FI67369B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin Download PDF

Info

Publication number
FI67369B
FI67369B FI790502A FI790502A FI67369B FI 67369 B FI67369 B FI 67369B FI 790502 A FI790502 A FI 790502A FI 790502 A FI790502 A FI 790502A FI 67369 B FI67369 B FI 67369B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
dehydroproline
cooh
hydrogen
Prior art date
Application number
FI790502A
Other languages
English (en)
Other versions
FI67369C (fi
FI790502A (fi
Inventor
Miguel Angel Ondetti
Sesha Iyer Natarajan
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI790502A publication Critical patent/FI790502A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67369B publication Critical patent/FI67369B/fi
Publication of FI67369C publication Critical patent/FI67369C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

ΓΒΐ ««kuulutusjulraisu tn-zzn
Ma IJ V11) UTLAGGNINCSSKRI FT 673 6 9 • C (45) ^ 1 ’;'j11 "* '3 -- (51) K*>Hu/lm.CL3 C 07 D 207/22 SUOMI—FINLAND — Pit«nanrtknlng 790502 (22) H»k*ml*pilvl—AmftkfUngadif 15.02.79 * * (23) AHcupdUvt—GNtlglMtsdag 15,02.79 (41) TuNut (trtklMksI— BIMt offMdlg ^ Qg yg ^ ___, (44) N lhtSvikä peiton )· kuuLfullulMn pvm. — ..
Patent- och reglsterstymlsw Amftkm tithfd och utljkrifUA pubhcerad :> J . II . OH
(32)(33)(31) IVr»«ctir «tuoikwt-Bnim priority 15.02.78 USA(US) 8781A4 (71) E.R. Squibb & Sons, Inc., Lawrencevi11e-Princeton Road, Princeton,
New Jersey 085^0, USA(LIS) (72) Miguel Angel Ondetti, Princeton, New Jersey,
Sesha Iyer Natarajan, Lawrencevi1 le, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 3 ,*t-dehydroproi i i n i n johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3 ,**-dehydropro! in
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 3,4-dehydroproliinin johdannaisten ja niiden emäksisten suolojen valmistamiseksi,
H
/C%
FL· H„C CH
I 2 2! I
R„ - S - (CH-)--CH - C - N CH (I) 1 2 n * || |
O *COOH
jossa kaavassa R. on vety tai alempi alkanoyyli, R„ on vety tai alem- I ^ pi alkyyli, ja n och 0 tai 1.
Tähdet tarkoittavat asymmetrisiä hiiliatomeja. Hiili asyklisessä sivuketjussa on asymmetrinen, kun on muu kuin vetyatomi.
Edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ on vetyatomi tai asetyyliryhmä ja n on 1.
2 67369
Syklisen iminohapon L-konfiguraatio on erikoisen edullinen.
Alempiin alkyyliryhmiin kuuluvat suoraketjuiset ja haaroittuneet hiilivetyradikaalit metyylistä heptyyliin, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli ja vastaavat. Edullisia ovat C^-C^-ryhmät, erikoisesti C^- ja C2_ryhmät.
Alempia alkanoyyliryhmiä ovat ne, joissa on alempien rasvahappojen asyyliradikaalit, esimerkiksi asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli ja vastaavat. Samoin, enintään neljä hiiliatomia sisältävät alemmat alkanoyyliryhmät ja erikoisesti asetyyliryhmä, ovat edullisia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen ekvivalentin, !2 R. - S - (CH.,) - CH - COOH (II) I δ n * jossa on alkanoyyli, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa,
H
c x / %
H C CH
I I (lii)
HN--CH
*COOH
jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on alkanoyyli, minkä jälkeen tälle yhdisteelle suoritetaan emäksinen hydrolyysi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen. Katso esimerkiksi "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl) osa 1, s. 735 et seq., osa II, s. 1 et seq. (1974).
Vaihtoehdon b) mukaan kaavan III mukainen yhdiste liitetään kaavan (IV) mukaiseen halogeenialkyylikarboksyylihappoon, R2 I2 X-(CH0) -CH-COOH (IV) 2 n
jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, jollain tunnetulla menetelmällä, jossa happo IV aktivoidaan ennen reaktiota hapon III
II
3 67369 kanssa, johon kuuluu seosanhydridin, symmetrisen anhydridin, happo-kloridin tai aktiivisen esterin muodostus tai Wood-ward’in reagenssin K EEDQ (N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini), tai vastaavan , käyttö.
Tämän reaktion tuote on kaavan (V) mukainen yhdiste
H
/\
R„ H_C CH
12 I I
X- (CH_) -CH-C-N--CH (V)
2 n n I
O COOK
Tälle tuotteelle suoritetaan korvausreaktio kaavan (IV) mukaisen tiohapon anionin avulla R3-CO-SH (VI) jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, jolloin saadaan kaavan
H
R~ H-C CH
I2 2I I
R-j-CO-S- (CH~) -CH-C-N- CH (VII) 3 2 n || ,
0 COOH
mukainen tuote, joka voidaan sitten muuttaa ammonolyysillä tai emäksisellä hydrolyysillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on yksi asymmetrinen hiiliatomi ja kaksi, jos R3 on muu kuin vetyatomi. Nämä hiiliatomit on osoitettu tähdellä kaavassa I. Yhdisteet esiintyvät vastaavasti stereo-isomeerisissä muodoissa tai niiden reseemisina seoksina.
Yllä kuvatut synteesit voivat käyttää rasemaattia tai yhtä enan-tiomeereistä lähtöaineena. Käytettäessä raseemista lähtöainetta synteettisessä menetelmässä tuotteessa saadut stereoisomeerit voidaan erottaa tavanomaisilla kromatografisilla tai jakokiteytysmenetelmillä. Yleensä L-isomeeri aminohapon hiileen nähden muodostaa edullisen iso-meerisen muodon.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa emäksisiä suoloja, jotka myös kuuluvat keksinnön piiriin. Tällaisiin suoloihin kuuluvat ammo-niumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magne-siumsuolat, orgaanisten emästen kanssa muodostetut suolat, esim. di- 67369 sykloheksyyliamiihisuola, bentsatiini, N-metyyli-D-glukamiini, hydrab-amiini, suolat, jotka on muodostettu aminohappojen kanssa, kuten ar-giini lysiini ja vastaavat. Myrkyttömät, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikkakin muut suolat myös ovat käyttökelpoisia, esim. tuotetta eristettäessä tai puhdistettaessa.
Suolat muodostetaan tavanomaisella tavalla saattamalla tuotteen vapaa happomuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, joka tuottaa halutun kationin, liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematon tai vedessä ja poistamalla vesi pakastekuivauksella. Neutraloimalla suola liukenemattomalla hapolla, kuten kationivaihtohartsilla vetymuodossa (esim. polystyreenisulfoni-happohartsi, kuten Dowex 50) tai vesipitoisella hapolla ja uuttamalla orgaanisella liuottimena, esim. etyyliasetaatilla, dikloorimetaanil-la tai vastaavalla voidaan saada vapaa happomuoto ja haluttaessa muodostaa toinen suola.
Lisää kokeellisia yksityiskohtia on löydettävissä esimerkeistä, jotka ovat edullisia sovellutuksia ja myös toimivat malleina valmistettaessa yhdisteryhmän muita jäseniä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hypoten-siivisinä aineina. Ne inhiboivat dekapeptidi-angiotensiinin I muuttumisen angiotensiiniksi II ja sen tähden ovat käyttökelpoisia vähennettäessä tai lievitettäessä angiotensiinin aiheuttamaa hypertensiota. Reniinientsyymin vaikutus angiotensinogeeniin, pseudoglobuliiniin veriplasmassa, tuettaa angiotensiiniä I. Angiotensiinin I muuttaa angiotensiiniksi II angiotensiinin muuttava entsyymi (ACE). Jälkimmäinen on tehokas verenpainetta kohottava aine, jonka oletetaan aiheuttavan hypertensiota erilaisissa muodoissa eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla ja koirilla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet puuttuvat reaktiosar- jaan angiotensinogeeni —i (reniini) *angiotensiini I —3(ACE) —ä an- giotensiini II inhiboimalla angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä ja vähentämällä tai poistamalla verenpainetta kohottavan aineen angiotensiini II muodostusta. Näin antamalla seosta, joka sisältää yhtä kaavan T mukaista yhdistettä tai niiden yhdstelmää tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa, angiotensiinistä riippuvaista hypertensiota lievitetään siitä kärsivissä nisäkäslajeissa. Yksinkertainen annos, tai edullisesti kaksi tai neljä jaettua päivittäistä annosta 0,1-100 mg kg:aa ja päivää kohti, edullisesti 1-50 mg kg:aa ja päivää kohti, 5 6 7 3 6 9 on sopiva alentamaa^. verenpainetta, kuten on osoitettu eläinmallikokeissa, jotka ovat kuvanneet S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh ja B. Rubin, Pore.Soc.Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973). Aine annetaan edullisesti suuhun, mutta parenteraalisia teitä, kuten ihoon, lihakseen, laskimoon tai vatsakalvoon, voidaan myös käyttää.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aikaansaamaan verenpaineen alenemista muodostamalla ne seoksiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai eliksiireiksi suun kautta annettaviksi tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraalisesti annettaviksi. Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteseosta tai fysiologisesti hyväksyttävää suolaa yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävään sideaineeseen, kantaja-aineeseen, täyteaineeseen, säi-lytysaineeseen, stabilisaattoriin, makuaineeseen, jne. hyväksytyn farmaseuttisen käytännön vaatimassa annosyksikkömuodossa. Aktiivisen aineen näissä seoksissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan sopiva annos esitetyllä alueella.
Seuraavat esimerkit ovat keksintöä kuvaavia ja muodostavat erikoisen edulliset sovellutukset. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteita .
67369
Esimerkki 1 1 -(3-asetyylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini 3-asetyylitiopropanoyylikloridia (5 g) ja 2N natriumhydrosidia (15 ml) lisätään liuokseen, joka sisältää DL-3,4-dehydroproliinia (3,4 g) 1-n natriumhydroksidissa (30 ml) jää-vesihauteessa jäähdytettynä. Kolmen tunnin huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos uutetaan eetterillä, vesifaasi tehdään happameksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1-(3-asetyylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliinia, sp. 156-158°C (sintraantuminen 152°) di-sykloheksyyliamiinisuola. 0,38; silikageeli; etyyliasetaatti:pyri- diini;etikkahappo:vesi (45:20:6:11) .
Esimerkki 2 2-etyyli-3-asetyylitiopropaanikarboksyylihappo
Tiolietikkahappoa (6,61 g), etyyliakryylihappoa (6,25 g) ja muutamia kiteitä 2,2'-atsobis(2-metyylipropionitriiliä) keitetään palautus jäähdyttäen neljän tunnin ajan ja sitten seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöidään kuiviin ja jäännös haihdutetaan uudelleen kahdesti tolueenista, jolloin saadaan 7,88 g 2-etyyli-3-asetyylitiopropaanikarboksyylihappoa.
Esimerkki 3 2-etyyli-3-asetyylitiopropanoyylikloridi 2-etyyli-3-asetyylitiopropaanikarboksyvlihappoa (7,88 g) liuotetaan tionyylikloridiin (6,14 g) ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Tislaus tuottaa 2-etyyli-3-asetyylitiopro-panoyylikloridia kirkkaan keltaisena öljynä, saanto 4,8 g, kp. 50-60° (5,3 Pa).
Esimerkki 4 1-(3-asetyy1it io-2-etyy1ipropanoyy1i)-L-3,4-dehydroproli ini L-3,4-dehydroproliinia (3,4 g) liuotetaan 1N natriumhydroksi-diin (30 ml) ja liuos jäähdytetään jää-vesihauteessa. 3-asetyylitio- 2-etyylipropanoyylikloridia (5,84 g) ja 2N natriumhydroksidia (15 ml) lisätään ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolmen tunnin ajan. Seos uutetaan eetterillä, tehdään happameksi ja uutetaan etyyli-asetaatiilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1-(3-asetyylitio-2-etyylipropanoyy-li)-L-3,4-dehydroproliinia.
Il 67369 7
Esimerkki 5 1-(2-etyyli-3-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini 1-(3-asetyylitio-2-etyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia (3 g) liuotetaan veden (10 ml) ja väkevän ammoniakin (10 ml) seokseen typpi-ilmakehässä. 25 minuutin kuluttua reaktioseos tehdään happamek-si ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1-(2-etyyli- 3-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia.
Esimerkki 6 1-(2-asetyylitiopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini L-3,4-dehydroproliinia (5,65 g) liuotetaan 1N natriumhydroksi-din vesiliuokseen (50 ml) ja liuos jäähdytetään jää-vesi-hauteessa sekoittaen. 2N natriumhydroksidia (25 ml) ja 2-bromipropanoyyliklori-dia (8,57 g) lisätään. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Tioetikkahapon (4,18 g) ja kaliumkarbonaatin (4,8 g) seos vedessä (50 ml) lisätään ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Kun seos on tehty happameksi, se uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-dään kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 1-(2-asetyylitiopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia.
Esimerkki 7 1 -(2-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini
Korvaamalla esimerkin 5 menettelyssä 1 - (3-asetyylitio-2~etyyli-propanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini 1-(2-asetyylitiopropanoyyli)-L-3,4-aehydroproliinilla saadaan 1-(2-merkaptopropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinia .
Esimerkki 8 1 -(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini, natriumsuola 1 -(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinin liuos vedessä neutraloidaan 1N natriumhydroksidiliuoksella ja vesi poistetaan sen jälkeen pakastekuivaamalla, jolloin saadaan 1 -(3-merkapto- 2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini, natriumsuola.
8
Esimerkki 9 67369 1 -(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini disykloheksyyliammoniumsuola 1 -{3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliinin liuokseen etyyliasetaatissa lisätään ekvimolaarinen määrä disyklo-heksyyliamiinia. Muodostunut sakka eristetään sentrifugoimalla, jolloin saadaan 1-(3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini disykloheksyyli-ammoniumsuola.
Esimerkki 10 1 -(3-asetvylitiopropaonoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini (DCHA-suo-la) DL-3,4-dehydroproliinia (1,02 g) liuotetaan natriumhydroksidin vesiliuokseen (1N, 9 ml) ja jäähdytetään jäähauteessa. Tähän lisätään asetyylitiopropionyylikloridia (1,5 g 3 ml:ssa eetteriä). Natriumhydr-oksidia (2N, 4,8 ml) lisätään vähitellen pitäen pH noin 8,0:ssa. Vesi-liuos uutetaan etyyliasetaattina. Vesiliuoksen pH saatetaan 1,5:ksi, jonka jälkeen erottuu öljy, joka poistetaan. Vesiliuos pestään etyyliasetaatilla ja etyyliasetaat.tipesuliuos lisätään erottuneeseen öljyyn. Liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan asetonitriiliin (7 ml). Di-sykloheksyyliamiinia (DCHA) (1,9 ml) lisätään jota seuraa 20 ml eetteriä. Otsikkotuote (DCHA-suola) erottuu kiteinä (2,5 g) sp. 156-158°C.
Analyysi C„^H..^N„O.S J 22 3d 2 4
Laskettu: C 62,38 H 8,33 N 6,61 S 7,57
Saatu: C 62,05 H 8,47 N 6,61 S 7,57
Esimerkki 11 1-(3-asetvylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini (DCHA-suola) •Seosta, joka sisältää DL-3,4-dehydroproliinia (800 mg), asetyy-litiopropionihappoa, p-nitrofenyyliesteriä (2,45 g) ja vettä (8 ml), sekoitetaan 72 tunnin ajan. Liuottimet poistetaan ja jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä (Baker, 200 g) käyttäen liuotinsysteemiä: etyyliasetaatti.-pyridiini: etikkahappo: vesi (60: 20: 6 : 1 1 ), jolloin saadaan 1,27 g tuotetta, sp. 156-153CC (DCHA-suola).
9 67369
Esimerkki 12 1 -(3-merkaptopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliini (DCHA-suola) 1-(3-asetyylitiopropanoyyli)-DL-3,4-dehydroproliinia (3,0 g) liuotetaan ammoniakin metanoliliuokseen (5,5N, 15 ml) ja pidetään huoneen lämpötilassa 45 minuutin ajan. Liuotin poistetaan, jäännös liuotetaan veteen, ajetaan AG-50 hartsin läpi, lyofilisoidaan ja kro-matografoidaan silikageelillä (50 g) käyttäen liuotinsysteemiä bent-seeni:etikkahappo (8:2), jolloin saadaan 0,8 g tuotetta, sp. 161-163° (sintraantuminen 143°) DCHA-suolana.
Analyysi CgH^NO^S
Laskettu: C 47,74 H 5,51 N 6,96 S 15,93
Saatu: C 48,09 H 5,73 N 6,86 S 15,65
Esimerkki 13 1 — /D— 3 — (asetyylitio) -2-metyyli-propaonoyyli7-DL-3,4-dehydroproliini DL-3,4-dehvdroproliinia (3,39 g) liuotetaan natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja jäähdytetään jäähauteessa. Tähän lisätään D-3-aset-yyli-tio-2-metyylipropionyylikloridia kahdessa annoksessa (5,5 g 10 ml:ssa eetteriä). Natriumkarbonaattiliuos (4N, 16 ml) lisätään 15 minuutin aikana pitäen pH noin 7,5:ssä. Liuosta sekoitetaan sitten tunnin ajan, uutetaan etyyliasetaatilla (heitetään pois), tehdään happameksi pH:hon 2,0, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute väkevöidään, lisätään silikagee-lipylväälle (300 g) ja eluoidaan bentseeni:etikkahapolla (10:2), jolloin saadaan 5,7 g tuotetta = -69,1° (c = 2, CH^OH) . Rf = 0,34 (silikageeii, bentseeni:etikkahappo /7:27).
Analyysi 5NG4S-H20
Laskettu: C 47,99 H 6,22 N 5,09 S 11,69
Saatu: C 48,20 H 6,29 N 4,91 S 11,34
Esimerkki 14 1 —/D— 3—(asetyylitio)-2-metyylipropanoyyll7-L-3,4-dehydroproliini (DCHA-suola)
Esimerkin 13 tuotteen sekoitettuun liuokseen asetonitriilissä (4,7 g, 100 ml:ssa) lisätään 4 ml disykloheksyyliamiinia (DCHA). Liuos pidetään kylmässä yli yön ja kiteytynyt aine suodatetaan ja kitetyte- 10 67369 tään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 2,8 g tuotetta DCHA-suolana /<*/p4 = -222° (C = 2, CH3OH) , sp. (DCHA-suola) 188-190°C.
DCHA-suola (2,7 g) liuotetaan 25 ml:aan vettä ja sitä käsitellään AG-50 (H+) hartsilla (täytetilavuus 90 ml) ja suodatetaan. Hartsi pestään perusteellisesti vedellä (200 ml), metanoli:vedellä (1:1, 100 ml) ja 200 ml:lla metanolia. Pesunesteet yhdistetään ja haihdute-taan kuiviin, jolloin saadaan 1,45 g otsikkoyhdistettä /<*/p = -326° (c = 1, CH^OH). = 0,36 silikageeli, bentseeni:etikkahappo (7:2).
Analyysi C^H^NC^S
Laskettu: C 51,35 H 5,88 N 5,44 S 12,46 Saatu: C 51,30 H 6,20 N 5,43 S 12,16
Esimerkki 15 1 -(D-3-merkapto-2-metyylipropanoyyli)-L-3,4-dehydroproliini Näyte esimerkin 14 otsikkotuotteesta (1,2 g) liuotetaan metan-oliin (10 ml) ja tähän lisätään (argonilmakehässä) ammoniumhydroksi-din vesiliuosta (13,5N, 8 ml). Liuosta pidetään huoneen lämpötilassa 35 minuutin ajan, haihdutetaan, liuotetaan 20 ml:aan vettä ja tehdään happameksi pH:hon 1,5 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uute haihdutetaan, jolloin saadaan 629 g tuotetta sp. 121-124° (sint-teri 116°) /«/p5 = -352° (C = 1,2, CH3OH).
Analyysi CgH^3N03S
Laskettu: C 50,22 H 6,09 N 6,51 S 14,89 Saatu: C 49,93 H 5,84 N 6,28 S 14,87

Claims (9)

  1. 67369 11
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten 3,4-dehydroproliinin johdannaisten ja niiden emäksisten suolojen valmistamiseksi/ H /\ l2 H2i ih (i) R - S - (CH-) —CH - c-N-CH ' 1 1. n * ,, I J *COOH jossa kaavassa on vety tai alempi alkaonyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli/ ja n on 0 tai 1, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen ekvivalentin, R2 r R - S - (CH ) —CH - COOH (II) I a n * jossa R^ on alkanoyyli, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, H H_C CH ! | (III) HN--CH *COOH jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on alkanoyyli, minkä jälkeen tälle yhdisteelle suoritetaan emäksinen hydrolyysi, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, tai b) kaavan III mukainen happo liitetään kaavan IV mukaiseen halogeeni-alkyylikarboksyylihappoon, R2 I2 X - (CH„) - CH - COOH (IV) n jossa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste ----- - Γ 12 h 67369 R- H C CH I i i X - (CH„) - CH - C-N--CH (V) 2. j| ( O COOK jolle sitten suoritetaan korvausreaktio kaavan VI mukaisen tiohapon anionin avulla R3-CO-SH (VI) jossa FL· on alempi alkyyliryhnä, jolloin saadaan kaavan H /C ^ Rn K„C CH (VII) i" f ! R0—CO—S- (CH„ ) -CH - C-------- N ----------CK 3. n μ |
  3. 0 COOK mukainen tuote, joka sen jälkeen muutetaan ammonolvysillä tai emäksisellä hydrolyysiliä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, ja menetelmävaihtoehdon a) tai b) mukaan saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa suolakseen.
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on aset-yyliryhmä.
  5. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetv-atorni ja n on 1.
  6. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on aset-yvliryhmä ia n on 1.
  7. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 'valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety-arona, R,, on metyyIiryhmä ja n on 1.
  8. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja R3 molemmat ovat vetyatomeitä ja n on 1. 13 67369
  9. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara deri-vat av 3,4-dehydroprolin med forraeln I och basiska salter därav, H R-, H~C CH !2 2I I R1 - S - (CH0)—CH - C -N--CH (I) 1. n * Il i O *COOH i vilken formel R^ är väte eller lägre alkanoyl, R2 är väte eller läg-re alkyl, och n är 0 eller 1, kännetecknat därav, att a) man omsätter en förening med formlen II eller en reaktiv ekvivalent därav R2 I2 R1 - S - {CH0) - CH - COOH (II) 1. n * väri R^ är alkanoyl, med en förening med formeln III, H H_C CH 2I I (III) HN-CH *COOH för erhällande av en förening med formeln I, där R^ är alkanoyl, var-efter man underkastar denna förening basisk hydrolys för erhällande av en förening med formeln I, där R^ är väte, eller b) man kopplar en syra med formeln III med en halogenalkylkarboxylsyra med formeln IV, R2 X - (CH0) - CH - COOH (IV) 2. n väri X är halogen, företrädesvis klor eller brom, för erhällande av en förening med formeln V
FI790502A 1978-02-15 1979-02-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin FI67369C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87814478 1978-02-15
US05/878,144 US4129566A (en) 1978-02-15 1978-02-15 Derivatives of dehydrocyclicimino acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI790502A FI790502A (fi) 1979-08-16
FI67369B true FI67369B (fi) 1984-11-30
FI67369C FI67369C (fi) 1985-03-11

Family

ID=25371470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI790502A FI67369C (fi) 1978-02-15 1979-02-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin

Country Status (35)

Country Link
US (3) US4129566A (fi)
JP (1) JPS54125683A (fi)
AR (1) AR222481A1 (fi)
AT (1) AT375919B (fi)
AU (1) AU520475B2 (fi)
BE (1) BE874202A (fi)
CA (1) CA1124725A (fi)
CH (1) CH636608A5 (fi)
CS (1) CS213370B2 (fi)
DD (1) DD141670A5 (fi)
DE (1) DE2904823A1 (fi)
DK (1) DK63479A (fi)
EG (1) EG13875A (fi)
ES (1) ES477695A1 (fi)
FI (1) FI67369C (fi)
FR (1) FR2417500A1 (fi)
GB (1) GB2014573B (fi)
GR (1) GR74445B (fi)
HK (1) HK35882A (fi)
HU (1) HU178115B (fi)
IE (1) IE48072B1 (fi)
IL (1) IL56606A0 (fi)
IN (1) IN151091B (fi)
IT (1) IT1113713B (fi)
LU (1) LU80925A1 (fi)
NL (1) NL7901197A (fi)
NO (1) NO153054C (fi)
NZ (1) NZ189574A (fi)
PH (1) PH14730A (fi)
PL (1) PL116509B1 (fi)
PT (1) PT69224A (fi)
RO (1) RO76614A (fi)
SU (1) SU860697A1 (fi)
YU (1) YU36379A (fi)
ZA (1) ZA79483B (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4217458A (en) * 1978-12-08 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4211786A (en) * 1979-03-08 1980-07-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4220791A (en) * 1979-03-08 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4221912A (en) * 1979-08-22 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4221804A (en) * 1979-09-27 1980-09-09 Rovnyak George C Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4356182A (en) * 1979-10-22 1982-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4266065A (en) * 1980-04-14 1981-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4499287A (en) * 1981-02-02 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain-4-hydroxy-proline derivatives
US4456761A (en) * 1981-02-02 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Substituted dehydroprolines
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416831A (en) * 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4416833A (en) * 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4736066A (en) * 1982-07-19 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediate for substituted peptide compounds
US4623729A (en) 1982-07-22 1986-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
AU632596B2 (en) * 1989-08-21 1993-01-07 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
GB9016476D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE60022174T2 (de) * 1999-04-01 2006-02-16 Alza Corp., Mountain View Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir
WO2016032008A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 京セラ株式会社 センサ装置およびセンシング方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531490A (en) * 1968-09-06 1970-09-29 Us Agriculture S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine
US3917815A (en) * 1969-09-04 1975-11-04 Oreal Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives
US4066658A (en) * 1975-08-11 1978-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Resolution of d,l-dehydroproline
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU4400679A (en) 1979-08-23
AU520475B2 (en) 1982-02-04
RO76614A (ro) 1981-04-30
FI67369C (fi) 1985-03-11
JPS54125683A (en) 1979-09-29
ES477695A1 (es) 1979-10-16
IL56606A0 (en) 1979-05-31
PT69224A (en) 1979-03-01
IT1113713B (it) 1986-01-20
NZ189574A (en) 1981-05-15
NO790495L (no) 1979-08-16
CS213370B2 (en) 1982-04-09
US4156084A (en) 1979-05-22
NO153054B (no) 1985-09-30
HU178115B (en) 1982-03-28
FR2417500B1 (fi) 1982-10-22
IE790292L (en) 1979-08-15
AT375919B (de) 1984-09-25
NL7901197A (nl) 1979-08-17
IT7947986A0 (it) 1979-02-13
ZA79483B (en) 1980-03-26
CH636608A5 (fr) 1983-06-15
AR222481A1 (es) 1981-05-29
YU36379A (en) 1983-04-30
NO153054C (no) 1986-01-08
EG13875A (en) 1982-09-30
US4129566A (en) 1978-12-12
GB2014573A (en) 1979-08-30
LU80925A1 (fr) 1979-06-18
GR74445B (fi) 1984-06-28
DK63479A (da) 1979-08-16
DE2904823A1 (de) 1979-08-16
FI790502A (fi) 1979-08-16
GB2014573B (en) 1982-05-06
ATA118879A (de) 1984-02-15
HK35882A (en) 1982-08-20
PL213449A1 (fi) 1979-12-03
US4154942A (en) 1979-05-15
PL116509B1 (en) 1981-06-30
BE874202A (fr) 1979-08-16
PH14730A (en) 1981-11-19
DD141670A5 (de) 1980-05-14
FR2417500A1 (fr) 1979-09-14
SU860697A1 (ru) 1981-08-30
IN151091B (fi) 1983-02-19
JPS643870B2 (fi) 1989-01-23
CA1124725A (en) 1982-06-01
IE48072B1 (en) 1984-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67369B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
US4404206A (en) Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors
FI68221B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara deivat av prolin och pipekolinsyra
JPS604815B2 (ja) プロリン誘導体
JPS6121226B2 (fi)
HU180529B (en) Process for producing cysteinyl-l-proline
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
GB2116542A (en) Tetrahydroisoquinoline-3- carboxylic acids
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
US4206122A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
IE47971B1 (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acid
US4198515A (en) Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4181663A (en) Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
US4198509A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
US4283422A (en) 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives
US4329343A (en) Pyrrole amides and therapeutic use thereof
IE47075B1 (en) N-acylated thiazolidine, thiazane and morpholine carboxylic acids and esters
US5256655A (en) Bicyclic sulfur-containing compounds
KR850000427B1 (ko) 피롤 유도체의 제조방법
NL8104049A (nl) Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.
SE426698B (sv) Nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
NO149350B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopropanoylaminosyrederivater
GB2075016A (en) Pyridinium Salts

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS. INC.