DE69216150T2 - Tachykininderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Tachykininderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue von Tachykininen abgeleitete Peptide und Pseudopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die Tachykinine bilden eine Familie von Peptiden. welche schnelle Kontraktionen der glatten Muskelfasern verursachen im Gegensatz zu den langsamen Kontraktionen, die durch die Bradykinine verursacht werden. Die Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B, bilden die wesentlichen endogenen Tachykinine, welche den Rezeptoren NK&sub1;, NK&sub2; bzw. NK&sub3; entsprechen.
  • In der Literatur wurden bereits viele gegenüber Tachykininen antagonistisch wirkende Peptide beschrieben. Dies ist der Fall beispielsweise für die in den europäischen Patenten EP-A-333 174 und EP-A-394 989 beschriebenen Verbindungen. Das Patent DD-A-150 199 beschreibt die Einfügung eines cyclischen Dipeptidrests in die N-terminale Gruppe eines von der Substanz P abgeleiteten Peptids.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft synthetische Peptide, welche abgesehen davon, daß sie neu sind, sich aufgrund ihrer starken pharmakologischen Wirkungen als besonders interessant erwiesen haben. Sie besitzen nicht nur starke antagonistische Wirkungen gegenüber den Tachykinin-Rezeptoren und insbesondere selektive und intensive Wirkungen gegenüber den Rezeptoren NK&sub1;, d.h. der Substanz P. Diese Wirkungen machen sie anwendbar insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen, Entzündungszuständen, Magen-Darm-Störungen, Asthma, Allergien und Erkrankungen des Zentralnervensystems.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die neuen Peptidderivate der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen,
  • B einen Rest einer aromatischen Aminosäure darstellt,
  • A einen Peptidrest der Formel:
  • darstellt, in der:
  • A&sub1; eine Bindung, einen 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonylrest (Abo), Leucinrest (Leu), β-Naphthylalaninrest (Nal), Tryptophanrest (Trp) oder durch eine Gruppe Q geschützten Tryptophanrest (Trp(Q)) darstellt, worin
  • Q die Gruppe
  • -X-(CH&sub2;)n-R'
  • bedeutet, in der
  • X eine Bindung, -CO- oder -COO-,
  • n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 10 und
  • R' ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, ene 9-Fluorenylmethylgruppe, -NH&sub2;, -COOH oder -COOR" (worin R" für eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe steht), bedeuten,
  • A&sub2; einen Asparaginsäurerest (Asp), und
  • A&sub3; einen (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolin-3-carbonylrest (Tic), einen 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonylrest (Abo) oder einen Methylphenylalaninrest (Me- Phe) bedeuten,
  • wobei es sich versteht, daß die Peptidbindung (-CO-NH-) zwischen A&sub1; und A&sub2; oder zwischen A&sub2; und B dann, wenn A&sub1; eine Bindung darstellt, durch eine Pseudopeptidbindung ausgewählt aus -CH&sub2;-NH- oder -CH&sub2;-S- ersetzt sein kann,
  • deren Enantiomere, Diastereolsomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • wobei es sich versteht, daß jede Aminosäure der Peptidsequenz optisch rein ist und das α-Kohlenstoffatom einer jeden Aminosäure in der Konfiguration D oder L vorliegen kann.
  • Als Rest einer aromatischen Aminosäure sind insbesondere zu verstehen der Phenylalanin- (Phe), Tyrosin- (Tyr), (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolin-3-carbonyl- (Tic), Tryptophan-(Trp), Tryptophan-, der durch eine Formylgruppe geschützt ist (Trp (CHO)) oder Pyridinylalanin-Rest (Pya).
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin etc...
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welche mit Hilfe unterschiedlicher Methoden erhalten werden können, wie durch sequentielle Synthese auf fester Phase, enzymatische Synthese, genetische Synthese durch Klonierung und Expression der Gene in transformierten Bakterien oder durch Kombinationen verschiedener Methoden dieser Art.
  • Die Peptide der vorliegenden Erfindung erhält man im allgemeinen durch Kuppeln der selektiv geschützten Peptidfragmente in Lösung, welche Fragmente entweder auf fester Phase oder in der Lösung hergestellt werden können.
  • Die allgemeinen Verfahren zur Synthese der Peptide auffester Phase wurden von B.W. ERICKSON und R.B. MERRIFIELD beschrieben ("The Proteins", Solid-Phase Peptide Synthesis, 3. Aufl. (1976), 257-527).
  • Insbesondere folgt das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Methode der Synthese und der Kupplung von Fragmenten in Lösung, welche insbesondere auf die Größe und die Veränderungen der Verbindungen angepaßt ist.
  • Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines Amid der Formel (II):
  • in der B, R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
  • mit einer zweiten optisch reinen Aminosäure, deren N-terminale Aminogruppe geschützt ist, der Formel (III):
  • P&sub1;-A&sub1;-OH (III)
  • in der:
  • P&sub1; eine Schutzgruppe ausgewählt aus Benzyl-oxycarbonyl (Z), tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) und 9-Fluorenyl-methylcarbonyl (Fmoc) darstellt und
  • A&sub1; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),
  • in Gegenwart eines klassischen Kupplungsreagens der Peptidsynthese ausgewählt aus dem Paar Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) - Hydroxybenzotriazol (HOBT), Benzotriazol-1-oxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) und schließlich Diphenylphosphorylazid (DPPA) umsetzt,
  • so daß man nach der selektiven Abspaltung der Schutzgruppe von der N-terminalen Aminogruppe die Verbindung der Formel (IV) erhält:
  • in der A&sub1;, B, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen besitzen wie in der Formel (I),
  • welche Verbindung der Formel (IV) man mit einer Verbindung der Formel (V):
  • in der A&sub2; und A&sub3; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), (welches Derivat der Formel (V) seinerseits durch klassische Peptidkupplung der geschützten, optisch reinen Aminosäuren A&sub3;-OH und A&sub2;-OH, Cyclisierung zu dem entsprechenden Diketopiperazin in basischem Medium, Abspaltung der Schutzgruppen und Reinigung erhalten worden ist), in Gegenwart eines klassischen Kupplungsreagens für die Peptidsynthese, wie es oben beschrieben worden ist, umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (I/a) erhält:
  • in der A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, B, R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
  • wobei der Rest A&sub1;, wenn er einen Tryptophanrest darstellt, gegebenenfalls mit einem geeigneten Reagens, das den Rest Q enthält, beispielsweise Q-Cl, in Gegenwart von für diesen Fall geeigneten Reagenzien und Lösungsmitteln, wie Natriumhydroxid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in Methylenchlorid, geschützt werden kann,
  • welche Verbindung der Formel (I/a), deren Tryptophanrest gegebenenfalls geschützt ist, man
  • mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
  • gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Additionssalze umwandelt,
  • welche, wenn sie eine Pseudopeptidbindung -CH&sub2;-NH- oder -CH&sub2;-S- enthalten, gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
  • wobei die Einführung der -CH&sub2;-NH-Bindung dadurch erfolgt, daß man den Aldehyd P&sub1;-NH-CHR-CHO (worin P&sub1; eine aus Boc, Fmoc und Z ausgewählte Schutzgruppe darstellt) nach der von FEHRENTZ und CASTRO beschriebenen Methode (Synthesis (1983), 676-678) in Lösung herstellt und mit der wachsenden Peptidkette entweder auf fester Phase nach der von SASAKI und COY beschriebenen Methode (Peptides, 8 (1988), 119-121) oder in Lösung kondensiert und
  • die Einführung der -CH&sub2;-S-Bindung dadurch erfolgt, daß man das Thiol der Formel P&sub1;-NH-CHR-CH&sub2;-SH, welches man ausgehend von dem entsprechenden Alkohol hergestellt hat, mit dem C-terminalen Bromid des Desaminopeptids kondensiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind spezifische Liganden für die Tachykinin-Rezeptoren, welche antagonistische Wirkungen gegenüber den Rezeptoren NK&sub1;, NK&sub2; und NK&sub3; besitzen. Diese antagonistischen Wirkungen sind besonders stark gegenüber den Rezeptoren NK&sub1;. Die Rezeptoren NK&sub1; und NK&sub3; sind bei der Regulierung der Schmerzübertragung und der Erhöhung der Gefäßpermeabilität beteiligt. Darüber hinaus führt die Stimulierung der Rezeptoren NK&sub1; zu einer Hypersalivation, während die der Rezeptoren NK&sub2; eine Tachykardie, Hypotension und Bronchokonstriktion nach sich zieht, während die der Rezeptoren NK&sub3; von einer Bradykardie, einer Hypertension und einer peripheren Gefäßerweiterung gefolgt wird (D. REGOLI et coll., TIPS 9 (1988), 290-295).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Aerosole.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung und dem Verabreichungsweg.
  • Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sie sich zwischen 0,2 und 100 mg pro Behandlung bei einer oder mehreren Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Die Aminosäuren, deren Abkürzungen mit einem Großbuchstaben beginnen, liegen in der Konfiguration L vor.
  • Die Aminosäuren, deren Abkürzungen mit einem Kleinbuchstaben beginnen, liegen in der Konfiguration D vor.
  • Der Buchstabe Ψ zeigt die Anwesenheit einer Pseudopeptidbindung an, deren Art in dem folgenden Klammerausdruck angegeben ist.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele ermöglichen nicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, führen jedoch zu Zwischenprodukten, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind. HERSTELLUNG A:
  • Man löst 60 mMol Boc-Phe-OH und 60 mMol Methylbenzylamin in 150 ml Dimethylformamid. Dann gibt man zu der erhaltenen Mischung 60 mMol Hydroxybenzotriazol (HOBT) in 100 ml Dimethylformamid und dann 80 mMol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Lösung in 40 ml Dimethylformamid. Man rührt während 16 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs und dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase mit einer 5 %-igen Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit einer Kallumsulfatlösung und schließlich mit einer gesättigten Natriumchloridlösung.
  • Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels reinigt man den rohen Rückstand säulenchromatographisch über Siliciumdioxid. Man spaltet die Schutzgruppe von der endständigen Aminogruppe des Phenylalanins durch Behandeln der erhaltenen Verbindung während 20 Minuten in Trifluoressigsäure ab oder durch Behandeln mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat. Man erhält das erwartete Produkt in Form des Salzes.
    • Ausbeute: 92 % HERSTELLUNG B:
  • Man löst 50 mMol der in der Herstellung A erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 50 mMol Triethylamin in 100 ml Dimethylformamid. Dann gibt man eine Lösung, die 50 mMol Boc-trp(CHO)-OH und 50 mMol HOBT in 70 ml Dimethylformamid enthält, zu der erhaltenen Mischung und gibt dann eine Lösung zu, die 70 mMol DCC in 30 ml Dimethylformamid enthält. Man rührt das Ganze während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man isoliert das erwartete Produkt in Form des Trifluoracetats, reinigt das Produkt und spaltet die Schutzgruppe nach der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Weise ab.
    • Ausbeute: 78 % BEISPIEL 1: STUFE A: Fmoc-Asp(OtBu)-Abo-OMe
  • Man löst 35 mMol H-Abo-OMe, HCl in Gegenwart von 35 mMol Triethylamin in 70 ml Dimethylformamid. Dann gibt man zu der erhaltenen Mischung eine Lösung, die 35 mMol Fmoc-AspOtBu)-OH und 35 mMol HOBT enthält, worauf man eine Lösung zusetzt, die 42 mMol DCC in 20 ml Dimethylformamid enthält. Man rührt das Ganze während 14 Stunden bei Raumtemperatur. Dann isoliert man das erwartete Produkt nach der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahrensweise und reinigt das Material säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Ethylacetat/Pentan-Mischung (1/1) als Elutionslösungsmittel.
    • Ausbeute: 96 % STUFE B:
  • Man löst 12 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 60 ml einer Dimethylformamid/Piperidin-Mischung (80/20). Man rührt das Ganze während 15 Minuten bei Raumtemperatur.
  • Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete cyclisierte Produkt und reinigt es säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionslösungsmittel.
    • Ausbeute: 69 % STUFE C:
  • Man löst 9 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 80 ml einer Dichlormethan/Essigsäure-Mischung (50/50) und rührt das Ganze während 1 Stunde bei Raumtemperatur.
  • Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel nimmt man den Rückstand mit Ethylether auf. Das erwartete Produkt fällt aus, wird durch Filtration isoliert und dann gewaschen und getrocknet.
    • Ausbeute: 69 % STUFE D:
  • Man löst 1,7 mMol der in dem Herstellungsbeispiel B erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 1,7 mMol Triethylamin in 15 ml Dimethylformamid. Dann gibt man zu der erhaltenen Mischung eine Lösung, die 1,7 mMol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung und 1,7 mMol HOBT in 12 ml Dimethylformamid enthält, gefolgt von der Zugabe einer Lösung, die 1,8 mMol DCC in 1 ml Dimethylformamid enthält. Man rührt das Ganze während 14 Stunden bei Raumtemperatur. Dann isoliert man das erwartete Produkt nach der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Verfahrensweise und reinigt es chromatographisch über C&sub1;&sub8;-Siliciumdioxid unterverwendung einer Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure-Mischung (40/60/0,2) als Elutionslösungsmittel.
    • Ausbeute: 64 %
  • Massenspektrum (FAB) MH&spplus;: m/z = 717 (Molekülmasse: 716,8)
  • Man führt die Analyse des erhaltenen Produkts nach seiner Zersetzung in die Aminosäuren durch saure Hydrolyse und quantitative Bestimmung der erhaltenen Aminosäuren durch Flüssigchromatographie durch:
  • Abo Asp Phe + Trp
  • % berechnet: 1 1 2
  • % gefunden: 1,09 1,09 1,82
  • Man erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahrens. BEISPIEL 2:
  • Massenspektrum (Fab): MH&spplus;: m/z = 717 (Molekülmasse: 716,8) BEISPIEL 3:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 739 (Molekularmasse: 738,8) BEISPIEL 4:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 717 (Molekularmasse: 716,8) BEISPIEL 5:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 717 (Molekularmasse: 716,8) BEISPIEL 6:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 739 (Molekularmasse: 738,8) BEISPIEL 7:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 741 (Molekularmasse: 740,8) BEISPIEL 8:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 689 (Molekularmasse: 688,8) BEISPIEL 9:
  • Man erhält die Verbindung ausgehend von der Verbindung des Beispiels 8, wobei man den Schutz des Tryptophans mit (Boc)&sub2;O in Gegenwart von Trimethylaminopyridin bewirkt.
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 789 (Molekularmasse: 788) BEISPIEL 10:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 689 (Molekularmasse: 688,8)
  • Bei den folgenden Beispielen verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch in der Stufe D das in dem Herstellungsbeispiel A beschriebene Produkt. BEISPIEL 11:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 527 (Molekularmasse: 526,6) BEISPIEL 12:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 525 (Molekularmasse: 524,6) BEISPIEL 13:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 525 (Molekularmasse: 524,6) BEISPIEL 14:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 503 (Molekularmasse: 502,6) BEISPIEL 15:
  • Man erhält die Verbindung dadurch, daß man bei dem Herstellungsbeispiel A Boc-Phe-OH durch Boc-Tic-OH ersetzt. BEISPIEL 16:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 503 (Molekularmasse: 502,6) BEISPIEL 17: BEISPIEL 18: BEISPIEL 19:
  • Die folgenden Beispiele werden gemäß Beispiel 1 durchgeführt: BEISPIEL 20:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 729 (Molekularmasse: 728,8) BEISPIEL 21:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 733 (Molekularmasse: 732,8) BEISPIEL 22:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 504 (Molekularmasse: 503,6) BEISPIEL 23:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 690 (Molekularmasse: 689,8) BEISPIEL 24:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 703 (Molekularmasse: 702) BEISPIEL 25:
  • Man synthetisiert die Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode, wobei man die Verbindung des Herstellungsbeispiels B ausgehend von Boc- nal-OH erhält.
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 700 (Molekularmasse: 699,85) BEISPIEL 26:
    • STUFE A: Boc-NH-(CH&sub2;)&sub6;-COOH
  • Man löst 5 g (34,4 mMol) 7-Amino-heptansäure in 80 ml einer Dioxan/Wasser- Mischung (45/35). Dann gibt man bei 0ºC 34,4 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu. Anschließend setzt man 8,27 g (37,84 mMol) Ditert.-butyldicarbonat, welches man zuvor in 25 ml Dioxan gelöst hat, tropfenweise zu.
  • Nach dem Rühren über Nacht und dem Ansäuern der organischen Phase mit einer 15 %-igen Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 2 erhält man nach der üblichen Behandlung ein gelbes Gel, welches in einer Ether/Pentan-Mischung in Form eines weißen Pulvers ausfällt (8,40 g).
    • Ausbeute: 100 % STUFE B: Boc-NH-(CH&sub2;)&sub6;-COO-Np (wobei NP für die p-Nitrophenylgruppe steht)
  • Man gibt zu 3 g (12,2 mMol) der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan 1,874 g (13,4 mMol) p-Nitrophenol und dann 2,775 g (13,4 mMol) DCC. Nach dem 2-tägigen Rühren unter Lichtausschluß entfernt man den im Verlaufe der Reaktion gebildeten Harnstoff durch Filtration. Durch Behandeln der eingeengten organischen Phase mit Pentan erhält man 3,23 g eines hellgelben Niederschlags.
    • Ausbeute: 72 % STUFE C:
  • Man gibt zu 0,959 g (3,63 mMol) des Kronenethers 18-6 in 40 ml Tetrahydrofuran 2,5 g (3,63 mMol) der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung, 1,662 g (4,54 mMol) der in der Stufe B erhaltenen Verbindung und 791 µl (4,54 mMol) Diisopropylethylamin und 422 mg Kaliumfluorid.
  • Man rührt die Mischung während 70 Stunden unter Lichtausschluß und engt dann im Vakuum ein. Man nimmt das Reaktionsmedium mit einer Ether/Ethylacetat-Mischung auf und erhält nach der üblichen Behandlung der organischen Phase und Wiederaufnahme in Ether ein gebrochen-weißes ausgefälltes Produkt.
  • Dieses wird chromatographisch über Siliciumdioxid gereinigt (Chloroform/Methanol-Mischung 97/3 als Elutionsmittel) und ergibt 1,59 g des erwarteten Produkts in Form von weißen Kristallen.
    • Ausbeute: 47 % STUFE D:
  • Man löst 1,5 g (1,64 mMol) des in der Stufe C erhaltenen geschützten Peptids in 100 ml einer mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigten Ethylacetatlösung. Nach dem Rühren während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur, dem Verdampfen des Lösungsmittels, dem Ausfällen mit Ether und der Reinigung durch präparative HPLC-Chromatographie auf inverser Phase und schließlich durch Säulenchromatographie auf einem Anionenaustauscherharz (Amberlite IRA-93) und der erneuten Bildung des Hydrochlorids erhält man 723 mg eines gebrochen-weißen Pulvers, welches dem erwarteten Produkt entspricht.
    • Ausbeute: 52 %
  • Man führt die folgenden beiden Beispiele unter Anwendung des in Beispiel 26 beschriebenen Syntheseverfahrens durch. BEISPIEL 27:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 789 (Molekularmasse: 788,9) BEISPLEL 28:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 803 (Molekularmasse: 802,9)
  • Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 29 und 30 nach der Verfahrensweise des Beispiels 26 unter Anwendung der folgenden Änderungen:
  • - Lösungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; (anstelle von THF),
  • - verriebenes NaOH (anstelle des Kronenethers und von Kaliumfluorid),
  • - Acylierungsmittel: Säurechlorid (anstelle des aktiven Esters oder des Anhydrids) in Gegenwart von Tetrabutylammoniumbisulfat als Phasentransferkatalysator). BEISPIEL 29:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 832 (Molekularmasse, freie Base: 832) BEISPIEL 30:
  • Man versetzt die in Beispiel 8 erhaltene Verbindung in Lösung in Methylenchlorid mit n-Octanoylchlorid, feinpulverisiertem Natriumhydroxid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und erhält das erwartete Produkt.
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 815 (Molekularmasse: 815)
  • Die folgenden Beispiele wurden unter Anwendung des in Beispiel 30 beschriebenen Syntheseverfahrens durchgeführt. BEISPIEL 31:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 823 (Molekularmasse: 822) BEISPIEL 32:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 823 (Molekularmasse: 822) BEISPIEL 33:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 731 (Molekularmasse: 730) BEISPIEL 34:
  • Massenspektrum (FAB): MH&spplus;: m/z = 911 (Molekularmasse: 911,1)
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN DERIVATE BEISPIEL 35:Biologische Untersuchungen an dem isolierten glatten Muskel
  • Zur Bewertung des Neurokinin-antagonistischen Potentials der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden drei Präparate von glatten Muskeln hergestellt. Jedes dieser Präparate, welches dafür beschrieben ist, daß es eine gute spezifische Wirkung für einen Typ von Neurokinin-Rezeptoren besitzt, wurden entsprechend der in der nachfolgenden Literatur beschriebenen Methoden hergestellt:
  • - Vena cava vom Kaninchen zur Untersuchung des Rezeptors NK&sub1; nach D. REGOLI et coll. (J. Cardiovasc. Pharmacol., im Druck):
  • - Lungenarterie des Kaninchens ohne Endothellum zur Untersuchung des Rezeptors NK&sub2; nach D. REGOLI et coll. (European J. Pharmacol. 125 (1985), 37-44);
  • - Pfortader der Ratte zur Untersuchung des Rezeptors NK&sub3; nach D. REGOLI et coll. (European J. Pharmacol. 134 (1986), 321-326).
  • Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist als pA&sub2;-Wert angegeben, wie er von O. ARUNLAKSHANA und H.O. SCHILD (Brit. J. Pharmacol. 14 (1959), 48-58) definiert worden ist. Die als nicht einschränkende Beispiele erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke antagonistische Wirkung gegenüber den Rezeptoren NK&sub1; mit einer in der Mehrzahl der Fälle geringeren Wirkung für die Rezeptoren NK&sub2; und NK&sub3;.
    • BEISPIEL 36: in vivo-Wirkung, Eddy-Test an der Maus
  • Zur Untersuchung der Beteiligung des Substanz P an der Übertragung des Schmerzes im Bereich des Rückgrats (M. OTSUKA und S. KONISHI, TINS, 6 (1983), 317-320) wurde die pharmakologische in vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus untersucht mit Hilfe des Thermo-Hyperalgesie-Tests, der ursprünglich von N.B. EDDY et coll. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 107 (1953), 385- 393) beschrieben worden ist. Dieser Test besteht darin, die Reaktionszeit auf die Hitze zu messen, welche durch das Lecken der Hinterpfoten bei der Maus (CD&sub1; männlich, Ch. River, 25 - 30 g) beobachtet wird, die auf eine auf 55ºC erhitzte Metallplatte gesetzt wird.
  • Die Tiere wurden 5 Minuten vor dem Aufbringen auf die Heizplatte auf intravenösem Wege mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt.
  • Der für jede behandelte Gruppe (12 Mäuse pro Gruppe) ermittelte Mittelwert der Reaktionszeit wurde mit dem Mittelwert der entsprechenden Kontrollgruppe verglichen. Die Ergebnisse sind in Form der DE&sub5;&sub0;-Werte angegeben, welche der Dosis entsprechen, die die Reaktionszeit um 50 % verlängert. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke schmerzbekämpfende Wirkung. Die Verbindung des Beispiels 1 besitzt insbesondere eine analgetische Wirkung, die stärker ist als die von Morphin.
  • Die schmerzbekämpfende Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate, die auch jeden anderen Rezeptor als die für die Neurokinine bekannten mobilisiert, wird ebenfalls beansprucht.
    • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG BEISPIEL 37: Tabletten: Bestandteile für die Herstellung von 1.000 Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 2 mg
  • Verbindung von Beispiel 1 2g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3 g
  • Talkum 3 g

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel (I):
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen,
B einen Rest einer aromatischen Aminosäure ausgewählt aus Phenylalanin (Phe), Tyrosin (Tyr), (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolin-3-carbonyl (Tic), Tryptophan (Trp), Tryptophan geschützt durch eine Formylgruppe (Trp (CHO)) oder Pyridinylalanin (Pya) darstellt,
A einen Peptidrest der Formel:
darstellt, in der:
A&sub1; eine Bindung, einen 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonylrest (Abo), Leucinrest (Leu), β-Naphthylalaninrest (Nal), Tryptophanrest (Trp) oder durch eine Gruppe Q geschützten Tryptophanrest (Trp(Q)) darstellt, worin
Q die Gruppe
-X-(CH&sub2;)n-R'
bedeutet, in der
X eine Bindung, -CO- oder -COO-,
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 10 und
R' ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, ene 9-Fluorenylmethylgruppe, -NH&sub2;, -COOH oder -COOR" (worin R" für eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe steht), bedeuten,
A&sub2; einen Asparaginsäurerest (Asp), und
A&sub3; einen (1,2,3,4)-Tetrahydroisochinolin-3-carbonylrest (Tic), einen 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonylrest (Abo) oder einen Methylphenylalaninrest (Me- Phe) bedeuten,
wobei es sich versteht, daß die Peptidbindung (-CO-NH-) zwischen A&sub1; und A&sub2; oder zwischen A&sub2; und B dann, wenn A&sub1; eine Bindung darstellt, durch eine Pseudopeptidbindung ausgewählt aus -CH&sub2;-NH- oder -CH&sub2;-S- ersetzt sein kann,
deren Enantiomere, Diastereolsomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
wobei es sich versteht, daß jede Aminosäure der Peptidsequenz optisch rein ist und das α-Kohlenstoffatom einer jeden Aminosäure in der Konfiguration D oder L vorliegen kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
deren Enantiomere, Diastereolsomere und Epimere.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
deren Enantiomere, Diastereolsomere und Epimere.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Ammoniumsalze.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
deren Enantiomere, Diastereolsomere und Epimere sowie deren Ammonlumsalze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch reines Amid der Formel (II):
in der B, R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
mit einer zweiten optisch reinen Aminosäure, deren N-terminale Aminogruppe geschützt ist, der Formel (III):
P&sub1;-A&sub1;-OH (III)
in der:
P&sub1; eine Schutzgruppe ausgewählt aus Benzyl-oxycarbonyl (Z), tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) und 9-Fluorenyl-methylcarbonyl (Fmoc) darstellt und
A&sub1; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),
in Gegenwart eines klassischen Kupplungsreagens der Peptidsynthese ausgewählt aus dem Paar Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) - Hydroxybenzotriazol (HOBT), Benzotriazol-1-oxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) und
schließlich Diphenylphosphorylazid (DPPA) umsetzt,
so daß man nach der selektiven Abspaltung der Schutzgruppe von der N-terminalen Aminogruppe die Verbindung der Formel (IV) erhält:
in der A&sub1;, B, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen besitzen wie in der Formel (I),
welche Verbindung der Formel (IV) man mit einer Verbindung der Formel (V):
in der A&sub2; und A&sub3; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
(welches Derivat der Formel (V) seinerseits durch klassische Peptidkupplung der geschützten, optisch reinen Aminosäuren A&sub3;-OH und A&sub2;-OH, Cyclisierung zu dem entsprechenden Diketopiperazin in basischem Medium, Abspaltung der Schutzgruppen und Reinigung erhalten worden ist), in Gegenwart eines klassischen Kupplungsreagens für die Peptidsynthese, wie es oben beschrieben worden ist, umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (I/a) erhält:
in der A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, B, R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
wobei der Rest A&sub1;, wenn er einen Tryptophanrest darstellt, gegebenenfalls mit einem geeigneten Reagens, das den Rest Q enthält, wie er für die Formel (I) definiert worden ist, geschützt werden kann,
welche Verbindung der Formel (I/a), deren Tryptophanrest gegebenenfalls geschützt ist, man
mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Additionssalze umwandelt,
welche, wenn sie eine Pseudopeptidbindung -CH&sub2;-NH- oder-CH&sub2;-S- enthalten, gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
wobei die Einführung der -CH&sub2;-NH-Bindung dadurch erfolgt, daß man den Aldehyd P&sub1;-NH-CHR-CHO (worin P&sub1; eine aus Boc, Fmoc und Z ausgewählte Schutzgruppe darstellt) in Lösung herstellt und entweder auf fester Phase oder in Lösung mit der wachsenden Peptidkette kondensiert und
die Einführung der -CH&sub2;-S-Bindung dadurch erfolgt, daß man das Thiol der Formel P&sub1;-NH-CHR-CH&sub2;-SH, welches man ausgehend von dem entsprechenden Alkohol hergestellt hat, mit dem C-terminalen Bromid des Desaminopeptids kondensiert.
7. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Antagonisten der Substanz P bei der Behandlung von Schmerzen, Entzündungen, Magen-Darm- Störungen, Asthma, Allergien und Erkrankungen des Zentralnervensystems.
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