DE2124451A1 - Peptide und Arzneipräparate - Google Patents

Peptide und Arzneipräparate

Info

Publication number
DE2124451A1
DE2124451A1 DE19712124451 DE2124451A DE2124451A1 DE 2124451 A1 DE2124451 A1 DE 2124451A1 DE 19712124451 DE19712124451 DE 19712124451 DE 2124451 A DE2124451 A DE 2124451A DE 2124451 A1 DE2124451 A1 DE 2124451A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pro
prolyl
group
tert
proline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712124451
Other languages
English (en)
Other versions
DE2124451C3 (de
DE2124451B2 (de
Inventor
Miguel Angel North Brunswick; Pluscec Josip East Brunswick; N.J. Ondetti (V.StA.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE2124451A1 publication Critical patent/DE2124451A1/de
Publication of DE2124451B2 publication Critical patent/DE2124451B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2124451C3 publication Critical patent/DE2124451C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Priorität: 28. Juli 1970, V.St.A., Hr. 58 686
Die Einwirkung des Enzyms Renin auf das Reninsubstrat, ein Pseudoglabulin in Blutplasma, erzeugt ein Polypeptid Angiotensin I, das auch als Hypertensin I bekannt ist. Diese Verbindung wird enzymatisch in Angiotensin II umgewandelt, das als Hypertensin II oder Angiotonin bekannt ist. Angiotensin II ist eine aktive Pressorsubstanz, die in ausreichenden Mengen im Plasma von Patienten mit essentieller Hypertonie vorliegt, \m einen erhöhten Blutdruck aufrechtzuerhalten. Die Hemming des Enzyms, das zur Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II . verantwortlich ist, dient zur Beseitigung einer Ursache der essentiellen Hypertonie.
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen zu schaffen, die die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II hemmen und sich damit zur Behandlung der essentiellen Hypertonie eignen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneipräparate au schaf-
209809/1730
fen, die derartige Inhibitoren enthalten. Diese Aufgaben v/erden durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit Peptide der allgemeinen Formel I
Pyroglutamyl-(X) -tryptophyl-prolyl-Y-prolyl-Z-
isoleucyl-prolyl-prolin
deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und an der endständigen Carboxylgruppe geschützte Derivate, in der X die Asparaginyl-, Seryl- oder llorleucylgruppe ist, η den Wert 0 oder 1 hat, Y die Arginyl-, Histirlyl-s Vr^yl- oder w Glycylgruppe und Z die Asparaginyl- oder Glutanrylgruppe ist, oder Penta- oder Hexapeptide der allgemeinen Formel II
Pyroglutamyl~(X) -tryptophyl-prolyl-Y-prolin (H)' und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und an der endständigen Carboxylgruppe geschützte Derivate, in der X, η und Y die vorstehend.angegebene Bedeutung haben, oder Tetrapeptide der allgemeinen Formel III
(R )m-trypt ophyl-proly1-Y-prolin (III)
und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze * und an der endständigen Carboxylgruppe geschützte Derivate, in der R eine die endständige Aminogruppe schützende Gruppe ist und m den V/ert 0 oder 1 hat.
Spezielle Peptide der allgemeinen Formel I sind:
' 1. Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg~Pro-Asn-lle-Pro-Pro
2. Pyr-Ser-Trp-Pro-Arg-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
3. Pyr-Nle-Trp-Pro-Arg-Pro-Asn-ile-Pro-Pro
4. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
209809/1730
5. Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro~Asn-Ile-Pro-Pro
6. Pyr-Ser-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
7. Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
8. Pyr-Trp-Pro-His-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
9. Pyr-Asn-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-ile-Pro-Pro
10. Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
11. Pyr-Nle-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
12. Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
13. Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
14. Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
15. Pyr-Nle-Tr: -Pro-Gly-Pro-Asn-ile-Pro-Pro
16. Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro-Asn-Ile-Pro-Pro
17. Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
18. Pyr-Ser-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
19. Pyr-Nle-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
20. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
21. Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
22. Pyr-Ser-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
23. Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
24. Pyr-Trp-Pro-His-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
25. Pyr-Asn-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
26. Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
27. Pyr-Nle-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
28. Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
29. Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
30. Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
31. Pyr-Nle-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
32. Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro-Gln-Ile-?ro-Pro
209809/1730
Spezielle Beispiele für Peptide der allgemeinen Formel II sind»
33. Pyr-Asn-Trp-Pro-Arg-Pro
34. Pyr-Ser-Trp-Pro-Arg-Pro
35. Pyr-Nle-Trp-Pro-Arg-Pro
36. Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro
37. Pyr-Asn-Trp-Pro-His-Pro
38. Pyr-Ser-Trp-Pro-His-Pro
39. Pyr-Nle-Trp-Pro-His-Pro
40. Pyr-Trp-Pro-His-Pro
41. Pyr-Asn-Trp-pro-Lys-Pro
42. Pyr-Ser-Trp-Pro-Lys-Pro
43. Pyr-Nle-Trp-Pro-Lys-Pro
44. Pyr-Trp-Pro-Lys-Pro
45. Pyr-Asn-Trp-Pro-Gly-Pro
46. Pyr-Ser-Trp-Pro-Gly-Pro
47. Pyr-Nle-Trp-Pro-Gly-Pro
48. Pyr-Trp-Pro-Gly-Pro
Spezielle Beispiele für Peptide der allgemeinen Formel III sind:
49. R-Trp-Pro-Arg-Pro *
50. " R-Trp-Pro-His-Pro
51. R-Trp-Pro-Lys-Pro
52. R-Trp-Pro-Gly-Pro.
Die Peptide der allgemeinen Formel I und II können als freie, das heisst ungeschützte,Peptide oder als IJ-geschützte Peptide und bzw. oder als C-geschützte Peptide verwendet v/erden. Die Peptide der allgemeinen Formel III werden in Form der N-geschützten Tetrapeptide verwendet. Auch die endständige Carb-
209809/1730
xy!gruppe kann geschützt sein. In den Verbindungen der allgemeinen Formeini, II und III können andere.funktionelIe Gruppen, z.B. Hydroxy- und Guanidin ο gruppen ,sov/ie andere Aminogruppen als die endständigen Aminogruppen und andere Carboxylgruppen als die endständigen Carboxylgruppen ebenfalls geschützt sein. Die Art der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe hängt von verschiedenen Faktoren ab, z.B. der Art des herzustellenden Peptids, der Leichtigkeit der Abspaltung der Hydroxylgruppe, dem Lösungsmittel und der Temperatur.
Einige übliche Schutz&iuppen für Carboxylgruppen sind;
1. Salzbildung t
2. niedere Alkylester,
3. phenylsubstituierte niedere Alkylester, z.B. Benzyl- und Benzhydrylester,
4. p-Nitrobenzylester ,
5. p-Methoxybenzylester ,
6. Phthalimidomethylester ,
7. tert.-Butylester ,
8. Cyclopentylester ,
9. Methylthioathylester ,
10. die Trimethylsilylgruppe ,
11. Hydrazide.
Spezielle Schutzgruppen für die Carboxylgruppe sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und Benzylgruppe. Eine vollständigere Aufzählung solcher Gruppen findet sich in dem Buch von Bodanszky et al., "Peptide Synthesis", Kapitel 4, Interscience publishers, 1966, oder Schroder et al., "The Peptides", Vol.
209809/1730
Seiten XXIII bis XXIX, Academic Press, 1965.
Die endständige Aminogruppe der Peptide der Erfindung kann mit einer Schutzgruppe nach üblichen Methoden umgesetzt werden. Die Art dieser Schutzgruppe hängt von verschiedenen Paktoren ab, z.B. der Art der Aminosäure oder des Peptids, das an die endständige Aminogruppe der Aminosäure oder des Peptids gebunden werden soll, der Leichtigkeit der Abspaltung der Schutzgruppe, dem Lösungsmittel und der Temperatur. Einige übliche Schutzgrup-'Pen für Aminogruppen sind:
1. Amin-hydrοchloride,
2. die p-Toluolsulfonylgruppe,
3. die Benzyloxycarbonyl (Carbobenzoxy)-Gruppe,
4. substituierte Benzyloxycarbonyl- und andere Urethanschutzgruppen,
5. die Trifluoracetylgruppe,
6. die Phthalyl (oder Phthaloyl)-Gruppe,
7. die Diphenylmethyl (Benzhydryl)- und Triphenylmethyl-(Trityl)-Gruppe,
8. die Pormylgruppe,
9. Lactame,
10. Schiff'-Basen und Enanine,
11. die Benzylsulfonylgruppe und
12. die Tritylsulfenylgruppe und Arylsulfenylgruppen.
Spezielle Schutzgruppen sind die tert.-Butyloxycarbonyl-, o-llitrophenylsulfenyl- und Tosylgruppe. Eine vollständigere Aufzählung derartiger Schutzgruppen ist in den vorgenannten Büchern von Bodanszky und Schroder zu finden.
209809/1730
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für Hydroxylgruppen Bind die Benzyl-, tert.-Butyl- und Tetrahydropyranylgruppe.
Beispiele für geeignete Guanidinschutzgruppen sind die Nitro-, Tosyl-, p-Hitrobenzyloxycarbonyl- und Adamantyloxycarbonylgruppe und die Protonierung. Eine vollständigere Aufzählung der Schutzgruppen für Hydroxyl- und Guanidingruppen ist z.B. in den vorgenannten Büchern von Bodanszky und Schroder zu finden.
Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden. Diese Salze leiten sich z.B. von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure und Halogenessigsäuren, wie Trifluoressigsäure und Dichloressigsaure, ab.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Bei einer Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 10 J'/ml bewirken sie eine 50prozentige Hemmung von Angiotensin I, das in einer Konzentration von 5 mMol vorliegt. Bei einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg können die Verbindungen der Erfindung die Hypertonie in der Ratte wirksam verringern. Zu diesem Zweck können sie oral oder parenteral in üblichen Verabreichungsformen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger verabfolgt werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind ferner wertvoll ale biologisch abbaubare UV-Absorba. Zu diesem Zweck können sie z.B. in UV-Licht absorbierenden Präparaten zur Bräunung der Haut verwendet werden.
209809/1730
Die Peptide der Erfindung leiten sich von Verbindungen der allgemeinen Formel
R^Trp-Pro-Y-Pro-B *
ab, in der Y die Arginyl-, Histidyl-, lysyl- oder Glycylgruppe und B eine Hydroxygruppe oder den Rest -Z-ile-Pro-Pro *bedeutfct, in der Z die Asparaginyl- oder Glutamylgruppe und R eine Amino-Schutzgruppe oder den Rest Pyr(X)n bedeutet, wenn B eine Hydroxygruppe ist, oder den Rest Pyr(X)n wenn B den Rest -Z-ile-Pro-Pro bedeutet, und X die Asparaginyl-, Seryl- oder Horleucylgruppe ist und η den Wert 0 oder 1 hat.
Die Peptide werden nach üblichen Verfahren durch Aufbau der Kette hergestellt. Diese Verfahren sind in den nachstehenden Beispielen erläutert.
Speziell die Beispiele 1 bis 6 erläutern die Herstellung der Kette Z-ile-Pro-Pro (vergl. Teil 1 bis 12 von Beispiel 1), so- < wie die Herstellung des zentralen Teils der Kette, das heisst Trp-Pro-Y-Pro (vergl. Stufen 16 bis 21 von Beispiel 1 und Beispiele 12 bis 16),und die Anlagerung dieses Restes. Diese " Verfahren liefern die Peptidkette der allgemeinen Formel
Trp-Pro-Y-Pro-B
in der B die Hydroxygruppe oder den. Rest Z-ile-Pro-Pro bedeutet, wobei Z und Y die vorgenannte Bedeutung haben.
In diese Zwischenprodukte wird in den endständigen Tryptophylrest nach üblichen Methoden, die durch die Stufen 22 bis 28 von Beispiel 1 erläutert werden, eine Aminoschutzgruppe eingeführt, wenn B eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder die Gruppe X, wenn η den V/ert 1 hat, und. schliesslich die Pyrogluta-
209809/1730
minylgruppe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Aminosäuren haben die L-Konfiguration.
Beispiel 1
Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolyl«· glutaminyl-J3Oleucyl~prolyl-prolin
8 g Butyloxycarbonylprolyl-Harz, enthaltend etwa 0,5 Milliäquivalente Prolin/g, werden 16 bis 18 Stunden mit Dichlormethan gerührt. Danach wird das Dichlormethan abfiltriert und das Harz folgenden Reaktionsschritten unterworfen:
1. Viermaliges Waschen jeweils mit Dichlormethan, wasserfreiem Äthanol und Essigsäure;
2. 5-minütiges Schütteln mit 80 ml In Salzsäure in Essigsäure und d-anach 25-minütiges Schütteln mit frischer 1 η Salzsäure in Essigsäure;
3. viermaliges Waschen jeweils mit Essigsäure, wasserfreiem Äthanol und Dichlormethan;
4. 5-minütiges Schütteln mit 28 ml einer lOprozentigen Lösung von Triäthylamin in Chloroform; dieses Verfahren wird noch einmal wiederholt;
5. viermaliges Waschen jeweils mit Chloroform und Dichlormethan;
6. 20-»uinütiges Schütteln mit einer Lösung von 2,57 g tert.-Butyloxycarbonylprolin in 56 ml Dichlormethan;
7. Zugabe einer Lösung von 2,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in
4 ml Dichlormethan und weiteres Schütteln während 3 Stunden;
209809/1730
~10~ 212U51
8. Die Stufen 1, 2, 3, 4 und 5 werden wiederholt;
9. Zugabe einer Lösung von 2,9 g tert.-Butyloxycarbonyliaoleucin in 56 ml Dichlormethan und 20-minütiges Schütteln der Suspension;
10. Wiederholung der Stufen 7, 1, 2, 3, 4 und 5;
11. Zugabe einer Lösung von 2,2 g tert.-Butyloxycarbonylglutamin-p-nitrophenylester in einem Gemisch aus 8 ml Dimethylformamid und 20 ml Dichlormethan und 16" bis 18-stündiges Schütteln der Suspension;
•12. viermaliges Waschen mit Dichlormethan, Zugabe einer Lösung von 1,46 g tert.-Butyloxycarbonylglutamin-p-nitrophenylester in einer Mischung von 8 ml Dimethylformamid und 20 ml Dichlormethan und 5-stündiges Schütteln;
13. Wiederholung der Stufen 1, 2, 3, 4 und 5;
14. Wiederholung der Kupplungsstufen 6 und 7;
15. Wiederholung der Stufen 1, 2, 3, 4 und 5;
16. Zugabe einer Lösung von 4,6 g N -tert.-Butyloxycarbonyl-NIra-dinitrophenylhistidin in 45 ml Dichlormethan und 20-
minütiges Schütteln;
17. Wiederholung der Stufen 7, 1, 2, 3, 4 und 5;
18. Wiederholung der Kupplungsstufen 6 und 7;
19. Wiederholung der Stufen 1, 2, 3, 4 und 5;
20. Zugabe einer Lösung von 3,67 g 5-Butyloxycarbonyltryptophan in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 41 ml Dichlorraethan und 20-minütiges Schütteln;
21. Wiederholung der Stufen 7, 1, 2, 3, 4 und 5, jedoch unter Zusatz von 1 Prozent Mercaptoäthanol und 18 Prozent Anisol in sämtlichen sauren Waschstufen;
209809/1730
22. Zugabe einer Lösung von 3,54 g tart.-Butyloxyearbonylaeparagin-p-nitrophenylester in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 41 ml Dichlormethan und 16-bis 18-sttindiges Schütteln;
23· viermaliges Y/aschen mit Dichlormethan, Zugabe einer Lösung von 1,42 g tert.-Butyloxycarbonylasparagin-p-nitrophenylester in einer Mischung von 7 ml Dimethylformamid und 21 ml Dichlormethan und 5-stündiges Schütteln;
24. Wiederholung der Stufen 1, 2, 3, 4 und 5;
25. Zugabe einer Lösung von 1,55 g Pyroglutaminsäure in 15 ml Dimethylformamid und 41 ml Dichlormethan und 20-minütiges Schütteln;
26. Wiederholung der Stufen 7 und 1, viermaliges Waschen mit Äthanol, Abfiltrieren und Trocknen über Kaliumhydroxid;
27. Suspendieren des Peptidharzes in 100 ml Trifluoressigsäure, die 1 ml Mercaptoäthanol und 22 ml Anisol enthalten. Durch die Suspension wird Bromwasserstoff unter Kühlung mit einem Eis-Vi'assergemisch geleitet. Nach 35 Minuten wird das Harz abfiltriert und zweimal mit Trifluoressigsäure und viermal mit einer Mischung von Trifluoressigsäure und Dichlormethan (1:1) gewaschen, die Mercaptoäthanol und Anisol enthält. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wird mit Äther angerieben. Der Peststoff wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 2,5 g;
28. Die Dinitrophenyl-Schutzgruppe wird durch Behandlung mit · Mercaptoäthanol bei einem p„-Wert von 8 abgespalten und das freie Peptid durch Gegenstromverteilung und Ionenaustauschchromatographie gereinigt.
209809/1730
Beispiel 2
Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-asparaginyl·»· isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird in den Stufen 11 und 12 geniäsa den Verfahren der Stufen 22 und 23 anstelle von Glutamin Asparagin eingeführt. In Stufe 16 wird tert.-Butyloxycarbonylglycin anstelle von N -tert.-Butyloxycarbonyl-N -dinitrophenylhistidin verwendet. £ur Einführung von Serin in den Stufen 22 und 23 wird tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzylserin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel 3 Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolyl-gluta-
minyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, zur Einführung des Serylrestes in den Stufen 22 und 23 wird jedoch tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzylserin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel4
Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolylglutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, zur Einführung des Norleucylrestes in den Stufen 22 und 23 wird jedoch tert.-Butyloxycarbonylnorleucin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
200809/1730
Beispiel 5
Ityroglutamyl-aaparaginyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-proIyI-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die !Di t elver bindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, in Stufe 16 wird anstelle von N*-tert,-Butyloxycarbonyl-NIia-dinitrophenylhiatidin zur Einführung dea Arginylreetes das tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin verwendet. Die Nitro-Schutzgruppe des Nitroargininrestes wird am Ende der Herstellung durch#Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel6
Pyroglutamyl«-eeryl~tryptophyl-prolyl-ly3yl-prolyl--glutaminylisoleucyl-prolyl-prolin
Die !Eitelverbindung wird gemäss Beispiel 3 hergestellt, zur Einführung des Iysylrestes in Stufe 16 wird das if'-tert.-Butyloxycarbonyl-N^-trifluoracetyllysin anstelle von N -tert,-Butyloxycarbonyl-ll -dinitrophenylhistidin verwendet. Me Trifluoracetyl-Schutzgruppe wird durch Behandlung mit Piperidin am Ende der Herstellung abgespalten.
Beispiel 7
Pyroglutamyl-aBparaginyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolin ■ Ausgehend von tert.-Butyloxycarbonylprolyl-Harz wird die Titelverbindung geraäss Beispiel !,ausgehend von den Stufen 15 bis Stufe 27 einschliesslich,hergestellt.
20Ö8Q3/1730
~14" 212*451
Beispiel 8
yyroglutämyl-seryl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolin Die Tit el verbindung wird geioäss Beispiel 7 hergestellt, zur Einführung des Serylrestes in den Stufen 22 und 23 wird jedoch tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzy!serin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel 9
Pyroglutamyl-seryl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 8 hergestellt, zur Einführung des Arginylrestes in Stufe 16 wird das tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin anstelle von Hv~tert.-Butyloxycarbonyl-N -dinitrophenylhistidin verwendet. Die Iiitro-Schutzgruppe wird durch Hydrogenolyse am Ende der Herstellung abgespalten,
Beispiel 10
Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-proIyI-lysyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 7 hergestellt, zur Einführung des Jjysylrestes in Stufe 16 wird das jf-tert.-Butyloxycarbonyl-Nfc-trifluoracetyllysin anstelle von if-tert.-Butyloxycarbonyl-N^-dinitrophenylhistidin verwendet. Zur Einführung des Norleucylrestes in den Stufen. 22 und 23 wird das tert,-Butyloxycarbonyl-norleucin verwendet. Die Trifluoracetylgruppe wird am Ende der Herstellung durch Behandlung mit Piperidin abgespalten»
Beispiel 11
Pyroglutamyl-Beryl-tryptophyl-prolyl-Klycyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 8 hergestellt, zur Einführung des' Glycinrestes in Stufe 16 wird daa tert.-Butyl-
209809/1730
1 ♦ ♦ ·
oxycarbonylglycin anstelle von ll^-tert.-Butyloxycarbonyl-U dinitrophenylhistidin verwendet.
Beispiel 12
Tryptophyl-prolyl-arKJnyl-prolin
Ausgehend von tert.-Butyloxycarbonylprolyl-Harz wird das Verfahren von Beispiel 1 der Stufen 16 bis 21 durchgeführt, aur Einführung des Arginylrestes in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnitroaxginin anstelle von N -tert.-Butyloxycarbonyl-K -dinitrophenylhistidin verwendet. Das Tetrapeptid wird vom Harz gemäss Stufe 27. von Beispiel 1 abgetrennt und die Kitrogruppe anschliessend durch Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel 13
tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-nitroarginyl-prolin
«
Das Nitroarginyltetrapeptid von Beispiel 12 wird bei einem
p„-Wert von 9 mit tert.-Butyloxycarbonylazid acyliert.
Beispiel 14 Tryptophyl-prolyl-lysyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 12 hergestellt, ssur Einführung des Lysylrestes in Stufe 16 wird jedoch das N^-tert.-Butyloxyearbonyl-I^-trifluoracetyllysin anstelle von tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin verwendet. Die Trifluoracetylgruppe wird durch Behandlung mit Piperidin am Ende der Herstellung abgespalten.
209809/1730
Beispiel 15
Tryptophjl-prolyl-histidyl-prolin
Die Tite!verbindung wird geniäss Beispiel 12 hergestellt, jedoch ist die Stufe 16 die gleiche wie in Beispiel 1.
Beispiel 16 ■
Tryptophyl-prolyl-glycyl-prolin
Die Titelverbindung wird geraäse Beispiel 11 hergestellt, jedoch nur bis ssur Stufe 21.
Beispiel 17
is öleucjl-prοIy1-prοlin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1 bis Stufe 21 hergestellt, in Stufe 16 wird jedoch tert.-Butyloxycarbony!nitroarginin anstelle von N^-tert.-Butyloxycarbonyl-N m-dinitrophenylhisti&in verwendet, lach der Stufe 21 wird in Stufe 25 die Pyroglutaminsäure eingebaut. Die Abspaltung der Hitrogruppe aus d'3Pi Hitrononapeptid erfolgt am Ende der Herstellung dursh Hydr©gen©lys©„
Isis pi el 18
Ausgehend von terto-Butyloxyoaz'feonylproljl-Hars wird daa . fahren von Beispiel 9 aagev/andt o Nach Stufe 21 wird die Herstellung mit der Stufe 25 fortgesetzt» Daa Pentapeptid wird von dem Harz gemäss Beispiel 1 Stufe 27 entfernt und die Hitrogruppe am Ende der Herstellung durch Hydrogenolyse abgespalten.
208809/1730
17~ 2124*51
Beispiel 19
Pyroglutamyl~asparaginyl--tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-' asparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 5 hergestellt, anetel·- Ie der Stufen 11 und 12 werden die Verfahren der Stufen 22 und 23 zur Einführung der Asparaginylgruppe anstelle der Glutaminylgruppe in Stufe 11 verwendet.
Beispiel 20
Pyroglutamyl-seryl~tryptophyl-prolyl-arginyl~prolyl--aspara·- ginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt, zur Einführung der Arginylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin anstelle von tert.-Butyloxycarbony!glycin verwendet. Die Nitroschutzgruppe des Nitroargininrestes wird am*Ende der Herstellung durch Hydrogenolyse abgespalten,
Beispiel 21 Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl--prolyl-arginyl-prolyl-
asparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 20 hergestellt, zur Einführung der Norleucylgruppe in den Stufen 22 und 23 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnorleucin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet·
205809/1730
Beispiel 22
Pyroglutamyl~tryptophyl-prolyl-arginyl~prolyl--a3paraginy·!-· i soleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird geraäss Beispiel 17 hergestellt, jedoch werden anstelle der Stufen 1! und 12 die Verfahren der Stufen und 25 angewandt* um die Asparaginy!gruppe anstelle der Glutaminylgruppe einzuführen.
Beispiel 23
Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptoOhyl-prolyl-histidyl-prolyl- w asparaginyl-isoleucyl~prolyl~prolin
Die 'fitelverbindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, anstelle der Glutaminy!gruppe in den Stufen 11 und 12 wird jedoch die ' Asparaginy!gruppe nach den Verfahren der Stufen 22 und 23 eingeführt.
Beispiel 24-
Pyrogl^taπlyl-seryl-tryptophyl-ρrolyl-histidyl-^prolylaaparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt, die Stufe 16 ist jedoch die in Beispiel 1 beschriebene Stufe.
Beispiel 25
asparaginyl^isoleucylyproly L-prolin
Die Titelverbindung wird ^enäss Beispiel 4 hergestellt, jedoch wird die Asparaginy!gruppe in den Stufen 11 und 12 anstelle der Glutaminylgruppe naeli den Verfahren der Stufen 22 und 23 eingeführt.
209109/1730'
~19" " 2124*51
Beispiel 26
Pyroglutaiayl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prjlyl-asparaginyl-
isoleuoyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 22 hergestellt, jedoch wird die Stufe 16 gemäss Beispiel 1 durchgeführt,
Beispiel 27
Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolylasparaginyl-isüleucyl-prJlyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 23 hergestellt, zur Einführung der Lysylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das N^-tert.-Butyloxycarbonyl-l^-trifluoracetyllysin in Stufe 16 anstelle von N -tert.-Butyloxycarbonyl-U -dinitrophenylhistidin verwendet. Die Trifluoracetylgruppe wird am Ende der Herstellung durch Behandlung mit Piperidin abgespalten.
Beispiel 28
PyroglutaLmyl-seryl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-aBparagjinyl isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 6 hergestellt, wobei die Asparaginylgruppe in den Stufen 11 und 12 nach den Verfahren der Stufen 22 und 23 anstelle der Glutaminylgruppe eingeführt wird.
Beispiel 29
Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolylasparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbin^ung wird gemäss Beispiel 27 hergestellt, zur Einführung der Norleucylgruppe in den Stufen 22 und 23 wird je-
1730
doch das tert.-Butyloxycarbonylnorleucin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel -50
gyroglutaniyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolyl-asparaginylisoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 17 hergestellt, zur Einführung der Lysylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das H -tert.-Butyloxycarbonyl-Ii -trifluoracetyllysin anstelle von tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin verwendet. Am Ende der -Her-" stellung wird die Trifluoracetylgruppe durch Behandlung mit Piperidin abgespalten·
Beispiel 31
Pyroglutainyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolylasp.araginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
■ Die.Titelverbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt, jedoch werden die Stufen 22 und 23 gemäss Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 32
P.yroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolylasparaginyl-iBoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt, zur Einführung der Norleucingruppe wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnorleucin und Dicyclohexylcarbodiimid anstelle von tert· Butyloxyearbonyl-O-benzylserin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
209809/1730
~21~ 2T2U51
Beispiel 33
Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-aaparaginyl-«·
ja oleucyl-prolyl-prölin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 30 hergestellt, in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbanylglycin anstelle von IT-tert.-Butyloxycarbonyl-ii -trifluoracetyllysin verwendet.
Beispiel 34
I^roglutaniyl-seryl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolyl-glutaminyl·- is oleueyl-prolyl-pr olin
Die !Ditelverbindung v;ird geraäss Beispiel 3 hergestellt, zur Einführung der Arginylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin anstelle von II*-tert.-Butyloxycarbonyl-H -dinitrophenylhistidin verwendet. Am Ende der Herstellung wird die Nitro-Schutzgrupp^e des ITitroargininrestesdurch Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel 35
gyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prJlyl-arginyl-prolylglutaminy1-isoleucyl-prolyl-prJlin
Die Titelverbindung'wird geraäss Beispiel 4 hergestellt, zur Einführung der Arginylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin anstelle von N*-tert.-Butyloxycarbonyl -N-dinitrophenylhistidin verwendet. Am Ende der Herstellung wird die Nitro-Schutzgruppe des Nitroargininrestes durch Hydrogenolyse abgespalten.
209809/1730
-zz- ' 212U51
>
Beispiel 36
Pyroglutamyl-trypt ophyl-pr oly 1-hist idyl- proly 1-glutamlny 1-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemass Beispiel 17 hergestellt, jedoch wird die Stufe 16 genäss Beispiel 1 durchgeführt.
Beispiel 37
Pyroglutamyl-aspara^inyl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prjlyl-· .glutarninyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, zur Einführung der Lysylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das N -tert,-Butyloxycarbonyl-ITf'-trifluoracetyllysin verwendet. Am Ende der Herstellung wird die Trifluoracetylgruppe durch Behandlung mit Piperidin abgespalten.
Beispiel 38
Pyroglutanyl-norleucyl-tryptophyl- proly 1-lysyl- prolylglutaminyl-isoleucyl-prolyl-» prolin
Die Titelverbindung wird- gemäss Beispiel 4 hergestellt, zur Einführung der Lysylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das N -tert.-Butyloxycarbonyl-il^-trifluoracetyllysin verwendet. Die Trifluoracetylgruppe wird am Ende der Herstellung durch Behandlung mit Piperidin abgespalten.
Beispiel 39 · .
Pyroglutamyl-tryptophyl-prjlyl-lysyl-prolyl-glutaninylisoleucyl-^ro^l-prolin
Die Titelverbinciung wird gemäss Beispiel 17 hergestellt, zur Einführung der Lysylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das IP-tert.-Butyloxycärbonyl-N^-trifluoracetyllysin verwendet. Am Snde der
9809/1730
2124Λ51
Herstellung, wird die Trifluoracetylgruppe durch Behandlung mit Piperidin abgespalten.
Beispiel 40
Pyroglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-
glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 5 hergestellt, in Stufe 16 wird anstelle von tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin Jedoch das tert.-Butyloxycarbonylglycin verwendet.
Beispiel 41
Pyroglutamyl-seryl-tryptopnyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutaininyl— isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 3 hergestellt, in Stufe 16 wird anstelle von K -tert.-Butyloxycarbonyl-N m-dinitrophenyl· histidin das tert.-Butyloxycarbonylglycin verwendet.
Beispiel 42
Pyroglutaiayl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolylglutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird g«mäss Beispiel 4 hergestellt, anstelle von N -tert.-Butyloxycarbonyl-N -dinitrophenylhistidin wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylglycin verwendet.
Beispiel 43
Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolyl-glutaminylisoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 17 hergestellt, in Stufe 16 wird anstelle von tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin jedoch das tert.-Butyloxycarbonylglycin verwendet. ·
209809/1730
-Bei s ρ i e -1 44
Pyroglutanxyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 7 hergestellt, zur Einführung der Arginylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnitroarginin verwendet. Am iSnde der Herstellung wird die liitro-Schutzgruppe des Nitroargininrestes durch Hydrogenolyse abgespalten*
Beispiel 45
!gyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 10 hergestellt, zur Einführung der Arginylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyl oxy car bonylni tr oarginin verwendet. Die Ilitro-Schutzgruppe des Uitroargininrestes wird am Ende der Herstellung durch Hydrogenolyse abgespalten.
Beispiel 46
Pyroglutamyl-norleucyl-tryptophyl-prolin-histidyl-prolin Die Titelverbindung wird genäss Beispiel 7 hergestellt, zur P Einführung des iiorleucylrestes in den Stufen 22 und 23 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylnoi-leucin und Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Beispiel 47
Pyrofilutamyl-tryptophyl-prolyl-histidyl-prolin · Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 18 hergestellt, jedoch wird Stufe 16 geraäss Beispiel 1 durchgeführt.
209809/1730
B e i s p ie 1 48
Pyraglutamyl-asparaginyl-tryptophyl-prolyl^lysyl-prolin Die Titelverbindung wird geraäss Beispiel 7 hergestellt, ssur Ein» führung der Lyeylgruppe in Stufe ljß wird jedoch da» H -tert··· Butyloxycarbonyl-N-trifluoracetyllysin^verwendtt· Am Baö· ümt Herstellung wird die Trifluoracetylgruppe durch Behandlung mit Piperidin abgespalten·
Beispiel 49
Pyroglutanyl-Beryl-tryptophyl-prolyl-lysyl-prolin Die Titelverbindung wird geraäss Beispiel 8 hergestellt, zur Einführung der Lysylgrupp'e in Stufe 16 wird jedoch das Nv-tert.- '
Butyloxycarbonyl-IT -trifluoracetyllysin verwendet. Die Trifluoracetylgruppe wird am Ende der Herstellung durch Behandlung mit Piperidin abgespalten.
Beispiel 50
gyro^lutamyl-tryptophyl-prolyl-lyayl-prolin Die Titelverbindung wird gemäs« Beispiel 18 hergestellt, iur Einführung der lysylgruppe in Stufe 16 wird jedoch das H-tert.-Butyloxycarbonyl-N^-trifluoracetyllysin verwendet. Am Ende der Herstellung wird die Trifluoracetylgruppe durch Behandlung alt Piperidin abgespalten.
Beispiel 51
Pyr oglu tarnyl-as par aginyl-tryptaphyl-prolyl-glycyl-prolin Die Titelverbindung wird genäss Beiepiel 7 hergestellt, in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbony!glycin verwendet.
• *
- 26 -
Beispiel 52
Pyroglutamyl-norleucyl^tryptophyl-prolyl-glycyl »prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel IO hergestellt, in Stufe 16 wird jedoch das tert.-Butyloxycarbonylglycia verwendet.
Beispiel 53 -
Pyroglutamyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 18 hergestellt, in Stufe 16 wird Jedoch das tert.-Butyloxycarbonylglycin verwendet«
* Beispiel 54-
Asparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 2, Stufe 1 bis ^,hergestellt. Das geschützte Peptid wird anschliessend von dem Harz gemäss Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert,-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 55 Glutaninyl-iBoleucyl-prolyl-prolin
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1, Stufe 1 bis 12, hergestellt. Das geschützte Peptid wird hierauf vom Harz genäss. Stufe 27 abgetrennt. Wahrend dieser Stufe wird die tert.-Butyloxycarbony!-Schutzgruppe abgaspalten.
Beispiel 56
Prolyl-nsparaginyl-
Die Titelverbinduns wird gemäss Hei spiel 2, Stufe 1 bis 14, hergestellt. Das geschätzte PeptLd wird hierauf von dem Harz ge Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert.-
Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
. Beispiel 57
Prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird genäss Beispiel 1, Stufe 1 bie 14, hergestellt. Daa geschützte Peptid wird hierauf von dem Harz gemäse Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert.· Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 58
Histidyl-prjlyl-aspaia^inyl-isoleucyl-prjlyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 23, Stufe 1 bis 16 , hergestellt. Das geschützte Peptid wird anschliessend von dem Harz gemäss.Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 59
Arginyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 19, Stufe 1- bis 16 , hergestellt. Das geschützte Peptid wird hierauf von dem Harz geraäss Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 60
Iarsyl-prolyl-asparaginyl-iaoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 27, Stufe 1 bis 16, hergestellt. Das geschützte Peptid wird anschliessend von dem Harz gemäss Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
206809/1730
" ' ' Beispiel 61
Glycyl-prolyl-asparaginyl-isoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 2, Stufe 1 bis 16 , hergestellt. Das geschützte^Peptid wird anschliessend von dem Harz gemäss Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert.-Butyloxycarbohyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel .62
Arginyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 5, Stufe 1 bis 16,hergestellt. Das geschützte Peptid wird anschliessend von dem Harz geraäss Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird.die tert·- Butyloxyearbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 63 . **r ,
Histidyl-prolyl-glutarninyl-isoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 1, Stufe 1 bis 16,hergestellt. Das geschützte Peptid wird anschliessend von dem Harz geraäse Stufe 27 entfernt. Während dieser Stufe wird die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abgespalten.
Beispiel 64
Glycyl-prolyl-glutaminyl-isoleucyl-prolyl-prolin Die Titelverbindung wird geiuäss Beispiel 40t Stufe 1 bis 16,-hergestellt. Das geschützte leptid wird anschliessend von dem Harz gemäss Stufe 27 abgetrennt. Während dieser Stufe wird die tert.-Butyloxycarbony!-Schutzgruppe abgespalten.
20SI09/1730
Beispiel 65
tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-arginyl-prolin
Das Tetrapeptid von Beispiel 12 wird "bei einem p„~Wert von 9 mit tert.-Butyloxycarbonylazid zur Titelverbindung acyliert.
Beispiel 66 IT^-tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-II -tert.-butyloxy-
carbonyl-lysyl-prolin
Das Tetrapeptid von Beispiel 14 wird bei einem p^-Wert von mit tert.-Butyloxycarbonylazid zur Titelverbindung acyliert.
Beispiel 67
tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-histidy1-prolin
Das Tetrapeptid von Beispiel 15 wird bei einem pH-Wert von 9 mit tert.-Butyloxycarbonylazid zur Titelverbindung acyliert.
Beispiel 68
tert.-Butyloxycarbonyl-tryptophyl-prolyl-glycyl-prolin
Das Tetrapeptid von Beispiel 16 wird bei einem p^-Wert von 9 mit tert.-Butyloxycarbonylazid zur Titelverbindung acyliert.
9800/17

Claims (2)

  1. Patentansprüche Peptide der allgemeinen Formel I
    Pyroglutaiüyl-(X)n»tryptophyl«prolyl-Y-prolyl-Z--isoleucyl-prolyl-prolin
    oder der allgemeinen Formel II
    Pyroglutamyl-(X)n-tryptophyl-prolyl-Y-prolin (II) oder der allgemeinen Formel III
    (R)m-tryptophyl-prolyl-Y-prolin (III)
    W deren pharmakologiscn verträgliche Säureadditionssalze und an der endständigen Carboxylgruppe geschützte Derivate, in denen X die Asparaginyl-, Seryl- oder Ilorleucylgruppe, η den '.vert O oder 1 hat, Y die Arginyl-, Histidyl-, Lysyl- oder GIycylgruppe, Z die Asparaginyl- oder Glutamylgruppe und R eine die endständige Aminogruppe schützende Gruppe ist und m den V/ert oder 1 hat.
  2. 2. Arzneipräparate, enthaltend ein Peptid der allgemeinen Formel I oder II oder III nach Anspruch 1.
    0 9 8 3 $/I7 3 Q
DE19712124451 1970-07-28 1971-05-17 Peptide und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Hochdruck Expired DE2124451C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5868670A 1970-07-28 1970-07-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2124451A1 true DE2124451A1 (de) 1972-02-24
DE2124451B2 DE2124451B2 (de) 1979-11-29
DE2124451C3 DE2124451C3 (de) 1980-09-18

Family

ID=22018295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712124451 Expired DE2124451C3 (de) 1970-07-28 1971-05-17 Peptide und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Hochdruck

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS546556B1 (de)
CA (1) CA946837A (de)
CH (1) CH543483A (de)
DE (1) DE2124451C3 (de)
FR (1) FR2100959B1 (de)
GB (2) GB1357121A (de)
HU (1) HU164325B (de)
IE (1) IE35074B1 (de)
NL (1) NL165655C (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2810261A1 (de) * 1977-03-11 1978-09-14 Squibb & Sons Inc Thiopropanoylaminocarbonsaeure-verbindungen

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7498310B1 (en) * 1998-08-13 2009-03-03 Beiersdorf Ag Cosmetic or dermatological preparations comprising oligopeptides for lightening the skin of age marks and/or for preventing tanning of the skin, in particular tanning of the skin caused by UV radiation
WO2006105805A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Miso Sabovic Delaying skin ageing and disorders caused by skin ageing by suppression of angiotensin ii production or activity
US8071555B2 (en) 2007-10-29 2011-12-06 Helix Biomedix Inc. Protective skin care peptides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2810261A1 (de) * 1977-03-11 1978-09-14 Squibb & Sons Inc Thiopropanoylaminocarbonsaeure-verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
CA946837A (en) 1974-05-07
IE35074L (en) 1972-01-28
GB1357121A (en) 1974-06-19
DE2124451C3 (de) 1980-09-18
HU164325B (de) 1974-01-28
GB1357122A (en) 1974-06-19
FR2100959B1 (de) 1974-09-06
IE35074B1 (en) 1975-10-29
FR2100959A1 (de) 1972-03-24
DE2124451B2 (de) 1979-11-29
JPS546556B1 (de) 1979-03-29
NL165655B (nl) 1980-12-15
NL7108452A (de) 1972-02-01
NL165655C (nl) 1981-05-15
CH543483A (fr) 1973-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0871653B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69216150T2 (de) Tachykininderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2514381C3 (de) Tripeptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2321174C2 (de) Nonapeptidamid und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0804463A1 (de) Neurokinin (tachykinin)-antagonisten
DE3044793A1 (de) N-adamentansubstituierte tetrapeptidamide und deren pharmakologisch vertraegliche salze
DD200799A5 (de) Verfahren zur herstellung von peptiden
CH615904A5 (en) Process for the preparation of L-leucine-13-motilin
DE2357334A1 (de) Peptide
DE2124451A1 (de) Peptide und Arzneipräparate
DE3446997A1 (de) Gonadoliberinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel beziehungsweise pharmazeutische praeparate
DE1543872C3 (de) D Ser hoch 1 Nie hoch 4 Pentacosapeptid sowie Verfahren zu dessen Herstellung
DE69224613T2 (de) Peptide, Herstellung und deren Verwendung
DE2450357A1 (de) Peptidverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE1248059B (de) Verfahren zur Herstellung bradykininwirksamer Undeca- und Dodecapeptide
DE69315730T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Peptiden und neue Zwischenverbindungen dazu
DE2226782A1 (de) Nonapeptide und Verfahren zu deren Herstellung
CH637915A5 (de) Angiotensin-2-antagonistisch wirkende peptide und verfahren zur herstellung dieser verbindungen.
CH658661A5 (de) Peptidverbindungen.
DE1205546B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Dekapeptide
DE2108043A1 (de) Inhibitoren der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II
DE2841591A1 (de) Peptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1518344C3 (de) Eledoisinwirksame Peptide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2327634A1 (de) Nonapeptide und verfahren zu deren herstellung
DE2328093A1 (de) Peptidinhibitoren, ihre salze mit saeuren und arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee