CS213370B2 - Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids - Google Patents
Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids Download PDFInfo
- Publication number
- CS213370B2 CS213370B2 CS79964A CS96479A CS213370B2 CS 213370 B2 CS213370 B2 CS 213370B2 CS 79964 A CS79964 A CS 79964A CS 96479 A CS96479 A CS 96479A CS 213370 B2 CS213370 B2 CS 213370B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- ethyl acetate
- salts
- dehydrogenated
- Prior art date
Links
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 nitrophenyl ester Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000172 poly(styrenesulfonic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940005642 polystyrene sulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N s-(3-chloro-3-oxopropyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCC(Cl)=O XEYWOETXQNDSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů dehydrogenovaných cyklických iminokyselin, odpovídajících obecnému vzorci I R tí Rr S < СНд l-CH-C cooh ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku,
Rz představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m má hodnotu 0 nebo 1 a n má hodnotu 0 nebo 1.
Hvězdičkami (*) se ve shora uvedeném obecném vzorci označují asymetrické uhlíkové atomy. Uhlík v acyklickém postranním řetězci je asymetrický v případě, že Rz má jiný význam než atom vodíku.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného vzorce I, které je možno označit za deriváty 3,4-dehydroprolinu a 4,5-dehydropipekolinové kyseliny.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rz znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu, m má hodnotu 0 a n má hodnotu 1.
Zvlášť výhodnou konfigurací pro shora zmíněné cyklické iminokyseliny je L-konfígurace.
Shora uvedenými alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku jsou uhlovodíkové zbytky od methylu do heptylu, s přímými nebo rozvětvenými řetězci, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová a pod. Výhodné jsou ty výše zmíněné skupiny, které obsahují 1 až 4, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Alkanoylovými skupinami se 2 až 7 atomy uhlíku se míní acylové zbytky nižších mastných kyselin se 2 až 7 atomy uhlíku, jako například skupina acetylová, proplonylová, butyrylová, isobutyrylová apod. Výhodné jsou nižší alakanoylové skupiny obsahující do 4 atomů uhlíku, zejména skupina acetylová.
V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrobit obecně tak, že se sloučppina obecného vzorce III
COOH (lil) ve kterém m má shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinou obecného vzorce II
Rz
Ri—S—(CHž)n—CH—COOH (II) ve kterém
Ri, Rz a n mají shora uvedený význam, libovolným způsobem, který je možno použít к tvorbě amídických vazeb [viz například „Methoden der Organischen Chemie” (Hou•ben-Meyl), Část 1, str. 735 a další, Část II, str. 1 a další (1974)].
Kyselina obecného vzorce II se před reakcí buď známým způsobem aktivuje, včetně tvorby smíšeného anhydridu, symetrického anhydridu, chloridu kyseliny, aktivovaného esteru nebo za použití Woodwardoiva činidla K, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu apod., nebo se kondezační •reakce provádí v přítomnosti dtcykloheixylkarbodiimídu, N.řP-karbonylbisimidazolu, ethoxyacetylenu, dífenylfosforylazidu, nebo podobného kondenzačního činidla.
Výsledný produkt obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, je popřípadě možno podrobit hydrolýze, za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri představuje atom vodíku. .
Vyrobené produkty obecného vzorce I obsahují v každém případě jeden asymetrický uhlík a v případě, že Rz má jiný význam než atom vodíku, obsahují asymetrické uhlíky dva. Tyto uhlíky jsou v obecném vzorci I označeny hvězdičkou. V souhlase s tím, mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve stereoisomerních formách nebo v racemických směsích těchto forem.
Všechny výše zmíněné formy spadají ďo rozsahu vynálezu. Při shora popsaných syntetických postupech je možno jako výchozí materiál použít racemát některý z enantlomerů. Pokud se к syntéze použije jako výchozí materiál Tacemát, je možno výsledný produkt rozdělit na stereoisomery běžnými chromatografickými postupy nebo frakční krystalizací. Výhodnou isomerní formu představuje obecně L-isomer (pokud Jde o uhlík iminokyseliny).
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, kteréžto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Mezi tyto soli náležejí amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné (tyto soli jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexylaminem, s aminokyselinami, jako s argininem, lysinám apod. Výhodnými solemi jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, ostatní soli jsou však rovněž užitečné, například к izolaci nebo čištění produktu.
Výše zmíněné soli se připravují obvyklým způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním· nebo několika ekvivalenty příslušné báze poskytující žádaný kationt, v rozpouštědle nebo prostředí, v němž je sůl nerozpustná, nebo ve vodě s následujícím odstraněním vody lyofilizací.
Neutralizací soli nerozpustnou kyselinou, jako iontoměničem v H+-cyklu (například s pryskyřicí na bázi polystyrensulfonové kyseliny, jako je Dowex 50), nebo s vodnou kyselinou, a extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, dichlormethanem apod., je možno získat opět volnou kyselinu, kterou je pak možno popřípadě převést na jinou sůl.
. Další experimentální detaily jsou uvedeny v příkladech provedení, které představují výhodná provedení :á rovněž slouží jako modelové postupy к přípravě dalších sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou. užitečné jako hypotensivní činidla. Zmíněné látky inhibují konverzi dekapeptidu angiotensin I na angiotensin II a jsou proto užitečné к potlačování nebo zmírňování hypertense způsobené angiotensinem. Účinkem, enzymu reninu na angiotensinogeň, jímž je pséudoglobulin v krevní plasmě, vzniká angiotensin I.
Působením enzymu АСЕ (angiotensin converting enzyme) se angiotensin I přeměňuje na angiotensin II. Posledně zmíněná sloučenina je aktivní presorickou látkou, která způsobuje různé formy hypertense u různých druhů savců, například u krys a psů. Sloučeniny podle vynálezu porušují postup angiotensinogen —► (reinin) —► angiotensin I —'(АСЕ) —- angiotensin II tím, že inhibují enzym АСЕ a potlačují nebo eliminuji vznik preisorické látky angiotensinu II. Při podání prostředků obsahujících jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných so>lí, dochází lke zmírnění hypertense vyvolané angiotensinem u savců trpících touto chorobou.
Jak vyplývá z výsledků modelových testů na zvířatech, které popsali S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H. Waugh a B. Rubín [Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973)], je к snížení krevního tlaku vhodná jednorázová dávka, nebo výhodně dvě až čtyři dílčí denní dávky, v množství 0,1 až 100 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou cca 1 až 50 mg/kg/den.
Účinné látky podle vynálezu se s výhodou podávají orálně, lze je však aplikovat i parenterálně, jako· subkutánně, intramuskulárně, intravenózně nebo intraperitoneálně.
Sloučeniny podle vynálezu je močím к snižování krevního tlaku používat ve formě prostředků, jako tablet, kapslí či elixírů pro orální podání, nebo sterilních roztoků či suspenzí pro podání parenterální.
Tak zvaná „jednotková dávka”, běžně známá z farmaceutické praxe, obsahuje cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, v kombinaci s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, pojidlem, ochrannou látkou, stabilizátorem, chuťovou přísadou, popřípadě jinou pomocnou látkou. Zmíněné prostředky obsahují takové množství účinné látky, aby se při jejich aplikaci dosáhlo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, které popisují zvlášť výhodná provedení, jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1 l-( 3-merkaptopropanoyl J-DL-3,4-dehydropolin. . .. .
2,5 g methylesteru l-(3-acetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolinu se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 20 ml IN hydroxidu sodného, směs se pod dusíkem 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1- (3-merkaptopropanoyl) -DL-3,4-dehydroprolin tající ve formě soli s dicyklohexylaminem při 160 až 163 ° (slinuje při 143°); Rf=O,33 [silikagel, ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (45 : 20 : :6:11)1.
Příklad 2
1- (3-acetylthiopropanoyl )-DL-3,4-dehydroprolin
К roztoku 3,4 g DL-3,4-dehydroprolinu ve 30 ml IN hydroxidu sodného se za chlazení ve směsi vody a ledu přidá 5 g 3-acetylthiopropanoylchloridu· a 15 ml 2N hydroxidu sodného. Po· tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se směs extrahuje etherem·, vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Získá se l-(3-acetylthiopropanoyl)-DL-3,4 dehydroprolln, jehož sůl s dicyklohexylaminem taje pří 156 až 158 ° (slinuje při 152 °); Rf =' =ь 0,38 [silikagel, ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (45:20:6:11)].
Příklad- 3 !-( 3-acetylthioprupanoyl)-DL-3,4-deňydroproltó
1,02 - g DL-3,4'-dehydropr<olinu se rozpustí V 9-- ml 1N - vodného hydroxidu . sodného, roztok . ·se ochladí - v ledu- a. přidá se - k němu
1,5 g aceyyltMpjoporaýlchlbridu· ve- 3 ml etheru, přičemž . se· postupným · přidáváním
4,8 - -ml- 2N - hydroxidu ' sodného udržuje pH okolo 8,0. Výsledný- roztek, se extrahuje ethylace-tátem, načež· se okyselí na - .pH 1,5 a· vyloučený - olejovitý materiál se - oddělí.
Vědný roztok se promyje·- ethylacetátem a- ethylacetátový extrakt. se přidá-, k oddělenému - - pleji. Rozpouštědlo- -se -odpaří, zbytek se - rozpustí v.- 7 -ml acetonitrllu - a k - roztoku se přidá, nejprve 1,9 - ml dicyklohexylaminu a- pak 20 ml etheru. V krystalické- formě- se vyloučí 2,5 g dicyklohexylamoniové soli produktu uvedeného- v názvu, tající pří. 156 až 158 - °C.
Analýza pro; C22H35N2O1S vypočteno:
C: 62,38 %, H: - 8,33 %, N: 6,61 %, - S! 7,57 - %;
iial θζθη o*
C: 62,05 %, H: 8,47 %, N: ' 8,61. %·,- S: - 7,57 Ψο.
Pří' klad- 4
1· {3-acetyltUopropany3'-Dir3,4--déhydroproiin
S-měš 800- mg DL-3,4-dshydroprolinu, p-nitrofenylesteru acetylthioproplonové-- kyseliny (.2;45'g) a 1,1 ml - triethyiaminu - ve - 30 ml dtmethylformamiiďu- - a 8' ml vody se- - 72 hodiny míchá, načež se- rozpouetédlff· odpaří- a zbytek - se chromatografuje- na 200- g silikagelu (Baker) za použití směsi ethylacetátu, pyridinu, kyseliny - octové a vody - (60 : 20- : 8 : : II) jako elučnfho Činidla. - Získá se - 1,27- g žádaného produktu, jehož dícyklohexylamoniová sůl taje při 156 až 158
Příklad 5
1-(3-merkaptopropanoyl )-DL-3,4- -dehydroprolin
3,0 g l-(3-acetylthíůpropanc>yl)-DL-3,4-dehydroprolinu - se rozpustí v 15 ml 5,5N metnanollckého - amoniaku, a směs se nechá 45 minut reagovat- při - teplotě místnosti. Rozpouštědlo - se odpaří, zbytek - se rozpustí ve vodě, roztok se - nechá - projít sloupcem iontoměníče AG-50, lyofylizuje- se a zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu - za použití směsi- benzenu - a kyseliny octové- (8- :2 -) jako- elučního - činidla. Získá - se 0,8 g- žádaného produktu, jehož- dicyklohexylamoniové sůl taje - při 161 až - 163 ° (slinuje - -při - 143 °).
Analýza: pro CaHuNOsS vypočteno:
C: 47,74 °/ů,.H: 5,51 %, N: 6,96--%, S: 15,93 %; nalezeno:
G: 48,09, %, H: 5,73'%\ N: 6,86- -%, S: 15,65 %.
Přík1ad 6
1- [ D-3- (.ac-et у ltlho) -2-ιηβΐηγ1ρτορ&ηογ 1 j -DL-ajá-dehydroprolin
3,39 g DL-dehydro-proiinu se rozpustí ve vodném - uhličitanu sodném, roztok se - .ochladí- v ledu, - přidá - se k němu - ve dvou dávkách roztok 5,5 g Dj3-acetylthiO-2-methylpropionylchloridu - v etheru, načež se- během- 15 minut přidá- 16 ml - 4N roztoku uhličitanu sodného za- udržování pH- na - hodnotě - cca
7,5. Reakční smiěs se 1· hodinu imchá, pak se extrahuje ethylacetátem (extrakt se -odloží), okyselí - se - na- pH· 2,0, nasytí se chloridem sodným a extrahuje - se ethylacetátem. - Tento - ethylacetátový - extrakt se- zahustí, odparek· se- nanese- na sloupec- 300 - g -silikagelu a -sloupec se vymývá směsí - benzenu, a kyseliny - octové (10: 2J. Získá- se - 5,7 g - žádaného produktu- [ a-tjD.2£> -~89·-!. ° (o =« 2 - v toe- thanoluj; - Rj =» 0,34- [álllkagel, - benzen — kyselina octová- (7 - :2) ].
Analýza: prů C11H15NO4S.H2O vypočteno:
C: -47,99 o/0,- H: 6,22.%·, N: - 5,09 %, S: 11,69·%·;
ITÍT1Β2ΓΘΪ1Ο3
C: 48,20-%, H: 6,29 %, - N: 4,91%, S: 1134%. Příklad 7
-j D--3-{ acetylthto)-2-methylpropanoyl )-L.-3,4?dehydrqprrflin·
K roztoku 4,7 g produktu - z- příkladu' 6 ve 100 -ml acetonitrllu - se za- míchání přidají 4 - ml dicyklohexylaminu. Roztok se nechá, za chladu. - stát přes- noc, načež se- vykly statovaný materiál odfiltruje a překrystaluje - se z acetonitrllu. - Získá se 2,8 - g- žádaného produktu- ve formě - dicyklohexylamoniové soli; [o.ja25 - —222 - 0 (c - 2 v- methanolu·); teplota: tání dicyklohexylamoniové- soli- 183 až 190°.
2,7 g.. shora připravené dicyktohexylemoo·niové- soli- se rozpustí ve 25' ml vody ®k- roztoku -se přidá 90 ml iontoměniče AG-50 (H+-cyklus.). Iontoměrnč se -odfiltruje, důkladně se- - promyje- 200 ml vody, 100 ml - směsi stejných' dílů methanolu a vody, a- 200- ml methanolu, kapaliny z promývání -se- spojí - a odpaří se k suchu. Získá - se - 1,45' - g sloučeniny uvedené v názvu-;]#]^ “ - —320°(0(=-1 β 1 v methanolu); - Rf - =-1 0,36 - [srtlikagel, benzen — kyselina- octová (7 : 2JJ.
Analýza: pro C11H15NO1S vypočteno:
C: 51,95 %, H: 5,88 :, N: 5,44 %, S: 12,46 %; nalezeno:
C: 5180 %, H: 6,20 %, N: 5,43 %, S: 12,16 %.
Příklad 8
1- (D-3-merkapto-2-methylpropanoyl-L-3,4-dehydroprolin
1,2 g produktu uvedeného v názvu příkladu 7 se rozpustí v 10 ml methanolu а к roztoku se v argonové atmosféře přidá 8 mililitrů 13,5N vodného hydroxidu amonného.. Reakční směs se nechá 35 minut reagovat při teplotě místnosti, pak se odpaří, odparek se rozpustí ve 20 ml vody, roztok se okyselí na pH 1,5 a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením ethylacetátového extraktu se získá 629 mg produktu tajícího při 121 až 124 ° (slinuje při 116 °); [«№ == =’ —352 ° (c — 1,2 v methanolu).
Analýza: pro C9H131NO3Š vypočteno:
C: 50,22 %, H: 6,09 %, N: 6,51 %, S: 14,89 %; nalezeno:
C: 49,93 %, H: 5,84 %, N: 6,28 %, S: 14,87 %.
Příklad 9
1- (D-3-acetylthio-2-methylpropionyl) -4,5-dehydropipekollnové kyseliny
К ledem chlazenému roztoku 290 mg L-4,5-dehydropipekolinové kyseliny ve 2,3 ml 1N vodného roztoku uhličitanu sodného se přidá 0,332 gramu D-3-acetylťhioi-2-methylpropionylchloridu v 1 mililitru etheru. Hodnota pH se udržuje okolo 7,5 (k udržování této hodnoty pH se během 3 hodin spotřebuje 1,1 ml 2N uhličitanu sodného), reakční směs se extrahuje etherem (tento extrakt se odloží), okyselí se na pH 2,0 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití směsi benzenu a kyseliny octové (10: : 1) jako elučního činidla. Získá se 126 mg žádaného- produktu ve formě homogenního oleje; Rf ='0,32 [silikágel, benzen — kyselina octová (10 : 1) ].
Příklad 10
1- (D-3-merlkapto-2-mothylpropanoyl) -4,5-dehydropipekolinová kyselina
Roztok 91 mg l-(D-3-acetylthio-2-methylpropio-nyl) -4,5-dehydropipekolinové kyseliny v 0,5 ml 5,5 N methanolického amoniaku se nechá 30 minut reagovat v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se okyselí na pH 2,0 a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením ethylacetátového- extraktu se získá 74 mg polotuhého produktu uvedeného v názvu, jehož dicyklohexylamoniová sůl taje při 150 až 152 0 (slinuje při 144 °); Rf = 0,32 [Silikágel, benzen — kyselina o-ctová (10 :1) ].
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů dehydrogenovaných cyklických iminokyselin obecného vzorce ICOOH ve kterémRi znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku,R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m má hodnotu 0 nebo 1 a n má hodnotu 0 nebo 1, vyznačující se -tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterém m má shora uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce IIR2Ri—S— (CH2)n—CH—COOH (II) ve kterémRi, R2 a n mají shora uvedený význam, kterážto kyselina je buď v aktivované formě, jako ve formě halogenidu kyseliny nebo nitrofenylesteru, nebo se pracuje v přítomnosti kondenzačního Činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, za vzniku produktu obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, načež se tento produkt popřípadě hydrolyzuje na odpovídající produkt, v němž Ri znamená atom vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/878,144 US4129566A (en) | 1978-02-15 | 1978-02-15 | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS213370B2 true CS213370B2 (en) | 1982-04-09 |
Family
ID=25371470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS79964A CS213370B2 (en) | 1978-02-15 | 1979-02-13 | Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4129566A (cs) |
JP (1) | JPS54125683A (cs) |
AR (1) | AR222481A1 (cs) |
AT (1) | AT375919B (cs) |
AU (1) | AU520475B2 (cs) |
BE (1) | BE874202A (cs) |
CA (1) | CA1124725A (cs) |
CH (1) | CH636608A5 (cs) |
CS (1) | CS213370B2 (cs) |
DD (1) | DD141670A5 (cs) |
DE (1) | DE2904823A1 (cs) |
DK (1) | DK63479A (cs) |
EG (1) | EG13875A (cs) |
ES (1) | ES477695A1 (cs) |
FI (1) | FI67369C (cs) |
FR (1) | FR2417500A1 (cs) |
GB (1) | GB2014573B (cs) |
GR (1) | GR74445B (cs) |
HK (1) | HK35882A (cs) |
HU (1) | HU178115B (cs) |
IE (1) | IE48072B1 (cs) |
IL (1) | IL56606A0 (cs) |
IN (1) | IN151091B (cs) |
IT (1) | IT1113713B (cs) |
LU (1) | LU80925A1 (cs) |
NL (1) | NL7901197A (cs) |
NO (1) | NO153054C (cs) |
NZ (1) | NZ189574A (cs) |
PH (1) | PH14730A (cs) |
PL (1) | PL116509B1 (cs) |
PT (1) | PT69224A (cs) |
RO (1) | RO76614A (cs) |
SU (1) | SU860697A1 (cs) |
YU (1) | YU36379A (cs) |
ZA (1) | ZA79483B (cs) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690940A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4198515A (en) * | 1978-12-08 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4217458A (en) * | 1978-12-08 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4220791A (en) * | 1979-03-08 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives |
US4211786A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
FR2455585A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Ono Pharmaceutical Co | Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique |
US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
US4221912A (en) * | 1979-08-22 | 1980-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
US4221804A (en) * | 1979-09-27 | 1980-09-09 | Rovnyak George C | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
US4266065A (en) * | 1980-04-14 | 1981-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4308392A (en) * | 1979-12-03 | 1981-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
US4284561A (en) * | 1979-12-03 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids |
IE50839B1 (en) * | 1980-02-26 | 1986-07-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
US4690936A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4734420A (en) * | 1980-03-05 | 1988-03-29 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
US4284624A (en) * | 1980-05-02 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mixed disulfides |
US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4499287A (en) * | 1981-02-02 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain-4-hydroxy-proline derivatives |
US4456761A (en) * | 1981-02-02 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Substituted dehydroprolines |
US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4416831A (en) * | 1981-04-27 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds |
US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4416833A (en) * | 1981-05-04 | 1983-11-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4432971A (en) * | 1981-08-03 | 1984-02-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonamidate compounds |
US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4560681A (en) * | 1982-04-22 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
US4616005A (en) * | 1982-06-23 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4703043A (en) * | 1982-06-23 | 1987-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
US4567166A (en) * | 1982-07-14 | 1986-01-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension |
US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4623729A (en) | 1982-07-22 | 1986-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
AU632596B2 (en) * | 1989-08-21 | 1993-01-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives |
GB9016476D0 (en) * | 1990-07-27 | 1990-09-12 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
ES2244422T3 (es) * | 1999-04-01 | 2005-12-16 | Alza Corporation | Dispositivos para la administracion transdermica de farmacos que comprenden un deposito de poliuretano para farmacos. |
CN106461612B (zh) * | 2014-08-29 | 2020-10-16 | 京瓷株式会社 | 传感器装置以及传感方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3531490A (en) * | 1968-09-06 | 1970-09-29 | Us Agriculture | S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine |
US3917815A (en) * | 1969-09-04 | 1975-11-04 | Oreal | Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives |
US4066658A (en) * | 1975-08-11 | 1978-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Resolution of d,l-dehydroproline |
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1978
- 1978-02-15 US US05/878,144 patent/US4129566A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/936,270 patent/US4156084A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-15 US US05/933,950 patent/US4154942A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-30 CA CA320,467A patent/CA1124725A/en not_active Expired
- 1979-02-05 NZ NZ189574A patent/NZ189574A/xx unknown
- 1979-02-05 ZA ZA79483A patent/ZA79483B/xx unknown
- 1979-02-06 IN IN086/DEL/79A patent/IN151091B/en unknown
- 1979-02-07 GR GR58292A patent/GR74445B/el unknown
- 1979-02-07 AU AU44006/79A patent/AU520475B2/en not_active Ceased
- 1979-02-07 IL IL56606A patent/IL56606A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-08 DE DE19792904823 patent/DE2904823A1/de not_active Ceased
- 1979-02-12 PH PH22186A patent/PH14730A/en unknown
- 1979-02-13 HU HU79SU1010A patent/HU178115B/hu unknown
- 1979-02-13 CS CS79964A patent/CS213370B2/cs unknown
- 1979-02-13 IT IT47986/79A patent/IT1113713B/it active
- 1979-02-14 AR AR275511A patent/AR222481A1/es active
- 1979-02-14 PT PT7969224A patent/PT69224A/pt unknown
- 1979-02-14 NO NO790495A patent/NO153054C/no unknown
- 1979-02-14 SU SU792729300A patent/SU860697A1/ru active
- 1979-02-14 DK DK63479A patent/DK63479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-14 ES ES477695A patent/ES477695A1/es not_active Expired
- 1979-02-14 EG EG95/79A patent/EG13875A/xx active
- 1979-02-14 CH CH142079A patent/CH636608A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-14 IE IE292/79A patent/IE48072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 FR FR7903829A patent/FR2417500A1/fr active Granted
- 1979-02-15 YU YU00363/79A patent/YU36379A/xx unknown
- 1979-02-15 FI FI790502A patent/FI67369C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 BE BE0/193493A patent/BE874202A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 NL NL7901197A patent/NL7901197A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-15 GB GB7905336A patent/GB2014573B/en not_active Expired
- 1979-02-15 PL PL1979213449A patent/PL116509B1/pl unknown
- 1979-02-15 DD DD79211043A patent/DD141670A5/de unknown
- 1979-02-15 JP JP1714079A patent/JPS54125683A/ja active Granted
- 1979-02-15 AT AT0118879A patent/AT375919B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-15 LU LU80925A patent/LU80925A1/xx unknown
- 1979-02-15 RO RO7996623A patent/RO76614A/ro unknown
-
1982
- 1982-08-13 HK HK358/82A patent/HK35882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS213370B2 (en) | Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids | |
US4128653A (en) | Reduction of blood pressure with carboxyalkylacyl-pipecolic acid derivatives | |
US4154935A (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acids | |
US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
US4401677A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
HU176021B (en) | Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline | |
JPS6121226B2 (cs) | ||
HU180529B (en) | Process for producing cysteinyl-l-proline | |
JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
JPS608260A (ja) | アンジオテンシナ−ゼ阻害物質 | |
US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
GB2048863A (en) | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acids | |
US4525476A (en) | N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators | |
CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
EP2039682B1 (fr) | Sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine avec des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
CS199693B2 (cs) | Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin | |
US4474795A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
IE48497B1 (en) | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor | |
US4474799A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
US4410526A (en) | Oxazolidin-2-one prostaglandin compounds | |
EP0044541B1 (en) | Aminocarboxylic acids, amino alcohols, or the derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical composition, containing at least one of these compounds | |
US4113877A (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates | |
JPS6121626B2 (cs) |