CS213370B2 - Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids - Google Patents

Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids Download PDF

Info

Publication number
CS213370B2
CS213370B2 CS79964A CS96479A CS213370B2 CS 213370 B2 CS213370 B2 CS 213370B2 CS 79964 A CS79964 A CS 79964A CS 96479 A CS96479 A CS 96479A CS 213370 B2 CS213370 B2 CS 213370B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
ethyl acetate
salts
dehydrogenated
Prior art date
Application number
CS79964A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel A Ondetti
Sesha I Natarajan
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CS213370B2 publication Critical patent/CS213370B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů dehydrogenovaných cyklických iminokyselin, odpovídajících obecnému vzorci I R tí Rr S < СНд l-CH-C cooh ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku,
Rz představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m má hodnotu 0 nebo 1 a n má hodnotu 0 nebo 1.
Hvězdičkami (*) se ve shora uvedeném obecném vzorci označují asymetrické uhlíkové atomy. Uhlík v acyklickém postranním řetězci je asymetrický v případě, že Rz má jiný význam než atom vodíku.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného vzorce I, které je možno označit za deriváty 3,4-dehydroprolinu a 4,5-dehydropipekolinové kyseliny.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rz znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu, m má hodnotu 0 a n má hodnotu 1.
Zvlášť výhodnou konfigurací pro shora zmíněné cyklické iminokyseliny je L-konfígurace.
Shora uvedenými alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku jsou uhlovodíkové zbytky od methylu do heptylu, s přímými nebo rozvětvenými řetězci, jako například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová a pod. Výhodné jsou ty výše zmíněné skupiny, které obsahují 1 až 4, zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku.
Alkanoylovými skupinami se 2 až 7 atomy uhlíku se míní acylové zbytky nižších mastných kyselin se 2 až 7 atomy uhlíku, jako například skupina acetylová, proplonylová, butyrylová, isobutyrylová apod. Výhodné jsou nižší alakanoylové skupiny obsahující do 4 atomů uhlíku, zejména skupina acetylová.
V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrobit obecně tak, že se sloučppina obecného vzorce III
COOH (lil) ve kterém m má shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinou obecného vzorce II
Rz
Ri—S—(CHž)n—CH—COOH (II) ve kterém
Ri, Rz a n mají shora uvedený význam, libovolným způsobem, který je možno použít к tvorbě amídických vazeb [viz například „Methoden der Organischen Chemie” (Hou•ben-Meyl), Část 1, str. 735 a další, Část II, str. 1 a další (1974)].
Kyselina obecného vzorce II se před reakcí buď známým způsobem aktivuje, včetně tvorby smíšeného anhydridu, symetrického anhydridu, chloridu kyseliny, aktivovaného esteru nebo za použití Woodwardoiva činidla K, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu apod., nebo se kondezační •reakce provádí v přítomnosti dtcykloheixylkarbodiimídu, N.řP-karbonylbisimidazolu, ethoxyacetylenu, dífenylfosforylazidu, nebo podobného kondenzačního činidla.
Výsledný produkt obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, je popřípadě možno podrobit hydrolýze, za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri představuje atom vodíku. .
Vyrobené produkty obecného vzorce I obsahují v každém případě jeden asymetrický uhlík a v případě, že Rz má jiný význam než atom vodíku, obsahují asymetrické uhlíky dva. Tyto uhlíky jsou v obecném vzorci I označeny hvězdičkou. V souhlase s tím, mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve stereoisomerních formách nebo v racemických směsích těchto forem.
Všechny výše zmíněné formy spadají ďo rozsahu vynálezu. Při shora popsaných syntetických postupech je možno jako výchozí materiál použít racemát některý z enantlomerů. Pokud se к syntéze použije jako výchozí materiál Tacemát, je možno výsledný produkt rozdělit na stereoisomery běžnými chromatografickými postupy nebo frakční krystalizací. Výhodnou isomerní formu představuje obecně L-isomer (pokud Jde o uhlík iminokyseliny).
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, kteréžto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Mezi tyto soli náležejí amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné (tyto soli jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexylaminem, s aminokyselinami, jako s argininem, lysinám apod. Výhodnými solemi jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, ostatní soli jsou však rovněž užitečné, například к izolaci nebo čištění produktu.
Výše zmíněné soli se připravují obvyklým způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním· nebo několika ekvivalenty příslušné báze poskytující žádaný kationt, v rozpouštědle nebo prostředí, v němž je sůl nerozpustná, nebo ve vodě s následujícím odstraněním vody lyofilizací.
Neutralizací soli nerozpustnou kyselinou, jako iontoměničem v H+-cyklu (například s pryskyřicí na bázi polystyrensulfonové kyseliny, jako je Dowex 50), nebo s vodnou kyselinou, a extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, dichlormethanem apod., je možno získat opět volnou kyselinu, kterou je pak možno popřípadě převést na jinou sůl.
. Další experimentální detaily jsou uvedeny v příkladech provedení, které představují výhodná provedení :á rovněž slouží jako modelové postupy к přípravě dalších sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou. užitečné jako hypotensivní činidla. Zmíněné látky inhibují konverzi dekapeptidu angiotensin I na angiotensin II a jsou proto užitečné к potlačování nebo zmírňování hypertense způsobené angiotensinem. Účinkem, enzymu reninu na angiotensinogeň, jímž je pséudoglobulin v krevní plasmě, vzniká angiotensin I.
Působením enzymu АСЕ (angiotensin converting enzyme) se angiotensin I přeměňuje na angiotensin II. Posledně zmíněná sloučenina je aktivní presorickou látkou, která způsobuje různé formy hypertense u různých druhů savců, například u krys a psů. Sloučeniny podle vynálezu porušují postup angiotensinogen —► (reinin) —► angiotensin I —'(АСЕ) —- angiotensin II tím, že inhibují enzym АСЕ a potlačují nebo eliminuji vznik preisorické látky angiotensinu II. Při podání prostředků obsahujících jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných so>lí, dochází lke zmírnění hypertense vyvolané angiotensinem u savců trpících touto chorobou.
Jak vyplývá z výsledků modelových testů na zvířatech, které popsali S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H. Waugh a B. Rubín [Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973)], je к snížení krevního tlaku vhodná jednorázová dávka, nebo výhodně dvě až čtyři dílčí denní dávky, v množství 0,1 až 100 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou cca 1 až 50 mg/kg/den.
Účinné látky podle vynálezu se s výhodou podávají orálně, lze je však aplikovat i parenterálně, jako· subkutánně, intramuskulárně, intravenózně nebo intraperitoneálně.
Sloučeniny podle vynálezu je močím к snižování krevního tlaku používat ve formě prostředků, jako tablet, kapslí či elixírů pro orální podání, nebo sterilních roztoků či suspenzí pro podání parenterální.
Tak zvaná „jednotková dávka”, běžně známá z farmaceutické praxe, obsahuje cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, v kombinaci s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, pojidlem, ochrannou látkou, stabilizátorem, chuťovou přísadou, popřípadě jinou pomocnou látkou. Zmíněné prostředky obsahují takové množství účinné látky, aby se při jejich aplikaci dosáhlo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, které popisují zvlášť výhodná provedení, jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1 l-( 3-merkaptopropanoyl J-DL-3,4-dehydropolin. . .. .
2,5 g methylesteru l-(3-acetylthiopropanoyl)-DL-3,4-dehydroprolinu se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 20 ml IN hydroxidu sodného, směs se pod dusíkem 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1- (3-merkaptopropanoyl) -DL-3,4-dehydroprolin tající ve formě soli s dicyklohexylaminem při 160 až 163 ° (slinuje při 143°); Rf=O,33 [silikagel, ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (45 : 20 : :6:11)1.
Příklad 2
1- (3-acetylthiopropanoyl )-DL-3,4-dehydroprolin
К roztoku 3,4 g DL-3,4-dehydroprolinu ve 30 ml IN hydroxidu sodného se za chlazení ve směsi vody a ledu přidá 5 g 3-acetylthiopropanoylchloridu· a 15 ml 2N hydroxidu sodného. Po· tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se směs extrahuje etherem·, vodná fáze se okyselí a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Získá se l-(3-acetylthiopropanoyl)-DL-3,4 dehydroprolln, jehož sůl s dicyklohexylaminem taje pří 156 až 158 ° (slinuje při 152 °); Rf =' =ь 0,38 [silikagel, ethylacetát — pyridin — kyselina octová — voda (45:20:6:11)].
Příklad- 3 !-( 3-acetylthioprupanoyl)-DL-3,4-deňydroproltó
1,02 - g DL-3,4'-dehydropr<olinu se rozpustí V 9-- ml 1N - vodného hydroxidu . sodného, roztok . ·se ochladí - v ledu- a. přidá se - k němu
1,5 g aceyyltMpjoporaýlchlbridu· ve- 3 ml etheru, přičemž . se· postupným · přidáváním
4,8 - -ml- 2N - hydroxidu ' sodného udržuje pH okolo 8,0. Výsledný- roztek, se extrahuje ethylace-tátem, načež· se okyselí na - .pH 1,5 a· vyloučený - olejovitý materiál se - oddělí.
Vědný roztok se promyje·- ethylacetátem a- ethylacetátový extrakt. se přidá-, k oddělenému - - pleji. Rozpouštědlo- -se -odpaří, zbytek se - rozpustí v.- 7 -ml acetonitrllu - a k - roztoku se přidá, nejprve 1,9 - ml dicyklohexylaminu a- pak 20 ml etheru. V krystalické- formě- se vyloučí 2,5 g dicyklohexylamoniové soli produktu uvedeného- v názvu, tající pří. 156 až 158 - °C.
Analýza pro; C22H35N2O1S vypočteno:
C: 62,38 %, H: - 8,33 %, N: 6,61 %, - S! 7,57 - %;
iial θζθη o*
C: 62,05 %, H: 8,47 %, N: ' 8,61. %·,- S: - 7,57 Ψο.
Pří' klad- 4
1· {3-acetyltUopropany3'-Dir3,4--déhydroproiin
S-měš 800- mg DL-3,4-dshydroprolinu, p-nitrofenylesteru acetylthioproplonové-- kyseliny (.2;45'g) a 1,1 ml - triethyiaminu - ve - 30 ml dtmethylformamiiďu- - a 8' ml vody se- - 72 hodiny míchá, načež se- rozpouetédlff· odpaří- a zbytek - se chromatografuje- na 200- g silikagelu (Baker) za použití směsi ethylacetátu, pyridinu, kyseliny - octové a vody - (60 : 20- : 8 : : II) jako elučnfho Činidla. - Získá se - 1,27- g žádaného produktu, jehož dícyklohexylamoniová sůl taje při 156 až 158
Příklad 5
1-(3-merkaptopropanoyl )-DL-3,4- -dehydroprolin
3,0 g l-(3-acetylthíůpropanc>yl)-DL-3,4-dehydroprolinu - se rozpustí v 15 ml 5,5N metnanollckého - amoniaku, a směs se nechá 45 minut reagovat- při - teplotě místnosti. Rozpouštědlo - se odpaří, zbytek - se rozpustí ve vodě, roztok se - nechá - projít sloupcem iontoměníče AG-50, lyofylizuje- se a zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu - za použití směsi- benzenu - a kyseliny octové- (8- :2 -) jako- elučního - činidla. Získá - se 0,8 g- žádaného produktu, jehož- dicyklohexylamoniové sůl taje - při 161 až - 163 ° (slinuje - -při - 143 °).
Analýza: pro CaHuNOsS vypočteno:
C: 47,74 °/ů,.H: 5,51 %, N: 6,96--%, S: 15,93 %; nalezeno:
G: 48,09, %, H: 5,73'%\ N: 6,86- -%, S: 15,65 %.
Přík1ad 6
1- [ D-3- (.ac-et у ltlho) -2-ιηβΐηγ1ρτορ&ηογ 1 j -DL-ajá-dehydroprolin
3,39 g DL-dehydro-proiinu se rozpustí ve vodném - uhličitanu sodném, roztok se - .ochladí- v ledu, - přidá - se k němu - ve dvou dávkách roztok 5,5 g Dj3-acetylthiO-2-methylpropionylchloridu - v etheru, načež se- během- 15 minut přidá- 16 ml - 4N roztoku uhličitanu sodného za- udržování pH- na - hodnotě - cca
7,5. Reakční smiěs se 1· hodinu imchá, pak se extrahuje ethylacetátem (extrakt se -odloží), okyselí - se - na- pH· 2,0, nasytí se chloridem sodným a extrahuje - se ethylacetátem. - Tento - ethylacetátový - extrakt se- zahustí, odparek· se- nanese- na sloupec- 300 - g -silikagelu a -sloupec se vymývá směsí - benzenu, a kyseliny - octové (10: 2J. Získá- se - 5,7 g - žádaného produktu- [ a-tjD.2£> -~89·-!. ° (o =« 2 - v toe- thanoluj; - Rj =» 0,34- [álllkagel, - benzen — kyselina octová- (7 - :2) ].
Analýza: prů C11H15NO4S.H2O vypočteno:
C: -47,99 o/0,- H: 6,22.%·, N: - 5,09 %, S: 11,69·%·;
ITÍT1Β2ΓΘΪ1Ο3
C: 48,20-%, H: 6,29 %, - N: 4,91%, S: 1134%. Příklad 7
-j D--3-{ acetylthto)-2-methylpropanoyl )-L.-3,4?dehydrqprrflin·
K roztoku 4,7 g produktu - z- příkladu' 6 ve 100 -ml acetonitrllu - se za- míchání přidají 4 - ml dicyklohexylaminu. Roztok se nechá, za chladu. - stát přes- noc, načež se- vykly statovaný materiál odfiltruje a překrystaluje - se z acetonitrllu. - Získá se 2,8 - g- žádaného produktu- ve formě - dicyklohexylamoniové soli; [o.ja25 - —222 - 0 (c - 2 v- methanolu·); teplota: tání dicyklohexylamoniové- soli- 183 až 190°.
2,7 g.. shora připravené dicyktohexylemoo·niové- soli- se rozpustí ve 25' ml vody ®k- roztoku -se přidá 90 ml iontoměniče AG-50 (H+-cyklus.). Iontoměrnč se -odfiltruje, důkladně se- - promyje- 200 ml vody, 100 ml - směsi stejných' dílů methanolu a vody, a- 200- ml methanolu, kapaliny z promývání -se- spojí - a odpaří se k suchu. Získá - se - 1,45' - g sloučeniny uvedené v názvu-;]#]^ “ - —320°(0(=-1 β 1 v methanolu); - Rf - =-1 0,36 - [srtlikagel, benzen — kyselina- octová (7 : 2JJ.
Analýza: pro C11H15NO1S vypočteno:
C: 51,95 %, H: 5,88 :, N: 5,44 %, S: 12,46 %; nalezeno:
C: 5180 %, H: 6,20 %, N: 5,43 %, S: 12,16 %.
Příklad 8
1- (D-3-merkapto-2-methylpropanoyl-L-3,4-dehydroprolin
1,2 g produktu uvedeného v názvu příkladu 7 se rozpustí v 10 ml methanolu а к roztoku se v argonové atmosféře přidá 8 mililitrů 13,5N vodného hydroxidu amonného.. Reakční směs se nechá 35 minut reagovat při teplotě místnosti, pak se odpaří, odparek se rozpustí ve 20 ml vody, roztok se okyselí na pH 1,5 a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením ethylacetátového extraktu se získá 629 mg produktu tajícího při 121 až 124 ° (slinuje při 116 °); [«№ == =’ —352 ° (c — 1,2 v methanolu).
Analýza: pro C9H131NO3Š vypočteno:
C: 50,22 %, H: 6,09 %, N: 6,51 %, S: 14,89 %; nalezeno:
C: 49,93 %, H: 5,84 %, N: 6,28 %, S: 14,87 %.
Příklad 9
1- (D-3-acetylthio-2-methylpropionyl) -4,5-dehydropipekollnové kyseliny
К ledem chlazenému roztoku 290 mg L-4,5-dehydropipekolinové kyseliny ve 2,3 ml 1N vodného roztoku uhličitanu sodného se přidá 0,332 gramu D-3-acetylťhioi-2-methylpropionylchloridu v 1 mililitru etheru. Hodnota pH se udržuje okolo 7,5 (k udržování této hodnoty pH se během 3 hodin spotřebuje 1,1 ml 2N uhličitanu sodného), reakční směs se extrahuje etherem (tento extrakt se odloží), okyselí se na pH 2,0 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se chromatografuje na 10 g silikagelu za použití směsi benzenu a kyseliny octové (10: : 1) jako elučního činidla. Získá se 126 mg žádaného- produktu ve formě homogenního oleje; Rf ='0,32 [silikágel, benzen — kyselina octová (10 : 1) ].
Příklad 10
1- (D-3-merlkapto-2-mothylpropanoyl) -4,5-dehydropipekolinová kyselina
Roztok 91 mg l-(D-3-acetylthio-2-methylpropio-nyl) -4,5-dehydropipekolinové kyseliny v 0,5 ml 5,5 N methanolického amoniaku se nechá 30 minut reagovat v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se okyselí na pH 2,0 a extrahuje se ethylacetátem. Odpařením ethylacetátového- extraktu se získá 74 mg polotuhého produktu uvedeného v názvu, jehož dicyklohexylamoniová sůl taje při 150 až 152 0 (slinuje při 144 °); Rf = 0,32 [Silikágel, benzen — kyselina o-ctová (10 :1) ].

Claims (1)

  1. Způsob výroby derivátů dehydrogenovaných cyklických iminokyselin obecného vzorce I
    COOH ve kterém
    Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku,
    R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, m má hodnotu 0 nebo 1 a n má hodnotu 0 nebo 1, vyznačující se -tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterém m má shora uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce II
    R2
    Ri—S— (CH2)n—CH—COOH (II) ve kterém
    Ri, R2 a n mají shora uvedený význam, kterážto kyselina je buď v aktivované formě, jako ve formě halogenidu kyseliny nebo nitrofenylesteru, nebo se pracuje v přítomnosti kondenzačního Činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, za vzniku produktu obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, načež se tento produkt popřípadě hydrolyzuje na odpovídající produkt, v němž Ri znamená atom vodíku.
CS79964A 1978-02-15 1979-02-13 Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids CS213370B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/878,144 US4129566A (en) 1978-02-15 1978-02-15 Derivatives of dehydrocyclicimino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS213370B2 true CS213370B2 (en) 1982-04-09

Family

ID=25371470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS79964A CS213370B2 (en) 1978-02-15 1979-02-13 Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids

Country Status (35)

Country Link
US (3) US4129566A (cs)
JP (1) JPS54125683A (cs)
AR (1) AR222481A1 (cs)
AT (1) AT375919B (cs)
AU (1) AU520475B2 (cs)
BE (1) BE874202A (cs)
CA (1) CA1124725A (cs)
CH (1) CH636608A5 (cs)
CS (1) CS213370B2 (cs)
DD (1) DD141670A5 (cs)
DE (1) DE2904823A1 (cs)
DK (1) DK63479A (cs)
EG (1) EG13875A (cs)
ES (1) ES477695A1 (cs)
FI (1) FI67369C (cs)
FR (1) FR2417500A1 (cs)
GB (1) GB2014573B (cs)
GR (1) GR74445B (cs)
HK (1) HK35882A (cs)
HU (1) HU178115B (cs)
IE (1) IE48072B1 (cs)
IL (1) IL56606A0 (cs)
IN (1) IN151091B (cs)
IT (1) IT1113713B (cs)
LU (1) LU80925A1 (cs)
NL (1) NL7901197A (cs)
NO (1) NO153054C (cs)
NZ (1) NZ189574A (cs)
PH (1) PH14730A (cs)
PL (1) PL116509B1 (cs)
PT (1) PT69224A (cs)
RO (1) RO76614A (cs)
SU (1) SU860697A1 (cs)
YU (1) YU36379A (cs)
ZA (1) ZA79483B (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4217458A (en) * 1978-12-08 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4220791A (en) * 1979-03-08 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
US4211786A (en) * 1979-03-08 1980-07-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4221912A (en) * 1979-08-22 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4221804A (en) * 1979-09-27 1980-09-09 Rovnyak George C Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4356182A (en) * 1979-10-22 1982-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines
US4266065A (en) * 1980-04-14 1981-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4456761A (en) * 1981-02-02 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Substituted dehydroprolines
US4499287A (en) * 1981-02-02 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain-4-hydroxy-proline derivatives
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416831A (en) * 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416833A (en) * 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4736066A (en) * 1982-07-19 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediate for substituted peptide compounds
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4623729A (en) 1982-07-22 1986-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
CA2021409A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Donald S. Karanewsky Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
GB9016476D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
KR100622332B1 (ko) * 1999-04-01 2006-09-13 알자 코포레이션 폴리우레탄 약물 리저버를 함유하는 경피 약물 수송 장치
EP3187869B1 (en) * 2014-08-29 2023-03-08 Kyocera Corporation Sensor device and sensing method

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531490A (en) * 1968-09-06 1970-09-29 Us Agriculture S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine
US3917815A (en) * 1969-09-04 1975-11-04 Oreal Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives
US4066658A (en) * 1975-08-11 1978-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Resolution of d,l-dehydroproline
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL56606A0 (en) 1979-05-31
NO153054B (no) 1985-09-30
EG13875A (en) 1982-09-30
IE48072B1 (en) 1984-09-19
RO76614A (ro) 1981-04-30
IT1113713B (it) 1986-01-20
JPS643870B2 (cs) 1989-01-23
US4129566A (en) 1978-12-12
AT375919B (de) 1984-09-25
GB2014573A (en) 1979-08-30
PT69224A (en) 1979-03-01
YU36379A (en) 1983-04-30
US4154942A (en) 1979-05-15
DD141670A5 (de) 1980-05-14
IN151091B (cs) 1983-02-19
NO153054C (no) 1986-01-08
PL116509B1 (en) 1981-06-30
ATA118879A (de) 1984-02-15
GB2014573B (en) 1982-05-06
CA1124725A (en) 1982-06-01
AU520475B2 (en) 1982-02-04
FR2417500B1 (cs) 1982-10-22
ZA79483B (en) 1980-03-26
DE2904823A1 (de) 1979-08-16
FI67369B (fi) 1984-11-30
JPS54125683A (en) 1979-09-29
LU80925A1 (fr) 1979-06-18
AR222481A1 (es) 1981-05-29
AU4400679A (en) 1979-08-23
SU860697A1 (ru) 1981-08-30
NL7901197A (nl) 1979-08-17
FI67369C (fi) 1985-03-11
NZ189574A (en) 1981-05-15
FI790502A7 (fi) 1979-08-16
HK35882A (en) 1982-08-20
PL213449A1 (cs) 1979-12-03
US4156084A (en) 1979-05-22
IE790292L (en) 1979-08-15
DK63479A (da) 1979-08-16
IT7947986A0 (it) 1979-02-13
NO790495L (no) 1979-08-16
FR2417500A1 (fr) 1979-09-14
PH14730A (en) 1981-11-19
GR74445B (cs) 1984-06-28
CH636608A5 (fr) 1983-06-15
ES477695A1 (es) 1979-10-16
BE874202A (fr) 1979-08-16
HU178115B (en) 1982-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS213370B2 (en) Method of making the derivatives of dehydrogenated cyclic iminoacids
US4128653A (en) Reduction of blood pressure with carboxyalkylacyl-pipecolic acid derivatives
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4404206A (en) Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors
US4401677A (en) Enkephalinase inhibitors
HU176021B (en) Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline
JPS6121226B2 (cs)
HU180529B (en) Process for producing cysteinyl-l-proline
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
JPS608260A (ja) アンジオテンシナ−ゼ阻害物質
US4782149A (en) Pyridazodiazepine derivatives
GB2048863A (en) Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acids
US4525476A (en) N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
US4206122A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
EP2039682B1 (fr) Sels d&#39;addition d&#39;inhibiteurs d&#39;enzyme de conversion de l&#39;angiotensine avec des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CS199693B2 (cs) Způsob výroby derivátů thiazolidin-, thiazana morfolinkarboxylových kyselin
US4474795A (en) Enkephalinase inhibitors
US4474799A (en) Enkephalinase inhibitors
US4198509A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US4410526A (en) Oxazolidin-2-one prostaglandin compounds
EP0044541B1 (en) Aminocarboxylic acids, amino alcohols, or the derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical composition, containing at least one of these compounds
US4113877A (en) Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates
JPS6121626B2 (cs)