DE2810261A1 - Thiopropanoylaminocarbonsaeure-verbindungen - Google Patents

Thiopropanoylaminocarbonsaeure-verbindungen

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DE2810261A1 DE19782810261 DE2810261A DE2810261A1 DE 2810261 A1 DE2810261 A1 DE 2810261A1 DE 19782810261 DE19782810261 DE 19782810261 DE 2810261 A DE2810261 A DE 2810261A DE 2810261 A1 DE2810261 A1 DE 2810261A1
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Description

u.Z.: M 618
Case: Τ-776 792-S
E.R. SQUIBB & SONS, ING.
Princeton, N.J., V.St.A.
11 Thiopropanoylamxnocarbonsäure-Verbindung "
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen bezeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Reste R und R-] zusammen eine Tetramethylengruppe bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden. Der Rest R1 kann ferner mit dem Rest R2 eine Trimethylengruppe bilden, die zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bildet. Als niedere Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und sek.-Butylgruppe. Als niedere Alkanoylreste kommen Reste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Die Acetylgruppe ist bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden.
809837/0924
-Ii-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus Amino säuren der allgemeinen Formel II
R9 R1
,2 ,1
HN-C — COOH
(II)
hergestellt, die mit einem Halogenpropanoylhalogenid der allgemeinen Formel III
X-CH-CH-CO-X
(III)
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
R3 ?2 h
X-CH-CH-CO-N — C —COOH
2 I
(IV)
umgesetzt werden.
Dieses Zwischenprodukt wird mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
R4-SH zu einem Produkt der allgemeinen Formel VI
R- R-
(V)
R-S-CH-CH-CO-N - C— COOR 4 2 .
(VI)
umgesetzt.
Der Rest R^ "bedeutet hier einen niederen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe. Durch Behandlung des Acylderivats der allgemeinen Formel VI mit Ammoniak oder konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung wird die entsprechende Verbindung der allge-
809837/0924
meinen Formel VI erhalten, in der R^- ein Wasserstoffatom darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI entsprechen den Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Weitere experimentelle Einzelheiten sind in den Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe. Sie sind Inhibitoren des Angiotensin converting enzyme. Sie sind deshalb geeignet zur Behandlung von Hochdruck, insbesondere zur Verminderung des durch Angiotensin hervorgerufenen Hochdrucks. Die■Verbindungen der Erfindung können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral gegeben werden.
15
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli
2-/~( 5-Benzoylthio-propanoyl) -amino7-2-methvlpropansäur e 5,15 g a-Aminoisobuttersäure werden in 59 ml einer 0,85 η Natronlauge unter Rühren in einem Eisbad gelöst. Sodann wird die Lösung mit 25 ml 2 η Natronlauge und hierauf mit 8,5 g 3-Brompropionylchlorid versetzt. Das Kühlbad wird entfernt und der pH-Wert der Lösung wird mit 2 η Natronlauge auf 7,3
eingestellt. Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 7,5 g Thiobenzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird getrock-
30
net und zur Trockene eingedampft. Es werden 13,1 g rohe Titelverbindung erhalten, die aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether umkristallisiert wird. Ausbeute 5,4 g vom F. 142 bis 143°C
35
109837/092*
Beispiel2
amino 7-2-methylpro"pansäure
2,8 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden unter Argon als Schutzgas 1 Stunde mit einem Gemisch von 20 ml Wasser und 20 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung umgesetzt. Sodann wird das ausgefällte Benzamid abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phas-e wird unter vermindertem Druck konzentriert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Als Rückstand verbleibt die rohe Titelverbindung, die aus Acetonitril umkristallisiert wird. Ausbeute 1,2 g vom F. 169 bis'1700C.
Beispiel 3
1-/"(5-Acetyl thiopropanoyl) -amino 7-cvclopentancarbonsäure 6,45 g 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure werden in 50 ml 1 η Natronlauge gelöst und in einem Eisbad gerührt. Sodann
wird die Lösung mit 25 ml 2 η Natronlauge und hierauf mit 20
8,5 g 3-Brompropionylchlorid versetzt. Danach wird das Kühlbad entfernt und der pH-Wert der Lösung auf etwa 7 eingestellt. Aus der Lösung scheiden sich einige Kristalle ab. Nach 3 1/2stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur werden 54 ml 1 η Natronlauge zugegeben. Hierbei geht alles in Lösung. Unmittelbar darauf werden 4,12 g Mercaptoessigsäure zugegeben. Mit weiteren 5 ml einer 1 η Natronlauge wird der pH-Wert auf etwa 8 eingestellt. Nach 15- bis 18stündigem Stehen wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die rohe Titelverbindung, die zunächst aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan und sodann aus Ethylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 3»655 g „ vom F. 127 bis 1280C.
809837/0924 original inspected
Beispiel4
1 -/(3-Mercaptopropanoyl)-amino7-cyclopentancarbonsäure 1,04 g der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden 1 Stunde unter Argon als Schutzgas mit einer Lösung von 2,4 ml Wasser und 1,6 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung umgesetzt. Danach wird das Reaktiοnsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die rohe Titelverbindung, die zunächst aus Ethylacetat und sodann nochmals aus Acetonitril umkristallisiert wird. Ausbeute 343 mg vom F. 175 bis 176°C.
Beispiel!?
1-(3-Mercaptopropanovl)-2-methvlprolin Beispiel 1 wird mit 2-Methylpro.lin wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 2 zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 6
1-(3-Mercapto-2-methvlpropanoylamino)-cyclopentan-carbonsäure Beispiel 3 wird mit 3-Brom-2-methylpropionylchlorid wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 4 zur 1-(3~Acetylthio-2-methylpropanoylamino)-cyclopentancarbonsäure und schließlich zur 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoylamino)-cyclopentancarbonsäure umgesetzt.
Beispiel 7
1 - (3-Merca-pto-2-methvlpro-panovl)2-methylprolin Beispiel 3 wird mit 2-Methylprolin und 3-Brom-2-methylpropionylchlorid wiederholt. Sodann wird das erhaltene Produkt gemäß Beispiel 4 zum 1-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-methylprolin und schließlich zum 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-2-methylprolin umgesetzt.
80983 7/ÖS

Claims (11)

HAR 1978 u.Z.: M 618 (Vo/kä) Gase: T-776 792-S E. R. SQUIBB & SONS, INC. .. Princeton, N.J., V.St.A. 10 " Thiopropanoylaminocarbonsäure-Verbindungen " Priorität: 11. 3. 1977, V.St.A., Nr. 776 792 15 Patentansprüche
1. , Thiopropanoylaminocarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
4r R. R. R,
R-S-CH0-CH-CO-N— C COOH
4 £■ ι
(D R
in der R und R1 niedere Alkylreste und R2 und R-* Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, oder R* zusammen mit R oder Rp einen 5-gliedrigen Ring bildet und R^ ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden.
3- Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoff-
809837/0924
r -<?- 281026 I Π
atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2, R-* und R^ Wasser stoff atome bedeuten.
5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R1 Methylgruppen und R2, R, und R^ Wasserstoffatome bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R-j zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden, R2 und R- Wasserstoff atome und R^ eine Acetylgruppe bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden und R2, R* und R, Wasserstoffatome bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentanring . bilden und R2 und R^ Wasserstoff a tome und R-* eine Methylgruppe bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R und R, Methylgruppen und R^ ein Wasserstoff atom bedeuten.
10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9·
11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 bei der Behandlung von Hochdruck.
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