1) | NZ189574A (fi) |
| PH (1) | PH14730A (fi) |
| PL (1) | PL116509B1 (fi) |
| PT (1) | PT69224A (fi) |
| RO (1) | RO76614A (fi) |
| SU (1) | SU860697A1 (fi) |
| YU (1) | YU36379A (fi) |
| ZA (1) | ZA79483B (fi) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4198515A (en) * | 1978-12-08 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
| US4217458A (en) * | 1978-12-08 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
| US4211786A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| US4220791A (en) * | 1979-03-08 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives |
| FR2455585A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique |
| US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
| US4221912A (en) * | 1979-08-22 | 1980-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
| US4221804A (en) * | 1979-09-27 | 1980-09-09 | Rovnyak George C | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
| US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
| US4266065A (en) * | 1980-04-14 | 1981-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| US4308392A (en) * | 1979-12-03 | 1981-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
| US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
| IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4284624A (en) * | 1980-05-02 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mixed disulfides |
| US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4456761A (en) * | 1981-02-02 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Substituted dehydroprolines |
| US4499287A (en) * | 1981-02-02 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain-4-hydroxy-proline derivatives |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4416831A (en) * | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
| US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
| US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
| US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
| US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4623729A (en) | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| CA2021409A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Donald S. Karanewsky | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
| GB9016476D0 (en) * | 1990-07-27 | 1990-09-12 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE60022174T2 (de) * | 1999-04-01 | 2006-02-16 | Alza Corp., Mountain View | Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir |
| US10859532B2 (en) * | 2014-08-29 | 2020-12-08 | Kyocera Corporation | Sensor device and sensing method |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3531490A (en) * | 1968-09-06 | 1970-09-29 | Us Agriculture | S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine |
| US3917815A (en) * | 1969-09-04 | 1975-11-04 | Oreal | Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives |
| US4066658A (en) * | 1975-08-11 | 1978-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Resolution of d,l-dehydroproline |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
-
1978
- 1978-02-15 US US05/878,144 patent/US4129566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/936,270 patent/US4156084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/933,950 patent/US4154942A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-30 CA CA320,467A patent/CA1124725A/en not_active Expired
- 1979-02-05 NZ NZ189574A patent/NZ189574A/xx unknown
- 1979-02-05 ZA ZA79483A patent/ZA79483B/xx unknown
- 1979-02-06 IN IN086/DEL/79A patent/IN151091B/en unknown
- 1979-02-07 AU AU44006/79A patent/AU520475B2/en not_active Ceased
- 1979-02-07 IL IL56606A patent/IL56606A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 GR GR58292A patent/GR74445B/el unknown
- 1979-02-08 DE DE19792904823 patent/DE2904823A1/de not_active Ceased
- 1979-02-12 PH PH22186A patent/PH14730A/en unknown
- 1979-02-13 IT IT47986/79A patent/IT1113713B/it active
- 1979-02-13 HU HU79SU1010A patent/HU178115B/hu unknown
- 1979-02-13 CS CS79964A patent/CS213370B2/cs unknown
- 1979-02-14 NO NO790495A patent/NO153054C/no unknown
- 1979-02-14 IE IE292/79A patent/IE48072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 SU SU792729300A patent/SU860697A1/ru active
- 1979-02-14 ES ES477695A patent/ES477695A1/es not_active Expired
- 1979-02-14 AR AR275511A patent/AR222481A1/es active
- 1979-02-14 EG EG95/79A patent/EG13875A/xx active
- 1979-02-14 DK DK63479A patent/DK63479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-14 CH CH142079A patent/CH636608A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 PT PT7969224A patent/PT69224A/pt unknown
- 1979-02-15 AT AT0118879A patent/AT375919B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 BE BE0/193493A patent/BE874202A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 YU YU00363/79A patent/YU36379A/xx unknown
- 1979-02-15 JP JP1714079A patent/JPS54125683A/ja active Granted
- 1979-02-15 DD DD79211043A patent/DD141670A5/de unknown
- 1979-02-15 NL NL7901197A patent/NL7901197A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-15 FI FI790502A patent/FI67369C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 PL PL1979213449A patent/PL116509B1/pl unknown
- 1979-02-15 GB GB7905336A patent/GB2014573B/en not_active Expired
- 1979-02-15 RO RO7996623A patent/RO76614A/ro unknown
- 1979-02-15 LU LU80925A patent/LU80925A1/xx unknown
- 1979-02-15 FR FR7903829A patent/FR2417500A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-08-13 HK HK358/82A patent/HK35882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| US4086338A (en) | N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid | |
| US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
| FI68221B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra | |
| US4046889A (en) | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| JPS6121226B2 (fi) | ||
| HU180529B (en) | Process for producing cysteinyl-l-proline | |
| US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
| GB2116542A (en) | Tetrahydroisoquinoline-3- carboxylic acids | |
| NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
| US4206122A (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
| IE47971B1 (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acid | |
| US4198515A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US4181663A (en) | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US4329343A (en) | Pyrrole amides and therapeutic use thereof | |
| US4599357A (en) | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids | |
| KR820001832B1 (ko) | 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법 | |
| NL8104049A (nl) | Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen. | |
| SE426698B (sv) | Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| NO149350B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater | |
| GB2075016A (en) | Pyridinium Salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS. INC. |