JPH0753753B2 - タチキニン由来の新規ぺプチドおよび医薬組成物 - Google Patents
タチキニン由来の新規ぺプチドおよび医薬組成物Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はタチキニン(tachy
kinin)由来の新規ぺプチドおよびプソイドぺプチ
ド、その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物に
関する。
kinin)由来の新規ぺプチドおよびプソイドぺプチ
ド、その製造方法およびこれらを含有する医薬組成物に
関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】タチ
キニンはブラディキニンによって生ずる緩慢な収縮とは
反対に、平滑筋繊維の急速収縮を生ずるぺプチドの系統
を形成する。物質P、ニューロキニンAおよびニューロ
キニンBはそれぞれレセプターNK1 ,NK2 およびN
K3 に相当する主要な内在タチキニンを構成する。
キニンはブラディキニンによって生ずる緩慢な収縮とは
反対に、平滑筋繊維の急速収縮を生ずるぺプチドの系統
を形成する。物質P、ニューロキニンAおよびニューロ
キニンBはそれぞれレセプターNK1 ,NK2 およびN
K3 に相当する主要な内在タチキニンを構成する。
【0003】タチキニンの多数の拮抗ぺプチドは文献に
記載されている。例えば特許EP−A−333174号
およびEP−A−394989号明細書に記載の化合物
はこの事例である。
記載されている。例えば特許EP−A−333174号
およびEP−A−394989号明細書に記載の化合物
はこの事例である。
【0004】本発明の主題は、これらが新規である事実
とは別に、薬理性の強さのため特に有利であることが示
された合成ぺプチドである。これらはタチキニンに対す
るレセプターに関し強力な拮抗性を有するのみでなく、
特にNK1 レセプター、すなわち物質Pに関し選択的で
強烈な性質を有する。これらの性質は特に疼痛、炎症、
胃腸疾病、喘息、アレルギーおよび中枢神経系の疾病の
治療に有用である。
とは別に、薬理性の強さのため特に有利であることが示
された合成ぺプチドである。これらはタチキニンに対す
るレセプターに関し強力な拮抗性を有するのみでなく、
特にNK1 レセプター、すなわち物質Pに関し選択的で
強烈な性質を有する。これらの性質は特に疼痛、炎症、
胃腸疾病、喘息、アレルギーおよび中枢神経系の疾病の
治療に有用である。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は特に一般式
(1):
(1):
【化9】 〔式中、R1 およびR2 は同一または異り、水素原子、
直鎖または分枝鎖(C1 〜C6 )アルキル基、(C3 〜
C7 )シクロアルキル基またはベンジル基を表わし、B
は芳香族アミノ酸の残基を表わし、Aは式のぺプチド残
基:
直鎖または分枝鎖(C1 〜C6 )アルキル基、(C3 〜
C7 )シクロアルキル基またはベンジル基を表わし、B
は芳香族アミノ酸の残基を表わし、Aは式のぺプチド残
基:
【化10】 (式中、A1 は結合、残基2−アザバイシクロ〔2.
2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)、ロイシ
ン(Leu)、β−ナフチルアラニン(Nal)、トリ
プトフアン(Trp)または基Qにより保護されたトリ
プトフアン(Trp(Q))を表わし、Qは基 −X−(CH2 )n−R′ 式中、Xは結合、−CO−または−COO−を表わし、
nは0〜10の整数であり、R′は水素、直鎖または分
枝鎖(C1 〜C10)アルキル基、ベンジル、9−フルオ
レニルメチル、−NH2 −、−COOHまたは−COO
R″(R″=直鎖または分枝鎖(C1 〜C6 )アルキル
である、を表わし、A2 はアスパラギン酸残基(As
p)またはグルタミン酸残基(Glu)を表わし、A3
は残基1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−カルボニル(Tic)、2−アザバイシクロ〔2.
2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)、メチル
フェニルアラニン(MePhe)、アルギニン(Ar
g)、ニトロ基により保護されたアルギニン(Arg
(NO2 ))、6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン(Dht)、スピナシン
(Spi)、4−ヒドロキシプロリン(Hyp)、β−
ナフチルアラニン、(Nal)またはプロリン(Pr
o)を表わし、A1 およびA2 間またはA1 が結合であ
る場合A2 およびB間のぺプチド結合(−CO−NH
−)は−CH2 −NH−および−CH2 −S−のうちか
ら選択したプソイドぺプチド結合により置換できると解
される)、 または式のぺプチド残基: P−A6 −A5 −A4 − (式中、A4 は残基2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−3−カルボニル(Abo)、ロイシン(Le
u)またはβ−ナフチルアラニン(Nal)を表わし、
A5 は結合または残基フェニルアラニン(Phe)、β
−ナフチルアラニン(Nal)または2−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)を
表わし、A6 は結合または残基トリプトフアン(Tr
p)、ホルミル基により保護されたトリプトフアン(T
rp(CHO))、メチル基により保護されたトリプト
フアン(Trp(CH3 ))または2−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)を
表わし、Pは水素原子またはベンジルオキシカルボニル
(Z)、t−ブトキシカルボニル(Boc)、3−イン
ドリルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニルまたは9
−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)のよう
なアミン官能基を保護する基を表わしA5 およびA6 が
結合でない場合、A5 およびA6 間のぺプチド結合(−
CO−NH−)は−CH2 −NH−および−CH2 −S
−のうちから選択したプソイドぺプチド結合により置換
できると解される)を表わす〕に相当する新規ぺプチド
誘導体、その光学的対掌体、ジアステレオイソマーおよ
びエピマーおよびその医薬的に許容しうる酸または塩基
付加塩に関し、ぺプチド配列の各アミノ酸は光学的に純
粋であり、各アミノ酸のα炭素はDまたはL配置のもの
でありうると解される。
2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)、ロイシ
ン(Leu)、β−ナフチルアラニン(Nal)、トリ
プトフアン(Trp)または基Qにより保護されたトリ
プトフアン(Trp(Q))を表わし、Qは基 −X−(CH2 )n−R′ 式中、Xは結合、−CO−または−COO−を表わし、
nは0〜10の整数であり、R′は水素、直鎖または分
枝鎖(C1 〜C10)アルキル基、ベンジル、9−フルオ
レニルメチル、−NH2 −、−COOHまたは−COO
R″(R″=直鎖または分枝鎖(C1 〜C6 )アルキル
である、を表わし、A2 はアスパラギン酸残基(As
p)またはグルタミン酸残基(Glu)を表わし、A3
は残基1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−カルボニル(Tic)、2−アザバイシクロ〔2.
2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)、メチル
フェニルアラニン(MePhe)、アルギニン(Ar
g)、ニトロ基により保護されたアルギニン(Arg
(NO2 ))、6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン(Dht)、スピナシン
(Spi)、4−ヒドロキシプロリン(Hyp)、β−
ナフチルアラニン、(Nal)またはプロリン(Pr
o)を表わし、A1 およびA2 間またはA1 が結合であ
る場合A2 およびB間のぺプチド結合(−CO−NH
−)は−CH2 −NH−および−CH2 −S−のうちか
ら選択したプソイドぺプチド結合により置換できると解
される)、 または式のぺプチド残基: P−A6 −A5 −A4 − (式中、A4 は残基2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−3−カルボニル(Abo)、ロイシン(Le
u)またはβ−ナフチルアラニン(Nal)を表わし、
A5 は結合または残基フェニルアラニン(Phe)、β
−ナフチルアラニン(Nal)または2−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)を
表わし、A6 は結合または残基トリプトフアン(Tr
p)、ホルミル基により保護されたトリプトフアン(T
rp(CHO))、メチル基により保護されたトリプト
フアン(Trp(CH3 ))または2−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)を
表わし、Pは水素原子またはベンジルオキシカルボニル
(Z)、t−ブトキシカルボニル(Boc)、3−イン
ドリルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニルまたは9
−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)のよう
なアミン官能基を保護する基を表わしA5 およびA6 が
結合でない場合、A5 およびA6 間のぺプチド結合(−
CO−NH−)は−CH2 −NH−および−CH2 −S
−のうちから選択したプソイドぺプチド結合により置換
できると解される)を表わす〕に相当する新規ぺプチド
誘導体、その光学的対掌体、ジアステレオイソマーおよ
びエピマーおよびその医薬的に許容しうる酸または塩基
付加塩に関し、ぺプチド配列の各アミノ酸は光学的に純
粋であり、各アミノ酸のα炭素はDまたはL配置のもの
でありうると解される。
【0006】芳香族アミノ酸残基は特に残基フェニルア
ラニン(Phc)、チロシン(Tyr)、1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボニル(Ti
c)、トリプトフアン(Trp)、ホルミル基により保
護されたトリプトフアン(Trp(CHO))またはピ
リジニルアラニン(Pya)を意味すると解される。
ラニン(Phc)、チロシン(Tyr)、1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボニル(Ti
c)、トリプトフアン(Trp)、ホルミル基により保
護されたトリプトフアン(Trp(CHO))またはピ
リジニルアラニン(Pya)を意味すると解される。
【0007】医薬的に許容しうる酸のうち、非限定的に
引用できるものは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、蓚酸、メタンスルホン
酸および樟脳酸などである。
引用できるものは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、蓚酸、メタンスルホン
酸および樟脳酸などである。
【0008】医薬的に許容しうる塩基のうち、非限定的
に引用できるものは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミンおよびt−ブチルアミンなどであ
る。
に引用できるものは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミンおよびt−ブチルアミンなどであ
る。
【0009】本発明は式(1)の化合物の製造方法にも
関し、これらは固相逐次合成、酵素的合成、形質転換細
菌の遺伝子のクローニングおよび発現による遺伝合成ま
たはこれら手法の各種組み合せのような異る方法により
得ることができる。
関し、これらは固相逐次合成、酵素的合成、形質転換細
菌の遺伝子のクローニングおよび発現による遺伝合成ま
たはこれら手法の各種組み合せのような異る方法により
得ることができる。
【0010】本発明のぺプチドは一般に固相また溶液で
製造できる選択的に保護されたぺプチド断片の溶液でカ
ップリングすることにより得られる。固相上でぺプチド
の一般的合成方法はB.W.ERICKSONおよび
R.B.MERRIFIELDが記載している(「Th
e Proteins」、Solid−Phase P
eptide Synthesis、3版、257〜5
27、1976)。
製造できる選択的に保護されたぺプチド断片の溶液でカ
ップリングすることにより得られる。固相上でぺプチド
の一般的合成方法はB.W.ERICKSONおよび
R.B.MERRIFIELDが記載している(「Th
e Proteins」、Solid−Phase P
eptide Synthesis、3版、257〜5
27、1976)。
【0011】特に、本発明化合物の製造方法は合成方法
および大きさおよび化合物の態種に適応した、溶液の断
片のカップリング方法に従う。
および大きさおよび化合物の態種に適応した、溶液の断
片のカップリング方法に従う。
【0012】この方法は光学的に純粋な式(2)のアミ
ド:
ド:
【化11】 (式中、B、R1 およびR2 は式(1)と同じ意味を有
する)を、得ようとする式(1)の化合物に従って、N
−末端アミン官能基を保護した式(3)または(4): P1 −A1 −OH (3) P1 −A4 −OH (4) (式中、P1 はベンジルオキシカルボニル(Z)、t−
ブチルオキシカルボニル(Boc)および9−フルオレ
ニルメトキシカルボニル(Fmoc)を表わし、および
A1 およびA2 は式(1)と同じ意味を有する)の第2
の光学的に純粋のアミノ酸と、ペアとしてジシクロヘキ
シルカルボジイミド(DCC)−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(HOBT)、ベンゾトリアゾール−1−オキ
シトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(BOP)またはその他ではジフェニル
ホスホリルアジド(DPPA)のうちから選択したぺプ
チド合成の通例のカップリング試薬の存在下で反応さ
せ、N−末端アミン機能の選択的脱保護後、得ようとす
る式(1)の誘導体に従ってそれぞれ式(5)および
(6)の化合物:
する)を、得ようとする式(1)の化合物に従って、N
−末端アミン官能基を保護した式(3)または(4): P1 −A1 −OH (3) P1 −A4 −OH (4) (式中、P1 はベンジルオキシカルボニル(Z)、t−
ブチルオキシカルボニル(Boc)および9−フルオレ
ニルメトキシカルボニル(Fmoc)を表わし、および
A1 およびA2 は式(1)と同じ意味を有する)の第2
の光学的に純粋のアミノ酸と、ペアとしてジシクロヘキ
シルカルボジイミド(DCC)−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(HOBT)、ベンゾトリアゾール−1−オキ
シトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート(BOP)またはその他ではジフェニル
ホスホリルアジド(DPPA)のうちから選択したぺプ
チド合成の通例のカップリング試薬の存在下で反応さ
せ、N−末端アミン機能の選択的脱保護後、得ようとす
る式(1)の誘導体に従ってそれぞれ式(5)および
(6)の化合物:
【化12】
【化13】 (式中、A1 ,A4 ,B,R1 およびR2 は式(1)と
同じ意味を有する)を形成し、
同じ意味を有する)を形成し、
【0013】式(5)の化合物は、式(7)の化合物:
【化14】 (式中、A2 およびA3 は式(1)と同じ意味を有す
る)(式(7)の誘導体は保護された光学的に純粋のア
ミノ酸A3 −OHおよびA2 −OHの通例のぺプチドカ
ップリングにより得られるもので、塩基性媒体中で相当
するジケトピペラジンに環化し、脱保護し、精製する)
と、上記ぺプチド合成の通例のカップリング試薬の存在
下で反応させ、式(1)化合物の特別の場合、式(1/
a)の化合物:
る)(式(7)の誘導体は保護された光学的に純粋のア
ミノ酸A3 −OHおよびA2 −OHの通例のぺプチドカ
ップリングにより得られるもので、塩基性媒体中で相当
するジケトピペラジンに環化し、脱保護し、精製する)
と、上記ぺプチド合成の通例のカップリング試薬の存在
下で反応させ、式(1)化合物の特別の場合、式(1/
a)の化合物:
【化15】 (式中、A1 ,A2 ,A3 ,B,R1 およびR2 は式
(1)と同じ意味を有し、基A1 はトリプトフアン残基
を表わす場合、試薬および適当な溶媒、例えば水酸化ナ
トリウムおよび塩化メチレン中の硫酸水素テトラブチル
アンモニウムのような場合好適な溶媒の存在下で、基
Q、例えばQ−Clを含有する適当な試薬により任意に
保護できる)を形成し、
(1)と同じ意味を有し、基A1 はトリプトフアン残基
を表わす場合、試薬および適当な溶媒、例えば水酸化ナ
トリウムおよび塩化メチレン中の硫酸水素テトラブチル
アンモニウムのような場合好適な溶媒の存在下で、基
Q、例えばQ−Clを含有する適当な試薬により任意に
保護できる)を形成し、
【0014】式(6)の化合物は、式(8)の化合物: P1 −A6 −A5 −OH (8) (式中、P1 は上記と同じ意味を有し、A5 およびA6
は式(1)と同じ意味を有する)(式(8)の誘導体は
保護されたアミノ酸A5 −OHおよびA6 −OHの通例
のぺプチドカップリングにより得られるものである)と
上記ぺプチド合成の通例のカップリング試薬の存在下で
反応させ、通例の処理後、式(1)の化合物の特別の場
合、式(1/b)の化合物
は式(1)と同じ意味を有する)(式(8)の誘導体は
保護されたアミノ酸A5 −OHおよびA6 −OHの通例
のぺプチドカップリングにより得られるものである)と
上記ぺプチド合成の通例のカップリング試薬の存在下で
反応させ、通例の処理後、式(1)の化合物の特別の場
合、式(1/b)の化合物
【化16】 (式中、A4 ,A5 ,A6 ,B,R1 ,R2 およびPは
式(1)と同じ意味を有し、基A4 はトリプトフアン残
基を表わす場合、任意には基Q、例えばQ−Clを含有
する適当な試薬により、試薬および水酸化ナトリウムお
よび塩化メチレン中の硫酸テトラブチルアンモニウムの
ような好適な溶媒の存在下で任意に保護できる)を得、
式(1)と同じ意味を有し、基A4 はトリプトフアン残
基を表わす場合、任意には基Q、例えばQ−Clを含有
する適当な試薬により、試薬および水酸化ナトリウムお
よび塩化メチレン中の硫酸テトラブチルアンモニウムの
ような好適な溶媒の存在下で任意に保護できる)を得、
【0015】式(1/a)または(1/b)の化合物は
通例の精製技術により精製し、必要の場合医薬的に許容
しうる酸または塩基付加塩に転換し、これらがプソイド
ぺプチド結合−CH2 −NH−または−CH2 −S−を
含む場合上記方法に従って製造し、
通例の精製技術により精製し、必要の場合医薬的に許容
しうる酸または塩基付加塩に転換し、これらがプソイド
ぺプチド結合−CH2 −NH−または−CH2 −S−を
含む場合上記方法に従って製造し、
【0016】−CH2 −NH−結合の導入はFEHRE
NTZおよびCASTRO(Synthesis、67
6〜678、1983)記載の技術に従って溶液でアル
デヒドP1 −NH−CHR−CHO(P1 はBoc、F
mocおよびZのうちから選択した保護基)を製造し、
SASAKIおよびCOY(Peptides、8、1
19〜121、1988)記載の手法に従って固相で、
または溶液で生長するぺプチド鎖と縮合させることによ
り行ない、−CH2 −S−結合の導入は、相当するアル
コールから出発して製造した式P1 −NH−CHR−C
H2 SHのチオールをC−末端脱アミノぺプチドブロミ
ドと縮合させることにより行なう、ことを含む。
NTZおよびCASTRO(Synthesis、67
6〜678、1983)記載の技術に従って溶液でアル
デヒドP1 −NH−CHR−CHO(P1 はBoc、F
mocおよびZのうちから選択した保護基)を製造し、
SASAKIおよびCOY(Peptides、8、1
19〜121、1988)記載の手法に従って固相で、
または溶液で生長するぺプチド鎖と縮合させることによ
り行ない、−CH2 −S−結合の導入は、相当するアル
コールから出発して製造した式P1 −NH−CHR−C
H2 SHのチオールをC−末端脱アミノぺプチドブロミ
ドと縮合させることにより行なう、ことを含む。
【0017】本発明化合物は非常に有利な薬理特性を有
する。これらはNK1 、NK2 およびNK3 レセプター
に関し拮抗性を有するタチキニンレセプターに対し特異
的リガンドである。NK1 およびNK3 レセプターは疼
痛伝達の調整および脈管透過性の増加に連座する。さら
に、NK1 レセプターの刺激は過流涎を誘発し、NK 2
レセプターの刺激は頻搏、低血圧症および気管支狭窄を
生じ、最後にNK3 レセプターの刺激は徐脈、低血圧症
および末梢血管拡張に続く(D.REGOLIら、TI
PS、9、290〜295、1988)。
する。これらはNK1 、NK2 およびNK3 レセプター
に関し拮抗性を有するタチキニンレセプターに対し特異
的リガンドである。NK1 およびNK3 レセプターは疼
痛伝達の調整および脈管透過性の増加に連座する。さら
に、NK1 レセプターの刺激は過流涎を誘発し、NK 2
レセプターの刺激は頻搏、低血圧症および気管支狭窄を
生じ、最後にNK3 レセプターの刺激は徐脈、低血圧症
および末梢血管拡張に続く(D.REGOLIら、TI
PS、9、290〜295、1988)。
【0018】本発明は同様に活性成分として少なくとも
1種の一般式(1)の化合物または1種のその医薬的に
許容しうる酸付加塩をそれ自体で、または1種以上の不
活性、非毒性賦形剤またはビヒクルと組み合せて含有す
る医薬組成物に関する。
1種の一般式(1)の化合物または1種のその医薬的に
許容しうる酸付加塩をそれ自体で、または1種以上の不
活性、非毒性賦形剤またはビヒクルと組み合せて含有す
る医薬組成物に関する。
【0019】本発明医薬組成物のうち、特に経口、非経
口または経鼻投与、単一または被覆錠剤、舌下錠剤、サ
シエット、パケット、ゼラチンカプセル、舌下製剤、舐
剤、坐薬、クリーム、軟骨、皮膚用ゲルおよびエアゾル
に適するものを引用できる。
口または経鼻投与、単一または被覆錠剤、舌下錠剤、サ
シエット、パケット、ゼラチンカプセル、舌下製剤、舐
剤、坐薬、クリーム、軟骨、皮膚用ゲルおよびエアゾル
に適するものを引用できる。
【0020】用量は患者の年令および体重、不快の性質
および重さおよび投与経路に従って変化する。後者は経
口、経鼻、経腸または非経口でありうる。一般に、用量
は24時間につき1回以上の処置に対し0.2〜100
mgの範囲である。
および重さおよび投与経路に従って変化する。後者は経
口、経鼻、経腸または非経口でありうる。一般に、用量
は24時間につき1回以上の処置に対し0.2〜100
mgの範囲である。
【0021】
【実施例】次例は本発明を説明するが限定するものでは
ない。なお、例31〜37は参考例である。大文字で始
まるアミノ酸の畧語はL配置のものである。小文字で始
まるアミノ酸の畧語はD配置のものである。文字Ψはか
っこでその性質を示すプソイドペプチド結合の存在を示
す。次の製造により本発明化合物を得ることはできない
が、本発明化合物の製造に有用な中間体を得ることがで
きる。
ない。なお、例31〜37は参考例である。大文字で始
まるアミノ酸の畧語はL配置のものである。小文字で始
まるアミノ酸の畧語はD配置のものである。文字Ψはか
っこでその性質を示すプソイドペプチド結合の存在を示
す。次の製造により本発明化合物を得ることはできない
が、本発明化合物の製造に有用な中間体を得ることがで
きる。
【0022】製造A:
【化17】 60ミリモルのBoc−Phe−OHおよび60ミリモ
ルのメチルベンジルアミンを150mlのジメチルホル
ムアミドに溶解する。100mlのジメチルホルムアミ
ド中の60ミリモルのヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBT)および次に40mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解した80ミリモルのジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)を上記混合物に添加する。室温で16
時間攪拌を継続する。形成したジシクロヘキシルウレア
の濾過および溶媒の蒸発後、残留物は酢酸エチルにより
採取し、有機相は5%重炭酸ナトリウム溶液、次に硫酸
カリウム溶液、最後に飽和食塩溶液により洗浄する。溶
媒の蒸発後、粗残留物をシリカカラム上でクロマトグラ
フィにより精製する。フェニルアラニンの末端アミン官
能基は得た化合物をトリフルオロ酢酸または酢酸エチル
中のガス状塩酸中で20分処理して脱保護する。こうし
て予期生成物を塩の形で得る。収量 :92%
ルのメチルベンジルアミンを150mlのジメチルホル
ムアミドに溶解する。100mlのジメチルホルムアミ
ド中の60ミリモルのヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBT)および次に40mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解した80ミリモルのジシクロヘキシルカルボジ
イミド(DCC)を上記混合物に添加する。室温で16
時間攪拌を継続する。形成したジシクロヘキシルウレア
の濾過および溶媒の蒸発後、残留物は酢酸エチルにより
採取し、有機相は5%重炭酸ナトリウム溶液、次に硫酸
カリウム溶液、最後に飽和食塩溶液により洗浄する。溶
媒の蒸発後、粗残留物をシリカカラム上でクロマトグラ
フィにより精製する。フェニルアラニンの末端アミン官
能基は得た化合物をトリフルオロ酢酸または酢酸エチル
中のガス状塩酸中で20分処理して脱保護する。こうし
て予期生成物を塩の形で得る。収量 :92%
【0023】製造B:
【化18】 製造Aで得た50ミリモルの化合物を50ミリモルのト
リエチルアミンの存在下で100mlのジメチルホルム
アミドに溶解する。50ミリモルのBoc−trp(C
HO)−OHおよび70mlのジメチルホルムアミド中
の50ミリモルのHOBTを含有する溶液を上記混合物
に添加し、次いで30mlのジメチルホルムアミド中の
70ミリモルのDCCを含有する溶液を添加した。全体
は室温で16時間攪拌を続ける。トリフルオロアセテー
ト形の予期生成物を製造Aにおけるように単離し、精製
し、脱保護する。収量 :78%
リエチルアミンの存在下で100mlのジメチルホルム
アミドに溶解する。50ミリモルのBoc−trp(C
HO)−OHおよび70mlのジメチルホルムアミド中
の50ミリモルのHOBTを含有する溶液を上記混合物
に添加し、次いで30mlのジメチルホルムアミド中の
70ミリモルのDCCを含有する溶液を添加した。全体
は室温で16時間攪拌を続ける。トリフルオロアセテー
ト形の予期生成物を製造Aにおけるように単離し、精製
し、脱保護する。収量 :78%
【0024】例1:
【化19】 工程A:Fmoc−Asp(OtBu)−Abo−OM
e 35ミリモルのH−Abo−OMe・HClを35ミリ
モルのトリエチルアミンの存在で70mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解する。35ミリモルのFmoc−As
p(OtBu)−OHおよび35ミリモルのHOBTを
含有する溶液は次に上記混合物に添加し、次いで20m
lのジメチルホルムアミド中の42ミリモルのDCCを
含有する溶液を添加する。全体は室温で14時間攪拌を
続ける。予期生成物は製造Aにおけるように処理して単
離し、酢酸エチル/ペンタン1:1の混合物を溶離溶媒
として使用してシリカカラム上でクロマトグラフィによ
り精製する。収量 :96%
e 35ミリモルのH−Abo−OMe・HClを35ミリ
モルのトリエチルアミンの存在で70mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解する。35ミリモルのFmoc−As
p(OtBu)−OHおよび35ミリモルのHOBTを
含有する溶液は次に上記混合物に添加し、次いで20m
lのジメチルホルムアミド中の42ミリモルのDCCを
含有する溶液を添加する。全体は室温で14時間攪拌を
続ける。予期生成物は製造Aにおけるように処理して単
離し、酢酸エチル/ペンタン1:1の混合物を溶離溶媒
として使用してシリカカラム上でクロマトグラフィによ
り精製する。収量 :96%
【0025】工程B:
【化20】 上記工程で得た12ミリモルの化合物を60mlのジメ
チルホルムアミド/ピペリジン混合物(80:20)に
溶解する。全体は室温で15分攪拌を続ける。冷却およ
び溶媒の蒸発後、予期生成物を得、溶離溶媒として酢酸
エチルを使用してシリカカラム上で精製する。収量 :69%
チルホルムアミド/ピペリジン混合物(80:20)に
溶解する。全体は室温で15分攪拌を続ける。冷却およ
び溶媒の蒸発後、予期生成物を得、溶離溶媒として酢酸
エチルを使用してシリカカラム上で精製する。収量 :69%
【0026】工程C:
【化21】 上記工程で得た9ミリモルの化合物を80mlのジクロ
ロメタン/酢酸混合物(50:50)に溶解し、全体は
室温で1時間攪拌する。溶媒の蒸発後、残留物はエチル
エーテルにより採取する。予期生成物は沈澱し、濾過し
て単離し、次いで洗浄し、乾燥する。収量 :69%
ロメタン/酢酸混合物(50:50)に溶解し、全体は
室温で1時間攪拌する。溶媒の蒸発後、残留物はエチル
エーテルにより採取する。予期生成物は沈澱し、濾過し
て単離し、次いで洗浄し、乾燥する。収量 :69%
【0027】工程D:
【化22】 製造Bで得た1.7ミリモルの化合物を1.7ミリモル
のトリエチルアミンの存在下で15mlのジメチルホル
ムアミドに溶解する。工程Cで得た1.7ミリモルの化
合物および12mlのジメチルホルムアミド中の1.7
ミリモルのHOBTを含有する溶液を上記混合物に添加
し、次いで1mlのジメチルホルムアミド中の1.8ミ
リモルのDCCを含有する溶液を添加する。全体は室温
で14時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Aにおける
ように処理して単離し、溶離溶媒としてアセトニトリル
/水/トリフルオロ酢酸混合物(40:60:0.2)
を使用してC18シリカ上でクロマトグラフィにより精製
する。収量 :64%マススペクトル (FAB)MH+ :m/e=717 (分子量:716.8) 得た生成物の分析は後者を酸加水分解によりアミノ酸に
分解後行ない、得たアミノ酸の定量分析は液体クロマト
グラフィにより行なう。 Abo Asp Phe+trp % 計算値 1 1 2 % 測定値 1.09 1.09 1.82
のトリエチルアミンの存在下で15mlのジメチルホル
ムアミドに溶解する。工程Cで得た1.7ミリモルの化
合物および12mlのジメチルホルムアミド中の1.7
ミリモルのHOBTを含有する溶液を上記混合物に添加
し、次いで1mlのジメチルホルムアミド中の1.8ミ
リモルのDCCを含有する溶液を添加する。全体は室温
で14時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Aにおける
ように処理して単離し、溶離溶媒としてアセトニトリル
/水/トリフルオロ酢酸混合物(40:60:0.2)
を使用してC18シリカ上でクロマトグラフィにより精製
する。収量 :64%マススペクトル (FAB)MH+ :m/e=717 (分子量:716.8) 得た生成物の分析は後者を酸加水分解によりアミノ酸に
分解後行ない、得たアミノ酸の定量分析は液体クロマト
グラフィにより行なう。 Abo Asp Phe+trp % 計算値 1 1 2 % 測定値 1.09 1.09 1.82
【0028】次例は例1記載のものと同じ合成方法を使
用して得た。例 2:
用して得た。例 2:
【化23】 マススペクトル (Fab):MH+ :m/e=717 (分子量:716.8)
【0029】例 3:
【化24】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=739 (分子量:738.8)
【0030】例 4:
【化25】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=717 (分子量:716.8)
【0031】例 5:
【化26】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=717 (分子量:716.8)
【0032】例 6:
【化27】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=739 (分子量:738.8)
【0033】例 7:
【化28】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=741 (分子量:740.8)
【0034】例 8:
【化29】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=781 (分子量:780.8)
【0035】例 9:
【化30】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=689 (分子量:688.8)
【0036】例10:
【化31】 トリプトファン保護はトリメチルアミノピリジンの存在
下で(Boc)2 Oにより行なった例9記載の化合物。マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=789 (分子量:788)
下で(Boc)2 Oにより行なった例9記載の化合物。マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=789 (分子量:788)
【0037】例11:
【化32】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=689 (分子量:688.8)
【0038】例12:
【化33】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=693 (分子量:692.8)
【0039】例13:
【化34】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=693 (分子量:692.8)
【0040】次例では、方法は例1におけるものと同じ
であるが、工程Dでは製造Aで得た生成物を使用する。例14:
であるが、工程Dでは製造Aで得た生成物を使用する。例14:
【化35】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=527 (分子量:526.6)
【0041】例15:
【化36】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=525 (分子量:524.6)
【0042】例16:
【化37】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=525 (分子量:524.6)
【0043】例17:
【化38】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=503 (分子量:502.6)
【0044】例18:
【化39】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=557 (分子量:556)
【0045】例19:
【化40】
【0046】例20:
【化41】 Boe−Tic−OHの代りにBoc−Phe−OHを
使用して製造Aにおけるように得た化合物
使用して製造Aにおけるように得た化合物
【0047】例21:
【化42】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=503 (分子量:502.6)
【0048】例22:
【化43】
【0049】例23:
【化44】
【0050】例24:
【化45】
【0051】次例は例1の合成を使用して得る。例25:
【化46】 (FAB):MH+ :m/e=729 (分子量:728.8)
【0052】例26:
【化47】 (FAB):MH+ :m/e=733 (分子量:732.8)
【0053】例27:
【化48】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=604 (分子量:503.6)
【0054】例28:
【化49】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=690 (分子量:689.8)
【0055】例29:
【化50】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=703 (分子量:702)
【0056】例30:
【化51】 例1と同じ方法で合成した化合物、製造Bの化合物はB
oc−nal−OHから出発して得る。マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=700 (分子量:699.85)
oc−nal−OHから出発して得る。マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=700 (分子量:699.85)
【0057】例31:
【化52】 工程A:
【化53】 製造Aで得た3.3ミリモルの化合物(塩酸塩形)およ
び35mlのジメチルホルムアミド中の3.3ミリモル
のトリエチルアミンを含有する溶液に、3.3ミリモル
のBoc−Abo−OH、3.3ミリモルのHOBTお
よび3.6ミリモルのDCCを添加する。混合物は18
時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Aのおけるように
処理して単離し、溶離溶媒として酢酸エチルを使用して
シリカカラム上でクロマトグラフィにより精製する。収量 :83%
び35mlのジメチルホルムアミド中の3.3ミリモル
のトリエチルアミンを含有する溶液に、3.3ミリモル
のBoc−Abo−OH、3.3ミリモルのHOBTお
よび3.6ミリモルのDCCを添加する。混合物は18
時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Aのおけるように
処理して単離し、溶離溶媒として酢酸エチルを使用して
シリカカラム上でクロマトグラフィにより精製する。収量 :83%
【0058】工程B:
【化54】 工程Aで得た2.8ミリモルの生成物を酢酸エチル中の
3.2N塩酸溶液中に導入する。全体は1時間室温で撹
拌を続け、次いで真空濃縮する。残留物はエーテルによ
り採取する。予期生成物は沈澱し、濾過し、エーテルで
洗浄し、乾燥する。収量 :54%
3.2N塩酸溶液中に導入する。全体は1時間室温で撹
拌を続け、次いで真空濃縮する。残留物はエーテルによ
り採取する。予期生成物は沈澱し、濾過し、エーテルで
洗浄し、乾燥する。収量 :54%
【0059】工程C:
【化55】 上記工程で得た1.13ミリモルの化合物および12m
lのジメチルホルムアミド中の1.13ミリモルのトリ
エチルアミンを含有する溶液に、1.13ミリモルの3
−インドールカルボン酸、1.13ミリモルのHOBT
および1.24ミリモルのDCCを続けて添加する。混
合物は24時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Aにお
けるように処理して得、クロマトグラフィにより精製す
る。収量 :23%マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=549 (分子量:548.7)
lのジメチルホルムアミド中の1.13ミリモルのトリ
エチルアミンを含有する溶液に、1.13ミリモルの3
−インドールカルボン酸、1.13ミリモルのHOBT
および1.24ミリモルのDCCを続けて添加する。混
合物は24時間撹拌を続ける。予期生成物は製造Aにお
けるように処理して得、クロマトグラフィにより精製す
る。収量 :23%マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=549 (分子量:548.7)
【0060】次例は例24に記載のものと同じ合成方法
を使用して得た。例32:
を使用して得た。例32:
【化56】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=703 (分子量:702.9)
【0061】例33:
【化57】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=703 (分子量:702.9)
【0062】例34: H−Trp−ψ(CH2 S)−Phe−Abo−Phe−NH2
【0063】次の3例はEricksonおよびMer
rifieldに従って固相合成方法を使用して得た。例35: H−Trp−Phe−Abo−Phe−NH2 ・CF3
CO2 Hマススペクトル (FAB):MH+ :m/e=635
(分子量、塩基を含まず:634.8)
rifieldに従って固相合成方法を使用して得た。例35: H−Trp−Phe−Abo−Phe−NH2 ・CF3
CO2 Hマススペクトル (FAB):MH+ :m/e=635
(分子量、塩基を含まず:634.8)
【0064】例36: Z−Phe−abo−Trp−NH2 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=622 (分子量:621.7)
【0065】例37: ベンズヒドリルカルボニル−Abo−Leu−Trp−
NH2 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=648 (分子量:647.8)
NH2 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=648 (分子量:647.8)
【0066】例38:
【化58】 工程A: Boc−NH−(CH2 )6 −COOH 5g(34.4ミリモル)の7−アミノヘプタン酸を8
0mlのジオキサン/水混合物(45:35)に溶解す
る。34.4mlの1N水酸化ナトリウムを0℃で添加
する。25mlのジオキサンに予め溶解した8.27g
(37.84ミリモル)のジ−t−ブチルジカルボネー
トを滴加する。一夜撹拌し、15%硫酸水素カリウム溶
液でpH2に酸性化後、通例の処理後有機相は黄色ゲル
を形成し、エーテル/ペンタン混合物中で白色粉末形に
沈澱する(8.40g)。収量 :100%
0mlのジオキサン/水混合物(45:35)に溶解す
る。34.4mlの1N水酸化ナトリウムを0℃で添加
する。25mlのジオキサンに予め溶解した8.27g
(37.84ミリモル)のジ−t−ブチルジカルボネー
トを滴加する。一夜撹拌し、15%硫酸水素カリウム溶
液でpH2に酸性化後、通例の処理後有機相は黄色ゲル
を形成し、エーテル/ペンタン混合物中で白色粉末形に
沈澱する(8.40g)。収量 :100%
【0067】工程B: Boc−NH−(CH2 )6 −COO−Np Npがパラニトロフェニル基を表わす場合。10mlの
ジクロロメタン中の工程Aで得た3g(12.2ミリモ
ル)の化合物に1.874g(13.4ミリモル)のパ
ラ−ニトロフェノール、次いで2.775g(13.5
ミリモル)のDCCを添加する。光から遮蔽して2日撹
拌後、反応の過程で形成した尿素は濾過して除去する。
濃縮有機相をペンタンで処理して3.23gの淡黄色沈
澱を得る。収量 :72%
ジクロロメタン中の工程Aで得た3g(12.2ミリモ
ル)の化合物に1.874g(13.4ミリモル)のパ
ラ−ニトロフェノール、次いで2.775g(13.5
ミリモル)のDCCを添加する。光から遮蔽して2日撹
拌後、反応の過程で形成した尿素は濾過して除去する。
濃縮有機相をペンタンで処理して3.23gの淡黄色沈
澱を得る。収量 :72%
【0068】工程C:
【化59】 40mlのテトラヒドロフラン中の0.959g(3.
63ミリモル)の18−6クラウンエーテルに、例33
で得た2.5g(3.63ミリモル)の化合物、工程B
で得た1.662g(4.54ミリモル)のジイソプロ
ピルエチルアミンおよび422mgの弗化カリウムを添
加する。混合物は光から遮蔽して70時間撹拌し、次い
で真空濃縮する。反応媒体はエーテル/酢酸エチル混合
物により採取し、次いで有機相を通例的処理し、エーテ
ルにより採取後、灰白色生成物が沈澱する。後者はシリ
カ上でクロマトグラフィ(溶離液クロロホルム/メタノ
ール97:3)により精製して1.59gの予期生成物
を白色結晶形で得る。収量 :47%
63ミリモル)の18−6クラウンエーテルに、例33
で得た2.5g(3.63ミリモル)の化合物、工程B
で得た1.662g(4.54ミリモル)のジイソプロ
ピルエチルアミンおよび422mgの弗化カリウムを添
加する。混合物は光から遮蔽して70時間撹拌し、次い
で真空濃縮する。反応媒体はエーテル/酢酸エチル混合
物により採取し、次いで有機相を通例的処理し、エーテ
ルにより採取後、灰白色生成物が沈澱する。後者はシリ
カ上でクロマトグラフィ(溶離液クロロホルム/メタノ
ール97:3)により精製して1.59gの予期生成物
を白色結晶形で得る。収量 :47%
【0069】工程D:
【化60】 工程Cで得た1.5g(1.64ミリモル)の保護され
たペプチドを水性塩酸で飽和した100mlの酢酸エチ
ル溶液に溶解する。室温で1.5時間撹拌後、溶媒を蒸
発し、エーテル中で沈澱させ、逆相分取HPLCによ
り、およびアニオン交換樹脂カラム上で精製し、次いで
塩酸塩を形成させ、予期生成物に相当する723mgの
灰白色粉末を得る。収量 :52%
たペプチドを水性塩酸で飽和した100mlの酢酸エチ
ル溶液に溶解する。室温で1.5時間撹拌後、溶媒を蒸
発し、エーテル中で沈澱させ、逆相分取HPLCによ
り、およびアニオン交換樹脂カラム上で精製し、次いで
塩酸塩を形成させ、予期生成物に相当する723mgの
灰白色粉末を得る。収量 :52%
【0070】次の2例は例38に対し記載したものと同
じ合成方法を使用して行なった。例39:
じ合成方法を使用して行なった。例39:
【化61】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=789 (分子量:788.9)
【0071】例40:
【化62】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=803 (分子量:802.9)
【0072】例41〜46の化合物は次のように修正し
て例38のように製造した: 溶媒:CH2 Cl2 (THFの代りに)粉末水酸化ナト
リウム(クラウンエーテルおよび弗化カリウムの代り
に) アシル化剤:相間移動触媒:テトラブチルアンモニウム
バイサルフェートの存在下で塩化アシル(活性エステル
または無水物の代りに)。例41:
て例38のように製造した: 溶媒:CH2 Cl2 (THFの代りに)粉末水酸化ナト
リウム(クラウンエーテルおよび弗化カリウムの代り
に) アシル化剤:相間移動触媒:テトラブチルアンモニウム
バイサルフェートの存在下で塩化アシル(活性エステル
または無水物の代りに)。例41:
【化63】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=832 (分子量:832.0)
【0073】例42:
【化64】 塩化メチレンに溶解した例9で得た化合物にn−オクタ
ノイルクロリド、微粉水酸化ナトリウムおよびテトラブ
チルアンモニウムハイドロゲンサルフェートを添加して
予期生成物を得る。マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=815 (分子量:815)
ノイルクロリド、微粉水酸化ナトリウムおよびテトラブ
チルアンモニウムハイドロゲンサルフェートを添加して
予期生成物を得る。マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=815 (分子量:815)
【0074】次例は例42に対し記載のものと同じ合成
方法を使用して行なった。例43:
方法を使用して行なった。例43:
【化65】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=823 (分子量:822)
【0075】例44:
【化66】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=823 (分子量:822)
【0076】例45:
【化67】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=731 (分子量:730)
【0077】例46:
【化68】 マススペクトル (FAB):MH+ :m/e=911 (分子量:911.1)
【0078】本発明誘導体の薬理学的研究例47 :単離平滑筋に対するバイオアッセイ 本発明化合物のニューロキニン拮抗性潜在力を評価する
ために、3つの平滑筋調製物を使用した。ニューロキニ
ンに対するレセプターの1つのタイプに対しすぐれた特
異性を有するとして記載した各これらの調製物は文献に
記載の次の手法に従って行なった: −D.REGOLIら(J.Cardiovasc.P
harmacol.,in press)によるNK1
レセプターの研究に対しウサギ大静脈、 −D.REGOLIら(European J.Pha
rmacol.,125、37−44、1985)によ
るNK2 レセプターの研究に対し内皮のないウサギ肺動
脈、 −D.REGOLIら(European J.Pha
rmacol.,134、321−326、1986)
によるNK3 レセプターの研究に対しラットの門脈。 本発明化合物の拮抗力はO.ARUNLAKSHANA
およびH.O.SCHILD(Brit.J.Phar
macol.,14、48〜58、1959)により規
定されたpA2 形で表わす。下記表1に非限定例として
結果を集める。
ために、3つの平滑筋調製物を使用した。ニューロキニ
ンに対するレセプターの1つのタイプに対しすぐれた特
異性を有するとして記載した各これらの調製物は文献に
記載の次の手法に従って行なった: −D.REGOLIら(J.Cardiovasc.P
harmacol.,in press)によるNK1
レセプターの研究に対しウサギ大静脈、 −D.REGOLIら(European J.Pha
rmacol.,125、37−44、1985)によ
るNK2 レセプターの研究に対し内皮のないウサギ肺動
脈、 −D.REGOLIら(European J.Pha
rmacol.,134、321−326、1986)
によるNK3 レセプターの研究に対しラットの門脈。 本発明化合物の拮抗力はO.ARUNLAKSHANA
およびH.O.SCHILD(Brit.J.Phar
macol.,14、48〜58、1959)により規
定されたpA2 形で表わす。下記表1に非限定例として
結果を集める。
【表1】 本発明化合物はNK1 レセプターに関し強力な拮抗活性
を有し、大体はNK2 およびNK3 レセプターに対しよ
り低い活性を有する。これは特に例24の化合物の事例
である。
を有し、大体はNK2 およびNK3 レセプターに対しよ
り低い活性を有する。これは特に例24の化合物の事例
である。
【0079】例48:生体内活性。マウスにおけるEd
dy試験 脊髄レベルで疼痛伝達において物質Pが連座するので
(M.OTSUKA及びS.KONISHI、TIN
S、6、317−320、1983)本発明化合物の生
体内薬理学的活性はN.B.EDDYら(J.Phar
macol.Exp.Ther.,107、385〜3
93、1953)が始めに記載した熱性痛覚過敏試験に
マウスで研究された。この試験は55℃に加熱した金属
板上のマウス(CD,雄、Ch.River、25〜3
0g)が前足を舐めることにより測定した熱に対する反
応時間を測定することにある。動物は熱板上に通す5分
前に本発明化合物を静脈内に処置した。各処置バッチ
(12匹のマウス/バッチ)に対し得た反応時間の平均
は相当する対照バッチの平均と比較した。結果はED50
として表わし、これは50%が反応時間を延ばす用量に
相当する。これらの結果は表2に示す。
dy試験 脊髄レベルで疼痛伝達において物質Pが連座するので
(M.OTSUKA及びS.KONISHI、TIN
S、6、317−320、1983)本発明化合物の生
体内薬理学的活性はN.B.EDDYら(J.Phar
macol.Exp.Ther.,107、385〜3
93、1953)が始めに記載した熱性痛覚過敏試験に
マウスで研究された。この試験は55℃に加熱した金属
板上のマウス(CD,雄、Ch.River、25〜3
0g)が前足を舐めることにより測定した熱に対する反
応時間を測定することにある。動物は熱板上に通す5分
前に本発明化合物を静脈内に処置した。各処置バッチ
(12匹のマウス/バッチ)に対し得た反応時間の平均
は相当する対照バッチの平均と比較した。結果はED50
として表わし、これは50%が反応時間を延ばす用量に
相当する。これらの結果は表2に示す。
【表2】 本発明化合物はかなりの無痛覚性を有する。例1の化合
物は特にモルヒネよりすぐれた拮抗力を有する。既知の
ものとは異る任意のニューロキニンレセプターに対し作
用しうる本発明化合物の鎮痛活性も特許請求する。
物は特にモルヒネよりすぐれた拮抗力を有する。既知の
ものとは異る任意のニューロキニンレセプターに対し作
用しうる本発明化合物の鎮痛活性も特許請求する。
【0080】医薬組成物例49 :錠剤:1000錠に対する製剤処方 2mg錠剤 例1の化合物 2g ヒドロキシプロピルセルロース 2g 小麦澱粉 10g 乳糖 100g ステアリン酸マグネシウム 3g タルク 3g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 38/00 ABF ACJ C07K 1/06 A61K 37/02 ABF ACJ (72)発明者 ジョゼフ パラディノ フランス国コンフラン サント アノラ ン,リュ デ クドリエル 4 (72)発明者 ジャクリン ボンネ フランス国パリ,リュ シャルコ 19 (72)発明者 クリストフ ツリオ フランス国ブローニュ スュル セーヌ, リュ ドゥ シリー 120
Claims (8)
- 【請求項1】 式(1−1): 【化1】 〔式中、R1およびR2は同一または異なり、水素原
子、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、(C
3〜C7)シクロアルキル基またはベンジル基を表わ
し、Bは芳香族アミノ酸の残基を表わし、A1は結合、
残基2−アザバイシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−
カルボニル(Abo)、ロイシン(Leu)、β−ナフ
チルアラニン(Nal)、トリプトフアン(Trp)ま
たは基Qにより保護されたトリプトフアン(Trp
(Q))を表わし、Qは基 −X−(CH2)n−R′ 式中、Xは結合、−CO−または−COO−を表わし、
nは0〜10の整数であり、R′は水素、直鎖または分
枝鎖(C1〜C10)アルキル基、ベンジル、9−フル
オレニルメチル、−NH2−、−COOHまたは−CO
OR″(R″=直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキ
ル)である、を表わし、A2はアスパラギン酸残基(A
sp)またはグルタミン酸残基(Glu)を表わし、A
3は残基1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
3−カルボニル(Tic)、2−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−3−カルボニル(Abo)、メチル
フェニルアラニン(MePhe)、アルギニン(Ar
g)、ニトロ基により保護されたアルギニン(Arg
(NO2))、6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン(Dht)、スピナシン
(Spi)、4−ヒドロキシプロリン(Hyp)、β−
ナフチルアラニン(Nal)またはプロリン(Pro)
を表わし、A1およびA2間またはA1が結合である場
合A2およびB間のペプチド結合(−CO−NH−)は
−CH2−NH−および−CH2−S−のうちから選択
したプソイドペプチド結合により置換できると解され
る〕を有し、ペプチド配列の各アミノ酸は光学的に純粋
であり、各アミノ酸のα炭素はDまたはL配置のもので
ありうる、化合物、その光学的対掌体、ジアステレオイ
ソマーおよびエピマーおよびその医薬的に許容しうる酸
または塩基付加塩。 - 【請求項2】 Bは残基フェニルアラニン(Phe)、
チロシン(Tyr)、1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−3−カルボニル(Tic)、トリプトフア
ン(Trp)、またはホルミル基により保護されたトリ
プトフアン(Trp(CHO))、3−ピリジニルアラ
ニン(Pya)を表わす請求項1記載の化合物、その光
学的対掌体、ジアステレオイソマーおよびエピマーおよ
びその医薬的に許容しうる酸または塩基付加塩。 - 【請求項3】 【化4】 である請求項1記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマー。 - 【請求項4】 【化6】 である請求項1記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマー。 - 【請求項5】 【化7】 である請求項1記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマーおよびそのアンモニウ
ム塩。 - 【請求項6】 【化8】 である請求項1記載の化合物、その光学的対掌体、ジア
ステレオイソマーおよびエピマーおよびそのアンモニウ
ム塩。 - 【請求項7】 請求項1記載の式(1ー1)の化合物の
製造方法において、光学的に純粋な式(2)のアミド: 【化11】 (式中、B、R1およびR2は式(1)と同じ意味を有
する)を、N−末端アミン官能基を保護した式(3): P1−A1−OH (3) (式中、P1はベンジルオキシカルボニル(Z)、t−
ブチルオキシカルボニル(Boc)および9−フルオレ
ニルメトキシカルボニル(Fmoc)を表わし、および
A1は式(1−1)と同じ意味を有する)の第2の光学
的に純粋のアミノ酸と、ペアとしてジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(DCC)−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HOBT)、ベンゾトリアゾール−1−オキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート(BOP)またはその他ではジフェニルホスホ
リルアジド(DPPA)のうちから選択したペプチド合
成の通例のカップリング試薬の存在下で反応させ、N−
末端アミン機能の選択的脱保護後、式(5)の化合物: 【化12】 (式中、A1,B,R1およびR2は式(1−1)と同
じ意味を有する)を形成し、式(5)の化合物は、式
(7)の化合物: 【化14】 (式中、A2およびA3は式(1−1)と同じ意味を有
する)(式(7)の誘導体は保護された光学的に純粋の
アミノ酸A3−OHおよびA2−OHの通例のペプチド
カップリングにより得られるもので、塩基性媒体中で相
当するジケトピペラジンに環化し、脱保護し、精製す
る)と、上記ペプチド合成の通例のカップリング試薬の
存在下で反応させ、式(1−1)化合物の特別の場合、
式(1/a)の化合物: 【化15】 (式中、A1,A2,A3,B,R1およびR2は式
(1−1)と同じ意味を有し、基A1はトリプトフアン
残基を表わす場合、請求項1で定義された基Qを含有す
る適当な試薬により任意に保護できる)を形成し、式
(1/a)の化合物は通例の精製技術により精製し、必
要の場合医薬的に許容しうる酸または塩基付加塩に転換
し、これらがプソイドペプチド結合−CH2−NH−ま
たは−CH2−S−を含む場合上記方法に従って製造
し、−CH2−NH−結合の導入は溶液でアルデヒドP
1−NH−CHR−CHO(P1はBoc、Fmocお
よびZのうちから選択した保護基)を製造し、固相で、
または溶液で生長するペプチド鎖と縮合させることによ
り行ない、−CH2−S−結合の導入は、相当するアル
コールから出発して製造した式P1−NH−CHR−C
H2SHのチオールをC−末端脱アミノペプチドブロミ
ドと縮合させることにより行なう、ことを特徴とする上
記製造方法。 - 【請求項8】 活性成分として請求項1〜6のいずれか
1項に記載の少なくとも1種の化合物をそれだけで、ま
たは1種以上の不活性、非毒性の医薬的に許容しうる賦
形剤またはビヒクルと組み合せて含有し、疼痛、炎症、
胃腸疾病、喘息、アレルギーおよび中枢神経系の疾病の
治療に物質Pの拮抗剤として有用な医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9106721 | 1991-04-06 | ||
FR9106721A FR2677361A1 (fr) | 1991-06-04 | 1991-06-04 | Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05170794A JPH05170794A (ja) | 1993-07-09 |
JPH0753753B2 true JPH0753753B2 (ja) | 1995-06-07 |
Family
ID=9413438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4144566A Expired - Lifetime JPH0753753B2 (ja) | 1991-06-04 | 1992-06-04 | タチキニン由来の新規ぺプチドおよび医薬組成物 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (2) | EP0676411A3 (ja) |
JP (1) | JPH0753753B2 (ja) |
AT (1) | ATE146792T1 (ja) |
AU (1) | AU652250B2 (ja) |
CA (1) | CA2070331A1 (ja) |
DE (1) | DE69216150T2 (ja) |
DK (1) | DK0517589T3 (ja) |
ES (1) | ES2098471T3 (ja) |
FR (1) | FR2677361A1 (ja) |
GR (1) | GR3022636T3 (ja) |
IE (1) | IE921791A1 (ja) |
NZ (1) | NZ243000A (ja) |
ZA (1) | ZA924076B (ja) |
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EP0610487B1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
FR2700472B1 (fr) * | 1993-01-19 | 1995-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. |
US5635510A (en) * | 1993-05-06 | 1997-06-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines |
FR2719474B1 (fr) * | 1994-05-05 | 1996-05-31 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue. |
FR2719476B1 (fr) * | 1994-05-05 | 1997-05-23 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue. |
GB9422294D0 (en) * | 1994-11-04 | 1994-12-21 | Peptide Therapeutics Ltd | Peptides for anti-allergy treatment |
FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
ES2224164T3 (es) * | 1995-04-13 | 2005-03-01 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina. |
FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
IT1304898B1 (it) * | 1998-09-08 | 2001-04-05 | Menarini Ricerche Spa | Prodotti con caratteristiche basiche aventi attivita' antagonista sulrecettore nk-1 e loro impiego in preparazioni farmaceutiche |
EP1156045A4 (en) * | 1999-01-28 | 2002-04-17 | Nippon Shinyaku Co Ltd | AMID DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS |
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DE60038185T2 (de) | 1999-11-03 | 2009-02-19 | Amr Technology, Inc. | Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin |
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ZA200701232B (en) | 2004-07-15 | 2008-08-27 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
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GEP20125566B (en) | 2005-07-15 | 2012-07-10 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituded tetrahydro-benzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
CN101511823B (zh) * | 2006-08-04 | 2014-07-30 | 麦那思制药(加拿大)有限公司 | 多功能生物活性化合物 |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
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EP2064228B1 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-29 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides |
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US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
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EP2129381A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-12-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
EP2170076B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
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US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
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