PL116509B1 - Process for manufacturing novel derivatives of dehydrocycloiminoacids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dehydrocykloiminokwasów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru nizszy rodnik alkanokarbonylowy, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, m 5 oznacza liczbe 0 lub lin oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich soli. We wzorze 1 gwiazdkami zaznaczo¬ no asymetryczne atomy wegla. Atom wegla w acyklicznym lancuchu bocznym jest asymetryczny wówczas gdy R2 ma inne znaczenie niz atom wo- 10 doru.Wynalazek dotyczy pochodnych 3,4-dehydropro- liny i kwasu 4,5-dehydropipekolinowego okreslo¬ nych wzorem 1.Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, gdzie Ri 15 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanokar¬ bonylowy, zwlaszcza atom wodoru lub rodnik ace- tylowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, zwlaszcza atom wodoru lub rodnik metylowy, m jest równe 0 lub 1, zwlaszcza 0 a n 20 jest równe 0 lub 1, zwlaszcza 1. Szczególnie ko¬ rzystne sa cykliczne iminokwasy o konfiguracji L.Rodnikami alkilowymi sa rodniki weglowodoro¬ we o lancuchu prostym lub rozgalezionym, od me¬ tylowego do heptylowego, na przyklad, metylowy, 25 etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izo- butylowy, Ill-rz.-butylowy, pentylowy, izopenty- lowy, i tym podobne. Korzystne sa rodniki o 1—4, a zwlaszcza o 1—2 atomach wegla.Nizszymi rodnikami alkanokarbonylowymi sa 30 rodniki acylowe nizszych kwasów tluszczowych o 2—7 atomach wegla na przyklad acetylowy, pro- pionylowy, butyrylowy, izobutyrylowy i tym po¬ dobne. Korzystne sa nizsze rodniki alkanokarbo- nylowe zawierajace do 4 atomów wegla, zwlaszcza rodnik acetylowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac róznymi metodami syntezy. Zwiazki te mozna wytwarzac przez sprzeganie kwasu o ogólnym wzorze 2, lub jego chemicznego równowaznika, z cyklicznym iminokwasem o ogólnym wzorze 3 dowolna me¬ toda pozwalajaca utworzyc wiazania amidowe.Opisano to na przyklad w' „Methoden der Orga- nischen Chemie" (Houben-Weyl) czesc I, str. 735 i nastepne, czesc II, str. 1 i nastepne (1974).Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza nizszy rodnik alkanokarbonylowy a Rj i n maja wyzej podane znaczenie w aktywnej postaci takiej jak halogenek kwasowy lub ester nitrofenylowy, w obecnosci srodka sprzegajacego takiego jak dwu- cykloheksylokarbodwuimid, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym m ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie otrzymujac produkt, w którym Ri oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1 maja albo jeden asymetry¬ czny atom wegla albo dwa, jezeli R2 ma inne zna¬ czenie niz atom wodoru. Te atomy wegla zazna- 116 509I 116 509 3 4 czone sa gwiazdka we wzorze 1. Zatem zwiazki te wystepuja w postaci stereoizomerów lub mie¬ szanin racemicznych.Wszystkie te postacie sa objete zakresem wyna¬ lazku. W wyzej opisanych reakcjach mozna sto¬ sowac jako substancje wyjsciowe racematy lub jeden z enancjomerów. Jezeli stosuje sie racemicz- na substancje wyjsciowa, otrzymane w produkcie stereoizomery mozna rozdzielic konwencjonalnymi metodami chromatografii lub frakcyjnej krystali¬ zacji. Na ogól izomer o konfiguracji L w odnie¬ sieniu do atomu wegla aminokwasu stanowi ko¬ rzystna postac izomeryczna.Zwiazki o wzorze 1 tworza sole zasadowe z róz¬ nymi nieorganicznymi lub organicznymi zasada¬ mi, równiez objete zakresem wynalazku. Takie so¬ le obejmuja sole amonowe, sole metali alkalicz¬ nych jak sole sodowe i potasowe (które sa korzy¬ stne), sole metali ziem alkalicznych jak sole wap¬ niowe lub magnezowe, sole z organicznymi zasa¬ dami, np. dwucykloheksyloamina, benzatyna, N- -metylo-D-glukamina, hydrabamina, sole z a ami¬ nokwasami jak z arginina, lizyna i tym podobne.Korzystne sa nietoksyczne, fizjologiczne dozwolo¬ ne sole, chociaz inne sole sa równiez uzyteczne przy wyodrebnianiu lub oczyszczaniu produktu.Sole otrzymuje sie w znany sposób przez reak¬ cje wolnego kwasu z jednym lub wiecej równo¬ wazników odpowiedniej zasady wprowadzajac po¬ zadany kation w rozpuszczalniku badz w srodo¬ wisku, w którym sól jest nierozpuszczalna, lub w wodzie i usuniecie wody przez liofilizacje.Zobojetniajac sól nierozpuszczalnym kwasem jak zywica kationitowa w postaci wodorowej (np. sulfonowana zywica polistyrenowa jak Dowex 50) lub wodnym roztworem kwasu, albo ekstrahujac organicznym rozpuszczalnikiem, np. octanem ety¬ lu, dwuchlorometanem lub tym podobnym, mozna otrzymac wolny kwas, i w razie potrzeby, wytwo¬ rzyc inna sól.Dalsze szczególy doswiadczalne zawarte sa w przykladach stanowiacych korzystne warianty rea¬ lizacji sposobu wedlug wynalazku i dluzacych jako model dla wytwarzania innych przedstawicieli grupy omawianych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne jako srodki obnizajace cisnienie krwi. Hamuja one reakcje przeksztalcania dziesieciopeptydowej angiotensyny I w angiotensyne II i dlatego nadaja sie do zmniej¬ szania lub lagodzenia nadcisnienia zaleznego od angiotensyny. Dzialanie enzymu reniny na angio- tensinogen, pseudoglobuline w osoczu krwi, powo¬ duje wytworzenie angiotensyny I. Angiotensyna I przeksztalca sie pod wplywem enzymu przeksztal¬ cajacego angiotensyne (ACE) w angiotensyne II.Ta ostatnia jest aktywna substancja podnoszaca cisnienie krwi obecna jako czynnik wywolujacy nadcisnienie w róznych postaciach nadcisnienia u róznych gatunków ssaków, np. szczurów lub psów.Zwiazki o wzorze 1 wlaczaja sie w sekwencje angiotensinogen(renina)angiotensyna I (ACE) an¬ giotensyna II hamujac dzialanie enzymu prze¬ ksztalcajacego angiotensyne i zmniejszajac poziom substancji podnoszacej cisnienie -^ angiotensyny II. Tak wiec przez podawanie srodka zawieraja¬ cego jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dozwolonych soli lagodzi sie 5 objawy chorobowe u ssaków cierpiacych na nad¬ cisnienie zalezne od angiotensyny.Do zmniejszenia cisnienia krwi odpowiednia jest dawka pojedyncza, lub korzystnie podzielona na 2—4 dawki dziennie, wynoszaca od okolo 0,1 do 100 mg/kg/dzien, korzystnie od okolo 1 do 50 mg/kg/dzien, jak wykazaly doswiadczenia na zwie¬ rzetach opisane przez S.L. Engela, T.R. Schaeffe¬ ra, M.H. Waugha i B. Rubina, Proc. Soc. Exp. Biol.Med 143, 483 (1973). Substancje korzystnie poddaje sie doustnie, ale mozna takze wprowadzac ja dro¬ gami pozajelitowymi, podajac podskórnie, domies¬ niowo, dozylnie lub dootrzewnowe Zwiazki o wzorze 1 wykorzystuje sie w celu zmniejszenia cisnienia krwi przez wytworzenie srodków takich jak tabletki, kapsulki lub eliksiry do podawania doustnego albo jalowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego.Okolo 10 do 500 mg zwiazku lub mieszaniny zwiazków o wzorze 1 lub fizjologicznie dozwolo¬ nej soli laczy sie z fizjologicznie dozwolonym nos- ' nikiem, zaróbka, lepiszczem, srodkiem konserwu¬ jacym, stabilizujacym, smakowo-zapachowym itp. w postaci dawki jednostkowej, w sposób przyjety w praktyce farmaceutycznej. W srodkach lub pre¬ paratach farmaceutycznych stosuje sie taka ilosc substancji czynnej, która zapewnia otrzymanie od¬ powiedniej dawki we wskazanym zakresie.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady sta¬ nowiace szczególnie korzystne warianty jego rea¬ lizacji. Temperature podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. l-(3-merkaptopropionylo)-DL-3,4- -dehydroprolina. 2,5 g estru metylowego l-(3-acetylotiopropiony- lo)-DL-3,4-dehydroproliny rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 10 ml metanolu i 20 ml normalnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine miesza w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin, rozciencza woda i ekstrahuje octanem etylu. Warstwe wodna zakwasza sie i eks¬ trahuje octanem etylu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha otrzymujac l-(3-merkaptopropionylo)-DL- -3,4-dehydroproline o temperaturze topnienia 160— —163°C (spiekanie 143°) jako sól z dwucykloheksy¬ loamina; Rf = 0,33; zel krzemionkowy octan ety¬ lu — pirydyna — kwas octowy — woda (45 :20 : : 6 :11).Przyklad II. M3-acetylotiopropionylo)-DL- -3,4-dehydroprolina. 5 g chlorku 3-acetylotiopropionylu i 15 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego dodaje sie do roztworu 3,4 g DL-3,4-dehydroproliny w 30 ml normalnego roztworu wodorotlenku sodowego chlodzonego w kapieli wodnej z lodem. Po 3 go¬ dzinach mieszania w temperaturze pokojowej mie¬ szanine ekstrahuje sie eterem, faze wodna zakwa¬ sza sie i ekstrahuje octanem etylu. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60116 509 5* Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha otrzymujac i-(3- -acetylotiopropionylo)-DL-3,4-dehydroproline o tem¬ peraturze topnienia 156—158°C (spiekanie 152°) ja¬ ko sól z. dwucykloheksyloamina. Rf = 0,38; zel krzemionkowy, octan etylu — pirydyna — kwas octowy — woda (45 : 20 : 6 : 11).Przyklad III. lK3-acetylotiopropionylo)-DL- -3,4-dehydroprolina. 1,02 g DL-3,4-dehydroproliny rozpuszcza sie w 9 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i chlo¬ dzi sie w kapieli lodowej. Nastepnie dodaje sie 1,5 g chlorku acetylotiopropionylu w 3 ml eteru i stopniowo dodaje sie 4,8 ml 2N roztworu wodo¬ rotlenku sodowego utrzymujac pH okolo 8. Roztwór wodny ekstrahuje sie octanem etylu. Odczyn roz¬ tworu wodnego doprowadza sie do wartosci pH 1,5 przy czym oddziela sie olej, który usuwa sie. Roz¬ twór wodny przemywa sie octanem etylu a octan etylu z przemycia laczy sie z olejem.Rozpuszczalnik usuwa sie a pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 7 ml acetonitrylu. Nastepnie dodaje sie 1,9 ml dwucykloheksyloaminy (DCHA) i 20 ml eteru. Wyodrebnia sie 2,5 g soli DCHA l-(3-acety- lotiopropionylo)-DL-3,4-dehydroproliny w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 156—158°C.Analiza: C22H35N2O4S obliczono: C 62,38; H 8,33; N 6,61; S 7,57 znaleziono: C 62,05; H 8,47; N 6,61; S 7,57 Przyklad IV. l-{3-acetylotiopropionylo)-DL- -3,4-dehydroprolina.Mieszanine 800 mg DL-3,4-dehydroproliny, 2,45 g estru p-nitrofenylowego kwasu acetylotiopropiono- wego i 1,1 ml trójetyloaminy w 30 ml dwumetylo- formamidu oraz 8 ml wody miesza sie w ciagu 72 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie a pozostalosc poddaje chromatografii na 200 g zelu krzemion¬ kowego Bakera przy uzyciu ukladu rozpuszczalni¬ ków octan etylu-pirydyna-kwas octowy-woda (60 :20 : 6 :11) otrzymujac 1,27 soli DCHA l-(3-ace- tylotiopropionylo)-DL-3,4-Dehydroproliny o tempe¬ raturze topnienia 156—158°C.Przyklad V. l-(3-merkaptopropionylo)-DL- -3,4-dehydroprolina. 3,0 g l-(3-acetylotioprópionylo)-DL-3,4-dehydro- proliny rozpuszcza sie w 15 ml 5,5 N metanolowe¬ go roztworu amoniaku i utrzymuje w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut.Rozpuszczalnik usuwa sie, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przepuszcza przez zywice AG-50, liofilizuje i poddaje chromatografii na 50 g zelu krzemionkowego przy uzyciu ukladu rozpuszczal¬ ników benzen — kwas octowy (8:2) otrzymujac 0,8 g soli DCHA l-(3-merkaptopropionylo)-DL-3,4- -dehydroproliny o temperaturze topnienia 161— —163°C (spiekanie 143°).Analiza: C8HuN03S obliczono: C 47,74; H 5,51; N 6,96; S 15,93 znaleziono: C 48,09; H 5,73; N 6,86; S 15,65 Przyklad VI. l-[D-3-(acetylotio)-2-metylopro- pionylo]-DL-3,4-dehydroprolina. 3,39 g DL-3,4-dehydroproliny rozpuszcza sie w wodnym roztworze weglanu sodowego i chlodzi w kapieli lodowej.Nastepnie w dwóch porcjach dodaje sie 5,5 g chlorku D-3-acetylotio-2-metylopropionylu w 10 ml eteru. Z kolei dodaje sie 16 ml 4H roztworu we¬ glanu sodowego w ciagu 15 minut utrzymujac pH okolo 7.5. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny, ekstrahuje octanem etylu (odrzucajac), zakwasza do pH 2,0, nasyca chlorkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu Ekstrakt octanowy zateza sie, wprowadza do ko¬ lumny zawierajacej 300 g zelu krzemionkowego i eluuje mieszanina benzen-kwas octowy (10:2) otrzymujac 5,7 g l-i[D-3-i(acetylotio)-2-metylopro- pionylo]-DL-3,4-dehydroproliny. [«]25D =_ 69,l°(c = 2, CH3OH) • Rf = 0,34 (zel krze¬ mionkowy, benzen-kwas octowy (7 :2).Analiza': C11H15N04S.H20 obliczono: C 47,99; H 6,22; N 5,09; S 11,69 znaleziono: C 48,20; H 6,29; N 4,91; S 11,34 Przyklad VII. ln[D-3-(acetylotio)-2-metylo- propionyloJ-DL-S^-dshydroprolina.Do 4,7 g produktu z przykladu VI w 100 ml acetonitrylu dodaje sie 4 ml dwucykloheksyloami¬ ny (DCHA).Roztwór utrzymuje sie w zimnie w ciagu nocy a wykrystalizowana substancje odsacza sie i re- krystalizuje z acetonitrylu otrzymujac 2,8 g soli DCHA; [a]25D = —222° (c = 2, CH3OH); temperatu¬ ra topnienia 188—190°C. 2,7 g soli DCHA rozpuszcza sie w 25 ml wody, traktuje zywica AG-50 (H+) (objetosc 90 ml) i odsacza.Zywice dokladnie przemywa sie 200 ml wody, 100 ml mieszaniny metanol — woda (1:1) i 200 ml metanolu. Polaczone roztwory z przemycia odpa¬ rowuje sie do sucha otrzymujac 1,45 g l-[D-3-(ace- tylotio)-2-metylopropionylo]-L-3,4-dehydroproliny; [a]25D = —326° (c = 1, CH3OH); Rf = 0,36, zel krzemionkowy, benzen — kwas octowy (7:2).Analiza: C11H15N04S obliczono: C 51,35; H 5,88; N 5,44; S 12,46 znaleziono: C 51,30; H 6,20; N 5,43; S 12,16 Przyklad VIII. l-(D-3-merkapto-2-metylopro- pionylo)-L-3,4-dehydroprolina.Próbke 1,2 g produktu z przykladu VII rozpusz¬ cza sie w 10 ml metanolu 1, w atmosferze argonu, dodaje sie 8 ml 13,5 N wodnego roztworu wodo¬ rotlenku amonowego. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 35 minut, odpa¬ rowuje, rozpuszcza w 20 ml wody, zakwasza do ph 1,5 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octa¬ nowy odparowuje sie otrzymujac 629 mg l-(D-3- merkapto-2-metylopropionylo)-L-3,4-dehydroproliny o temperaturze topnienia 121—124°C (spiekanie 116°); [a]25D = —352° (C = 1,2 CH3OH).Analiza: C9H13N03S obliczono: C 50,22; H 6,09; N 6,51; S 14,89; znaleziono: C 49,93; H 5,84; N 6,28; S 14,87 Pr z y k l a d. IX. Kwas l-(D-3-acetylotio-2-mety- lopropionylo)-4,5-dehydropipekolinowy. 10 15 20 25 3G 35 40 45 50 55 60116 509 8 Do ochlodzonego lodem roztworu 290 mg kwasu L-4,5-dehydropipekolinowego w 2,3 ml IN wodnego roztworu weglanu sodowego dodaje sie 0,332 g chlorku D-3-acetylotio-2-metylopropionylu w 1 ml eteru. Utrzymuje sie odczyn roztworu okolo war¬ tosci pH 7,5 dodajac 1;1 ml 2N Na2C03 w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie ete¬ rem (odrzucajac), zakwasza do pH 2,0 i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakt octanowy poddaje sie chromatografii na 10 g zelu krzemionkowego przy uzyciu ukladu rozpuszczalników benzen — kwas octowy (10 : 1) otrzymujac 126 mg kwasu l-(D-3-acetylotio-2-me- tylopropionylo)-4,5-dehydropipekolinowego jako je¬ dnorodny olej; Rf = 0,32, zel krzemionkowy, ben¬ zen — kwas octowy (10 : 1).Przyklad X. Kwas l-(D-3-merkapto-2-mety- lopropionylo)-4,5-dehydropipekolinowy.Roztwór 91 mg kwasu l-(D-3-acetylotio-2-mety- lopropionylo)-4,5-dehydropipekolinowego w 0,5 ml 5,5 N metanolowego roztworu amoniaku utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w atmosferze argo¬ nu w ciagu 30 minut. Nastepnie odparowuje sie go, rozpuszcza w wodzie, zakwasza do pH 2,0 i ekstrahuje octanem etylu. Octan etylu odparowuje sie otrzymujac jako pólstaly produkt 74 mg kwasu l-(D-3-merkapto-2-metylopropionylo)-4,5-dehydro- pipekolinowego; temperatura topnienia 150—152°C (spiekanie 144°) (sól DCHA) . Rf = 0,32, zel krze- 5 mionkowy, benzen — kwas octowy (10 : 1).Zastrzezenie patentowe 10 15 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dehy- drocykloiminokwasów o ogólnym wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkanokarbonylowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, m oznacza liczbe 0 lub 1 i n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkanokarbonylowy a R2 i n maja wyzej podane znaczenie, w aktywnej postaci takiej jak halogenek kwasowy lub ester nitrofenylowy, w obecnosci srodka sprzegajacego takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym m ma wyzej podane znaczenie, i ewen¬ tualnie otszymany zwiazek poddaje sie hydrolizie otrzymujac produkt, w którym R^ oznacza atom wodoru.R, FVS-(CH2)n-CH-CO-N rCH2)m *C00H Wzór 1 R5 R^S-CCH^-CH-COOH Wzór 2 HNyCH2)m COOH JNzór3 Druk WZKart. 1-5149 Cena 100 zl. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.